Stand der Technik;

Resorbierbare Biomateriaiien, die ihre Funktion im menschlichen Organismus ausüben und die anschließend unter Bildung nichttoxischer Abbauprodukte vollständig resorbiert werden, haben in den letzten Jahren auf nahezu allen Gebieten der Medizin wachsende Aufmerksamkeit gefunden. Die bisher realisierten bzw. in der Diskussion befindlichen Anwendungen für solche Materialien umfassen neben Klebstoffen und Beschichtungen insbesondere chirurgische Nahtmateriaiien, Osteosynthese-Hüfsmittei (Pins, Schrauben, Platten) . Wirkstoffdepots für Pharmaka sowie In jüngster Zeit auch Trägermatenaiien für die Zellkultivierung und - transpfantaflon.

Wesentliche Vorteile der resorbierbaren Materialien bestehen darin, dass kein operativer Eingriff zu ihrer Wiederentfernung erforderlich ist und dass parallel zur yatenalresorption die Neubildung von natürlichem Gewebe möglich ist. Im Hinblick auf resorbierbare Klebstoffe bedeutet das im idealfaii ein allmähliches

Durchwachsen der Klebstofffuge mit körpereigenem Reparationsgewebe bei gleichzeitiger Resorption des Klebstoffs unter Erhalt der erforderlichen Verbündfestigkeit, Defekte Knochen- und Weichgewebepartien könnten auf diese Weise rekonstruiert werden, ohne dass Fremdkörper im Organismus verbleiben bzw. aus letzterem wieder entfernt werden müssten.

Auf Grund der zumeist unkomplizierten und schnellen Anwendbarkeit von Klebstoffen besitzt die Klebtechnik vor allem in der Chirurgie potentiell Vorteile gegenüber anderen Verbundtechniken wie dem Nähen oder der Fixierung mit Schrauben und Stiften, im Vergleich zur Osteosynthese ist beim Kleben eine wesentlich geringere Gewebetraumafisierung zu erwarten. Außerdem stellt das Kleben eine flächenhafte Verbindung der Fragmente dar, die im Gegensatz zu punktuellen Verbindungen anderer Techniken eine bessere Kraftübertragung gewährleistet. Darüber hinaus besteht die Möglichkeit, Klebstoffe mit minimal invasiven Techniken zu applizieren. Unter diesen Gesichtspunkten ergibt sich ein außerordentlich vielfältiges mögliches Einsatzspektrum für resorbierbare Klebstoffe und Beschießungen in der Medizin, das von Wundverschlüssen, iransdennalen Pflastern, der Verklebung und Fixierung von Weichgewebe und inneren Organen, de Verklebung von Knochenfragmenten und der Auffüllung von Knochendefekten bis hin zur Auffüllung von größeren Defekten reicht,

Allerdings ist der tatsächliche Einsatz resorbierbarer Klebstoffe gegenwärtig auf wenige spezielle Indikationen beschränkt Die wesentlichste Ursache dafür liegt in den spezifischen Anforderungen, die an einen medizinischen Klebstoff gestellt werden und der die verfügbaren resorbierbaren Systeme bisher nur in ausgewählten Fällen gerecht werden. Es besteht daher ein nachhaltiger Forschungsbedarf zur Optimierung bestehender bzw. der Entwicklung neuartiger resorbierbarer Klebstoffsysteme, welche die Probleme der bisherigen Systeme überwinden.

Das potentielle Einsatzspektrum resorbierbarer Klebstoffe in der Medizin ist außerordentlich vielfältig und reicht vom Wundversehiuss, der Verklebung von Weichgewebe, inneren Organen sowie Knochenfragmenten bis hin zur Fixierung von Implantaten Im Körper. Allerdings ist der tatsächliche Einsatz solcher Klebstoffe in der Medizin heute immer noch auf wenige spezielle Indikationen beschränkt. Die wesentlichste Ursache dafür liegt in den spezifischen Anforderungen, die an einen medizinischen Klebstoff gestellt werden, insbesondere hinsichtlich der Aushärtung und Haftfestigkeit unter dem EinfJuss von Körperflüssigkeit bei gleichzeitiger Bäoverträgüchkeit und kontrollierter Biodegradation.

Für die Entwicklung neuer klinisch einsetzbarer Klebstoffe spielen in stofflicher Hinsicht neben Biopolymeren tierischen oder humanen Ursprungs (z. B. Kollagen, Gelatine), nachwachsende Rohstoffe aus pflanzlichen oder mikrobie len Quellen sowie deren Derivate eine zunehmende Rolle, Hierzu zählen vor allem oligomere oder polymere α-Hydroxycarbonsäuren sowie verschiedene Polysaccharide wie Dextran, Stärke oder Chitosan.

