一种血液置换基础液及其制备方法 技术领域

本发明涉及一种血液置换基础液及其制备方法 。

背景技术

血液净化治疗， 特别是连续性血液净化治疗， 是当今危重患者主要治疗 措施之一， 与机械通气和全胃肠外营养治疗地位同样重要 。 该技术可使多脏 器衰竭患者平稳地进行肾脏或非肾脏病的替代 治疗， 在抢救重症急性肾功能 衰竭（ARF)、 全身炎症反应综合征（SIRS )、 多器官功能障碍综合征（M0DS )、 急性呼吸窘迫综合征 （ARDS ) 和急性坏死性胰腺炎中发挥着越来越重要的作 用。该技术主要包括连续性静脉-静脉血液滤� �（CVVH) ; 连续性动-静脉血液 透析（CAVHD )及连续性静脉-静脉血液透析（CVVHD ) ; 连续性动 -静脉血液透 析滤过 （CAVHDF) 及连续性静脉 -静脉血液透析滤过 （CVVHDF ) ; 缓慢连续性 超滤（SCUF) ; 连续性高流量透析（CHFD ) ; 高容量血液滤过（HVHF )等模式。 其中多种治疗模式都需要补充大量置换基础液 。

连续性血液净化时将患者血液引流至体外循环 ， 并进行相应净化处理， 而血液进入体外循环时， 由于血液中钙离子的存在， 会激活凝血酶， 启动凝 血机制， 产生凝血反应， 使体外循环的管路、 滤器等堵塞， 造成治疗中断， 因此， 抗凝技术已成为连续性血液净化治疗临床应用 的关键技术之一。

枸橼酸根离子， 能够与血中的钙离子结合， 形成不易离解的可溶性络合 物， 使血液中的钙离子浓度降低， 而产生抗凝作用。 目前有很多报道将枸橼 酸根离子应用于连续性血液净化治疗， 取得了一定成功。 如专利号： 200710094375.9， 该专利中公开了一种抗凝专用血滤置换基础液 ， 它是由枸 橼酸钠、 氯化钠、 氯化钾、 乳酸钠、 枸橼酸， 再加注射用水得到。 桂保松等 也报道， 使用了一种置换基础液， 其中含有枸橼酸 Jmmo L^ 氯化钠 lOOmmol -L" ¹ ,氯化钾 3mmol -L" ¹ ,氯化镁 0.75mmol 'ΐ ¹ 及葡萄糖 200g 。 这些置换基础液中， 均不含有钙离子。 这是因为， 若将钙离子同枸橼酸根离 子置于同一置换基础液中，钙离子会和枸橼酸 根离子形成不易离解的络合物， 降低置换基础液的抗凝效果。

目前， 在应用现有置换基础液时， 为了防止患者出现低血钙现象， 均需 要同时从外周静脉补充钙离子， 增加了治疗过程中的操作步骤， 并且， 采用 该方法补充钙离子时， 患者的血钙离子浓度仍然不够稳定， 这将直接导致患 者生理功能紊乱， 严重者甚至可导致死亡， 因此， 现有置换基础液在临床使 用时， 仍然存在一定风险。 发明内容

