[0001] 本发明实施例属于生物医学技术领域， 尤其涉及一种血液分离预处理芯片及血 液分离装置。

背景技术

[0002] 在癌症病人的治疗过程中， 治疗效果的好坏可以通过血液中的各种标志物 分子

(如蛋白、 miRNA (MicroRNA, 非编码单链 RNA分子） ） 的反应结果来衡量 。 通常， 是利用血液检测仪对癌症病人的血液样本进行 检测， 可以实现对癌症 病人的无损伤检测， 实吋监测病人的病情， 为医生及吋调整合理的治疗方案提 供重要依据， 为精准的医疗检测提供坚实的基础。

[0003] 然而， 血液中除了蛋白、 miRNA等生物分子还含有大量不同尺寸的细胞。 为了 提高生物分子的检测灵敏度和可靠性， 需要将血清从血液中分离出来。 传统的 血清分离方法是把血液样本先冷置一段吋间， 然后用离心机对血液样本进行分 离。 这种血清分离方法需要耗费大量血液且耗吋较 长， 严重降低了血液样本的 检测效率。

技术问题

[0004] 本发明实施例提供一种血液分离预处理芯片及 血液分离装置， 能够对极少量的 血液样本进行快速分离， 提高血液样本的检测效率。

问题的解决方案

技术解决方案

[0005] 本发明实施例一方面提供一种血液分离预处理 芯片， 其包括沿血液流向依次排 列的至少一个微柱阵列， 每个所述微柱阵列的柱间距均不相同， 所述至少一个 微柱阵列的柱间距按照所述至少一个微柱阵列 的排列顺序依次减小， 所述至少 一个微柱阵列至少包括红细胞截留微柱阵列；

[0006] 所述红细胞截留微柱阵列对所述血液中的红细 胞进行截留， 以过滤所述血液中 的红细胞； [0007] 血液从所述血液分离预处理芯片的入口流入， 依次经过所述至少一个微柱阵列 的截留和过滤， 得到含有低于预设量的红细胞和血小板的血浆 从所述血液分离 预处理芯片的出口流出。

[0008] 在一个实施例中， 所述至少一个微柱阵列包括沿血液流向依次排 列的肿瘤细胞 截留微柱阵列、 单核细胞截留微柱阵列、 白细胞截留微柱阵列和所述红细胞截 留微柱阵列；

[0009] 所述肿瘤细胞截留微柱阵列对所述血液中的肿 瘤细胞进行截留， 以过滤所述血 液中的肿瘤细胞； 所述单核细胞截留微柱阵列对所述血液中的单 核细胞进行截 留， 以过滤所述血液中的单核细胞； 所述白细胞截留微柱阵列对所述血液中的 白细胞进行截留， 以过滤所述血液中的白细胞；

[0010] 所述血液从所述血液分离预处理芯片的入口流 入， 依次经过所述肿瘤细胞截留 微柱阵列、 所述单核细胞截留微柱阵列、 所述白细胞截留微柱阵列和所述红细 胞截留微柱阵列， 对所述血液中的肿瘤细胞、 单核细胞、 白细胞和红细胞进行 截留并过滤后， 得到含有低于预设量的红细胞和血小板的血浆 从血液分离预处 理芯片的出口流出。

[0011] 在一个实施例中， 所述微柱阵列包括沿血液流向依次排列的多排 微柱， 任意相 邻的两排所述微柱均错位排列。

[0012] 在一个实施例中， 所述肿瘤细胞截留微柱阵列的柱间距小于或等 于所述肿瘤细 胞的直径且大于所述血液中的单核细胞、 白细胞、 红细胞和血小板的直径。

[0013] 在一个实施例中， 所述单核细胞截留微柱阵列的柱间距小于或等 于所述单核细 胞的直径且大于所述血液中的白细胞、 红细胞和血小板的直径。

[0014] 在一个实施例中， 所述白细胞截留微柱阵列的柱间距小于或等于 所述白细胞的 直径且大于所述血液中的红细胞和血小板的直 径。

[0015] 在一个实施例中， 所述红细胞截留微柱阵列的柱间距小于或等于 所述红细胞的 直径且大于所述血液中的血小板的直径。

[0016] 在一个实施例中， 所述微柱阵列为圆柱阵列、 椭圆柱阵列或多边形柱体阵列中 的任一种。

[0017] 本发明实施例另一方面还提供一种血液分离装 置， 其包括上述的血液分离预处 理芯片， 还包括微流控芯片， 所述微流控芯片上设置有与所述血液分离预处 理 芯片的出口连接的微流道；

