BLISTER ENTHALTEND EIN TRANSDERMALES THERAPEUTISCHES SYSTEM UND EINE EINZEL- DOSIERTE DARREICHUNGSFORM Die Erfindung betrifft eine Darreichungform für medizini- sche Wirkstoffe in Blisterform, die eine simultane Verab- reichung eines transdermalen therapeutischen Systems (TTS) und mindestens eines einzeldosierten Wirkstoffs ermöglicht.

In der Hormon-Replacement-Therapie ist es üblich, die Gabe des Basis-Hormons zum Vermeiden von Nebenwirkungen mit der Gabe eines weiteren Hormons zu kombinieren. Dies trifft z. B. für die Oestradiol-Applikation zu, die mit Gestagenga- be erfolgt. Da eine langandauernde, kontinuierliche Gabe des Basishormons angestrebt wird, hat sich die Applika tionsform des transdermalen therapeutischen Systems (TTS) bewährt, bei dem der Wirkstoff in kontrollierter Weise über eine definierte Kontaktfläche eines Wirkstoffreservoirs an die Haut abgegeben wird. Vorzugsweise ist das System haft- klebend. Ist die diskontinuierliche Begleitmedikation mit- tels eines weiteren Hormons erwünscht, so erfolgt dies in der Regel in Tablettenform. Die Tabletten sind meist sepa- rat bevorratet und können nur schwer dem zeitlichen Ablauf der Applikation entsprechend gehandhabt werden. Damit ist diese Art der Darreichungsformen der Compliance der Patien- ten äußerst abträglich.

Es war daher Aufgabe der Erfindung, aus Compliance-Gründen für die simultane Verabreichung von medizinischen Wirkstof- fen über die transdermale und nicht-transdermale Route eine geeignete verpackungstechnische Maßnahme zu schaffen. Damit sollte sichergestellt werden, daß der Patient durch ent- sprechende Verpackungsgestaltung eine Hilfestellung be- kommt, die zeitlich definierte Einzeldosis-Einnahme nach Möglichkeit zu realisieren.

Die Lösung der Aufgabe wurde nun darin gefunden, daß eine Blisterform neben dem TTS mindestens eine einzeldosierte Wirkstoffform enthält. Das TTS ist in einem Blister einzeln verpackt, kann aber auch anderweitig auf der Darreichungs- form fixiert sein, wie beispielsweise mittels der haftkle- benden Kontaktfläche. Auch für die einzeldosierte Wirk- stoffform, die vorzugsweise eine Tablette darstellt, ist die Unterbringung in einem Blister die Methode der Wahl, wobei natürlich auch andere Befestigungsmechanismen denkbar sind.

Zur längerdauernden Applikation hat sich das Aneinanderfü- gen mehrerer Blisterformen als vorteilhaft erwiesen. Dies bedeutet für den Patienten, daß sein Applikationsschema über Wochen exakt in eindeutiger Weise festgelegt ist. In der Serie von Blisterformen können durchaus auch solche enthalten sein, die keine einzeldosierte Wirkstoffform auf- weisen, wenn es therapeutische Grüade gebieten.

Die einzeldosierte Wirkstoffform ist in der Regel für eine nicht-transdermale Applikation ausgelegt. Andernfalls muß dafür Sorge getragen werden, daß eine bolusartige Freiset- zung gewährleistet ist. Neben oder anstelle von systemi- schen Wirkstoffen kann die einzeldosierte Wirkstoffform auch Zubereitungen zur topischen Vor- und/oder Nachbehand- lung der TTS-Applikationsfläche enthalten. Diese Zuberei- tungen können beispielsweise die Hautdurchlässigkeit für dea Wirkstoff aus dem TTS verbessern oder schädliche Haut- veränderungen nach der Applikation des TTS verhindern oder gar rückgäagig machen. Nicht zuletzt kann die einzeldosier- te Wirkstoffform auch einen oder mehrere Wirkstoffe des TTS enthalten, um die Lagtime des TTS zu überbrücken oder einen zirkadian erforderlichen Plasmazusatzpeak zu erzeugen.

Das nachfolgende Beispiel, illustriert durch FIG. 1, faßt die Compliance-sicheren Aspekte der neuen Darreichungsform mit Hilfe einer aus acht TTS 1 bis 8 zusammengefügten Ein- heit zusammen, die für einen Behandlungszeitraum von 28 Ta- gen vorgesehen ist. Mit 9 sind die einzeldosierten Wirk- stoffformen gekennzeichnet, wobei 1-4 keine solchen enthal- ten.

Die folgende Tabelle spiegelt den Applikationsverlauf für eine Oestrogen-Gestagen-Behandlung wieder : Nr. der Blisterform Tragdauer der Bli- sterform Oes-Behandlung Blister Nr. 1 1., 2., 3. Tag ohne Blister Nr. 2 4., 5., 6., 7. Tag Gestagen-Gabe Blister Nr. 3 8., 9., 10. Tag Blister Nr. 4 11., 12., 13., 14. Tag Oes-Behandlung in Blister Nr. 5 15., 16., 17. Tag Kombination mit Blister Nr. 6 18., 19., 20., 21. Tag Gestagen-Gabe in Blister Nr. 7 22., 23., 24. Tag Tablettenform Blister Nr. 8 25., 26., 27., 28. Tag Nach einer Gestagen-freien Behandlungsdauer von 14 Tagen erfolgt in den letzten beiden Wochen für jeden Tag der TTS- Applikation (alternierend drei und vier Tage) die Bereit- stellung einer Gestagen-Gabe.

Wie das Beispiel erläutert, stellt die Erfindung ein siche- res Mittel zur Verfügung, um die Compliance der Patienten bei der TTS-Applikation mit einer zusätzlichen einzeldo- siertea Wirkstoffform nachhaltig zu verbessern.

Zur Erhöhung der Comliance können mehrere Blisterformen an- einandergefügt oder die einzelnen Blister in der gewünsch- ten Reihenfolge der Nutzung gekennzeichnet sein.