本发明的目的在于提供一种同时含有枸橼酸和 钙离子的血液置换基础 液； 本发明的另一目的在于提供该置换基础液制备 方法。

本发明提供了一种血液置换基础液， 它含有钙离子和枸橼酸根， 各成分 在每升注射用水中的含量如下：

枸橼酸根： 5-15 毫摩尔、 钙离子： 1.2-1.8 毫摩尔。

进一步地， 各成分在每升注射用水中的含量如下：

枸橼酸根： 8-10 毫摩尔、 钙离子： 1.3-1.5 毫摩尔。

更进一步地， 各成分在每升注射用水中的含量如下：

枸橼酸根： 9 毫摩尔、 钙离子： 1.4 毫摩尔。

其中， 该血液置换基础液中还含有氯离子、 钠离子、 镁离子及葡萄糖， 各成分在每升注射用水中的用量如下：

100-115 毫摩尔

镁离子 0.6-0.9 毫摩尔

钠离子 120-145 毫摩尔

5-12 毫摩尔。

进一步地， 各成分在每升注射用水中的用量如下：

100-110 毫摩尔

镁离子 0.7-0.8 毫摩尔

钠离子 120-135 毫摩尔

9-11 毫摩尔。

更进一步地， 各成分在每升注射用水中的用量如下：

105 毫摩尔

镁离子 0.75 毫摩尔

钠离子 127.7 毫摩尔

10 毫摩尔。

本发明还提供了上述的血液置换基础液的制备 方法， 操作步骤如下： 步骤（1 ) : 取无水葡萄糖 5-12摩尔， 氯化钠 96.4-109.6摩尔， 六水合氯 化镁 0.6-0.9摩尔， 二水合氯化钙 1.2-1.8摩尔， 二水合枸橼酸钠 5-15摩尔； 步骤 （2 ) : 将步骤 （1 ) 的各组分溶解于 400升注射用水， 再加入活性 炭吸附后， 过滤， 加入注射用水至 1000升， 终端过滤后， 装袋， 杀菌， 即得。

进一步地， 步骤（1 )中， 取无水葡萄糖 9-11摩尔， 氯化钠 96-105摩尔， 六水合氯化镁 0.7-0.8摩尔，二水合氯化钙 1.3-1.5摩尔，二水合枸橼酸钠 8-10 更进一步地， 步骤 （1 ) 中， 取无水葡萄糖 10摩尔， 氯化钠 100.7摩尔， 六水合氯化镁 0.75摩尔， 二水合氯化钙 1.4摩尔， 二水合枸橼酸钠 9摩尔。 本发明血液置换基础液， 在现有的枸橼酸抗凝置换液的基础上， 还添加 了钙离子， 虽然钙离子的加入络合了部分枸橼酸根离子， 但是， 本发明通过 对钙离子加入量的调整， 使得本发明血液置换基础液不仅能够保证良好 的抗 凝血作用， 还有效防止了低血钙现象的出现， 无需再额外从外周静脉输入钙 离子， 节省了临床操作步骤； 同时， 本发明血液置换基础液更能确保患者血 清游离钙水平稳定， 避免了血清游离钙水平较大幅度的波动， 降低了临床风 险。

附图说明

图 1 血清游离钙浓度的变化曲线图；

注： 在正常坐标的图表中， 图中的两曲线均是围绕 y=1.30mmmol/L的纵坐标 线波动， 为有利于直观比较， 本发明将两组曲线分列于图之上下， 未标注纵 坐标线， 仅仅是从中观察血清游离钙浓度的波动变化幅 度。

具体实施方式

实施例 1 本发明血液置换基础液的制备

取无水葡萄糖 10摩尔， 氯化钠 100.7摩尔， 六水合氯化镁 0.75摩尔， 二水合氯化钙 1.4摩尔， 二水合枸橼酸钠 9摩尔， 溶解于 400升注射用水， 再加入活性炭吸附后， 经 0.45μηι钛棒过滤， 加入注射用水至 1000升， 经 0.22μηι终端滤器过滤后， 以 4000ml装量灌装于 PVC输液袋中， 密封， 115 摄氏度灭菌 30分钟， 即得。

制备得到的置换基础液中， 各成分的浓度见表 1 :

表 1 实施例 1制备得到的置换基础液中各成分的浓度

~ 生理浓度 * 本发明置换基础液优选处方 * ²

mmol/L mmol/L

无水葡萄糖 （C ₆ H ₁₂ 0 ₆ ) 3.8-6.1 10 (9.80 )

氯离子 （cr) 102-106 105 ( 102.9 ) 镁离子 （Mg) 0.75-1.25 0.75 ( 0.735 ) 钙离子 （Ca) 1.0-1.5 1.4 ( 1.37 ) 钠离子 （Na) 135-145 127.7 ( 136.9) 枸橼酸根 1 9 ( 8.82 ) 标注 * : 此处的生理浓度是指人体生理体细胞外液成分 （主要是血清） 中游离电解质浓度。

