Estado de la técnica Son conocidas las composiciones para el tratamiento de la cavidad bucal que con- tienen derivados de clorhexidina. La clorhexidina tiene propiedades antimicrobianas y antisépticas útiles para el tratamiento de la cavidad bucal. Sin embargo, la clorhe- xidina tiene tendencia a provocar la tinción de los dientes lo cual es, lógicamente, un efecto secundario indeseable.

Son conocidas composiciones para el tratamiento de la cavidad bucal en las que se ha reducido la concentración de clorhexidina (usualmente un 0'12 % en peso de digluconato de clorhexidina) y se han añadido algún otro componente que compen- se la reducción en la concentración de clorhexidina. Por ejemplo, en el documento ES P9801260, se describe la combinación de digluconato de ciorhexidina con una sal de cinc. Sin embargo, siempre se debe asumir un compromiso entre la eficacia antimicrobiana de una composición determinada y su tendencia a teñir los dientes.

Sumario de la invención La invención tiene por objeto proponer una nueva composición que mejore la efica- cia antimicrobiana con una tendencia a teñir los dientes minimizada. Esta finalidad se consigue mediante una composición para el tratamiento de la cavidad bucal del

tipo indicado al principio caracterizada porque comprende la combinación de un derivado de clorhexidina con triclosan y con una sal de cinc.

Efectivamente, se ha observado que la combinación de clorhexidina con triclosan y una sal de cinc genera un efecto sinérgico sobre la capacidad antimicrobiana de estos componentes. De esta manera es posible conseguir unas composiciones con un efecto antimicrobiano determinado y que tienen una concentración de clorhexi- dina mucho menor que la que debe tener una composición con el mismo efecto antimicrobiano y que contenga únicamente clorhexidina. Por lo tanto es posible preparar unos compuestos con una elevada capacidad antimicrobiana y con un contenido en clorhexidina menor de lo conocido en el estado de la técnica. Ello re- percute claramente en la tendencia a teñir los dientes, que se ve reducida en con- secuencia.

Preferentemente el derivado de clorhexidina es digluconato de clorhexidina, y ven- tajosamente el digluconato de clorhexidina está en una concentración comprendida entre 0'01 y 0'2 % en peso respecto del peso total de la composición. Es particu- larmente interesante que el digluconato de clorhexidina esté en una concentración comprendida entre 0'01 y 0'1 % en peso respecto del peso total de la composición y en particular que esté en una concentración comprendida entre 0'04 y 0'06 % en peso respecto del peso total de la composición. Concretamente, se ha observado que con un 0'05 % en peso respecto del peso total de la composición, y con el tri- closan y la sal de cinc dentro de los rangos que se especifican a continuación, se puede obtener una eficacia antibacteriana equivalente a una composición que con- tenga solamente digluconato de clorhexidina, con una concentración del 0'12 % en peso respecto del peso total de la composición.

Por su parte, el triclosan está preferentemente en una concentración comprendida entre 0'05 y 1 % en peso respecto del peso total de la composición. En particular son interesantes concentraciones de triclosan entre 0'1 y 0'4%.

Ventajosamente la sal de cinc es lactato de cinc (por ejemplo en el caso de solucio- nes) o citrato de cinc (por ejemplo en el caso de pastas), y la composición tiene

preferentemente una concentración de ión Zn comprendida entre 0'01 y 4 % en peso respecto del peso total de la composición. En particular son interesantes con- centraciones de ión Zn entre 0'05 y 0'2 %.

Las composiciones de acuerdo con la invención se emplean preferentemente para la preparación de pastas dentífricas, de geles y/o de enjuagues bucales, y prefe- rentemente para tratamientos antiplaca y tratamientos de la gingivitis.

Descripción detallada de unas formas de realización de la invención Estudio clínico Se describe a continuación un ejemplo de estudio comparativo entre una composi- ción de acuerdo con la invención (que concretamente comprende digluconato de clorhexidina 0'05%, triclosán 0'2%, lactato de zinc 0'38%) frente a una composición conocida en el estado de la técnica y habitual en el mercado, que en lo sucesivo se ha denominado estándar positivo, y que contiene 0'12% de digluconato de clorhexi- dina. Se han incluido en el estudio otras dos composiciones alternativas. Las 4 composiciones estudiadas han sido : Tabla 1 : Composiciones estudiadas Producto Composición P1 CHX 0'05%, T 0'2%, LZ 0'38% P2 CHX 0'12% P3 T 0'2%, LZ 0'38% P4 CHX 0'05%, T 0'2% CHX = digluconato de clorhexidina T = triclosan LZ = lactato de cinc Los % son en peso respecto del peso total de la composición.

