Login| Sign Up| Help| Contact|

Patent Searching and Data


Title:
BIS-BASIC COMPOUNDS FOR USE AS TRYPTASE INHIBITORS, METHOD FOR PRODUCING THE SAME AND THEIR USE AS MEDICAMENTS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2001/036374
Kind Code:
A2
Abstract:
The invention relates to bis-basic compounds of the general formula (I): B?1¿-Ar?1¿-X?1¿-Ar?2¿-X?2¿-A-X?3¿-Ar?3¿-X?4¿-Ar?4¿-B?2¿, wherein the groups B?1¿, B?2¿, Ar?1¿, Ar?2¿, Ar?3¿, Ar?4¿, X?1¿, X?2¿, X?3¿, X?4¿ and A have the meaning indicated in the description and the claims. The invention further relates to a method for producing the same and to their use as medicaments, especially as tryptase-inhibiting medicaments.

More Like This:
Inventors:
Anderskewitz, Ralf (Stromberger Strasse 36c Bingen, 55411, DE)
Braun, Christine (Via Fabrizia, 22 Giubiasco, CH-6512, CH)
Hamm, Rainer (In der Bitz 20 Ingelheim am Rhein, 55218, DE)
Disse, Bernd (Liebermannstrasse 7 Mainz, 55127, DE)
Jennewein, Hans Michael (Idsteiner Strasse 14 Wiesbaden, 65193, DE)
Speck, Georg (In der Bitz 10 Ingelheim, 55218, DE)
Application Number:
PCT/EP2000/011216
Publication Date:
May 25, 2001
Filing Date:
November 14, 2000
Export Citation:
Click for automatic bibliography generation   Help
Assignee:
BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG (Ingelheim am Rhein, 55216, DE)
Anderskewitz, Ralf (Stromberger Strasse 36c Bingen, 55411, DE)
Braun, Christine (Via Fabrizia, 22 Giubiasco, CH-6512, CH)
Hamm, Rainer (In der Bitz 20 Ingelheim am Rhein, 55218, DE)
Disse, Bernd (Liebermannstrasse 7 Mainz, 55127, DE)
Jennewein, Hans Michael (Idsteiner Strasse 14 Wiesbaden, 65193, DE)
Speck, Georg (In der Bitz 10 Ingelheim, 55218, DE)
International Classes:
C07D295/12; A61K31/137; A61K31/155; A61K31/198; A61K31/216; A61K31/4545; A61K31/495; A61P1/02; A61P1/04; A61P9/10; A61P11/00; A61P11/02; A61P11/06; A61P17/00; A61P17/02; A61P17/04; A61P17/06; A61P19/02; A61P27/14; A61P27/16; A61P29/00; A61P35/00; A61P37/02; A61P37/08; C07C217/58; C07C217/60; C07C257/18; C07C259/18; C07C271/64; C07C271/66; C07D211/26; C07D295/13; (IPC1-7): C07C217/00
Attorney, Agent or Firm:
Laudien, Dieter (Boehringer Ingelheim GmbH Ingelheim am Rhein, 55216, DE)
Download PDF:
Claims:
Patentansprüche 1) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> B'-Ar'-X'-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (I) worin B'und B2 gleich oder verschieden-C (=NR')-NR'H,-CH2NH2,-CH2CH2NH2 oder -NH-C (=NH)-NH2 ; R'und R'gleich oder verschieden Wasserstoff, OH,-COR oder -COOR2 ; R2 Wasserstoff, C
1. C18. Alkyl, Aryl oder Aryl. C1. C6. Alkyl ; Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 und Aryl gleich oder verschieden, C6. C10. Aryl. das gegebenenfalls ein. bis vierfach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe C3. Co. Cycloalkyl, F, Cl, Br, J, OH, OR3, SR3, NR3R4, COOR3, C1. C6. Alkyl, C2. C6. Alkenyl und C2. C6. Alkinyl, wobei in den Substituenten C1. C6. Alkyl und C2. C6. Alkenyl gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch F oder OR ersetzt sein können, oder ein 5. 10. gliedriger mono. oder bicyclischer Heteroarylring, in dem bis zu drei C. Atome durch ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sein können und der gegebenenfalls ein. bis vierfach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewähtt aus der Gruppe C1. C10. Cycloalkyl, F, CI, Br, J, OH, OR3, SR3, NR3R4, COOR3, C1. C6. Alkyl, C2. C6. Alkenyl und C2. C6. Alkinyl, wobei in den Substituenten C1. C6. Alkyl und C2. C6. Alkenyl gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch F oder OR ersetzt sein können ; R3 und R4 gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1. C6. Alkyl und C3. C6. Cycloalkyl, in dem gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch F ersetzt sein können ; X', X2, X3 und X4 gleich oder verschieden, eine Brücke ausgewählt aus der Gruppe. (CH2)n. , . (CH2)nO. , . (CH2)n. S. i . (CH2)nNR3. und . (CH2)nN+R3R4. mit n =1 oder 2 ; A ein Rest ausgewählt aus der Gruppe C2. C16. Alkylen und C2. C16. Alkenylen, in dem gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe F, R3, OR und COOR ersetzt sein können, C2. C16. Alkinylen, oder A . (CH2)l. D(CH2)m. , wobei in den Alkylengruppen . (CH2)l. und . (CH2)m. ein oder zwei Wasserstoffatome gegebenenfalls durch C1. C6. Alkyl ersetzt sein können und wobei D Aryl oder C3. C10. Cycloalkyl, in dem gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch einen oder mehrere Reste ausgevvahlt aus der Gruppe F, R3 und OR3 ersetzt sein können und I und m, gleich oder verschieden 0, 1, 2, 3 oder 4, oder D. O. ,. S. oder. NR3. und I und m, gleich oder verschieden 2, 3 oder 4 ; oder A. G'. (CH2)r. G2. , falls X2 oder X3 . (CH2)n. bedeuten, auch . E'. (CH2) ,. G1. oder . E1. (CH2)r. E2. , wobei r eine Zahl 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, G1 und G2 gleich oder verschieden eine Einfachbindung oder C3. C10. Cycloalkyl bedeuten, im Falle von r=0 oder r=1 G'und G2 aber nicht gleichzeitig für eine Einfachbindung stehen können ; E1 und E2 gleich oder verschieden C3. C10. aza. Cycloalkyl, das ein oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei mindestens ein N. Atom an X2 oder X3 = (CH2) n gebunden ist, bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere, Tautomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
2. Verbindungen der aligemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin B'und B2 gleich oder verschieden. C (=NR'). NR'H,. CH2NH2,. CH2CH2NHZ oder . NH. C (=NH). NH2 ; R'und R'gleich oder verschieden Wasserstoff, OH,. COR oder. COOR2 ; R2 Wasserstoff, C1. C14. Alkyl, Aryl oder Aryl. C1. C6. Alkyl; Ar'Ar2 Ar3 Ar4 und Aryl gleich oder verschieden, C6. C6 0. Aryl. das gegebenenfalls ein. bis vierfach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewähtt aus der Gruppe Cg. Cg. Cycloalkyl, F, Cl, Br, J, OH, OR3, NR3R4, COOR3, C1. C6. Alkyl, C2. C6. Alkenyl und C2. C6. Alkinyl, wobei in den Substituenten C1. C6. Alkyl und C2. C6. Alkenyl gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch F ersetzt sein können, oder ein 5. 10. gliedriger mono. oder bicyclischer Heteroarylring, in dem bis zu drei C. Atome durch ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sein können und der gegebenenfalls ein. bis vierfach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe F, OR, COOR oder C1. C6. Alkyl, wobei im Substituenten C1. C6. Alkyl gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch F ersetzt sein können; R3 und R4 gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1. C6. Alkyl und C3. C6. Cycloalkyl, in dem gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch F ersetzt sein können ; X1, X2, X3 und X4 gleich oder verschieden, eine Brücke ausgewähit aus der Gruppe bestehend aus . (CH2)n. , . (CH2)nO. , . (CH2)n. S. , . (CH2)nNR3. und . (CH2)nN+R3R4. mit n=1 oder 2 ; A ein Rest ausgewähit aus der Gruppe C2. C14. Alkylen und C2. C10. Alkenylen, in dem gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe F, R3, OR und COOR3 ersetzt sein können, C2. C10. Alkinylen, oder A. (CH2)l. D. (CH2)m. , wobei in den Alkylengruppen. (CH2) 1. und. (CH2) m. ein oder zwei Wasserstoffatome gegebenenfalls durch C1. C6. Alkyl ersetzt sein können und wobei D Aryl oder C3. Cg. Cycloalkyl, in dem gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe F, R3 und OR ersetzt sein können und I und m, gleich oder verschieden 0, 1, 2, 3 oder 4, oder D. O. ,. S. oder. NR3. und I und m, gleich oder verschieden 2, 3 oder 4 ; oder A . G1. (CH2)r. G2. , falls X2 oder X3. (CH2) n. bedeuten auch . E1. (CH2)r. G1. oder . E1. (CH2)r. E2. , wobei r eine Zahl 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, G'und G2 gleich oder verschieden eine Einfachbindung oder C3. Cg. Cycloalkyl bedeuten, im Falle von r=0 oder r=1 G'und G2 aber nicht gleichzeitig für eine Einfachbindung stehen können; E'und E2 gleich oder verschieden C3. Cg. aza. Cycloalkyl, das ein oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei mindestens ein N. Atom an X2 oder X3 = (CH2) n gebunden ist, bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere, Tautomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemä# einem der Ansprüche 1 oder 2, worin B'und B2 gleich oder verschieden. C (=NR'). NR'H,. CH2NH2,. CH2CH2NH2 oder . NH. C (=NH). NH2 ; R'und R'gleich oder verschieden Wasserstoff, OH,. COR oder . COOR2 ; R2 Wasserstoff, C1. C10. Alkyl oder Aryl. C1. C4. Alkyl; Ar'Ar2 Ar3 Ar4 und Aryl gleich oder verschieden, Phenyl oder Naphthyl, die gegebenenfalls ein. , zwei. oder dreifach substituiert sein können durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe F, oR3, NR3R4, COOR3 oder C1. C6. Alkyl, wobei im Substituenten C1. C6. Alkyl gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch F oder OR3 ersetzt sein können ; R3 und R4 gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und C1. C4. Alkyl, in dem gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch F ersetzt sein können : X1, X2, X3 und x4 gleich oder verschieden, eine Brücke ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus. (CH2) n. ,. (CH2) nO. ,. (CH2) n. S. ,. (CH2) nNR3. und . (CH2) nN+R3R4. mit n=1 oder 2 ; A C2. C12. Alkylen, in dem gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe F, OR und COOR3 ersetzt sein können, oder A . (CH2)l. D. (CH2)m. , wobei in den Alkylengruppen. (CH2) 1. und. (CH2) m. ein oder zwei Wasserstoffatome gegebenenfalls durch eine Cl. C4. Gruppe erstetzt sein können und wobei D ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, in dem gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe F, R3 und OR3 ersetzt sein können und I und m, gleich oder verschieden 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten, oder D. O. oder. NR3. und I und m, gleich oder verschieden 2, 3 oder 4 ; oder A. G'. (CH2) r. G2. , falls X2 oder X3. (CH2) n. bedeuten auch . E1. (CH2)r. G1. oder . E1. (CH2)r. E2. , wobei r eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4, G1 und G2 gleich oder verschieden eine Einfachbindung, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten, im Falle von r=0 oder r=1 G'und G2 aber nicht gleichzeitig für eine Einfachbindung stehen können ; E1 und E2 gleich oder verschieden ein Rest ausgewähtt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidin, Imidazolidin, Piperidin und Piperazin, wobei mindestens ein N. Atom an X2 oder X3 = (CH2) n gebunden ist, bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere, Tautomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, worin B'und B2 gleich oder verschieden. C (=NR1). NR1H, . CH2NH2, . CH2CH2NH2 oder . NH. C (=NH). NH2 ; R'und R'gleich oder verschieden Wasserstoff, OH,. COR oder. COOR2, R2 Wasserstoff, C1. C6. Aikyl oder Benzyl ; Ar', Ar2, Ar3 und Ar4 gleich oder verschieden, Phenyl, das gegebenenfalls ein. , zwei. oder dreifach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewähtt aus der Gruppe F, OR3, NR3R4, COOR3 oder C1. C4. Alkyl, wobei im Substituenten Cl. C4. Alkyl gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch F ersetzt sein können; R3 und R4 gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und