*2： 本发明置换基础液优选处方浓度是按照实施例 1所述处方配制， 括 号内的浓度为使用时， 按照每 1升置换基础液配合约 20ml碳酸氢钠注射液

(5% ) 混合后的浓度。

实施例 2 本发明血液置换基础液中各成分浓度的筛选

枸橼酸抗凝的原理是枸橼酸根以 1 : 1络合血液中的游离钙离子， 阻断凝 血链， 为此本发明所说的体外局部抗凝的血液置换基 础液中， 枸橼酸或枸橼 酸钠含量至少应大于置换基础液中钙含量， 以及使用时混合血液中的游离钙 离子的量之和， 而一般应用时【陈舜杰等， 枸橼酸钠置换基础液在连续性肾 脏替代治疗中的应用， 中国血液净化， 2005， 4 ( 1 )： 42】， 置换基础液用量 多为 2000-4000毫升 /小时， 血液流量多为 120- 160毫升 /分钟， 由此计算， 置 换基础液含有的枸橼酸根，至少应能络合置换 基础液中钙含量（0.225毫摩尔 /升）， 以及相应血液中游离钙离子的量 （最高为： 血液中游离钙离子浓度上 限 1.5毫摩尔 /升 X血流量上限 9.6升 /小时 ÷置换基础液用量下限 2升 /小时 =7.2毫摩尔 /升）。

枸橼酸根和钙离子的络合物经肝脏代谢后， 可释放出游离钙， 使血液游 离钙浓度恢复到正常水平， 无需额外从外周静脉补充钙离子。 但是， 若前期 加入钙离子过多， 则在经肝脏代谢后， 血液中的游离钙离子浓度太高， 可能 会导致枸橼酸抗凝失效。 因此， 前期钙离子及枸橼酸根的加入量， 对本发明 血液置换基础液的效果有着重要影响。

为保证络合效果， 枸橼酸根的量应该稍大为佳， 但考虑到枸橼酸需要通 过肝脏代谢， 为确保尽可能减轻肝负担， 综合考虑上述原因， 本发明所说的 体外局部抗凝的血液置换基础液最佳枸橼酸根 浓度约为 9毫摩尔 /升左右。

以下通过具体试验例来表明本发明血液基础置 换基础液的有益效果。 试验例 1 临床应用

72例连续性血液净化治疗的患者分为两组：本� ��明血液置换基础液组 (A 组）和肝素抗凝组（B组， 使用普通 Port配方置换液）。各组患者分别 36例， 共行连续性静脉-静脉血液滤过 (CVVH)治疗分别 1056小时和 994小时。 每 次治疗前、 治疗中 2h、 4h、 8h、 治疗后 30min， 分别监测加入置换基础液前 和加入置换基础液后全血活化凝血时间 （ACT ) 及血清游离钙 （iCa) 指标， 观察体外循环凝血情况及临床出血事件;监测� �疗前和治疗后 30min全血 pH 及血钠 （Na ⁺ )、 血碳酸氢根 （HC0 ₃ _)、 血尿素 （BU )、 血肌酐 （SCR ) 浓 度， 计算尿素下降率 （URR)。 所有统计数据均采用 （χ±δ ) 方式表示， 所有 数据使用 SPSS 13.0进行统计学分析， 其中， 数组间定量资料采用 t检验， 当 p<0.05时视为有统计学意义。

结果显示：

1、 A组加入置换基础液后 （反映体外循环血） ACT ( s ) 较加入置换基 础液前（反映体内循环血）在 2、 4、 8h各时间点的延长均有非常显著的差异 (p<0.01 )， 加入前 ACT较治疗前无明显延长 （p>0.05 ) ; B组加入前 ACT 较治疗前有非常显著的延长 （p<0.01 )。 入组例数和治疗时间的比较

n 治疗时间

36 29.3±5.5

36 27.6±7.1

表 3 A ACT

>、、、、、、怙、、、、、况、、、、、� �、、、、较、、、 '

ACT(s)

加入置换基础液前 加入置换基础液后

Group

治疗前 治疗后 治疗后

2h 4h 8h 2h 4h 8h

30min 30min

A 109.5±5.9 110±6.1 108.8±3.4 109.9±6.8 108±6.1 133.5 ±9.2 135.4±6.0 133.9±5.7 133.7±5.9 值 / 0.62 0.77 0.93 0.54 2.3*10" ²⁹ 1.2*10" ²⁹ 1.1 *10" ²⁸ 1.1*10" ²⁸

*统计检验均为各时间点 ACT检测值与治疗前相比较。

表 4 B组 ACT情况比较

ACT(s)

加入置换基础液前 加入置换基础液后

Group

治疗前 治疗后 治疗后

2h 4h 8h 2h 4h 8h

30min 30min

B 109.3±6.1 135±6.6 134.3±5.6 135.2±8.7 134.2±4.3 135.2±8.5 135.3 ±6.2 136.6±7.9 135.5 ±10.8 值 / 8.0* 10" ²⁸ 3.5*10" ²⁹ 5.0*10 ^-3 。 1.0*10" ²⁹ 3.2*10" ²⁷ 2.4* 10" ²⁹ 3.8*10" ²⁹ 8.1*10" ³¹

