Die Erfindung betrifft einen Bioreaktor nach dem Oberbegriff des Anspruchs 1. Aus dem Stand der Technik, z.B. dem Fachaufsatz von M. A. Asnaghi at AI„A double- chamber rotation bioreactor for the development of tissue-engineered hollow organs: From concept to clinical trial" aus Biomaterials 30, 2009, 5260-9, 1-10 sind Bioreaktoren zur Beaufschlagung der Außenseite und des Innenraums von Hohlorganen mit einer Flüssigkeit bekannt. Die Notwendigkeit einer solcher Beaufschlagung von Hohlorganen mit einer Flüssigkeit ergibt sich insbesondere im Rahmen der Transplantationsmedizin und der regenerativen Medizin, wobei Menschen mit einem unheilbar erkrankten Organ entweder künstliche Ersatzorgane oder Spenderorgane eingepflanzt werden. In beiden Fällen müssen die künstlichen Ersatzorgane (Gerüste) oder die Spenderorgane mit Stammzellen des Patienten besiedelt werden, welche sich durch Zugabe von Chemikalien und bestimmter Wachstumsfaktoren ausdifferenzieren. Diese Beaufschlagung der Organe bzw. Gerüste mit Stammzellen ist notwendig, um die Funktionalität des Organs zu gewährleisten und eine Kontamination mit anderen Zellen, Bakterien oder Pilzen zu verhindern und somit auch Abstoßungsreaktionen zu minimieren. Falls es sich bei dem Ersatzorgan um das Spenderorgan eines anderen Menschen handelt, muss dieses außerdem vor der Behandlung mit den Stammzellen der Zielperson von jeglichen Zellen der Spenderperson befreit werden. Zu diesen Zwecken dienen Bioreaktoren. Falls es sich bei den Organen bzw. Ersatzorganen um Hohlorgane wie Luftröhren, Bronchien, Blutgefäße, Harnleiter etc. handelt, werden spezielle Bioreaktoren verwendet, die es sowohl zulassen, die Außenseite des Organs als auch den Innenraum mit einer Flüssigkeit zu beaufschlagen. Ein derartiger spezieller Bioreaktor ist im oben genannten Artikel beschrieben. Die Flüssigkeit, mit der das Hohlorgan beaufschlagt wird, kann Chemikalien zur Zerstörung noch vorhandener Zellen enthalten und besteht bei der Wiederbesiedelung des Organs mit den Stammzellen des Organempfängers aus einer Zellsuspension. Bei bekannten Bioreaktoren zur Versorgung von Hohlorganen mit einer Flüssigkeit, insbesondere mit einer Zellsuspension, besteht das Problem, dass der Innenraum des Hohlorgans besonders gespült werden muss, weil hier auch durch Bewegung des Hohlorgans innerhalb der Flüssigkeit kein Flüssigkeitsaustausch stattfindet. Diese besondere Spülung des Innenraums erfolgt mit einer zusätzlichen elektrischen oder hydraulischen Pumpe. Es besteht daher die Aufgabe, einen Bioreaktor zur Beaufschlagung des Innenraums und der Außenseite von Hohlorganen so weiterzubilden, dass eine möglichst einfache und kostengünstige Spülung des Innenraums des Hohlorgans gewährleistet ist.

Gelöst wird diese Aufgabe mit den kennzeichnenden Merkmalen des Anspruchs 1. Vorteilhafte Ausgestaltungen sind den Unteransprüchen entnehmbar.

Die Erfindung wird im folgenden unter Bezugnahme auf die begleitenden Zeichnungen näher erläutert. Diese zeigen: Fig. 1 einen Querschnitt durch einen erfindungsgemäßen Bioreaktor von oben;

Fig. 2 einen Schnitt entlang der Linie A-B aus Fig. 1; und

Fig. 3 eine Seitenansicht des Bioreaktors aus Fig. 1.