C1. C4. Alkyl, in dem gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch F ersetzt sein können; X1, X2, X3 und X4 gleich oder verschieden, eine Brücke ausgewähit aus der Gruppe bestehend aus. (CH2) n. ,. (CH2) nO. 1. (CH2) n. S. ,. (CH2) nNR3. und . (CH2) nN+R3R4. mit n=1 oder 2 ; A C2. C12. Alkylen, in dem gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch einen oder mehrere Reste ausgewähtt aus der Gruppe F, OR3 und COOR ersetzt sein können, oder A. (CH2),. D. (CH2) m. , wobei in den Alkylengruppen . (CH2)1. und . (CH2) m. ein oder zwei Wasserstoffatome gegebenenfalls durch eine Methyl. Gruppe erstetzt sein können und wobei D ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und Cyclohexyl, in dem gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch einen oder mehrere Reste ausgewähit aus der Gruppe F, R3 und OR3 ersetzt sein können und I und m, gleich oder verschieden 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, oder D für. O. und I und m, gleich oder verschieden für 2 oder 3 stehen ; oder A. G'. (CH2) rG'. , falls X2 oder X3 . (CH2)n. bedeuten auch . E1. (CH2)r. G1. oder . E1. (CH2)r. E2. , wobei r eine Zahl 0, 1, 2 oder 3, G'und G2 gleich oder verschieden eine Einfachbindung, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, im Falle von r=0 oder r=1 G'und G2 aber nicht gleichzeitig für eine Einfachbindung stehen können ; E1 und E2 gleich oder verschieden Piperidin oder Piperazin, wobei mindestens ein N. Atom an X2 oder X3 = (CH2) n gebunden ist, bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere, Tautomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin B'und B2 gleich oder verschieden. C (=NR1). NH2, . CH2NH2 oder . CH2CH2NH2; R'Wasserstoff, OH,. COR oder. COOR, R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl oder Benzyl ; Ar1, Ar2, Ar3 und Ar4 Phenyl ; X', X2, X3 und X4 gleich oder verschieden, eine Brücke ausgewähit aus der Gruppe bestehend aus. (CH2)n. , . (CH2)nO. , . (CH2)nNH. , . (CH2)nNMe. , . (CH2)nNEt. , . (CH2)nNProp. , . (CH2)nNCyclopropy. , . (CH2)nNBu. und. (CH2) nN+ (Me) 2. mit n=1 ; A C2. C12. Alkylen, das gegebenenfalls durch einen Rest ausgewähtt aus der Gruppe OH, COOH und COOMe substituiert sein kann, oder . (CH2)1. D. (CH2)m. , wobei in den Alkylengruppen. (CH2) 1. und. (CH2) m. ein oder zwei Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Methyl erstetzt sein können und wobei D Phenyl oder Cyclohexyl, das gegebenenfalls durch Methyl substituiert sein kann und I und m, gleich oder verschieden 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, oder D für . O. und I und m, gleich oder verschieden für 2 oder 3 stehen ; oder A. G'. (CH2) r. G'. , falls X2 oder X3. (CH2) n. bedeuten auch . E1. (CH2)r. G1. oder . E1. (CH2)r. E2. , wobei r eine Zahl 0, 1, 2 oder 3, G1 und G2 gleich oder verschieden eine Einfachbindung oder Cyclohexyl bedeuten, im Falle von r=0 oder r=1 G'und G2 aber nicht gleichzeitig für eine Einfachbindung stehen können; E1 und E2 gleich oder verschieden Piperidin oder Piperazin, wobei mindestens ein N. Atom an X2 oder X3 = (CH2) n gebunden ist, bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere, Tautomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichne Säureadditionssalze.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin . X'. . 0. (CH2) n. , . S. (CH2)n. oder . NR3. (CH2)n. ; und . X'. . (CH2) n. 0. ,. (CH2) n. S. oder. (CH2). NR\, mit n=1 oder 2 bedeuten.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin . X1. . O. CH2. ; und . X4. . CH2. O. . bedeuten.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) (IA) worin B', B2, A, X2 und X3 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen aufweisen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere, Tautomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (IA) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin die Gruppierung B'. Ar'. X'. Ar2. X2. für einen Rest ausgewähtt aus der Gruppe bestehend aus die Gruppierung. X3. Ar3. X4. Ar4. B2 für einen Rest ausgewähtt aus der Gruppe bestehend aus wobei B'und B2 gleich oder verschieden. C (=NR'). NR"H,. CH2NH2,. CH2CH2NH2 oder . NH. C (=NH). NH2 ; R'und R"gleich oder verschieden Wasserstoff oder OH ; A für einen verbrückenden Rest steht, der ausgewähit ist aus der Gruppe bestehend aus (viii) C4. C10. Alkylen, das gegebenenfalls durch COOH substituiert sein kann, oder A ferner bedeutet, wenn die Gruppierung B'. Ar'. X'. Ar2. X2. für die Gruppe und die Gruppierung. X3. Ar3. X4. Ar4. B2 für den Rest steht, oder A ferner (xix) sein kann, wenn die Gruppierung der beiden Reste B'. Ar'. X'. Ar2. X2. und. X3. Ar3. X4. Ar4. B2 für den Rest (i) bzw. (i') steht, die direkt an den Piperazin. Stickstoff der Gruppe A angebunden ist, bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere, Tautomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (IA) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, worin die Gruppierung B'. Ar'. X'. Ar2. X2. für einen Rest ausgewahlt aus der Gruppe bestehend aus die Gruppierung. X3. Ar3. X4. Ar4. B2 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus wobei B'und B2 gleich oder verschieden. C (=NR'). NR"H oder. CH2NH2, R'und R"gleich oder verschieden Wasserstoff oder OH ; A für einen verbrückenden Rest steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (viii) C4. C10. Alkylen, (xv) oder A ferner bedeutet, wenn die Gruppierung B'. Ar'. X'. Ar2. X2. für die Gruppe (i) und die Gruppierung . X3. Ar3. X4. Ar4. B2 für den Rest (i') steht, bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere, Tautomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
11. Verbindungen der allgemeinen Formel (IA1) (IA1) worin B', B2, A, X2 und X3 die in den Ansprüchen 1 bis 5 sowie 8 bis 10 angegebenen Bedeutungen aufweisen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere, Tautomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (IA) oder (IA1) nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin . X2. A. X3. eine Gruppe ausgewähit aus den Formeln worin Ra für Wasserstoff oder Methyl steht und n 3, 4, 5 oder 6 ist, bedeutet.
13. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (IA) oder (IA1) nach einem der Ansprüche 1 bis 12 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus : 14) Verwendung von Verbindungen der aligemeinen Formel (I), (IA) oder (IA1) gemäß einem der Ansprüche 1. 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Krankheiten, in denen Tryptase. Inhibitoren einen therapeutischen Nutzen entfalten können.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung gekennzeichnet durch einen Gehalt einer oder mehrer Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1. 13.
15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der aligemeinen Formel (I) B1. Ar1. X1. Ar2. X2. A. X3. Ar3. X4. Ar4. B2 (I) in denen B'und B2. C (=NH). NH2 bedeuten und die Gruppen Ar1, X1, Ar2 X2, A, X3, Ar3, X4 und Ar4 die in den Ansprüchen 1. 13 genannten Bedeutungen aufweisen können, dadurch gekennzeichnet, (a) daß man Imidoester der allgemeinen Formel (II) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> RO. C (=NH). Ar'. X'. Ar2. X2. A. X3. Ar3. X4. Ar4. C (=NH). OR<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (II) in denen R für C1. C6. Alkyl steht und die Gruppen Ar1, X', Ar2, X2, A, X3, Ar3, X4 und Ar4 die in den Ansprüchen 1. 13 genannten Bedeutungen aufweisen können, mit Ammoniak umsetzt : oder (b) da# man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in denen B'und B2 . C (=NOH). NH2 und die Gruppen Ar1, X', Ar2, X2, A, X3, Ar3, X4 und Ar4 die in den Ansprüchen 1. 13 genannten Bedeutungen aufweisen können, reduziert.
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) B'. Ar'. X'. Ar2. X2. A. X3. Ar3. X4. Ar4. B2 in denen B'und B2. C (=NOH). NH2 bedeuten und die Gruppen Ar1, X1, Ar2, X2, A, X3, Ar3, X4 und Ar4 die in den Ansprüchen 1. 13 genannten Bedeutungen aufweisen können, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (III) NC. Ar1. X1. Ar2. X2. A. X3. Ar3. X4. Ar4. CN (111) in denen die Gruppen Ar1, X1, Ar2, X2, A, X3, Ar3, X4 und Ar4 die in den Ansprüchen 1. 13 genannten Bedeutungen aufweisen können, mit Hydroxylamin behandelt werden.
17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) B'. Ar'. X'. Ar2. X2. A. X3. Ar3. X4. Ar'. B2<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (I) (a) in denen B'und B2 und die Gruppen Ar', X', Ar2, X2, A, X3, Ar2, X4 und Ar4 die in den Ansprüchen 1. 13 genannten Bedeutungen haben können, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formein (IV) und (V) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> PG. B'. Ar'. X'. Ar2. CHO (IV)<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> OHC. Ar3. X4. Ar4. B2. P G (V) in denen PG eine zum Schutz von Aminen geeignete Schutzgruppe darstellen kann, mit einem Diamin unter anschließender Reduktion der dadurch gebildeten C=N. Doppelbindungen umsetzt und abschließend die Schutzgruppen PG auf üblichem Wege abspaltet ; oder (b) daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) und (VII) PG. B'. Ar'. X'. Ar'. CH2Y (VI) YCH2. Ar3. X4. Ar4. B2. Pg (VII) in denen PG jeweils unabhängig voneinander eine zum Schutz von Aminen geeignete Schutzgruppe darstellen kann, und Y jeweils unabhängig voneinander für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Jod, C1. C4. Alkyl und Arylsulfonat steht, mit einem Diamin oder einem Dialkohol umgesetzt und abschlie#end die Schutzgruppen PG auf üblichem Wege abspaltet.
18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> B'. Ar'. X'. Ar2. X2. A. X3. Ar3. X4. Ar4. B2<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (I) in denen B1 und B2 . C(=NR1). NH2 bedeuten mit R'wH und die Gruppen Ar', X1, Ar2, X2, A, X3, Ar3, X4 und Ar4 die in den Ansprüchen 1. 13 genannten Bedeutungen haben können, dadurch gekennzeichnet, da# man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen B1 und B2 . C(=NH). NH2 bedeuten, mit Chlorameisensäureestern oder Acylhalogeniden bzw. entsprechenden Anhydriden umsetzt.
19. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeiner Formel (I) B1. Ar1. X1. Ar2. X2. A. X3. Ar3. X4. Ar4. B2 (I) in denen B'und Bz. CH2. NH2 bedeuten und die Gruppen Ar', X', Ar2, X2, A, X3, Ar3, X4 und Ar4 die in den Ansprüchen 1. 13 genannten Bedeutungen haben können, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Nitril. Verbindungen der allgemeinen formel (III) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> NC. Ar'. X'. Ar2. X2. A. X3. Ar3. X4. Ar4. CN<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (ici) reduziert.
Description:
Bis-basische Verbindungen als Tryptase-inhibitoren, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft Bis-basische Verbindungen der allgemeinen Formel (I) B1-Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 (I) in der die Reste B', B2, Ar1, Ar2, Ar3, Ar3, X1, X2, X3, X4 und A die in der nachstehenden Beschreibung und in den Ansprüchen genannte Bedeutung haben können, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel mit Tryptase-inhibierender Wirkung.