Material y métodos : Se trata de un ensayo clínico controlado a triple ciego de diseño cruzado. Se toma- ron 10 personas adultas, voluntarias, que no presentasen enfermedades orales o sistémicas. Cada uno de los sujetos de estudio utilizó consecutivamente los cuatro productos de estudio durante 4 días seguidos cada producto, en ausencia de cepi- llado, intercalando entre los productos un periodo de lavado de 3 días, durante los cuales procedían a su higiene habitual. Durante cada periodo de 4 días de prueba, cada voluntario se enjuagaba dos veces diarias, mañana y noche, con 15 cm3 de colutorio, durante 1 minuto, sin utilizar ningún otro producto de higiene oral, ni cepi- llarse los dientes. Durante el periodo de lavado de 3 días se cepillaban según sus hábitos con un dentífrico que no contenía ningún producto antiplaca.

Al inicio de cada periodo de prueba de 4 días se elimina previamente cualquier resto de cálculo en los dientes anteriores superiores e inferiores (13 a 23, y 33 a 43), se realiza un revelado de placa y se eliminada completamente mediante spray de bicarbonato.

Al final de cada periodo de prueba de 4 días se procede a un revelado de placa, y se toman dos fotografías de forma estandarizada, que se marcaron con el código del sujeto y del producto.

Evaluación de los resultados : Se revelaron y ampliaron las fotos tomadas a cada sujeto al acabar los 4 días de uso de cada colutorio, en ausencia de cepillado, y se procedió a medir la presencia de placa mediante las siguientes puntuaciones : 0. Ausencia de placa 1. Puntos discontinuos de placa en el margen cervical de diente 2. Banda continua de placa de menos de 1 mm de anchura en el margen cervical de diente 3. Banda de placa de más de 1 mm, pero que cubre menos de 1/3 de corona.

4. La placa cubre como mínimo 1/3 pero menos de 2/3 de la corona 5. La placa cubre 2/3 o más de la corona.

Adicionalmente se calculo un índice promedio para el total de los dientes de todos los sujetos (denominado índice de Turesky) a base de sumar todas las puntuacio- nes obtenidas con cada producto y dividirlas por el número total de dientes contro- lados (120 dientes).

Todas las fotos fueron puntuadas por la misma persona, y un 5% de las superficies dentales fueron puntuadas por duplicado, al acabar la evaluación, a fin de compro- bar la consistencia intraexaminador en la evaluación, que resultó ser de un 85%, lo que demuestra una consistencia muy elevada.

Los datos obtenidos han sido analizados estadísticamente recogiendo el código de cada sujeto y el índice de placa con cada uno de los productos. Para no perder po- der de discriminación, no se calculó el índice de Turesky por persona, sino que se dio la suma de los índices de cada diente como valor de puntuación total de placa para cada persona con cada producto.

Al analizar los datos obtenidos se apreció que los valores de uno de los voluntarios (el sujeto 1) se desviaba ostensiblemente de las tendencias de los otros nueve vo- luntarios, ya que presentaba los mayores y menores índices de placa con los pro- ductos contrarios al resto de los sujetos, por ello se decidió analizar los datos para los 10 voluntarios, y para 9 voluntarios (los sujetos del 2 al 10, descartando al su- jeto 1).

Se realizó una estadística descriptiva, hallando las medias del índice de Turesky para cada producto. Para el análisis de las diferencias entre grupos se realizó un análisis de la varianza para medidas repetidas, a fin de ver si había diferencias sig- nificativas entre los 4 productos. Además se analizó la significación de las diferen- cias entre los pares de productos (1-2,1-3, 1-4,2-3, 2-4 y 3-4) mediante la prueba de la t para datos apareados.

Resultados obtenidos : Tabla 2 : Resultados totales de placa por productos y sujetos (S1-S10 : Sujeto 1-Sujeto 10) S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7 S8 S9 S10 P1 31 11 20 34 5 16 26 18 24 43 P2 23 17 23 35 10 13 28 19 18 34 P3 26 27 21 33 10 23 38 20 24 41 P4 19 22 24 36 22 16 29 28 32 46

Se ha marcado en negrita el valor máximo de cada individuo y se ha subrayado el valor mínimo de cada individuo.

Tabla 3 : índice medio de placa para cada producto, considerando los 10 sujetos Producto Composición Indice de Turesky PU CHU 0'05%, T 0'2%, LZ 0'38% 1'90 'P2CHXO'12% T83 P3 T 0'2%, LZ 0'38% 2'19 P4 CHX 0'05%, T 0'2% 2'28 Tabla 4 : índice medio de placa para cada producto, considerando 9 sujetos

Producto Composición Indice de Turesky P1 CHX 0'05%, T 0'2%, LZ 0'38% 1'82 P2 CHX 0'12% 1'82 P3 T 0'2%, LZ 0'38% 2'19 CHX 0'05%, T 0'2% 2'36 Al observar la Tabla 2, donde se recogen los resultados para todos los sujetos y productos, se aprecia que, a pesar de las amplias diferencias entre ellos, todos los sujetos tienen el mayor índice de placa con los productos 3 (3 casos) o 4 (6 casos),

a excepción del sujeto N° 1. Por otra parte, la mayoría tiene los mínimos índices con los productos 1 (5 casos) o 2 (3 casos) a excepción de NI 4, y de nuevo el NI 1. Por ello se ha decidido realizar el análisis incluyendo y excluyendo el sujeto NI 1.