Bisher sind vorwiegend Polymethacryiate, Epoxidharz- und Polyurethansysteme untersucht worden. Bestehende medizinische Adhäsive für das Kleben von Weichgewehe basieren auf Cyanoacrylester wie Methyl-, Ethyl-, Bufyl- oder Hexy ~2~ cyanoacryiaten. Diese Klebstoffe sind einfach im Handllng und schnell zu polymerisieren, jedoch verhindern einige Nachteile die Breite der medizinischen Anwendung, Der größte Nachteil liegt in der reduzierten Haftung der Klebstoffe bei Anwesenheit von Feuchtigkeit, in der mangelhaften Elastizität sowie in den lokalen histotoxischen Effekten, Eine Weiterentwicklung des Klebers basierend auf !socyanaten konnte zu einer geringen Erhöhung der Haftung auf dem Gewebe mit und ohne Feuchtigkeit erzielt (üpatova, CA 1098097) werden. Weiter sind chirurgische Bindemittel zum Verkleben von körpereigenem Hartgewebe, die auf poiymerisierbaren Methacrylatkiebstoff beruhen, bekannt (DE 3229835), DE 10358779 beschreibt ein biodegradierbares „Hotmelf auf Basis eines Caproiactoncopolymers mit einer Schmelztemperatur von 70 °C für das temporäre Verkleben von Gewebe. Der bekannteste Gewebeklebstoff ist Fibrinkiebstoff. Jedoch sind diese für Klebungen, die mechanischen Beanspruchungen unterliegen oder über einen langen Zeitraum (mehrere Wochen) stabil sein müssen, ungeeignet.

Weitere Klebstoffe sind Gelatine-Resorcin-Aidehyd-Klebstoffe auf der Basis von Formaldehyd, die auf Grund der kanzerogenen und mutagenen Eigenschaften nicht mehr verwendet werden. Modifizierte Gelatlne-Resorcin-Äldehyd-Klebstoffe basierend auf Dialdehyden (Giyoxai, Glutaraldehyd) weisen eine bessere Verträglichkeit auf« jedoch besitzen diese nur eine geringe Festigkeit bei feuchter Aushärtung, Weitere Entwicklungen liegen im Dentalbereich (DE 3810808 _; EP 0206074).

Zum Abdichten von chirurgischen Nähten an Gefäßen haben sich Fibrinklebstoffe bewährt, jedoch haben diese Materialien den Nachteil einer zu geringen Klebekraft, um nur unbelastetes Gewebe zu verkleben. Die Cyanoacrylate mit guter Haftfestigkeit sind aufgrund ihrer eingeschränkten Biokompatibilität und der ungeklärten Resorbierbarkeit nur für dermale Anwendungen zugelassen. Daneben gibt es die Gelatine-Resorcin-Glutaraldehyd-Klebstoffe (GRG) und GRG- Klebstoffe mit zusätzlich Glyoxal für Anwendungen am Herzen und zum Verkleben von Gewebeteilen. Das System Gelatine-Resorctn-Formaidehyd (GRF) zeichnet sich zwar durch eine gute Haftfestigkeit aus, Ist jedoch aufgrund der eingeschränkten Biokompatibilität und potenziellen Cancerogenität nicht für die Verklebung von Weichgewebe geeignet. Eine Möglichkeit der Applikation über einen Katheter ist in der Literatur nicht beschrieben, jedoch gibt es Bestrebungen, Klebstoffe mikrochirurgisch zu applizieren.

Klebstoffe auf der Basis von Gelatine-Resorcin-Formaldehyd wurden bereits in den sechziger Jahren beschrieben. Die toxische Wirkung des Formaldehyds und Versuche zur Verbesserung der Klebeeigenschaften führten zur Einführung von Dialdehyden. Als Weiterentwicklung fa d Glutardialdehyd Verwendung, auch in Verbindung mit Glyoxal. Es wird ein Produkt von Berlin Heart mit Dialdehyden angeboten, bei dem Glutardialdehyd und Glyoxal zur Anwendung kommen. Dieses Produkt ist für die Behandlung von Aortendissektionen geeignet.

Ein ähnliches Produkt, basierend auf Albumin wird unter dem Namen SioGlue von GryoLife vertrieben, bei dem Glutardialdehyd zur Anwendung kommt. Die Verwendung von Glutardialdehyd wird in der Literatur sehr kontrovers diskutiert, zum Teil wurden starke Gewebereizungen festgestellt (Furst.W. et al,: The Annais of thoracic surgery, 79(5), 1522-1528, (2005)),

Weiterhin sind Systeme mit Dialdehyden von Polyethylenglykol beschrieben, bei denen die zweite Komponente Acrylat-terminierte Oligoiactide darstellen, die für die Kohäsion des Klebstoffes sorgen, die Adhäsion wird durch die Aldehydkomponente gewährleistet (Jarrett, P.K. et al.: WO 2005115489, (2005)), Es werden als polymere Aldehydkomponenten Chitosan und Dextrane eingesetzt, beschrieben sind Systeme auf Basis von modifizierter Zitronensäure und Collagen (Taguchi.T, et aL Materials Science Engineering C, C24, (8-8), 775-780, (2004)).