Tryptase-Inhibitoren können bei der Herstellung von Arzneimitteln Verwendung finden, die zur Vorbeugung und/oder Behandlung entzündlicher und/oder allergischer Erkrankungen dienen.

Es ist dementsprechend Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Verbindungen bereitzustellen, die eine Tryptase-inhibierende Wirkung aufweisen und zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen, in denen Tryptase-Inhibitoren einen therapeutischen Nutzen entfalten könne, Verwendung finden können.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um Bis-basische Verbindungen der allgemeinen Formel (I) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> B'-Ar'-X'-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4 B2<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (I) worin B'und B2 gleich oder verschieden-C (=NR')-NR'H,-CH2NH2,-CH2CH2NH2 oder -NH-C (=NH)-NH2 ; R'und R'gieich oder verschieden Wasserstoff, OH,-COR oder-COOR2 ; R2 Wasserstoff, C1-C18-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1-C6-Alkyl ; Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 und Aryl gleich oder verschieden,

C6-C10-Aryl-das gegebenenfalls ein-bis vierfach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewähtt aus der Gruppe C3- C10-Cycloalkyl, F, Cl, Br, J, OH, OR3, SR3, NR3R4, COOR3, C1-C6- Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl, wobei in den Substituenten C1-C6-Alkyl und C2-C6-Alkenyl gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch F oder OR3 ersetzt sein können, oder ein 5-10-gliedriger mono-oder bicyclischer Heteroarylring, in dem bis zu drei C-Atome durch ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sein können und der gegebenenfalls ein-bis vierfach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewähtt aus der Gruppe C1-C10-Cycolalkyl, F, Cl, Br, J, OH, OR3,SR3, NR3R4, COOR3, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl, wobei in den Substituenten C1-C6-Alkyl und C2- C6-Alkenyl gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch F oder OR3 ersetzt sein können ; R3 und R4 gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Rest ausgewähtt aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl, in dem gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch F ersetzt sein können ; X1, X2, X3 und X4 gleich oder verschieden, eine Brücke ausgewählt aus der Gruppe- (CH2) n-, -(CH2)nO-,-(CH2)n-S-, -(CH2)nNR3-und-(CH2)nN+R3R4-mit n=1 oder 2 ; A ein Rest ausgewählt aus der Gruppe C2-C16-Alkylen und C2-C16- Alkenylen, in dem gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe F, R3, OR3 und COOR3 ersetzt sein können, C2-C16-Alkinylen, oder A- (CH2),-D- (CH2) m-, wobei in den Alkylengruppen-(CH2)1-und-(CH2) m- ein oder zwei Wasserstoffatome gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl ersetzt sein können und wobei D Aryl oder C3-C10-Cycloalkyl, in dem gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch einen oder mehrere Reste ausgewähtt aus der Gruppe F, R3 und OR3 ersetzt sein können

und I und m, gleich oder verschieden 0, 1, 2, 3 oder 4, oder D-O-,-S-oder-NR3- und I und m, gleich oder verschieden 2, 3 oder 4 ; oder A -G1-(CH2)r-G2-, falls X2 oder X3 -(CH2)n- bedeuten, auch -E1-(CH2)r-G1- oder-E1-(CH2)r-E2-, wobei r eine Zahl 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, G1 und G2 gleich oder verschieden eine Einfachbindung oder C3-C10- Cycloalkyl bedeuten, im Falle von r=O oder r=1 G1 und G2 aber nicht gleichzeitig für eine Einfachbindung stehen können ; E'und E2 gleich oder verschieden C3-C10-aza-Cycloalkyl, das ein oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei mindestens ein N-Atom an X2 oder X3 = (CH2) n gebunden ist, bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere, Tautomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin B'und B2 gleich oder verschieden-C (=NR')-NR'H,-CH2NH2,-CH2CH2NH2 oder -NH-C (=NH)-NH2 ; R'und R'gleich oder verschieden Wasserstoff, OH,-COR2 oder-COOR2 ; R2 Wasserstoff, C1-C14-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1-C6-Alkyl ; Ar'Ar2 Ar3 Ar4 und Aryl gleich oder verschieden, C6-C gegebenenfalls ein-bis vierfach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewähit aus der Gruppe C3- C8-Cycloalkyl, F, Cl, Br, J, OH, OR3, NR3R4, COOR3, C1-C6-Alkyl, C2- C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl, wobei in den Substituenten C1-C6-Alkyl und C2-C6-Alkenyl gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch F ersetzt sein können, oder

ein 5-10-gliedriger mono-oder bicyclischer Heteroaryiring, in dem bis zu drei C-Atome durch ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sein können und der gegebenenfalls ein-bis vierfach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewähtt aus der Gruppe F, OR3, COOR3 oder C1-C6-Alkyl, wobei im Substituenten C1-C6-Alkyl gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch F ersetzt sein können ; R3 und R4 gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl, in dem gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch F ersetzt sein können; X1, X2, X3 und X4 gleich oder verschieden, eine Brücke ausgewäh ! t aus der Gruppe bestehend aus-(CH2)n-, -(CH2)nO-, -(CH2)n-S-, -(CH2)nNR3-und -(CH2) nN+R3R4-mit n=1 oder 2 ; A ein Rest ausgewählt aus der Gruppe C2-C14-Alkylen und C2-C10- Alkenylen, in dem gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch einen oder mehrere Reste ausgewähtt aus der Gruppe F, R3, OR und COOR3 ersetzt sein können, C2-C10-Alkinylen, oder A- (CH2),-D- (CH2) m-, wobei in den Alkylengruppen-(CH2)1- und -(Ch2)m- ein oder zwei Wasserstoffatome gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl ersetzt sein können und wobei D Aryl oder C3-Cg-Cycloalkyl, in dem gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch einen oder mehrere Reste ausgewähtt aus der Gruppe F, R3 und OR3 ersetzt sein können und I und m, gleich oder verschieden 0, 1, 2, 3 oder 4, oder D-O-,-S-oder-NR3- und I und m, gleich oder verschieden 2, 3 oder 4 ; oder A -G1-(CH2)1-G2-, falls X2 oder X3-(CH2) n-bedeuten auch -E1-(CH20r-G1-oder-E1-(CH2)4-E2-,

wobei r eine Zahl 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, G'und G2 gleich oder verschieden eine Einfachbindung oder C3-Cg- Cycloalkyl bedeuten, im Falle von r=O oder r=1 G'und G2 aber nicht gleichzeitig für eine Einfachbindung stehen können ; E'und E2 gleich oder verschieden C3-Cg-aza-Cycloalkyl, das ein oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei mindestens ein N-Atom an X2 oder X3 = (CH2) n gebunden ist, bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere, Tautomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin B'und B2 gleich oder verschieden-C (=NR1)-NR1H, -CH2NH2, -CH2CH2NH2 oder -NH-C (=NH)-NH2 ; R'und R'gleich oder verschieden Wasserstoff, OH,-COR oder-COOR2 ; R2 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl oder Aryl-C1-C4-Alkyl ; Ar'Ar2 Ar3 Ar4 und Aryl gleich oder verschieden, Phenyl oder Naphthyl, die gegebenenfalls ein-, zwei-oder dreifach substituiert sein können durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe F, OR3, NR3R4, COOR3 oder C1-C6-Alkyl, wobei im Substituenten C1-C6-Alkyl gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch F oder OR3 ersetzt sein können; R3 und R4 gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und C1- C4-Alkyl, in dem gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch F ersetzt sein können ;