[0018] 所述微流道包括周期性排列的多个微流道单元 ， 所述多个微流道单元依次首尾 连接；

[0019] 所述微流道单元包括第一半环形微流道和第二 半环形微流道， 所述第一半环形 微流道出口和所述第二半环形微流道的入口无 缝对接；

[0020] 血液流经所述血液分离预处理芯片被预处理之 后， 流入所述微流控芯片上的所 述微流道， 所述微流道对所述预处理之后的血液进行惯性 聚焦处理， 得到高纯 度的血浆。

[0021] 在一个实施例中， 所述第一半环形微流道的外径与内径之差等于 所述第一半环 形微流道上任一处的环切直径， 所述第二半环形微流道的外径与内径之差小于 所述第二半环形微流道的最大环切直径， 所述第一半环形微流道的外径小于所 述第二半环形微流道的内径。

发明的有益效果

有益效果

[0022] 本发明实施例通过沿血液流向依次设置包括用 于截留并过滤红细胞的红细胞截 留微柱阵列的至少一个微柱阵列， 并使每个微柱阵列的柱间距均不相同， 使至 少一个微柱阵列的柱间距按照至少一个微柱阵 列的排列顺序依次减小， 使血液 从所述血液分离预处理芯片的入口流入， 依次经过所述至少一个微柱阵列的截 留和过滤， 得到含有低于预设量的红细胞和血小板的血浆 从血液分离预处理芯 片的出口流出， 可以实现对极少量的血液样本的快速分离， 提高血液样本的检 测效率。

对附图的简要说明

附图说明

[0023] 为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案 ， 下面将对实施例描述中所需要 使用的附图作简单地介绍， 显而易见地， 下面描述中的附图是本发明的一些实 施例， 对于本领域普通技术人员来讲， 在不付出创造性劳动的前提下， 还可以 根据这些附图获得其他的附图。 [0024] 图 1是本发明的一个实施例提供的血液分离预处� �芯片的立体结构示意图；

[0025] 图 2是本发明的一个实施例提供的血液分离预处� �芯片的俯视图；

[0026] 图 3是本发明的一个实施例提供的血液分离装置� �结构示意图；

[0027] 图 4是本发明的一个实施例提供的微流道芯片的� �视图。

本发明的实施方式

[0028] 为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方 案， 下面将结合本发明实施例中 的附图， 对本发明实施例中的技术方案进行清楚地描述 ， 显然， 所描述的实施 例是本发明一部分的实施例， 而不是全部的实施例。 基于本发明中的实施例， 本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前 提下所获得的所有其他实施例， 都应当属于本发明保护的范围。

[0029] 本发明的说明书和权利要求书及上述附图中的 术语"包括"以及它们任何变形， 意图在于覆盖不排他的包含。 例如包含一系列步骤或单元的过程、 方法或系统 、 产品或设备没有限定于已列出的步骤或单元， 而是可选地还包括没有列出的 步骤或单元， 或可选地还包括对于这些过程、 方法、 产品或设备固有的其它步 骤或单元。 此外， 术语"第一"、 "第二 "和"第三"等是用于区别不同对象， 而非用 于描述特定顺序。

[0030] 如图 1所示， 本发明的一个实施例提供一种血液分离预处理 芯片 10， 其包括沿 血液流向依次排列的四个微柱阵列， 四个微柱阵列分别为肿瘤细胞截留微柱阵 列 1、 单核细胞截留微柱阵列 2、 白细胞截留微柱阵列 3和红细胞截留微柱阵列 4 ； 每个微柱阵列的柱间距均不相同， 并且四个微柱阵列的柱间距按照微柱阵列 的排列顺序依次减小， 即肿瘤细胞截留微柱阵列 1的柱间距〉单核细胞截留微柱 阵歹 IJ2的柱间距〉白细胞截留微柱阵歹 IJ3的柱间距〉红细胞截留微柱阵歹 IJ4的柱间 距。

[0031] 在本实施例中， 柱间距具体是指任一微柱阵列中， 与血液流向垂直的方向上的 任意相邻的两个微柱之间的空隙的宽度， 本实施例中的柱间距具体是指横向柱 间距。