*统计检验均为各时间点 ACT检测值与治疗前相比较。

2、 A组加入置换基础液后较加入置换基础液前在 2、 4、 8h各时间点的 iCa均更低， 且均有非常显著性的差异 （p<0.01)， iCa与 ACT有高度的负相 关； 但 A组各时间点加入置换基础液前较血液净化前� � iCa均无显著性差异 (ρ>0·05)。

表 5 Α组 iCa情况比较

iCa(mmol/L)

加入置换基础液前 加入置换基础液后

Group

治疗前 治疗后 治疗后

2 4 8h 2h 4h 8

30min 30min

A 1.3±0.06 13±0.06 1.3±0.06 1.3±0.07 1.3±0.06 0.3±0.07 0.3±0.18 0.3±0.18 0.3±0.18 p值 / 0.52 0.92 0.93 0.57 1.7*10" ^2S 2.8*10" ²⁷ 4.9* 10" ²⁹ 1.1*10" ²⁷ 3、 A组滤器凝血、 静脉壶凝血次数均较 B组显著少 （p<0.01); 治疗后 患者血 pH、 Na ⁺ 、 HC0 ₃ _与治疗前比较无显著上升 （p>0.05)。

表 6 各组滤器凝血、 静脉壶凝血次数情况比较

凝血频次 （次 /h)

Group

滤器 静脉壶

A 0.1 ±0.23 ο± οι

B 0.5±0.51 ο± ο2 p值 0.009 o.oooi

*统计检验均为组间相比较。

表 7 Α组治疗前后 pH、 Na ⁺ 、 HC0 ₃ _情况比较

H Na+ HC0 ₃ "

Group

治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后

A 7.4±0.1 7.4±0.12 137± 1.95 137± 1.68 23.7± 1.85 24.2±2.04

4、 Α组治疗后血 BU 、 SCR均较治疗前明显下降。

表 8 A组治疗前后 BU 、 SCR情况比较

BUN SCR

Group

治疗前 治疗后 治疗前 治疗后

A 21.5±2.92 13.8±2.07 314.8±54.99 188.8±37.2

p值

*统计检验均为组内治疗前后相比较。 结论与讨论：

1、本发明血液置换基础液连续性血液净化过� �中能有效抗凝，体外循环 能长时间维持。

2、治疗后患者临床无出血或出血加重情况， 没有出现高血钠、代谢性碱 中毒等并发症。

3、 滤器后血离子钙测定可替代 ACT作为枸橼酸抗凝检测指标， 简化局 部枸橼酸抗凝操作临床实用可行。

4、本发明血液置换基础液， 不含钾离子， 有利于降低病理状态下过高的 钾离子水平， 维持正常血钾浓度， 但临床治疗有需要时， 应根据患者的血液 电解质分析结果加入钾盐。 试验例 2 与现有无钙置换基础液的对比实验

钙离子的生理作用： （1)作为凝血因子之一,参与血液凝固； （2)增强心肌 收缩,降低神经肌肉兴奋性； （3)降低毛细血管的通透性,减少渗出； （4)是许多 酶 旨肪酶 ΑΤΡ酶)的激活剂,也是一些酶 (VitD3-la羟化酶:)抑制剂； （5 )激素 的第二信使对细胞内代谢具有重要的调节作用 。 如果血钙浓度不稳定， 直接 导致生理功能紊乱， 严重甚至可导致死亡。 本试验中， 通过对血钙浓度的监 测， 进一步考察本发明血液置换基础液的有益效果 。

将 36例连续性血液净化治疗的患者分为两组， 各组患者分别 18例， 分 别在行 CVVH治疗前和治疗后 8小时内后，每小时分别在加入置换基础液前� � 滤器前和滤器后采样检测血液生化检查一次， 对比血清游离钙 （iCa) 情况。