X', X2, X3 und X4 gleich oder verschieden, eine Brücke ausgewäh) t aus der Gruppe bestehend aus-(CH2)n-, -(CH2)nO-, -(CH2)n-S-, -(CH2)nNR3- und -(CH2) nN+R3R4-mit n=1 oder 2, bevorzugt mit n=1 ; A C2-C12-Alkylen, in dem gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch einen oder mehrere Reste ausgewähtt aus der Gruppe F, OR und COOR ersetzt sein können, oder A- (CH2),-D- (CH2) m-, wobei in den Alkylengruppen- (CH2) - und- (CH2) m- ein oder zwei Wasserstoffatome gegebenenfalls durch eine Cl-C4- Gruppe erstetzt sein können und wobei D ein Rest ausgewähtt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, in dem gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe F, R3 und OR3 ersetzt sein können und I und m, gleich oder verschieden 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten, oder D-O-oder-NR3- und I und m, gleich oder verschieden 2, 3 oder 4 ; oder A -G1-(CH2)r-G2-, falls X2 oder X3 -(CH2)n- bedeuten auch -E1-(CH2)r-G1- oder -E1-(CH2)r-E2-, wobei r eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4, G'und G2 gleich oder verschieden eine Einfachbindung, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten, im Falle von r=O oder r=1 G'und G2 aber nicht gleichzeitig für eine Einfachbindung stehen können ; E1 und E2 gleich oder verschieden ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidin, Imidazolidin, Piperidin und Piperazin, wobei mindestens ein N-Atom an X2 oder X3 = (CH2) n gebunden ist, bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere, Tautomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

Erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin B'und B2 gleich oder verschieden-C (=NR1)-NR1-H, -CH2NH2, -CH2CH2NH2 oder -NH-C (=NH)-NH2 ; R'und R'gleich oder verschieden Wasserstoff, OH,-COR oder-COOR2, bevorzugt Wasserstoff oder OH, R2 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Benzyl ; Ar', Ar2, Ar3 und Ar4 gleich oder verschieden, Phenyl, das gegebenenfalls ein-, zwei-oder dreifach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe F, OR3, NR3R4, COOR3 oder C1-C4-Alkyl, wobei im Substituenten C1-C4- Alkyl gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch F ersetzt sein können; R3 und R4 gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Ci- C4-Alkyl, in dem gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch F ersetzt sein können ; X1, X2, X3 und X4 gleich oder verschieden, eine Brücke ausgewähit aus der Gruppe bestehend aus-(CH2) n-,-(CH2) nO-,-(CH2) n-S-,-(CH2) nNR3-und -(CH2) nN+R3R4-mit n=1 oder 2, bevorzugt mit n=1 ; oder A C2-C12-Alkylen, in dem gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe F, OR und COOR3 ersetzt sein können, oder A -(CH2)1-D-(CH2)m-, wobei in den Alkylengruppen-(CH2)1- und -(CH2)m- ein oder zwei Wasserstoffatome gegebenenfalls durch eine Methyl- Gruppe erstetzt sein können und wobei D ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und Cyclohexyl, in dem gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe F, R3 und OR3 ersetzt sein können und I und m, gleich oder verschieden 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,

oder D für-O-und I und m, gleich oder verschieden für 2 oder 3 stehen ; oder A -G1-(CH2)r-G2-, falls X2 oder X3- (CH2) n- bedeuten auch -E1-(CH2)r-G1-oder -E1-(CH2)r-E2-, wobei r eine Zahl 0, 1, 2 oder 3, G'und G2 gleich oder verschieden eine Einfachbindung, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, im Falle von r=O oder r=1 G'und G2 aber nicht gleichzeitig für eine Einfachbindung stehen können ; E'und E2 gleich oder verschieden Piperidin oder Piperazin, wobei mindestens ein N-Atom an X2 oder X3 = (CH2) n gebunden ist, bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere, Tautomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

Erfindungsgemäß bedeutsam sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin B'und B2 gleich oder verschieden-C (=NR1)-NH2, -CH2NH2 oder -CH2CH2NH2; R1 Wasserstoff, OH, -COR2 oder -COOR2, bevorzugt Wasserstoff oder OH, R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl oder Benzyl ; Ar1, Ar2, Ar3 und Ar4 gleich oder verschieden, Phenyl ; X', X2, X3 und X4 gleich oder verschieden, eine Brücke ausgewähtt aus der Gruppe bestehend aus-(CH2)n-, -(CH2)nO-, -(CH2)nNH-, -(CH2)nNMe-, -(CH2)nNEt,- -(CH2)nNProp,- -(CH2)nNCyclopropy-, -(CH2)nNBu- und- (CH2) nN+ (Me)2- mit n=1 ; A C2-C12-Alkylen, das gegebenenfalls durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe OH, COOH und COOMe substituiert sein kann, oder

- (CH2),-D- (CH2) m-, wobei in den Alkylengruppen -(CH2)l- und -(CH2)m- ein oder zwei Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Methyl erstetzt sein können und wobei D Phenyl oder Cyclohexyl, das gegebenenfalls durch Methyl substituiert sein kann und I und m, gleich oder verschieden 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, oder D für-O-und I und m, gleich oder verschieden für 2 oder 3 stehen ; oder A-G'-(C H2) r-G2-, falls X2 oder X3 -(CH2)n-bedeuten auch -E'- (CH2) r-G'-oder-E'- (CH2) r-E2-, wobei r eine Zahl 0, 1, 2 oder 3, G'und G2 gleich oder verschieden eine Einfachbindung oder Cyclohexyl bedeuten, im Falle von r=O oder r=1 G'und G2 aber nicht gleichzeitig für eine Einfachbindung stehen können ; E'und E2 gleich oder verschieden Piperidin oder Piperazin, wobei mindestens ein N-Atom an X2 oder X3 = (CH2) n gebunden ist, bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere, Tautomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) (IA) worin B1, B2, A, X2 und X3 die vor-und nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere, Tautomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

Von besonderer Bedeutung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) oder (IA), worin die Gruppierung B1-Ar1-X1-Ar2-X2-für einen Rest ausgewähtt aus der Gruppe bestehend aus

die Gruppierung-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

wobei B'und B2 gleich oder verschieden-C (=NR')-NR"H,-CH2NH2,-CH2CH2NH2 oder -NH-C (=NH)-NH2 ; R'und R"gleich oder verschieden Wasserstoff oder OH, bevorzugt Wasserstoff ; A für einen verbrückenden Rest steht, der ausgewähit ist aus der Gruppe bestehend aus (viii) C4-C10-Alklen, das gegebenenfalls durch COOH substituiert sein kann, oder A ferner bedeutet, wenn die Gruppierung B'-Ar'-X'-Ar2-X2-für die Gruppe und die Gruppierung-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 für den Rest

steht, oder A ferner sein kann, wenn die Gruppierung der beiden Reste B1-Ar1-X1-Ar2-X2- und-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 für den Rest (i) bzw. (i') steht, die direkt an den Piperazin-Stickstoff der Gruppe A angebunden ist, bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere, Tautomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

Von besonderer Bedeutung sind ferner die erfindungsgemäßen Verbindungen der aligemeinen Formel (I), worin die Gruppierung B'-Ar'-X'-Ar2-X2-für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus die Gruppierung-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 für einen Rest ausgewähtt aus der Gruppe bestehend aus

wobei B'und B'gleich oder verschieden-C (=NR')-NR"H oder-CH2NH2, R'und R"gleich oder verschieden Wasserstoff oder OH, bevorzugt Wasserstoff ; A für einen verbrückenden Rest steht, der ausgewähtt ist aus der Gruppe bestehend aus (viii) C4-C1 o-Alkylen, oder A ferner bedeutet, wenn die Gruppierung B1-Ar1-X1-Ar2-X2-für die Gruppe (i)

und die Gruppierung-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 für den Rest (i') steht, bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere, Tautomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

Insbesondere bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (IA1) (IA1) worin B', B2, A, X2 und X3 die vor-und nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere, Tautomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (iA) oder (IA1), worin-X2-A-X3-eine Gruppe der Formel bedeutet.

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in denen B'und B2 gleich oder verschieden-C (=NR')-NR'H bedeuten, sind für den Fall daß weder R'noch R' Wasserstoff bedeuten, sogenannte Prodrugs. Diese können aufgrund einer in vivo abspaltbaren Funktionalität nach ihrer Einnahme durch den Patienten vom Organismus in die therapeutisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen B'und B2 gleich oder verschieden-C (=NH) NH2 bedeuten, umgewandelt werden.

Als Alkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden soweit nicht anders definiert verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bevorzugt 1-14 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 1-10

Kohlenstoffatomen betrachtet. Beispielsweise werden genannt : Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl etc. Sofern nicht anders genannt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl etc sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Propyl die beiden isomeren Reste n-Propyl und iso-Propyl, die Bezeichnung Butyl n-Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Butyl, die Bezeichnung Pentyl, iso-Pentyl, Neopentyl etc. Gegebenfalls werden zur Bezeichnung der vorstehend genannten Alkylreste auch gängige Abkürzungen wie Me für Methyl, Et für Ethyl etc. verwendet.

Als Alkylengruppen werden verzweigte und unverzweigte Alkylenbrücken mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bevorzugt 1-14 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 1- 10 Kohlenstoffatomen betrachtet. Beispielsweise werden genannt : Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen etc. Sofern nicht anders genannt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propylen, Butylen etc. sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Propylen die beiden isomeren Brücken n-Propylen und Dimethylmethylen, die Bezeichnung Butylen n-Butylen, 1-Methylpropylen, 2-Methylpropylen, 1. 1- Dimethylethylen, 1. 2-Dimethylethylen etc.

Als Alkenylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 16 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, genannt, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, beispielsweise auch oben genannte Alkylgruppen bezeichnet, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, wie zum Beispiel Vinyl (soweit keine unbeständigen Enamine oder Enolether gebildet werden), Propenyl, iso-Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl.

Als Alkinylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 16 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, genannt, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen, beispielsweise Ethinyl, Propargyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl.

In den vorstehend genannten Alkylgruppen, Alkylengruppen und Alkenylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch die in den Definitionen angegebenen Reste substituiert sein. Unter mehreren substituierten Wasserstoffatomen ist die Substitution von mindestens 2 Wasserstoffatomen zu

verstehen. Im Falle des Substituenten Fluor können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkyl-, Alkylen-und Alkenylgruppen ersetzt sein.

Als Cycloalkylreste mit 3-10 Kohlenstoffatomen werden beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl bezeichnet, die auch durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, und/oder Halogen oder wie zuvor definiert substituiert sein können.

In den vorstehend genannten Cycloalkylresten können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch die in den Definitionen angegebenen Reste substituiert sein. Unter mehreren substituierten Wasserstoffatomen ist die Substitution von mindestens 2 Wasserstoffatomen zu verstehen. Im Falle des Substituenten Fluor können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Cycloalkylreste ersetzt sein.

Als Halogen wird im allgemeinen Fluor, Chlor, Brom oder Jod bezeichnet.

Als C3-C10-aza-Cycloalkylreste werden 3-bis 10-gliedrige Cycloalkylreste bezeichnet, in denen ein oder zwei Stickstoffatome enthalten sind. Beispielsweise werden genannt Pyrrolidin, Imidazolidin, Piperidin, Piperazin, Azepan, Diazepane etc., die jeweils, falls nicht anders definiert, auch durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, und/oder Halogen oder wie zuvor definiert substituiert sein können.