Eine Entwicklungsrichtung, die sich noch stärker am Vorbild der Natur orientiert, geht von den Klebstoffen mariner Organismen aus. Es ist seit langem bekannt, dass verschiedene Muschelarten Klebstoffe auf Proteinbasis bilden, die Im Meerwasser bei unterschiedlichen Temperaturen aushärten und erstaunliche Klebfestigkeiten auf verschiedenen Materialien aufweisen. Von zahlreichen Organismen wurden inzwischen die für die Klebeeigenschaften verantwortlichen Peptidsequenzen aufgeklärt und es bestehen Vorstellungen zum Mechanismus der Klebung,

Als gemeinsames Merkmal der Peptidsequenzen dieser Klebstoffproteine konnte das Auftreten hoher Konzentration an Lysin sowie der Aminosäure 3,4- Dihydroxyphenyl-L~alanin (DOPA) beobachtet werden. Diese Tatsache lässi auf den Mechanismus der Klebung schließen. Zum einen wird durch die Catechol-Struktur der DOPA-Einheiten eine gute Adhäsion zu metallhaltigen Substraten über die Ausbildung koordinativer Bindungen erreicht. Die eigentliche Klebung erfolgt dann über eine Oxidation der Catecholgruppen zu den entsprechenden Chinonen. Letztere sind in der Lage, mit Amino- oder Thiolgruppen von Proteinen (z. B. endsfändige Aminogruppe im Lysin) im Sinne einer Michael-Addition zu reagieren und die Vernetzung zu bewirken (US 5,015,877).

Ein Kombinationspräparat, bestehend aus Peptiden und ein mit Isocyanatgruppen funktionalisiertes Oligolacton, zum Verkleben von Hart- und Weichgeweben entwickelten Behrend et aL, (PCT/DE2007/000192).

Beckmann et al. beschreiben im US- Patent (2007160569) ein Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Klebstoffs, beruhend auf der Umsetzung von Multiisocyanaten vorzugsweise mit Multihydroxyigruppen-Precursoren.

Weiterhin ist anzumerken, dass insbesondere das direkte Verkleben von

Weichgewebe, insbesondere Schleimhautgewebe, aufeinander besonders hohe Anforderungen an die Haftfestigkeit des Klebstoffs hat da dieses Gewebe in der Regel wesentlich schlechter aufeinander haftet als anderes Körpergewebe. Darstellung der Erfindung:

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, resorbierbare und biokompatible Gewebeklebstoffe in Form eines Mehrkomponentensystems und deren Verwendung in der Medizin, insbesondere für die eichgewebeverklebung, zur Verfügung zu stellen. Zudem ist es auch eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Klebstoffe mit verbesserten Haftungs- und Klebeeigenschaften bereitzustellen. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es _; die Handhabbarkeit (Handiing) vorhandener Klebstoffe bezüglich derer Aushärtung zu verbessern, um dem Operateur die Möglichkeit zu geben - in der Zeitspanne der Aushärtung■··· noch Korrekturen der Verklebung vorzunehmen. Weiterhin wäre es vorteilhaft, die biologische Verträglichkeit solcher Klebstoffe zu verbessern.

Diese Aufgaben werden erfindungsgemäß durch Bereitstellung eines Mehrkomponentensystems gelöst das ein terminal funktionalisiertes

Polyesterurethan (Komponente 1 ) und ein Polyoxyalkylenamin (Komponente 2) umfasst, wobei das Polyoxyalkylenamin vorzugsweise mindestens zwei Aminogruppen aufweist, die vorzugsweise endständig sind. Unter einem Polyesterurethan versteht man erfindungsgemäß ein Polymer, das durch Umsetzung eines Polyesterpolyols mit einem Diisocyanat erhalten wird.

Ein Polyesterpolyol ist erfindungsgemäß ein Polymer, das durch Polymerisation einer Komponente A, wie Hydroxysäure oder einem Derivat davon oder einer Kombination aus zwei oder mehreren dieser Verbindungen (Monomereinheiten), vorzugsweise in Gegenwart eines Poiyols erhalten wird. Unter einem Derivat einer Hydroxysäure versteht man erfindungsgemäß ein Laoten, Dilacton oder dem Fachmann bekannte Aktivester der Hydroxysäure, Insbesondere ist hier die Polymerisation eines Lactons geeignet, wobei sämtliche Lacfone denkbar sind, und insbesondere ε-Caprolacton bevorzugt ist. Ebenso vorteilhaft, ist hier auch die Kombination eines Lactons mit einem Dilacton als Komponente A. Dabei reagieren die Monomereinheiten der Komponente A bei Verwendung der Lactone unter einer Ringöffnungsreaktion zu einem Polyester, der eine terminale Säuregruppe und eine terminale -OH-Gruppe aufweist. Unter Verwendung von Hydroxysäuren oder deren Derivaten als Komponente A reagieren in einer poiymeren Kettenreaktion die ^» OH- Gruppe einer Hydroxysäure mit der Säuregruppe einer weiteren Hydroxysäure unter Bildung eines Polyesters, der ebenso eine terminale Säuregruppe und eine terminale ~OH-Gruppe aufweist. Durch Veresterung der --QH-Gruppen des Polyols mit jeweils einem Polyester über eine endständige Säuregruppe entsteht ein Polyesterpolyot das durch die Verwendung eines Polyois verzweigt ist und entsprechend der Anzahi der Hydroxygruppen des Polyols endständige Hydroxygruppen an den Enden der Poiyestereinheiten aufweist.