表 9 与现有无钙置换基础液对比实验的治疗模式比 较

A组 B组

治疗模式 CVVH CVVH

血液置换基础液

置换基础液 无钙置换基础液

(实施例 1制得）

血液滤过器 AV600 AV600

置换液速度和加入方式 3000ml/h， 前稀释法 3000ml/h, 前稀释法

超滤 250ml/h 250ml/h

超滤总量 2000ml 2000ml

4%枸橼酸钠注射液 1 190ml/h， 滤器前加入

10%氯化钾注射液 10ml/3L置换液 10ml/3L， 直接加入至置换液

5%碳酸氢钠注射液 75ml/h 75ml/h， 滤器前加入

10%葡萄糖酸钙注射液 1 外周静脉滴注， 根据血液生化检査调节加入量 上述 "前稀释法"， 是采用在静脉血液出口外立即加入置换液进行 稀释的方式， 稀释 后的血液再经过滤器超滤除去血液中的代谢废 物及毒性成分。 结果显示：

1、 A、 B两组治疗后的各时间点， 滤器前和滤器后 iCa均接近 0， 即加 入枸橼酸后， 血液中的游离钙几乎被完全络合， 从而起到抗凝作用。

表 10 各组各时间点滤器前和滤器后 iCa情况

2h 4h 8h

Group 治疗前

滤器前 滤器后 滤器前 滤器后 滤器前 滤器后

A 1.31 ±0.06 0.35 ±0.03 0.37± 0.02 0.35 ±0.03 0.35 ± 0.02 0.35 ± 0.03 0.35 ± 0.04

B 1.30±0.07 0.34 ±0.08 0.35 ± 0.10 0.36 ±0.09 0.35 ± 0.10 0.36± 0.09 0.37 ± 0.09 p值 0.73 0.67 0.96 0.87 0.69 0.74 0.61

*统计检验均为组内治疗前后相比较。

2、 A、 B两组治疗后的各时间点， 加入血液置换基础液前的 iCa平均值 组间没有显著性差异 （p>0.05 )， 但组内的数据的标准差非常显著 B组较 A 组大 （ρθ.01 ) (结果见图 1 )。 各组各时间点加入置换液前 iCa情况

Group Oh lh 2h 3h 4h 5h 6h 7h 8h

A 1.30±0.04 1.31 ±0.03 1.29±0.03 1.30±0.03 i.28±0.03 i.29 ±0.03 L28±0.03 i.3 ₂ ±0.0 ₄ i.30±0.03

B 1.31 ±0.07 1.28±0.06 1.29±0.09 1.30±0.06 1.33 ±0.07 1.27±0.10 i.27±0.08 i.30±0.09 p值 0.73 0.34 0.25 0.56 0.73 0.44 0.25 0.38 0.69

*统计检验均为组间相比较。 表 12 各组各时间点加入置换液 ：前 iCa的标准差 【比较

Group Oh lh 2h 3h 4h 5h 6h 7h 8h

A 0. 04 0. 03 0. 03 0. 03 0. 03 0. 03 0. 03 0. 04 0. 03

B 0.07 0. 06 0. 09 0. 06 0. 07 0. 10 0. 08 0. 10 0. 09

P值 1 1.6 ^{s s} l。- ⁵ 讨论：

1、 同为局部枸橼酸抗凝方法， 本发明含有钙离子的置换基础液 （A组） 和外周补加钙离子 （B组） 两种方法均能有效确保抗凝效果和维持较稳定 的 血清游离钙水平； 而且经过体内代谢， 置换液中或加入的枸橼酸钠均能被代 谢， 从而不影响人体的凝血功能， 因此被称为 "局部抗凝"， 意为仅在体外循 环发挥抗凝功能；

2、 本发明含有钙离子的置换基础液 （A组） 和外周补加钙离子 （B组） 相比， A组的血清游离钙浓度更为稳定。 相比之下， A组依靠 "置换基础液- 血液-滤除液"之间的自动平衡， 更能确保患者血清游离钙水平稳定， 而 B 组依靠检测对患者血清游离钙水平检测并补钙 ， 其患者血清游离钙水平波动 较大， 体现为 B组数据的标准差较大。

本发明血液置换基础液， 在现有的枸橼酸抗凝置换液的基础上， 还添加 了钙离子， 虽然钙离子的加入络合了部分枸橼酸根离子， 但是， 本发明通过 对钙离子的加入量的调整， 使得本发明血液置换基础液不仅能够保证良好 的 抗凝血作用， 还有效防止了低血钙现象的出现， 无需再额外从外周静脉输入 钙离子， 节省了临床操作步骤； 同时， 本发明血液置换基础液更能确保患者 血清游离钙水平稳定， 避免了血清游离钙水平较大幅度的波动， 降低了临床 风险。