En las Tablas 3 y 4 se presenta el índice de Turesky para cada producto, siendo apreciablemente menor para los productos 1 y 2 que para el 3 y 4.

Se puede observar que el producto 1 (digluconato de clorhexidina 0'05%, triclosán 0'2%, lactato de zinc 0'38%) no presenta diferencias significativas con el producto 2 (digluconato de clorhexidina 0'12%) en el control de placa en ausencia de cepillado, y es significativamente más eficaz que los productos 3 (triclosán 0'2%, lactato de zinc 0'38%) y 4 (digluconato de clorhexidina 0'05%, triclosán 0'2%). Por su parte el digluconato de clorhexidina 0'12% es más eficaz que los productos 3 (triclosan 0'2%, lactato de zinc 0'38%) y 4 (digluconato de clorhexídina 0'05%, triclosan 0'2%).

Es decir, se ha obtenido la misma eficacia en el control de placa con la composición de acuerdo con la invención (con un 0'05% de digluconato de clorhexidina) que con una composición con el 0'12 % de digluconato de clorhexidina.

Adicionalmente, debe tenerse en cuenta que las composiciones con un 0'12% de clorhexidina son comúnmente empleadas en el mercado, definiendo prácticamente un standard comercial que tiene unas propiedades antibacterianas y antiplaca co- nocidas y adecuadas para el tratamiento y prevención de la gingivitis y de la placa bacteriana de un amplio espectro de pacientes o usuarios. Por lo tanto, es particu- larmente interesante poder ofrecer una composición equivalente, que tenga unas propiedades antimicrobianas equivalentes (y, por lo tanto, también adecuadas para tratar y revenir la gingivitis y la placa bacteriana en un amplio espectro de pacien- tes). En este sentido, la invención resuelve también este problema concreto ya que presenta unas combinaciones de digluconato de clorhexidina con triclosan y una sal de cinc que equivalen específicamente a la composición con 0'12% de digluconato de clorhexidina. Un ejemplo de estas composiciones equivalentes son las que com-

prenden entre 0'04 y 0'06% de digluconato de clorhexidina, entre 0'1 y 0'4% de tri- closan y entre 0'05 y 0'2 % de ión Zn.

Eiemplos de formulaciones Formulación de una pasta dentífrica : o Triclosán 0'30 a o Clorhexidina digluconato Citrato de zinc, a o Fluoruro sódico a o Xilitol 1'00 Cocamidopropil betaina a Goma xantana 1'20 a 1 00/o Sacarina sódica 0'07 a o Metilparaben 015/o Glicerol 15'00 Sorbitol (sol. 70 %).. a 0 Sílice 14. 14'00 o Bióxido de titanio 0'i0 Agua purificada c. g (c. s. p = cantidad suficiente para) %Formulación de un enjuague : 0'20% Clorhexidina digluconato Lactato de o Xilitol 1'00% Sacarina sódica Sorbitol 70 %)

o 5 00/° Propilenglicol 2'50 Aceite de ricino hidroxilado y polietoxilado o Aroma Agua purificada c.

Preferentemente el enjuague comprende EDTA, por ejemplo EDTA disódico. El EDTA es un agente complejante y su adición permite estabilizar la solución, evitan- do que se formen precipitados. Ventajosamente, la composición comprende entre un 0'05 y un 0'2 % en peso de EDTA disódico respecto de peso total de la compo- sición, y muy ventajosamente la concentración de EDTA disódico es de 0'1 %. El enjuague tiene preferentemente un pH aproximadamente igual a 6. Preferente- mente este pH es obtenido mediante la adición de la cantidad necesaria de hidró- xodo sódico.

Una formulación preferente de un enjuague con EDTA es la siguiente : o 0'20% Ciorhexidina digluconato 0'05 Lactato de zinc 0'38 Xilitol 1'00 o Sacarina sódica 0'02 Sorbitol (sol. 70 %) 5'00% Propilenglicol o 2 50/o Aceite de ricino hidroxilado y polietoxilado Aroma 0'15 015/° o EDTA disódico 0 10/o Hidróxido Agua purificada

%Formulación de un gel : 0'30% Clorhexidina Citrato de zinc o Fluoruro Xilitol 00% a o Hidroxietilcelulosa 1'00 1 00% Sacarina a Metilparaben o 15'00% Sorbitol (sol. 70 27'00% Sílice 14'0% Aroma Agua purificada c.

0 05/°El gel incluiria cocamidopropilbetaina si se utiliza para cepillarse los dientes, y no la incluiría si se utiliza a como gel de aplicación tópica de tratamiento bucal.