Das erfindungsgemäß eingesetzte Poiyesterurethan weist vorzugsweise ein Molekulargewicht von maximal 80ÖÖ g/moi, stärker bevorzugt von maximal 4000 g/mo! und noch stärker bevorzugt von maximal 2000 g/mol auf. Der Begriff , oly" des Polyesterurethans schließt alle Poiyesterurethane ein, die wenigstens drei Esterbindungen innerhalb einer linearen Poiymerkette aufweisen.

Ein Polyoi ist eine Verbindung mit vorzugsweise drei oder mehr ~~OH-Gruppen, stärker bevorzugt 3 bis 8 -OH-Gruppen. Dies hat den Vorteil dass durch Veresterung mit der Säuregruppe der Polyester eine verzweigte Struktur entsteht, die an ihren Enden nur -OH-Gruppen aufweist, die wiederrum mit einem Diisoeyanat zu einem U reih an umgesetzt werden können. Das Polyoi ist vorzugsweise eines, das 3 bis 12, vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist Durch die Verwendung von Poiyolen mit dieser relativ geringen Anzahi von Kohlenstoffatomen entsteht ein Poiyesterurethan, das relativ wenige hydrophobe Einheiten aufweist, Damit ist gewährleistet, dass das erfindungsgemäße Mehrkomponentensystem eine relativ gute Wasserlöslichkeit aufweist. Bei Verwendung von iängerkettigen Poiyolen würde die Wasserlösiichkeit der daraus erhaltenen Poiyesterurethane abnehmen und es müsste zur Verarbeitung des Mehrkomponentensystems als Klebstoff ein organisches Lösungsmittel verwendet bzw. zugesetzt werden. Dies ist jedoch aus Gründen der Biokompatibiiität des erfindungsgemäßen Mehrkomponentensystems nicht wünschenswert. Ein erfindungsgemäß besonders bevorzugtes Polyoi ist Glycerin,

Die Polymerisation des Polyesterpolyols erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wobei jeglicher im Stand der Technik hierfür geeigneter Katalysator verwendet werden kann. Ganz besonders bevorzugt wird hierfür Zinnoctanoat als Katalysator verwendet. Zur Herstellung des Polyesterpolyols wird die Komponente A zu dem Polyol vorzugsweise in einem Verhältnis von 20/1 bis 3/1 , stärker bevorzugt 15/1 bis 5,5/1 eingesetzt.

Das bei der Hersteilung des Polyesterurethan verwendete DÜsocyanat ist eine Verbindung mit zwei Isocyanatgruppen. Weiterhin vorteilhaft ist es, wenn das DÜsocyanat eine Carbonsäuregruppe oder ein Derivat davon - wie einen Carbonsäureester - enthält. Das DÜsocyanat weist vorzugsweise ein Molekulargewicht von kleiner 400 g/mol und stärker bevorzugt von 300 g/mol auf. Folgende Diisocyanate sind hierfür beispielsweise verwendbar: Lysindiisocyanat, Lysintriisocyanat, Ornithindiisocyanat und Diaminopropionsäurediisocyanat, wobei Lysindiisocyanat bevorzugt ist. Das oiverhältnis von DÜsocyanat zu Polyesterpolyol liegt vorzugsweise im Bereich von 5/1 bis 12/1 , stärker bevorzugt im Bereich von 7/1 bis 10/1. Auf diese Weise entsteht ein Polyesterurethan, das terminal mit Isocyanatgruppen funktionalisiert ist. Der große Überschuss des Diisocyanats ist notwendig, um eine Vernetzung des Polyesterpolyols möglichst zu verhindern. Auf diese Weise entsteht ein mit Isocyanatgruppen terminal funktionalisiertes Polyesterurethan.