Als 5-10-gliedrige mono-oder bicyclische Heteroarylringe in denen bis zu drei C- Atome durch ein oder meherere Hetaroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sein können werden beispielsweise Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Triazin, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Thiadiazol, Oxadiazol genannt, wobei jeder der vorstehehend genannten Heterocyclen gegebenenfalls ferner an einen Benzolring ankondensiert sein kann und wobei diese Heterocyclen wie in den Definitionen angegeben substituiert sein können.

Der Begriff C6-C1 o-Aryl steht für ein aromatisches Ringsystem mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, das, soweit nicht anders beschrieben, beispielsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substituenten tragen kann : C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyloxy, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Amino, Alkylamino, Dialkylamino,

CF3, Cyano, Nitro,-CHO,-COOH,-COO-C-C6-Alkyl,-S-C-C6-Alkyl. Bevorzugter Arylrest ist Phenyl.

"=O"bedeutet ein über eine Doppelbindung verknüpftes Sauerstoffatom.

In den vorstehehend genannten Definitionen sind, soweit nicht anders definiert, alle der für die Reste-Ar'-,-Arz-,-Ar3-und-Ar4-angegebenen Definitionen als zweibindige Gruppen anzusehen, die in drei denkbaren Substitutionsmustern (ortho, meta und para) mit den beiden benachbarten Funktionen verknüpft sein können.

Bevorzugt sind die meta-und para-Substitution.

In den vorstehehend genannten Definitionen sind, soweit nicht anders definiert, alle der für die Reste-X'-,-X2-,-A-,-X3-und-X4-angegebenen Definitionen als zweibindige Gruppen anzusehen, die in beiden denkbaren Ausrichtungen mit den beiden benachbarten Funktionen verknüpft sein können. Bevorzugt bedeuten : -X1-O- (CH2) n~-S-(CH2) n-oder-NR3-(CH2) n-insbesondere-O-CH2-; und -X4--(CH2) n-0-,-(CH2) n-S-oder-(CH2)-NR3-n, insbesondere-CH2-O-.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung zielt auf die Verwendung der vorstehend definierten Verbindungen der aligemeinen Formel (I) als Arzneimittel.

Insbesondere zielt die vorliegende Erfindung auf die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen, in denen Tryptase-lnhibitoren einen therapeutischen Nutzen entfalten können.

Erfindungsgemäß bevorzugt ist die vorstehend genannte Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung entzündlicher und/oder allergischer Erkrankungen.

Besonders bevorzugt ist die vorstehend genannte Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Asthma bronchiale, allergischer Rhinitis, allegischer Conjunctivitis, atopischer Dermatitis, Urticaria, allergischer Otitis, allergischer Magen-Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, anaphylaktischer Schock, septischer Schock, Schocklunge (ARDS) und Arthritis.

Ferner ist von Interesse die vorstehend genannte Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Fibrosen wie Lungenfibrose, fibrosierende Alveolitis und

Narbenbildung, von Kollagneosen wie Lupus erythematodes und Sklerodermie sowie von Arteriosklerose, Psoriasis und Neoplasien.

Ein synthetischer Zugang zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann unter Anwendung unterschiedlicher Methoden, gegebenenfalls in Anlehnung an oder unter Verwendung von konventionellen chemischen Synthesemethoden wie nochfolgend detaillierter beschrieben erfolgen.

Methode A Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen formel (I) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> B'-Ar'-X'-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (I) in denen B'und B2 -C(=NH)-NH2 bedeuten, werden Imidoester der allgemeinen Formel (II) RO-C(=NH)-Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-C(=NH)-OR (II) in denen R für C1-C6-Alkyl steht, mit Ammoniak umgesetzt.

Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und etwa 100°C bzw. der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, soweit diese niedriger ist.

Geeignete Lösungsmittel sind polare organische Lösungsmittel, vorzugsweise Alkohole, besonders bevorzugt Methanol, Ethanol oder Propanole. Bei hinreichend säurestabilen Ausgangsstoffen kann die Umsetzung statt über die Imidoester auch über die entsprechenden Säureimidchloride erfolgen.

Methode B1 Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> B'-Ar'-X'-Ar2-Xz-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (I) in denen B1 und B2-C (=NOH)-NH2 bedeuten, werden Verbindungen der allgemeinen Formel (III) N C-Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-CN (111)

mit Hydroxylamin in Gegenwart von Carbonaten oder Alkoholaten der Alkali-oder Erdalkalimetalle in Lösemitteln wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol eventueli im Gemisch mit Dioxan oder Tetrahydrofuran behandelt. Die Alkoholate können dargestellt werden aus den jeweiligen Alkalimetallen oder Metallhydriden und dem entsprechenden Alkohol. Die Reaktion wird vorzugsweise bei 20-100°C, besonders bevorzugt bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels durchgeführt.

Methode B2 Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> B'-Ar'-X'-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-Bz<BR> <BR> <BR> <BR> (I) in denen B1 und B2 -C(=NH)-NH2 bedeuten, werden Amidoxime der allgemeinen Formel (I) mit B'und B2-C (=NOH)-NH2 reduziert.

Für die Stufe der Reduktion eignet sich die katalytische Hydrierung, insbesondere mit Raney-Nickel, Palladium oder Platin in einem niederen Alkohol, z. B. Methanol, Ethanol oder Propanole. Zweckmäßig wird das Amidoxim unter Zugabe der berechneten Menge derjenigen Säure, deren Salz als Endprodukt gewünscht wird, in einem poalren Solvens, z. B. Methanol, Ethanol, Propanole, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur unter leichtem Druck ab 1 bar, z. B. bei 5 bar, bis zur beendeten Wasserstoffaufnahme hydriert.

Methode C Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> B'-Ar'-X'-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (I) in denen B'und Bz-C (=NH)-NH2 bedeuten, werden Verbindungen der aligemeinen Formel (III) NC-Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-CN (111) mit Li-Hexamethyldisilazan umgesetzt. Für die Reaktion eignen sich unpolare und polare aprotische Lösungsmittel wie beispielsweise Toluol, Ether oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen von-80°C bis 120°C. Zur Abspaltung der Silylgruppen werden anorganische und organische Säuren verwendet, wie HCI, HBr, H2SO4, Sulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure Benzolsulfonsäure oder

Methansulfonsäure, Carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure bei Temperaturen von 0°C bis 100°C.

Methode D Zur Herstellung von Verbindungen der aligemeinen Formel (I) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> B'-Ar'-X'-Ar2-X2-A-X3-Ar3 x4 Ar4 B2<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (I) in denen B'und B2 die eingangs genannten Bedeutungen haben können, werden Verbindungen der allgemeinen Formel (IV und (V) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> PG-B'-Ar'-X'-Ar2-CHO (IV)<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> OHC-Ar3-x4 Ar4 B2 pG (V) in denen PG eine zum Schutz von Aminen geeignete Schutzgruppe darstellen kann, die auch zweimal vorhanden sein kann, mit einem Diamin unter anschließender Reduktion der dadurch gebildeten C=N-Doppelbindungen umgesetzt. Als geeignete Aminoschutzgruppen PG seien an dieser Stelle beispielsweise genannt Alkoxycarbonyl, insbesondere tert-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 2- Trimethylsilylethyloxycarbonyl, 2, 2, 2-Trichlorethyloxycarbonyl etc.

Zur Reaktion werden Aldehyde der Formel (IV) und (V) mit Diaminen in aprotischen Solventien wie Toluol, Dichlormethan, Essigsäureethylester, Ether, Tetrahydrofuran etc. bei Temperaturen von-80°C bis 120°C zur Reaktion gebracht. Die anschlie#ende Reduktion kann mit mit komplexen Hydriden wie beispielsweise LiAIH4, Li-Alkoxyhydriden, NaBH4, NaBHCN3, NaBH (OAc) 3, etc. erfolgen.

Für die Reaktion mit primären Aminen verwendet man vorzugsweise NaBH4, für sekundäre Amine NaBH (OAc) 3. Als Lösungsmittel können polare Lösungsmittel wie DMF, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanole etc., Wasser Verwendung finden.

Die Temperatur wird dabei in einem Bereich von-30°C bis 1 00°C gehalten. Für die Spaltung der Hydrid-Komplexe verwendet man organische und anorganische Säuren wie HCI, HBr, H2SO4, Ameisensäure, Essigsäure, Sulfonsäuren wie p- Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Methansulfonsäure in polaren Solventien wie Essigsäureethylester, Methanol, Ethanol, Propanole, Wasser, DMF, Acetonitril.

Abschließend erfoigt die Abspaltung der Schutzgruppen insbesondere mit anorganischen oder organischen Säuren oder auf dem Wege der Hydrogenolyse oder mit anderen aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren, die üblicherweise zur Abspaltung spezifischer Schutzgruppen verwendet werden.

Methode E Zur Herstellung von Verbindungen der aligemeinen Formel (I) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> B'-Ar'-X'-Ar'2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (I) in denen B'und B2 die eingangs genannten Bedeutungen haben können, werden Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) und (VII) PG-B1-Ar1-X1-Ar2-CH2Y (VI) YCH2-Ar3-X4-Ar4-Bz-PG (V I I) in denen PG eine zum Schutz von Aminen geeignete Schutzgruppe darstellen kann, die auch zweimal vorhanden sein kann und Y Fluor, Chlor, Brom oder Jod oder einen C1-C4-Alkyl-oder einen Arylsulfonatrest bedeuten mit einem Diamin oder einem Dialkohol umgesetzt. Als geeignete Aminoschutzgruppen PG seien an dieser Stelle beispielsweise genannt Alkoxycarbonyl, insbesondere tert-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 2- Trimethylsilylethyloxycarbonyl, 2, 2, 2-Trichlorethyloxycarbonyl etc.

Die Umsetzung erfolgt mit basischen Hilfsmitteln wie beispielsweise Alkali-oder Erdalkalihydroxiden, Alkali-oder Erdalkalicarbonaten, C1-C4-Alkalialkoholaten in unter den gewählten Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmitteln wie Formamiden -bevorzugt Dimethylformamid (DMF)-, C1-C4-Alkylestern von Carbonsäuren- bevorzugt Essigsäureethylester oder Ameisensäureethylester-, aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffen-bevorzugt Toluol-oder in verzweigten oder unverzweigten C1-C4-Alkoholen.

Im abschließenden Reaktionsschritt erfolgt die Abspaltung der Schutzgruppen insbesondere mit anorganischen oder organischen Säuren oder auf dem Wege der Hydrogenolyse oder mit anderen aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren, die üblicherweise zur Abspaltung spezifischer Schutzgruppen verwendet werden.