[0032] 在具体应用中， 任一微柱阵列中， 与血液流向平行的方向上的任意相邻的两个 微柱之间的空隙的宽度 （即纵向柱间距） 可以根据实际需要设定， 纵向柱间距 可以等于横向柱间距。

[0033] 在具体应用中， 微柱阵列可以为圆柱阵列、 椭圆柱阵列或多边形柱体阵列中的 任一种。 图 1中仅示例性的示出微柱阵列为圆柱阵列的情� �。

[0034] 本实施例所提供的血液分离预处理芯片的工作 原理为：

[0035] 肿瘤细胞截留微柱阵列对血液中的肿瘤细胞进 行截留， 以过滤血液中的肿瘤细 胞； 单核细胞截留微柱阵列对血液中的单核细胞进 行截留， 以过滤血液中的单 核细胞； 白细胞截留微柱阵列对血液中的白细胞进行截 留， 以过滤血液中的白 细胞； 红细胞截留微柱阵列对血液中的红细胞进行截 留， 以过滤血液中的红细 胞；

[0036] 血液从血液分离预处理芯片的入口流入， 依次经过肿瘤细胞截留微柱阵列、 单 核细胞截留微柱阵列、 白细胞截留微柱阵列和红细胞截留微柱阵列， 对血液中 的肿瘤细胞、 单核细胞、 白细胞和红细胞进行截留并过滤后， 得到含有低于预 设量的红细胞和血小板的血浆从血液分离预处 理芯片的出口流出。

[0037] 在一个实施例中， 血液分离预处理芯片包括至少一个微柱阵列且 这至少一个微 柱阵列中至少包括用于截留并过滤红细胞的红 细胞截留微柱阵列， 血液从所述 血液分离预处理芯片的入口流入， 依次经过至少一个微柱阵列的截留和过滤， 得到含有低于预设量的红细胞和血小板的血浆 从血液分离预处理芯片的出口流 出。

[0038] 由于红细胞是血液中尺寸最小的细胞， 因此， 设定血液分离预处理芯片至少包 括红细胞截留微柱阵列， 可以对血液中的所有细胞进行截留和过滤， 以得到含 有低于预设量的红细胞和血小板的血浆。

[0039] 在本实施例中， 过滤后的血浆中之所以还含有低于预设量的红 细胞是因为红细 胞是扁平状的， 由于制作工艺的限制， 柱间距没法做到小于所有红细胞的尺寸 ， 因此会有部分红细胞无法被有效截留。 在柱间距的可控范围内， 预设量的多 少具体可以由微柱阵列的数量和柱间距来决定 ， 柱间距越小， 预设量越小。

[0040] 在具体应用中， 血液分离预处理芯片所包括的微柱阵列的数量 及种类可以根据 实际需要进行设置。 例如， 只需要截留和过滤肿瘤细胞， 则可以只设定肿瘤细 胞截留微柱阵列； 只需要截留和过滤单核细胞， 则可以只设定单核细胞截留微 柱阵列。 同一种类型的微柱阵列也可以同吋设置多个， 以加强截留过滤效果。

[0041] 本发明通过沿血液流向依次设置包括用于截留 并过滤红细胞的红细胞截留微柱 阵列的至少一个微柱阵列， 并使每个微柱阵列的柱间距均不相同， 使至少一个 微柱阵列的柱间距按照至少一个微柱阵列的排 列顺序依次减小， 使血液从所述 血液分离预处理芯片的入口流入， 依次经过所述至少一个微柱阵列的截留和过 滤， 得到含有低于预设量的红细胞和血小板的血浆 从血液分离预处理芯片的出 口流出， 可以实现对极少量的血液样本的快速分离， 提高血液样本的检测效率

[0042] 如图 2所示， 本实施例示例性的示出了血液分离预处理芯片 10中各微柱的尺寸 结构。 在本实施例中， 四个微柱阵列均包括沿血液流向依次排列的多 排微柱， 任意相邻的两排微柱均错位排列。

[0043] 在本实施例中， 错位排列具体是指相邻的两排微柱并不是正对 着设置， 而是相 互错幵一定距离设置， 使整个微柱阵列构成一个斜向阵列， 斜向阵列的倾斜程 度可以根据实际需要设定。 通过使每个微柱阵列中相邻排的微柱错位排列 ， 可 以提高对血细胞的截留和过滤效果。