Der in Fig. 1 im Querschnitt dargestellte Bioreaktor weist ein zylindrisches Gehäuse 2 auf, welches entlang seiner Längsachse eine Rotationsvorrichtung 3 aufnimmt. Diese Rotationsvorrichtung 3 ist mit nicht im einzelnen dargestellten Lagern und Dichtungen rotierend in dem Gehäuse 2 befestigt. Das Gehäuse 2 weist an seiner Seite Ports 11 und ein Fenster 12 für eine Kamera auf, wobei durch die Ports 11 eine Überwachung der Zellsuspension durch geeignete biochemische Maßnahmen möglich ist und durch das Fenster 12 der gesamte Vorgang der Bioreaktion mit einer externen Kamera überwacht und aufgenommen werden kann, wobei hier auch eine Infrarot-Kamera Verwendung finden kann, um die Temperatur zu überwachen und die Ansiedlung der Zellen auf dem Hohlorgan 1 zu überwachen. Die Rotationsvorrichtung 3 innerhalb des Bioreaktors weist zwei Aufnahmevorrichtungen 8 bzw. 10 auf, zwischen denen das zu behandelnde Hohlorgan 1 bzw. Ersatzorgan in geeigneter Weise eingespannt wird. Beispielsweise wird das Hohlorgan 1 über entsprechende rohrförmige Enden der Aufnahmevorrichtungen 8 und 10 geschoben und dort in an sich bekannter Weise fixiert, so wie es in Fig. 1 dargestellt ist.

Die erste Aufnahmevorrichtung 8 ist mit der zweiten Aufnahmevorrichtung 10 über zwei Rührstäbe 7, welche parallel zur Längsachse des Hohlorgans 1 und damit auch der gesamten Vorrichtung verlaufen, verbunden. Die beiden Rührstäbe 7 dienen im dargestellten Ausführungsbeispiel einmal dazu, die Rotation von der ersten Aufnahmevorrichtung 8 auf die zweite Aufnahmevorrichtung 10 zu übertragen. Ferner dienen die Rührstäbe 7 dazu, die Flüssigkeit, insbesondere die Zellensuspension innerhalb des Gehäuses 2 zu agitieren und somit eine Verklumpung bzw. Ansammlung von Zellen am Boden des Gehäuses 2 zu verhindern.

Die zweite Aufnahmevorrichtung 10 weist eine Schöpfkammer auf, welche besonders gut in Fig. 2 dargestellt ist. Diese Schöpfkammer 5 verläuft tangential zu der Längsachse 4 des eingespannten Hohlorgans 1 und damit zur Rotationsachse der Rotationsvorrichtung 3. Die Schöpfkammer 5 ist einseitig offen und auf der anderen Seite geschlossen, bildet also ein Sackloch. Das Ende dieses Sackloches, gesehen entlang der Längsachse dieser Schöpfkammer 5, reicht über die Längsachse 4 des eingespannten Hohlorgans 1 hinaus. Die Schöpfkammer 5 ist darüber hinaus über einen Strömungskanal 6 kleineren Durchmessers mit dem Innenraum des Hohlorgans 1 verbunden, und zwar der Gestalt, dass dieser Strömungskanal 6 seitlich von der Schöpfkammer 5 abzweigt und in der Rotationsachse bzw. in der Längsachse 4 des Hohlorgans 1 endet. Da die Rotationsvorrichtung 3 bzw. die Aufnahmevorrichtung 10 innenseitig mit dem Hohlorgan verbunden sind, besteht eine durchgehende Verbindung von dem Einlass der Schöpfkammer 5 über den Strömungskanal 6 und den Innenraum der zweiten Aufnahmevorrichtung 10 in den Innenraum des Hohlorgans 1 und anschließend über den Innenraum der ersten Aufnahmevorrichtung 8 und drei von dieser senkrecht nach außen führenden Ablaufkanäle 9 zurück in das Innere des Gehäuses 2.

Der beschriebene Bioreaktor arbeitet wie folgt:

Zunächst wird ein eventuell auf dem Gehäuse 2 sitzender Deckel entfernt und anschließend wird die Rotationsvorrichtung 3 aus dem Gehäuse 2 entnommen. Sodann wird das zu bearbeitende Hohlorgan 1 oder Ersatzorgan zwischen die erste Aufnahmevorrichtung 8 und die zweite Aufnahmevorrichtung 10 der Rotationsvorrichtung 3 eingespannt, was in an sich bekannter und oben beschriebener Weise erfolgt. Ziel ist eine halbwegs flüssigkeitsdichte Verbindung zwischen den Enden des Hohlorgans 1 und der ersten Aufnahmevorrichtung 8 bzw. zweiten Aufnahmevorrichtung 10. Anschließend wird die Rotationsvorrichtung 3 mit dem Hohlorgan 1 wieder in das Gehäuse 2 eingesetzt und das Gehäuse 2 mit Flüssigkeit, beispielsweise einer Zellsuspension, bis zur Höhe der Rotationsachse gefüllt. Nach Erreichen der richtigen chemischen Parameter und der korrekten Temperatur wird die Rotationsvorrichtung 3 in Gang gesetzt, beispielsweise indem das in der Zeichnung links über das Gehäuse 2 hervorstehende Wellenteil angetrieben wird. Damit rotiert auch die erste Aufnahmevorrichtung 8 und über die Rührstäbe 7 wird auch die zweite Aufnahmevorrichtung 10 zur Rotation angetrieben. Da das Gehäuse 2 etwa zur Hälfte mit Flüssigkeit (Zellsuspension) gefüllt ist, taucht die Schöpfkammer 5 jedes Mal, wenn sich durch die Rotation der zweiten Aufnahmevorrichtung 10 die äußere Öffnung der Schöpfkammer 5 unterhalb des Flüssigkeitsspiegels befindet, in die Flüssigkeit ein und nimmt diese Flüssigkeit insbesondere während der Phase des Auftauchens in sich auf. Sobald die Schöpfkammer sich oberhalb des Flüssigkeitsspiegels befindet und weiter rotiert, gelangt die Flüssigkeit in den Strömungskanal 6, welcher die Schöpfkammer 5 mit dem Innenraum der zweiten Aufnahmevorrichtung 10 und damit dem Innenraum des Hohlorgans 1 verbindet. Die Flüssigkeit tritt sodann über die erste Aufnahmevorrichtung 8 und die Ablaufkanäle 9 wieder in den Innenraum des Gehäuses 2 aus. Sobald sich die Öffnung der Schöpfkammer 5 oben befindet, findet keine weitere Durchströmung des Hohlorgans 1 mit Flüssigkeit statt. Erst im nächsten Zyklus, also beim nächsten Auftauchen der Öffnung der Schöpfkammer 5 aus dem Spiegel der Flüssigkeit erfolgt wieder eine Durchströmung des Innenraums des Hohlorgans 1 mit Flüssigkeit. Diese intermittierende Versorgung hat sich jedoch als ausreichend erwiesen, um den Innenraum des Hohlorgans 1 immer mit frischer Flüssigkeit und neuen Zellen zu versorgen.

In anderen Ausführungsformen kann das Gehäuse auch andere Formen aufweisen, z.B. kastenförmige oder trogförmige Formen. Ferner kann der Flüssigkeitsspiegel andere Höhen annehmen, sofern dies im Einzelfall gewünscht ist, z.B. falls die Außenseite des Hohlorgans nicht oder nicht so stark oder aber dauernd mit der Flüssigkeit benetzt werden soll.

Das Gehäuse 2 verfügt auch über einen besonderen, in der Zeichnung nicht dargestellten, Transportdeckel zum Zwecke des Transports des gesamten Bioreaktors zu dem Operationssaal. Dieser Transportdeckel ist abnehmbar, sterilisierbar und dicht aufsetzbar und dient der Wahrung der Sterilität des Innenraums des Gehäuses 2 in unsteriler Umgebung. Weiterhin kann ein anderer Deckel zum Normalbetrieb aufgesetzt werden, der dann nur auf dem Gehäuse 2 aufliegt und den Gasaustausch mit der Umgebung zulässt, wodurch im Inneren des Gehäuses 2 eine optimale Konzentration an Sauerstoff und Kohlendioxid und somit ein entsprechend optimaler Partialdruck dieser Gase in der Flüssigkeit eingehalten wird. Außerdem ist es möglich, die Agitation der Zellen innerhalb der Suspension durch den Einsatz von Rührwerken innerhalb des Gehäuses 2 zu verbessern. Diese Rührwerke können die Form von Paddeln 13 annehmen, welche an den Rührstäben 7 und/oder an dem rotierenden Teil, z.B. an der ersten Aufnahmevorrichtung 8 oder an der zweiten Aufnahmevorrichtung 10 angebracht sind. Die Paddel wirken hierbei wie Rührlöffel, welche so nahe wie möglich am Boden des Gehäuses des Bioreaktors vorbeilaufen und einen Wirbel dort auftreten lassen, der eventuell abgesetzte Zellen löst.

Schließlich ist es möglich, den erfindungsgemäßen Bioreaktor an verschiedene Matrizen anzupassen. Beispielsweise kann der Bioreaktor für die Tracheen von Kindern, Jugendlichen oder Erwachsenen gebaut werden. Die Anpassung an die verschiedenen Formen der Gerüste erfolgt dann über entsprechende Einsätze, wobei z.B. eine Y-Form für eine Trachea mit zwei Bronchien oder eine L-Form für eine Trachea mit einer Bronchie verwendet werden kann. Diese Einsätze haben auch unterschiedliche Durchmesser, so wie die natürlichen Organe. Die Gerüste werden auf die Halterung mittels chirurgischer Nähseide aufgebunden. Auf die gleiche Weise kann das Hohlorgan 1 auch auf den Aufnahmevorrichtungen 8 und 10 befestigt werden.