Methode F Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> B'-Ar'-X'-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (I) in denen B1 und B2 -C(=NR1)-NH2 bedeuten mit R1wH, werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen B'und B2-C (=NH)-NH2 bedeuten, mit

Chlorameisensäureestern oder Acylhalogeniden bzw. entsprechenden Anhydriden umgesetzt. Dazu werden die Bis-benzamidine in Lösungsmitteln wie Toluol, Ether, Dichlormethan, DMF, Essigsäurethylester, Wasser bei Temperaturen von 0°C bis 120°C mit Acylhalogeniden oder Säureanhydriden zusammengegeben unter Zugabe eines basischen Stoffes wie Triethylamin, cyclischen Aminen wie DBU, oder Pyridin.

Die Amine können auch als Lösungsmittel verwendet werden. Auch Zweiphasengemische wie z. B. Wasser/Toluol oder Wasser/Dichlormethan sind für die Reaktion geeignet.

Die Verbindungen der Formel (I) in denen B1 und B2-C(=NR1)-NH2 bedeuten (mit R1wH) können auch aus den acylierten Amidinen (IV) und (V) im Sinne von Methode D und E hergestellt werden. In diesem Fall fungiert als Schutzgruppr PG der Rest R'.

Hier ist deine Abspaltung der in Methode D und E aufgeführten Schutzgruppe PG nicht erforderlich.

Methode G Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) B'-Ar'-X'-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 in denen B1 und B2-CH2-NH2 bedeuten, werden die entsprechenden Nitril- Verbindungen der allgemeinen Formel (III) N C-Ar'-X'-Ar-XZ-A-X3-Ar3-X4-Ar4-C N (111) reduziert, entweder durch katalytische Hydrierung in Solventien wie Methanol, Ethanol, höheren Alkoholen, DMF, Wasser mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Pd/C, Platin, oder mit Hydrid-Reagenzien, wie NaBH4, Ca (BH4) 2, LiAIH4 und anderen Al-oder B-Hydriden bei Temperaturen von 0-100°C und Drücken von 760 Torr oder mehr.

Die vorstehend ausgeführten Methoden A-G sind sowohl zur Synthese symmetrischer als auch unsymmetrischer Verbindungen der allgemeinen Formel (I) geeignet.

Im Folgenden werden exemplarische Vorgehensweisen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) detaillierter beschrieben. Die nachfolgenden Beispiele dienen ausschließlich der detaillierteren Erläuterung, ohne den Gegenstand der Erfindung zu beschränken.

Beispiel 1 (Methode B1) :

Zu 2, 3 g des entsprechenden Dinitrils in 80 ml Ethanol wurden 1, 4 g Natriumcarbonat und 1, 83 g Hydroxylamin x HCI in 10 ml H20 getropft und 3h unter Rückfluß erhitzt. Die entstandene Suspension wurde abgesaugt und mit Ethanol gewaschen. Die Kristalle wurden über Kieselgel 60 mit Acetonitril/Dichlormethan/Ameisensäure/H20 70 : 20 : 15 : 10 chromatographiert. Nach Überführen in die Base mit 2N NaOH und Extrahieren mit Essigsäureethylester wurde die Substanz in Methanol suspendiert und mit verdünnter Methansulfonsäure versetzt. Die Lösung wurde konzentriert und mit Ether langsam kristallisiert. Man erhielt 0, 7 g als Tri-Methansulfonat. Fp. 210-212°C.

'H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) : 8=9. 66 (2H, s, OH) ; 7. 84-7. 07 (20H, m, aryl-H) ; 5. 75 (4H, s, NH2), 5. 12 (4H, S, OCH2-); 3. 57 ; 3. 55 (8H, 2, s, N-CH2-) ; 2. 36 (6H, s, N-CH3) ; 2. 11 (9H, s, CH3-C=O).

Beispiel 2 (Methode C) : 1, 74 g des entsprechenden Dinitrils werden in 75 THF ge ! öst und unter Stickstoff 20 ml Lithium-hexamethyldisilazan (1 M) in THF zugetropft. Nach Zugabe von weiteren 25 ml THF und Erhitzen auf 45°C wurde die Lösung 12 h bei Raumtemp. Gerührt.

Unter Kühlen wurden bei 0°C 18 ml 4N Salzsäure langsam zugetropft. Das THF wurde abdestilliert, Wasser zugegeben und die Kristalle abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das Dihydrochlorid wurde mit 2N NaOH in DMF in die Base überführt.

Diese wurde über 160 g Kieselgel 60 chromatographiert (Acetonitril/Chloroform/ Eisessig/Wasser : 75 : 20 : 10 : 7, 5).

Ausbeute : 0, 73 als Diacetat. Fp. : 221°C.

'H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) : â=9. 92 (8H, breit,-C (=NH2+) NH2) ; 8. 03-7. 25 (20H, m, aryl-H) ; 5. 33 (4H, s, OCH2-) ; 4. 64 ; 4. 63 (8H, 2s,-CH2-O-CH2-) ; 1. 74 (6H, s, CH3-C=O).

Beispiel 3 (Methode D) : 0, 49 g Diaminoethan in 2 ml Dichlormethan wurden vorgelegt und 0, 8 g 3- [4- (N-Boc- aminomethyl)-phenyloxymethyl]-benzaldehyd (70 %) zugegeben. Nach Erwärmen auf 80°C und Abkühlen wurden 10 ml Ethanol zugegeben und die Lösung bei 0-5°C mit 100 mg NaBH4 versetzt. Nach 12 h bei Raumtemp. wurde bei 0-5°C mit 1 ml 2N HCI angesäuert und nach 2 h die ausgefallenen Kristalle abgesaugt. Nach Lösung in HCI/Essigsäureethylester, DMF und Methanol wurde erwärmt und nach 12 h eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol aufgenommen und die Kristalle abgesaugt. Ausbeute : 0, 33 g.

'H-NMR (250 MHz, CD30D) : 8=7. 75-7. 10 (16H, m, aryl-H) ; 5. 19 (4H, s, OCH2-); 4. 32 (4H, s, N-CH2-phenyl) ; 4. 09 (4H, s, CH2NH2) ; 3. 47 (4H, s, N-CH2CH2-N).

Beispiel 4 (Methode E) : 3, 75 g N-Boc-2- [4- (3-chormethyl-benzyloxy-) phenyl] ethylamin, 0, 72 g 2, 5-Diamino- 2, 5-dimethyl-hexan, 1, 4 g Kaliumcarbonat und 0, 1 g Kaliumjodid in 15 ml DMF wurden 6 h bei 75°C Innentemperatur und weitere 7 h bei 140°C gerührt. Die Suspension wurde eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die über Na2SO4 getrocknete organische Phase wurde eingedampft und der Rückstand über Kieselgel 60 mit Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 65 : 35 : 5 chromatographiert. Die Boc- geschützte Verbindung wurde in 10 mi Essigsäureethylester gelöst und mit 10 ml 3M HCI in Essigsäureethylester versetzt und 24 h gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden aus 50 ml Ethanol umkristallisiert. Ausbeute : 0, 22 g als Tetrahydrochlorid. Fp. : 270°C (Zersetzung).

'H-NMR (250 MHz, CD30D) : 8=7. 85-6. 98 (16H, m, aryt-H) ; 5. 16 (4H, s, OCH2-) ; 4. 30 (4H, s, N-CH2-phenyl); 3. 15 ; 2. 90 (8H, 2m, N-CH2-CH2-phenyl) ; 1. 95 (4H, s, C- CH2CH2-) ; 1. 52 (12H, s, CH3-C-CH3).

Beispiel 5 (Methode F) : 0, 3 g des entsprechenden Bis-benzamidins wurden als Base in wenig abs. Ethanol angelöst. Dazu wurden 50 ml Dichlormethan und 0, 115 g Chlorameisensäureethylester gegeben und bei Raumtemp. 1 ml Triethylamin zugetropft. Nach 2 h wurde zweimal mit je 50 ml Wasser extrahiert. Die organischen Phasen wurden eingeengt und über Kieselgel 60 chromatographiert (Acetonitril/Dichlormethan/Ameisensäure/H20 70 : 20 : 15 : 10). Das Produkt wurde in Wasser aufgenommen, mit Natronlauge versetzt, mit 100 ml Essigsäureethylester extrahiert, getrocknet und eingedampft. Ausbeute : 85 mg als farbloses Öl.

'H-NMR (250 MHz, CDCI3) : 8=8. 50 (4H, s, NH2); 8.026-6.96 (16H, m, aryl-H); 5.18 (4H, s, OCH2-) ; 4. 25 (4H, qu, J=7. 0 HZ, OCH2-CH3) ; 4. 10 (4H, s, N-CH2-phenyl) ; 2. 80- 1. 07 (12H, m, N-CH2 (CH2) 4-CH2-N) ; 2. 55 (6H, s, N-CH3) ; 1. 28 (6H, t, J=7. 0 HZ, OCH2-CH3).

Beispiel 6 (Methode G) : 1, 16 g des entsprechenden Dinitrils in 60 ml DMF wurden unter Zugabe von methanolischer Ammoniaklösung und Raney-Nickel 6 h bei 5 bar und 60°C hydriert.

Der Katalysator wurde abgesaugt und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde in 100 ml DMF heiß gelöst und nach dem Abkühlen abgesaugt. Das Filtrat wurde in 50 ml DMF gelöst, die berechnete Menge etherische Salzsäure zugegeben, das Lösungsmittel abdestilliert und mit Ethanol verrührt. Der Rückstand wurde mit konz. Ammoniak in die Base überführt und über 70 g Kieselgel 60 chromatographiert (Acetonitril/Chloroform/Eisessig/Wasser 75 : 20 : 10 : 7, 5).

Ausbeute : 0, 24 g als Diacetat. Fp : 148°C.

'H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) : 8=7. 44-6. 86 (20H, m, aryl-H) ; 5. 08 (4H-OCH2-) ; 4. 60 (6H, s, CH3) ; 4. 52 ; 4. 51 (8H, 2s,-Ch2-O-CH2-); 3. 69 (4H, s, CH2-NH2) ; 1. 81 (6H, s, CH3-C=O).

In Analogie zu den vorstehend beschriebenen Synthesebeispielen und gemä# der Synthesemethoden A-G wurden ferner u. a. die folgenden Verbindungen erhalten : Beispiel 7 (Methode G) : 'H-NMR (250 MHz, CD30D) : 6=7. 72-7. 07 (16H, m, aryl-H) ; 5. 20 (4H, s, OCH2) ; 4. 25 (4H, s, N-CH2-phenyl); 4. 10 (4H, s, CH2-NH2); 3.09 (4H, m, N-CH2(CH2)3-CH2-N); 1. 89-1. 40 (6H, m, N-CH2 (CH2)-).