Unter einem Polyoxyalkylenamsn mit mindestens zwei Aminogruppen versteht man Polyoxyalkylene. die mindestens zwei Aminogruppen aufweisen. Polyoxyalkylene werden hergestellt, indem Alkylenoxid unter alkalischer Katalyse bei erhöhter Temperatur und Druck zur Polymerisation gebracht wird. Als Starte rmolkül werden Wasser oder Ethylenglykol verwendet. Als Polyoxyalkylen kann beispielsweise Polyoxyethylen, Polyoxypropylen, Mischungen davon oder Copolymere der Form Polyoxyethylen/propylen eingesetzt werden, wobei Polyoxyethylen alleine oder ein Copoiymer der Form Polyoxyethylen/propylen bevorzugt ist. Unter einem Copoiymer der Form Polyoxyethylen/propylen versteht man ein Copoiymer mit statistischer Verteilung von Oxyethylen- und Oxypropylen-Einheiten im Grundgerüst des Polymers. Wird ein solches Copoiymer eingesetzt, so ist es bevorzugt, dass das Verhältnis von Oxyethylen- zu Oxypropylen-Einheiten im Bereich von 12/3 bis 8/5. stärker bevorzugt im Bereich von 10/3 bis 8/4 und am stärksten bevorzugt bei 9/3,6 liegt. Die Aminogruppen des Polyoxyalkylenamins sind vorzugsweise endständige Aminogruppen. Das Polyoxyalkylenamin ist beispielsweise erhältlich, indem die endständigen Hydroxylgruppen des Polyoxyalkylens mit Ammoniak umgesetzt werden und im Folgeschritt durch katal tische Wasserabspaltung an Aluminiumoxidkontakten die Aminogruppen erhalten werden. Das Molekulargewicht des erfindungsgemäß eingesetzten Polyoxyalkylenamin liegt vorzugsweise im Bereich von 145 bis 2000 g/mol, stärker bevorzugt im Bereich von 150 bis 1000 g/mol und am stärksten bevorzugt im Bereich von 155 bis 850 g/mol. In anderen Worten wird unter dem zur Herstellung des Polyoxyalkylenamin verwendeten Polyoxyalkylen eines verstanden, das die Oxyalkylen-Einheit mindestens drei Mai als Wiederholungseinheit aufweist.

In dem erfindungsgemäßen Mehrkomponentensystem liegen die Komponenten 1 und 2 vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis im Bereich von 5,2 bis 10,5 vor.

Des Weiteren kann das erfindungsgemäße Mehrkomponentensystem neben den Komponenten 1 und 2 auch noch ein Diisocyanat umfassen. Auch hier ist es bevorzugt, dass das Diisocyanat ein Molekulargewicht von kleiner als 400 g/mol und stärker bevorzugt von weniger als 300 g/mol aufweist Das Diisocyanat dient als Katalysator für die Verklebung der Komponenten 1 und 2 und ermöglicht insbesondere als kleines Molekül durch seine hohe Reaktivität eine bessere Haftung, insbesondere von Weichgewebe an Weichgewebe. Die oben genannten Diisocyanate sind auch hier bevorzugt, wobei auch hier Lysindiisocyanat besonders bevorzugt ist. Enthält das Mehrkomponentensystem das genannte Diisocyanat, so liegt dieses vorzugsweise vor der Reaktion der Komponenten 1 und 2. zusammen mit der Komponente 1 vor. In einer außerordentlich bevorzugten Ausführungsform weist das erfindungsgemäße M e h r k o m p n e n e n sy s ie m die folgenden Komponenten in den angegebenen Mengen auf:

Polyesterurethan mit terminalen Isocyanatgruppen 400 bis 800 mg, vorzugsweise etwa 500 mg;

Polyoxyethylen/propylenamin (Jeffamin® ED 600 (Huntsman)) 40 bis 120 μΙ, vorzugsweise etwa 80 μ! (50 Gew.-% in

Wasser); Lysindiisocyanat (Katalysator) 10 bis 30 μΙ, vorzugsweise etwa 22 μΙ,; wobei das Poiyesterurethan vorzugsweise aus einer Mischung von Lysindüsocyanat und Polyesterpolyol vorzugsweise im Molverhältnisbereich von 8,5/1 zu 9,5/1 hergesteilt wird, und wobei das Polyesterpolyol vorzugsweise entweder aus einer Mischung aus ε-Caprolactam und Glycerin vorzugsweise im Molverhältnisbereich von 13/1 bis 17/1 oder im Verhältnisbereich von S/1 zu 7/1 vorzugsweise in Gegenwart von Zinnoctanoat als Katalysator hergestellt wird, Im Falle einer Mischung mit dem zuletzt genannten Molverhältnisbereich ist es zudem erfindungsgemäß bevorzugt, wenn die Mischung weiterhin L-Laktid enthält, vorzugsweise ebenso in einem Molverhältnisbereich von L-Laktid zu Glycerin von 5/1 zu 7/1.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass das erfindungsgemäße Mehrkomponentensystem sehr gute Haftungs- und Klebeeigenschaften im Bereich der Weichgewebeverklebungen besitzt. Im Vergleich zu den bekannten kommerziell erhältlichen Weichgewebeklebstoffen wie der Fibrin-Klebstoff (Tissucol, Baxter) und der Resorcin-Glutaraldehyd-Klebstoff (G G, Gluetiss, Berlin Heart) zeigen diese deutlich höhere Zug- und Haftungseigenschaften. Des Weiteren zeichnen sich die erfindungsgemäßen Mehrkomponentensysteme durch ein verbessertes Handling aus bezüglich der Aushärtung, wobei dem Operateur die Möglichkeit gegeben wird ··· in der Zeitspanne der Aushärtung - noch Korrekturen vorzunehmen. Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Mehrkomponentensysteme ist deren hervorragende biologische Verträglichkeit. Die erfindungsgemäßen Mehrkomponentensysteme wurden während einer medianen Rhinotomie für die Verklebung von Schleimhaut mit dem Septum nasi in die Kaninchennase für maximal 8 Monate eingebracht. Die histologische Untersuchung der Weichgewebeproben der Nasenschleimhaut sowie des Septumknorpels bestätigt eine gute Biokompatibilität mit nur geringen Fremdkörperreaktionen.