[0044] 在具体应用中， 微柱阵列中的每排微柱也可以正对设置。 只是若微柱阵列中的 每排微柱都正对设置， 形成一个矩形阵列， 则血细胞很容易顺着没有遮挡的直 线缝隙流出， 从而降低对血细胞的截留和过滤效果。

[0045] 在具体应用中， 为了实现较好的血细胞过滤效果， 需要使每个微柱阵列的柱间 距都小于其所需要截留和过滤的血细胞的直径 。

[0046] 在一个实施例中， 肿瘤细胞截留微柱阵列的柱间距小于或等于肿 瘤细胞的直径 且大于血液中的单核细胞、 白细胞、 红细胞和血小板的直径。

[0047] 在具体应用中， 肿瘤细胞的直径通常为 17μηι~52μιη， 因此， 肿瘤细胞截留微柱 阵列的柱间距应当小于或等于 17μηι或略大于 17μηι， 以实现对绝大部分肿瘤细胞 的截留。 例如， 肿瘤细胞截留微柱阵列的柱间距可以在 17μηι~25μιη范围内。

[0048] 如图 2所示， 在本实施例中， 肿瘤细胞截留微柱阵列 1的柱间距为 20μηι， 肿瘤 细胞截留微柱直径为 20μηι。 [0049] 在具体应用中， 肿瘤细胞截留微柱阵列中的各微柱的截面尺寸 和高度可以根据 实际需要设定， 例如， 高度可以大于 52μηι _; 当肿瘤细胞截留微柱阵列中的微柱 宽度范围为 10~30μηι， 例如， 10μηι、 15μηι、 20μηι、 25μηι或 30μηι; 当微柱为圆 柱吋， 微柱宽度是指圆柱的直径； 当微柱为方柱吋， 微柱宽度是指方柱的方形 边长。

[0050] 在一个实施例中， 单核细胞截留微柱阵列的柱间距小于或等于单 核细胞的直径 且大于血液中的白细胞、 红细胞和血小板的直径。

[0051] 在具体应用中， 单核细胞的直径通常为 15μηι~25μιη， 因此， 单核细胞截留微柱 阵列的柱间距应当小于或等于 15μηι或略大于 15μηι， 以实现对绝大部分单核细胞 的截留。 例如， 单核细胞截留微柱阵列的柱间距可以在 15μηι~17μιη范围内。

[0052] 如图 2所示， 在本实施例中， 单核细胞截留微柱阵列 1的柱间距为 15μηι， 单核 细胞截留微柱的直径为 18μηι。

[0053] 在具体应用中， 单核细胞截留微柱阵列中的各微柱的截面尺寸 和高度可以根据 实际需要设定， 例如， 高度可以大于 25μηι _; 当单核细胞截留微柱阵列中的微柱 的宽度范围为 10μηι~30μιη， 例如， 10μηι、 15μηι、 20μηι、 25μηι或 30μηι; 当微柱 为圆柱吋， 微柱宽度是指圆柱的直径； 当微柱为方柱吋， 微柱宽度是指方柱的 方形边长。

[0054] 在一个实施例中， 白细胞截留微柱阵列的柱间距小于或等于白细 胞的直径且大 于血液中的红细胞和血小板的直径。

[0055] 在具体应用中， 白细胞的直径通常为 7μηι~10 μηι、 12μηι~20 μηι或 14μηι~20 μηι

， 因此， 白细胞截留微柱阵列的柱间距应当小于或等于 7μηι或略大于 7μηι， 以实 现对绝大部分白细胞的截留。 例如， 白细胞截留微柱阵列的柱间距可以在 7μηι~1

4μηι范围内。

[0056] 如图 2所示， 在本实施例中， 白细胞截留微柱阵歹 ij l的柱间距为 10μηι， 白细胞 截留微柱的直径为 12μηι。

[0057] 在具体应用中， 白细胞截留微柱阵列中的各微柱的截面尺寸和 高度可以根据实 际需要设定， 例如， 高度可以大于 20μηι _; 白细胞截留微柱阵列中的微柱宽度范 围为 5μηι~25μιη， 例如， 5μηι、 10μηι、 15μηι、 20μηι或 25μηι; 当微柱为圆柱吋， 微柱宽度是指圆柱的直径； 当微柱为方柱吋， 微柱宽度是指方柱的方形边长。