Beispiel 8 (Methode D) :

'H-NMR (250 MHz, CD30D) : #=7. 62-7. 02 (16H, m, aryl-H) ; 5. 14 (4H, s, OCH2-); 4. 20 (4H, s, H-CH2-phenyl); 4. 06 (4H, s, CH2-NH2) ; 2. 99 (4H, m, N-CH2-(CH2)10-CH2-N) ; 1. 82-1. 17 (20H, m, N-(CH2)10-).

Beispiel 9 (Methode D) : 'H-NMR (250 MHz, CD3OD):#=7.93-7. 19 (16H, m, aryl-H) ; 5. 28 (4H, s, OCH2-); 4. 33 (4H, s, N-CH2-phenyl) ; 4 13 (4H, s, CH2-NH2) ; 2. 03-1. 38 (8H, m, C-(CH2)4-C); 1.48 (12H, s, C- (CH3) 2).

Beispiel 10 (Methode D) : 'H-NMR (250 MHz, CD3OD):#=7 63-6. 85 (20H, m, aryl-H) ; 5. 10 ; 5. 04 (4H, 2s, OCH2) ; 4. 40; 4.18; 4.01 (8H, 3s, N-CH2); 3.20; 2.95 (4H, 2m, H-CH2CH2-N).

Beispiel 11 (Methode D) : 'H-NMR (250 MHz, CD30D) : #=7. 70-7. 03 (16H, m, aryl-H) ; 5. 15 (4H, s, OCH2-) ; 4. 20 (4H, s, N-CH2-phenyl) ; 4 05 (4H, s, CH2-NH2) ; 2. 82 (4H, d, J=5. 8 Hz, CH2-CH) ; 2. 00- 0. 95 (10H, m, cyclohexyl-H).

Beispiel 12 (Methode D) :

'H-NMR (250 MHz, CD3OD):#=7. 76-7. 07 (16H, m, aryl-H) ; 5. 19 (4H, s, OCH2); 4.37 (1 H, m, CH-OH) ; 4. 29 (4H, s, N-CH2-phenyl); 4. 09 (4H, s, CH2-MH2); 3. 16 (4H, m,- CH2-CHOH-CH2-).

Beispiel 13 (Methode D) : 'H-NMR (250 MHz, CD3OD):#=7.70-7. 05 (16H, m, aryl-H) ; 5. 15 (4H, s, OCH2); 4. 23 (4H, s, N-CH2-phenyl) ; 4 07 (4H, s, CH2-NH2); 3. 02 (4H, S,-CH2-C-CH2-) ; 1. 11 (6H, s, CH3-C-CH3).

Beispiel 14 (Methode D) : 'H-NMR (250 MHz, CD3OD):#=7.88-7. 17 (16H, m, aryl-H) ; 5. 27 (4H, s, OCH2) ; 4. 31 (4H, s, N-CH2-phenyl); 4. 13 (4H, s, CH2-NH20; 1. 93 (4H, s, C-CH2CH2-C) ; 1 51 (12H, s, CH3-C-CH3).

Beispiel 15 (Methode D) : 'H-NMR (250 MHz, CD30D) :#=7.79-7. 13 (20H, m, aryl-H ; 5. 22 (4H, s, OCH2); 4.28 (8H, s, N-CH2-phenyl) ; 4. 11 (4H, s, CH2-NH2): Beispiel 16 (Methode D) : 'H-NMR (250 MHz, CD30D) : 8=7. 60-7. 00 (20H, m, aryl-H) ; 5 14 (4H, s, OCH2) ; 4. 15 (8H, s, N-CH2-phenyl) ; 4. 04 (4H, s, NH2-CH2).

Beispiel 17 (Methode D) :

'H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) : 8=9. 54 (4H, s, NH2+) ; 9. 23 ; 9. 09 (8H, 2s,- C (=NH2+) NH2) ; 7. 90-7. 15 (16H, m, aryl-H) ; 5. 22 (4H, s, OCH2) ; 4. 11 (4H, N-CH2- phenyl) ; 2. 83 (4H, m, N-CH2 (CH2) 3-CH2-N) ; 1. 54-0. 90 (6H, m, N-CH2-(CH2)3-).

Beispiel 18 (Methode D) : 'H-NMR (250 MHz, CD3OD):#=7. 89-7. 20 (16H, m, aryl-H) ; 5. 28 (4H, s, OCH2); 4. 39 ; 4. 33 (4H, 2s, N-CH2-phenyl); 4. 15 (4H, s, CH2-NH2); 2. 43-1. 30 (9H, m, cyclohexyl) ; 1. 56 (3H, s, C-CH3) ; 1. 50 (6H, s, CH3-C-CH3).

Beispiel 19 (Methode D) : 'H-NMR (250 MHz, CD30D) : 8=7. 68-6. 93 (16H, m, aryl-H) ; 5. 08 (4H, s, OCH2); 4. 19 (4H, s, N-CH2-phenyl) ; 4. 02 (4H, s, CH2-NH2) ; 3. 08 (2H, m, N-CH-cyclohexyl) ; 2. 30- 0. 88 (20H, cyclohex-CH2-cyclohex-H).

Beispiel 20 (Methode D) : 'H-NMR (250 MHz, CD30D) : ã=7. 85-7. 13 (16H, m, aryl-H) ; 5. 23 (4H, s, OCH2); 4. 31 (4H, s, N-CH2-phenyl) ; 4. 11 (4H, s, CH2-NH2) ; 3. 12 (4H, m, N-CH2-cyclohexyl) ; 2. 33- 0. 73 (10H, m, cyclohexyl-H).

Beispiel 21 (Methode D) :

'H-NMR (250 MHz, CD30D) : ã=7 93-7 15 (16H, m, aryl-H) ; 5. 28 (4H, s, OCH2) ; 4. 35 (4H, s, N-CH2-phenyl); 4. 14 (4H, m, CH2-NH2) ; 3 76-3. 46 (12H, m, NCH2CH2-pip).

Beispiel 22 (Methode D) : 'H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) : 8=9. 54 (4H, s, NH2) ; 9. 23 ; 9. 09 (8H, 2s, C (=NH2+) NH2) ; 7 90-7 15 (16H, m, aryl-H) ; 5. 22 (4H, s, OCH2) ; 4. 11 (4H. N-CH2- phenyl) ; 2. 83 (4H, m, N-CH2 (CH2) 3-CH2-N) ; 1. 54-0. 90 (6H, m, N-CH2-(CH2)3-).

Beispiel 23 (Methode D) : 'H-NMR (250 MHz, CD3OD):3=7.88-7. 16 (16H, m, aryl-H) ; 5. 27 (4H, s, OCH2) ; 4. 24 (4H, s, N-CH2-phenyl) ; 3. 05 (4H, m, N-CH2-(CH2)5-CH2-N-); 1. 89-1. 27 (10H, m, N- CH2 (CH2) 5-); Beispiel 24 (Methode D) : 'H-NMR (250 MHz, CD3OD):#=7.85-7. 15 (16H, m, aryl-H) ; 5. 27 (4H, s, OCH2-); 4. 51 ; 4. 29 (4H, m, N-CH2-phenyl); 3. 20 (4H, m, N-CH2-(CH2)4-CH2-N); 2. 81 (6H, s, N-CH3); 2. 03-1. 35 (8H, m, N-CH2-(CH2) 4-).

Beispiel 25 (Methode D) :

'H-NMR (250 MHz, CD30D) : ã=7 98-7 26 (16H, m, aryl-H); 5. 32 (4H, s, OCH2-) ; 4. 28 (4H, s, N-CH2-phenyl); 3. 08 (4H, m, N-CH2-(CH2)4-CH2-N); 1. 89-1. 32 (8H, m, N-CH2- (CH2) 4-).

Beispiel 26 (Methode D) : 'H-NMR (250 MHz, CD3OD):#=7.80-7. 13 (16H, m, aryl-H) ; 5. 22 (4H, s, OCH2); 4. 22 (4H, s, N-CH2-phenyl) ; 2. 90 (4H, d, J=7. 4 Hz, N-CH2=cyclohexyl) ; 2. 13-0. 93 (10H, m, cyclohexyl-H).

Beispiel 27 (Methode D) : 'H-NMR (250 MHz, DMS0-d6):#=10.15; 9. 20 ; 8. 37 (12H, 3si NH2); 7.99-7.11 (16H, m, aryl-H) ; 5. 22 (4H, s, OCH2-) ; 4. 00 (4H, s, N-CH2-phenyl) ; 1. 91-1. 12 (4H, m,-C- CH2CH2-C) ; 1. 30 (12H, s,-C (CH3) 2-CH2-CH2-C (CH3) 2-).

Beispiel 28 (Methode D) : 'H-NMR (250 MHz, CD30D) : 8=8. 03-7. 23 (20H, m, aryl-H) ; 5. 33 (4H, s, OCH2) ; 4. 31 (8H, s, N-CH2-phenyl).

Beispiel 29 (Methode D) : 'H-NMR (250 MHz, CD30D)-6=8. 03-7. 29 (20H, m, aryl-H) ; 5. 37 (4H, s, OCH2) ; 4. 40 (8H, s, N-CH2-phenyl).

Beispiel 30 (Methode D) :

'H-NMR (250 MHz, CD3OD):#=7 96-7. 19 (16H, m, aryl-H) ; 5. 32 (4H, s, OCH2-) ; 4. 43 ; 4. 41 (4H, m, N-CH2-phenyl) ; 3. 15 (8H, m, N-CH2-(CH2-)4-CH2-N; N-CH2- CH2CH2CH3) ; 2. 03-1. 22 (16H, m, N-CH2-(CH2)4; N-CH2CH2CH2CH3) ; 0. 95 (6H, m, N- (CH2) 3-CH3).

Beispiel 31 (Methode D) : 'H-NMR (250 MHz, CD3OD):#=7. 74-7. 00 (16H, m, aryl-H) ; 5. 17 (4H, s, OCH2-); 4. 40 (4H, s, N-CH2-phenyl) ; 4. 05 (4H, s, CH2-NH2) ; 3. 18 (4H, m, N-CH2 (CH2) 4-CH2-N) ; 2. 77 (6H, s, N-CH3) ; 1. 95-1. 36 (8H, m, N-CH2 (CH2) 4).

Beispiel 32 (Methode D) : 'H-NMR (250 MHz, CD3OD):#=7. 91-7. 10 (16H, m, aryl-H) ; 5. 23 (4H, s, OCH2-); 4. 24 (4H, s, N-CH2-phenyl) ; 2. 86 (3H, m, NH-CH-; N-CH2-CH2CH2) ; 2. 05-1. 24 (6H, m, N- CH2-CH2CH2) ; Beispiel 33 (Methode D) :

'H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) : 8=9. 61 ; 9. 56 ; 9. 38 (12H, 3, s, NH2 ; C (=NH2+) NH2) ; 8. 22-7. 43 (16H, m, aryl-H) ; 5 34 (4H, s, OCH2-); 4. 28 (4H, s, N-CH2-phenyl) ; 2. 05- 1. 27 (8H, m, C-CH2CH2-CH2CH2-C) ; 1. 49 (12H, s, CH3-C-CH3).