Es ist besonders bevorzugt, dass die Komponenten 1 und 2 des erfindungsgemäßen Mehrkornponentensystems getrennt voneinander vorliegen. Dies hat den Vorteil dass die Komponenten nicht schon miteinander verkleben, bevor sie auf das zu verklebende Gewebe aufgebracht werden.

Enthält das erfindungsgemäße Mehrkomponentensystem des Weiteren ein Diisocyanat als Katalysator, so kann dieses ebenso getrennt von den beiden Komponenten 1 und 2 vorliegen, oder es liegt bereits vermischt mit der Komponente 1 vor. in dem erfindungsgemäßen ehrkomponentensystern können die Komponenten 1 und/oder 2 und/oder der Katalysator unverdünnt oder verdünnt mit einem Lösungsmittel vorliegen. Als Lösungsmittel kommen solche in Betracht, die eine möglichst hohe biologische Verträglichkeit aufweisen. Besonders bevorzugt werden hier wässrige und/oder organische Lösungsmittel, vorzugsweise DMSO, Ethanol, Wasser eingesetzt. Insbesondere für die medizinische Verwendung können die Komponenten des erfindungsgemäßen Mehrko poneritensystems gelöst in einem Lösungsmittel eingesetzt werden.

Insbesondere bevorzugt ist, dass die Komponente 2 gelöst in Wasser, vorzugsweise in einem Anteil im Bereich von 10 bis 95 Gew,-%, stärker bevorzugt im Bereich von 20 bis 80 Gew,~% und am stärksten bevorzugt im Bereich von 40 bis 80 Gew, ^« % vorliegt, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung. Des Weiteren kann die Lösung der Komponente 2 auch noch katalytische Mengen an dem Diisocyanat enthalten, vorzugsweise in einem Anteil im Bereich von 0,5 bis 10 Gew.-%, stärker bevorzugt im Bereich von 3 bis 8 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung.

Eine weitere Ausführungsform betrifft die Verwendung des erfindungsgemäßen Mehrkomponentensystems als Klebstoff i der Medizin, d.h. die vorliegende Erfindung betrifft auch das erfindungsgemäfSe Mehrkomponentensystern zur Verwendung in der Medizin, In anderen Worten betrifft die vorliegende Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend das erfindungsgemäße Mehrkomponentensystem.

Das erfindungsgemäße Mehrkomponentensystem kann, insbesondere für das Behandeln von Wunden und/oder geschädigtem Gewebe oder in der kosmetischen Chirurgie (jeweils bei Tier und Mensch) verwendet werden. Hierbei wird das erfindungsgemäße Mehrkomponentensystem vorzugsweise zum Verkleben von Organen, Weichgeweben _: Schleimhäuten, insbesondere im Hals-, Nasen- und Ohrenbereich _; zum Verschluss von Wunden, zur Fixierung/Befestigung von Implantaten, insbesondere im Hals-, Nasen- und Ohrenbereich, zum Verkleben von Organ defekten und zum Verkleben/Abdichten von Operationsnähten vorzugsweise im feuchte Milieu verwendet. In anderen Worten betrifft die vorliegende Erfindung ein erfindungsgemäßes Mehrkomponentensystem zum Verkleben von Organen, Weichgeweben, Schleimhäuten im Hals-, Nasen- und Ohrenbereich, zum Verschluss von Wunden, zur Fixierung von Implantaten und zum Verkleben von Organdefekten im feuchten Milieu. Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung des erfindungsgemäßen Mehrkomponentensystems zur Herstellung eines Mittels (Medikaments) zur Behandlung von Wunden und/oder geschädigtem Gewehe bei Tier und Mensch. In anderen Worten betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung von Wunden oder geschädigtem Gewebe umfassend das Verabreichen des erfindungsgemäßen Mehrkomponentensystems an ein bedürftiges Individuum in einer wirksamen Menge.

Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung vermuten, dass die Verklebung von Weichgewebe, Schleimhäuten sowie Organdefekten auf der in situ Vernetzung der Komponente 2 mit dem terminal isocyanatmodifizierten Polyesterurethan sowie freien Amino- und/oder Hydroxyl- bzw. Thiolgruppen der betreffenden Substrate z.B Kollagen. Albumin oder anderen Gewebeproteinen beruht.

Es ist insbesondere für die Verwendung in der Medizin vorteilhaft, wenn das erfindungsgemäße Mehrkomponentensystem steril vorliegt. Die Sterilisation des erfindungsgemäßen Mehrkomponentensystems oder deren Einzelkcmponenten kann durch Sterilfiltration ohne Veränderung der Struktur-Eigenschaften erreicht werden. Vorteilhafte ist die Sterilisation durch γ-Strahlung, da hierbei die bereits in Glasbehälter abgefüllten Komponenten sterilisiert werden können. Unter Einfluss der γ-StrahJung wurden keine Veränderungen bezüglich der Struktur bzw. der Eigenschaften der Klebstoffkomponenten gefunden,

Ferner zeichnen sich die erfindungsgemäßen Mehrkomponentensysteme durch eine einfache Handhabung aus. Durch Einstellung der Viskositäten einzelner Bestandteile ist es möglich auf jede denkbare medizinische Anforderung bezüglich Verk!ebung zu reagieren.

Die Lagerung des erfindungsgemäßen Mehrkomponentensystems sollte zwischen 0- 27 X, vorzugsweise bei 4-8 °C liegen.

Ferner sind die erfindungsgemäßen Mehrkomponentensysieme aufgrund der Ester-, Urethan- und Harnstoffgruppen biologisch abbaubar. Dabei kann der Abbau hydrolytisch oder enzymatisch erfolgen.

Zur Erfassung cytofoxischer Wirkungen wurden Klebsfoffproben der Vernetzungsprodukte in Zellvitalitätsuntersuchungen, basierend auf Fiuoresceindiacetat und Ethidiumbromid (Live/Dead-System, 3T3-Zelien), überprüft. Dabei wurde eine gute Zellverträglichkeif festgestellt.

Ausführungsbeispiele:

Die Erfindung wird nachfolgend an Beispielen erläutert, ohne auf diese Beispiele beschränkt zu sein.

Beispiel 1 : Herstellung eines Polyesferpolyols 1 in einem 350 ml Sulfierkolben, ausgestattet mit KPG-Rührer, Rückflusskühler und Sticksioffanschluss, werden 2,5 g (27, 15 mmol) Giycerin, 45, 12 ml (407, 17 mmol) ε- Caprolacton, 141 μΐ (0,43 mmol) Zinnoctanoat, gelöst in 8 ml Toäuen vermischt und 4 h bei 125 ^a C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in 50 ml Dichlormethan aufgenommen. Die Aufreinigung erfolgt durch dreimaliges Umfallen in n-Heptan. Die Trocknung des Reakfionsproduktes erfolgt im Vakuum bei 40 °C.

IR (cm ^"1 ); 3600-3400 (-OH), 2972-2870 (-CH _a ), 1750 {-OO, Ester)

Beispiei 2: Herstellung eines Poiyesterurethans (A) in einem 100 ml Zweihalskolben werden 5 g (2,77 mmol) Poiyesferpolyol 1 und 5,04 ml Lysindiisocyanat 4 h hei 60 °C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in 5 ml Dichlormethan aufgenommen. Die Ausfäilung erfolgt in Cyclohexan. Mehrmaliges Umfallen aus Dichlorrnethan und anschließender Trocknung im Vakuum ergibt ein schwach gelbes öl in 84 %iger Ausbeute.

Die Reaktion kann auch in Anwesenheit von katalytischen Mengen an Dibutyl- Sn(IV)-dilaurat durchgeführt werden.

IR (cm ^"1 }: 3320 (-NH), 2972-2870 (-CH _S /~CH,), 2260 (-N=C=0) 1755 (-00, Ester), 1727 (-NH-CO-O), 1230 (-C-N)

Beispiel 3: Herstellung eines Polyesterpolyols 2

In einem 350 ml Sulfierkolben, ausgestattet mit KPG-Rührer, Rückflusskühler und Sticksioffanschluss, werden 2,5 g (27,15 mmol) Glycerin, 18,05 ml {162,87 mmol) ε- Caprolacton, 61 ,8 μΙ (0,43 mmol) Zinnoctanoat, gelöst in 6 ml Toluen vermischt und 4 h bei 125 °C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 90 gekühlt und 23,47 g (162,87 mmol) L-Laktid, 57, 1 μί (0,17 mmol) Zinnoctanoat, gelöst in 6 ml Toluen, zugegeben und für 3 h bei 125 ^* C weitergerührt. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in 80 ml Dichlorrnethan aufgenommen. Die Aufreinigung erfolgt durch mehrfaches Umfallen in n-Heptan. Die Trocknung des Reaktionsproduktes wird im Vakuum bei 40 "C durchgeführt. Ein sauberes Endprodukt wird erhalten, wenn das Reaktionsprodukt mit ε-Caprolakton vorher isoliert wird und danach im Sinne einer Zweitopfreaktion verfahren wird.