[0058] 在一个实施例中， 红细胞截留微柱阵列的柱间距小于或等于红细 胞的直径且大 于血液中的血小板的直径。

[0059] 在具体应用中， 红细胞的直径通常为 6μηι~8 μιη因此， 红细胞截留微柱阵列的 柱间距应当小于或等于 6μηι或略大于 6μηι， 以实现对绝大部分红细胞的截留。 例 如， 红细胞截留微柱阵列的柱间距可以在 4μηι~7μιη范围内。

[0060] 如图 2所示， 在本实施例中， 红细胞截留微柱阵歹 ij l的柱间距为 5μηι， 红细胞截 留微柱的直径为 10μηι。

[0061] 在具体应用中， 红细胞截留微柱阵列中的各微柱的截面尺寸和 高度可以根据实 际需要设定， 例如， 高度可以大于 8μηι _; 红细胞截留微柱阵列中的微柱宽度范围 为 5μηι~25μιη， 例如， 例如， 5μηι、 10μηι、 15μηι、 20μηι或 25μηι; 当微柱为圆柱 吋， 微柱宽度是指圆柱的直径； 当微柱为方柱吋， 微柱宽度是指方柱的方形边 长。

[0062] 如图 3所示， 本发明的一个实施例还提供一种血液分离装置 ， 其包括上述的血 液分离预处理芯片 10， 还包括微流控芯片 20， 微流控芯片 20上设置有与血液分 离预处理芯片 10的出口连接的微流道 21以及与微流道的出口连接的血浆出口和 血细胞出口。

[0063] 图 3中实心箭头方向表示血液主流方向。

[0064] 微流道 21包括周期性排列的多个微流道单元 211 (图 3中虚线圈起来的部分即为 一个微流道单元） ， 多个微流道单元 211依次首尾连接。

[0065] 微流道单元 211包括第一半环形微流道和第二半环形微流道 ， 第一半环形微流 道出口和第二半环形微流道的入口无缝对接。

[0066] 在具体应用中， 微流道的尺寸可以根据实际需要进行设定。

[0067] 在一个实施例中， 第一半环形微流道的外径与内径之差等于第一 半环形微流道 上任一处的环切直径， 第二半环形微流道的外径与内径之差小于第二 半环形微 流道的最大环切直径， 第一半环形微流道的外径小于第二半环形微流 道的内径

[0068] 本实施例所提供的血液分离装置的工作原理为 ： [0069] 血液流经血液分离预处理芯片被预处理之后， 通过微流控芯片的入口流入微流 道， 微流道对预处理之后的血液进行惯性聚焦处理 ， 得到高纯度的血浆和血细 胞， 高纯度的血浆经血浆出口流出， 血细胞经血细胞出口流出。

[0070] 在具体应用中， 惯性聚焦处理具体是指： 通过惯性聚焦来过滤血浆中残余的小 尺寸细胞或颗粒， 细胞等颗粒在微流道中流动吋， 除了受到主流驱动力向前流 动， 还在垂直方向受到由流体的速度梯度差导致的 剪切力和闭合的通道壁带来 的壁面升力 （Wall Effect Lift Force) 的影响， 剪切力和壁面升力合成为惯性力。 在惯性力作用下， 细胞将会在微流道内的固定位置迁移， 因此可用来分离血浆 中的血小板和少量红细胞从而得到高纯度的血 浆。

[0071] 如图 4所示， 本实施例中示例性的示出了微流道 21的具体尺寸结构。 图 4中为了 示意方便， 仅示例性的示出两个周期的微流道单元。

[0072] 在本实施例中， 第一半环形微流道的外径 R1与内径 R2之差等于第一半环形微 流道上任一处的环切直径 Ll， 即 R1-R2=L1 ; 第二半环形微流道的外径 R3与内径 R4之差小于第二半环形微流道的最大环切直径 L2， 即 R3-R4< L2; 第一半环形 微流道的外径 R1小于第二半环形微流道的内径 R4， 即 R1 < R4; 第一半环形微流 道上任一处的环切直径 L1小于第二半环形微流道的最大环切直径 L2， 即 LI < L2

[0073] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已， 并不用以限制本发明， 凡在本发明的 精神和原则之内所作的任何修改、 等同替换和改进等， 均应包含在本发明的保 护范围之内。