Beispiel 34 (Methode D) :

'H-NMR (250 MHz, CD3OD):#=7. 80-7. 06 (16H, m, aryl-H) ; 5. 18 (4H, s, OCH2-) ; 3. 48 (4H, s, N-CH2-phenyl); 2. 97-0. 92 (18H, m, pip-H).

Beispiel 35 (Methode E) :

'H-NMR (250 MHz, CD3OD):#=7.88-7. 02 (20H, m, aryl-H) ; 5. 21 (4H, s, OCH2-); 4. 55 ; 4. 43 (8H, 2s, N-CH2-phenyl) ; 3. 16 ; 2. 93 (8H, 2m, N-CH2CH2-phenyl); 2. 75 (6H, s, N- CH3).

Beispiel 36 (Methode B1) :

'H-NMR (250 MHz, DMS0-d6):#=13.16 (2H, s, C=N-OH) ; 11. 33 (4H, s, NH2) ; 10. 26 (4H, s, NH2) ; 7. 86-7. 22 (20H, m, aryl-H) ; 5. 31 (4H, s, OCH2-) ; 4. 21 (8H, s, N-CH2- phenyl).

Beispiel 37 (Methode F) :

'H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) : 8=9. 14 (8H, s, NH2) ; 8. 11-7. 04 (16H, m, aryl-H) ; 5. 19 (4H, s, OCH2-) ; 4 11 (4H, s, N-CH2-phenyl); 3. 59 (6H, s, OCH3); 1. 60-1. 15 (8H, m, C- (CH2) 4 ; 1. 31 (18H, s, CH2-C-CH3) ; Beispiel 38 (Methode G) : 'H-NMR (250 MHz, CD30D) : #=7. 76-7. 06 (20H, m, aryl-H) ; 5. 19 (4H, s, OCH2-); 4. 51 ; 4. 38 (8H, 2s, N-CH2-phenyl) ; 4. 05 (4H, s, CH2-NH2); 2.72 (6H, s, N-CH).

Beispiel 39 (Methode D) : 'H-NMR (250 MHz, DMSO-d6):#=9. 80 ; 9. 42 ; 9. 19 (12H, 3s, NH2+, C (=NH2+) NH2) ; 7. 97-7. 13 (16H, m, aryl-H) ; 5. 22 (4H, s, OCH2-),-phenyl) ; 3. 75 ; 3. 06 (8H, 2m, N-CH2-CH2-O).

Beispiel 40 (Methode D) :

'H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) : #=9 31 ; 9. 11 ; 9. 09 (12H, 3s, NH2+, C (=NH2+) NH2) ; 8. 00-7. 15 (16H, m, aryl-H) ; 5. 23 (4H, s, OCH2) ; 4. 11 (4H, s, N-CH2-phenyl) ; 2. 37- 0. 83 (9H, m, pip-H) ; 1. 38 (6H, s, C (CH3) 2) ; 1. 29 (3H, s, C-CH3).

Beispiel 41 (Methode D) : 'H-NMR (250 MHz, CD30D) : 8=7. 80-7. 06 (16H, m, aryl-H) ; 5. 18 (4H, s, OCH2-); 3. 48 (4H, s, N-CH2-phenyl) ; 2. 97-0. 92 (18H, m, pip-H).

Beispiel 42 (Methode E) : 'H-NMR (250 MHz, CD3OD):#=7. 43-6. 85 (16H, m, aryl-H); 5. 15 (4H, s, OCH2); 3. 49 (4H, s, N-CH2-phenyl); 2. 88-0. 93 (26H, m, CH2-CH2-NH2; pip.-H).

Beispiel 43 (Methode D) : Beispiel 44 (Methode D) : Beispiel 45 (Methode D) :

Beispiel 46 (Methode E) : Beispiel 47 (Methode D) : Beispiel 48 (Methode D) : Beispiel 49 (Methode D) : Beispiel 50 (Methode D) : Beispiel 51 (Methode D) :

Beispiel 52 (Methode D) : Beispiel 53 (Methode B1) : Beispiel 54 (Methode G) : Beispiel 55 (Methode F) : Beispiel 56 (Methode B1/B2) : Beispiel 57 (Methode F) :

Beispiel 58 (Methode F) : Beispiel 59 (Methode F) : Beispiel 60 (Methode F) : Beispiel 61 (Methode F) : NCOO-Benzyl Han 0 O I N / ,-"ou trNH2 NCOO-Benzyl

Beispiel 62 (Methode D) : Beispiel 63 (Methode D): Beispiel 64 (Methode D) : Beispiel 65 (Methode D) : Beispiel 66 (Methode B1): Beispiel 67 (Methode B1) : Beispiel 68 (Methode G) :

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch ihre Tryptase- inhibierende Wirksamkeit aus. Besagte Fähigkeit, die Tryptase zu inhibieren, wurde gemäß der nachfolgenden Testbeschreibung untersucht.

Die Bestimmung wird in Tris HCI Puffer (100 mM), der zusätzlich Calcium (5 mM) und Heparin (100 mg/ml) enthält, bei pH 7. 4 durchgeführt. Als Standard wird rh beta Tryptase eingesetzt, die beispielsweise von Promega käuflich zu erwerben ist. Als Substrat dient N-p-Tosyl-Gly-Pro-Lys-para-nitroanilin in einer Konzentration von 0. 6 mM. Das Substrat wird durch Tryptase verdaut wobei p-Nitroanilin entsteht, das bei 405 nm gemessen werden kann. Dbiicherweise wird eine Inkubationszeit von 5 Minuten und eine Inkubationstemperatur von 37°C gewähit. Als Enzymaktivität werden 0. 91 U/ml eingesetzt. Die Bestimmung erfolgt in einem Autoanalyser (Cobas Bio) der Firma Hofmann LaRoche. Die potentiellen Hemmsubstanzen werden in Konzentrationen von 10 uM im Screening eingesetzt, wobei die Hemmung der Tryptase in Prozent angegeben wird. Bei über 70 % Hemmung wird die IC50 bestimmt (Konzentration bei der 50% der Enzymaktivität gehemmt ist). Nach 5- minütiger Vorinkubation der potentiellen Hemmsubstanzen, wird das Substrat zum Starten der Reaktion zugegeben, wobei die Bildung von p-Nitroanilin nach 5 Minuten, nach Testung der Linearität, als Maß für die Enzymaktivität genommen wird.

Die sich für die erfindungsgemäßen Verbindungen ergebenden IC50-Werte sind Tabelle 1 zu entnehmen.

Tabelle 1 : Beispiel Salzform IC50-Wert [nM] 2 Diacetat 19 7 Tetrachlorid 4, 3 10 Tetrachlorid 35 11 Tetrachlorid 4 14 Tetrachlorid 13 15 Tetrachlorid 23 16 Tetrachlorid 12 17 Tetrachlorid 1, 4 18 Tetrachlorid 10,7 19 tetrachlorid 10 20 Tetrachlorid 7, 1 22 Tetrachlorid 27, 4 23 Tetrachlorid 1, 1 24 Tetrachlorid 3, 1 25 Tetrachlorid 1, 2 26 Tetrachlorid 0, 8 27 Tetrachlorid 1, 7 28 Tetrachlorid 5, 3 29 Tetrachlorid 1, 7 30 Tetrachlorid 6, 8 31 Tetrachlorid 13 32 Tetrachlorid 32, 4 33 Tetrachlorid 2, 5 34 Tetrachlorid 0, 8 35 Tetrachlorid 31, 6 39 Tetrachlorid 12 40 Tetrachlorid 5 41 Tetrachlorid 4, 6 42 Tetrachlorid 30, 9 56 Diacetat 19 62 Tetrachlorid 41 63 Tetrachlorid 0, 74 64 Tetrachlorid 1, 1 65 Tetrachlorid 0, 59 68 Tetrachlorid 2, 5

Die erfindungsgemäßen Tryptase-Inhibitoren können oral, transdermal, inhalativ oder parenteral verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, beispielsweise in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffs bestehen, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien, transdermale Systeme etc.. Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei einer oralen Anwendung zwischen 1 und 100, vorzugsweise zwischen 1 und 50, besonders bevorzugt zwischen 5-30 mg/Dosis, bei intravenöser oder intramuskulärer Anwendung zwischen 0, 001 und 50, vorzugsweise zwischen 0, 1 und 10 mg/Dosis. Für die Inhalation sind erfindungsgemäß Lösungen geeignet, die 0, 01 bis 1, 0, vorzugsweise 0, 1 bis 0, 5 % Wirkstoff enthalten. Für die inhalative Applikation ist die Verwendung von Pulvern bevorzugt. Gleichfalls ist es möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen als Infusionslösung, vorzugsweise in einer physiologischen Kochsalzlösung oder Nährsalziösung einzusetzen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen.

Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p- Hydroxybenzoate, enthalten.

Injektionsiösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.

Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.

Eine therapeutisch wirksame Tagesdosis beträgt zwischen 1 und 800 mg, bevorzugt 10-300 mg pro Erwachsener.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken : Pharmazeutische Formulierunqsbeispiele A) Tabletten pro Tablette Wirkstoff 100 mg Milchzucker 140 mg Maisstärke 240 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg Magnesiumstearat 5 mg 500 mg

Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet.

Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.

B) Tabletten pro Tablette Wirkstoff 80 mg Maisstärke 190 mg Milchzucker 55 mg Mikrokristalline Cellulose 35 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg Natrium-carboxymethylstärke 23 mg Magnesiumstearat 2 mq 400 mg Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium- carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.

C) Dragées pro Dragée Wirkstoff 5 mg Maisstärke 41, 5 mg Milchzucker 30 mg Polyvinylpyrrolidon 3 mg Magnesiumstearat 0, 5 mg 80 mg Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschießend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat

werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Dragéekerne mit einem Durchmesser von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten Dragéekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichten aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragées werden mit Wachs poliert.

D) Kapseln pro Kapsel Wirkstoff 50 mg Maisstärke 268, 5 mg Magnesiumstearat 1, 5 mq 320 mg Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magensiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.

E) Ampullenlösung Wirkstoff 50 mg Natriumchlorid 50 mg Aqua pro inj. 5 mi Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5, 5 bis 6, 5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.

F) Suppositorien Wirkstoff 50 mg Adeps solidus 1650 mg 1700 mg Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgeküh ! te Suppositorienformen ausgegossen.