IR (crn ¹ ): 3600-3400 (-OH), 2972-2870 (~CH ₃ ACH ₂ ), 1750 (-C=0, Ester)

Beispiel 4: Herstellung eines Posy este ru reth ans (B)

In einem 100 ml Zweihalskolben werden 5 g (3,05 mmol) Poiyesterpolyol 2 und 5,54 ml Lysindiisocyanat 4 h bei 60 °C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in 5 ml Dichlorrnethan aufgenommen. Die Ausfällung erfolgt in Cyclohexan. Mehrmaliges Umfallen aus Dichlorrnethan und anschließender Trocknung im Vakuum ergibt ein viskoses öl in 78 %iger Ausbeute.

Die Reaktion kann auch in Anwesenheit von katalytischen Mengen an Dibutyl- Sn(IV)~dilaurat durchgeführt werden. IR (cm ^"1 ): 3320 (-NH), 2972-2870 (-CH ₃ /-CH ₂ ), 2280 (-N=CO) 1755 (~C=Ö, Ester), 1727 (-NH-CQ-0), 1230 (-C-N)

Beispiel 5: Bereitstellung eines ehrkomponentensystems (1 ) in dem ehrkomponeniensysiem (1 ) liegen die folgenden Komponenten getrennt voneinander vor:

1 ) Polyesterurethan (A) mit terminalen Ssocyanatgruppen 500 mg

2) Polyoxyethylen/propyienamin (Jeffamin® ED 600 (Huntsman)} 80 μΙ (50 Gew.-

% in Wasser)

Lysindiisocyanat (Katalysator) 22,2 μΙ

Beispiel 6: Bereitstellung eines Mehrkomponentensystems (2)

In dem Mehrkomponeniensysiem (2) liegen die folgenden Komponenten getrennt voneinander vor:

1 ) Polyesterurethan (B) mit terminalen Ssocyanatgruppen 500 mg

2) Polyoxyethyien/propylenamin (Jeffamin© ED 800 (Huntsman)} 80 μ!

(50 Gew.~% in Wasser)

Lysindiisocyanat (Katalysator) 22,2 μ

Beispiel 7: Durchführung der Verkiebung an porcinem Weichgewebe

Zur Verklebung der Weiehgewebe wurden diese zunächst mit Cyanoaerylatklebsfoff (Sekundenkleber) auf essing-Probehaiter geklebt. Als Weichgewebe wurde auf den unteren Probehalter Muskelgewebe aus der Backentasche eines frischen Schweinekopfes fixiert und auf den oberen Probehalter die poreine Mundschleimhau Die GröEe der Weichgewebefeile ist jeweils 1 cnY\

Die Substratoberflächen wurden jeweils gleichmäßig dünn mit Polyesterurethan (A) oder (B) aus den Mehrkomponentensystemen (1) und (2) inklusive Katalysator bestrichen. 80 μί der Vernetzeriösung, ED-600, 50 Gew.~%ig in Wasser, werden einseitig auf die vorher behandelte Substraioberfläche aufgetragen und anschließend werden die beiden Substratoberfiächen aufeinandergelegt.

Nach 10 min wurden die Probehaiter in eine Prüfmaschine TA.XT2 Texture Ana!yser (SMS, Godairning, England) eingespannt und die Klebefuge auf ihre Zugfestigkeit mit einer Zuggeschwindigkeit von 10 mm/s geprüft.

Zur Verklebung im feuchten Milieu werden die Probekörper zuvor in physiologischer Kochsalzlösung gelagert, anschließend verklebt, 10 min getrocknet bei Raumtemperatur, danach nochmals für 1 h in physiologischer Kochsalzlösung aufbewahrt und anschließend auf deren Zug~/Klebefestigkeit untersucht.

Beispiele für die Klebfestigkeit sind in Tabelle 1 angegeben,.

Tabelle 1 ; i Kiebstoffvariante Zug~/Klehefestigkelt (rr i /mm") 1 Trocken / Feucht i Mehrkomponentensystem (1) 58 / 13 j i Mehrkomponentensystem (2) 45 / 18 ; i Fibrin-Klebstoff 17 /— ^* * j

| GRG-Klebxtofi 32 / 8,5 i

" nicht messbar - klebt nicht unter diesen Bedingungen

Natürlich können auch beide Substratoberflächen mit Vernetzeriösung, dann jeweils 40 μί, behandelt werden. Dies hat bei Messung der Klebfestigkeit zu äquivalenten Werten wie in Tabelle 1 geführt.

Für tierexperimentelle Studien wurden die Komponenten vorher für 30 s gemischt und über eine feine Kanüle mittels einer Spritze auf die entsprechende Stelle dosiert.