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Title:
C-ARYL GLUCOSIDE DERIVATIVE, PREPARATION METHOD FOR SAME, AND MEDICAL APPLICATIONS THEREOF
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2015/032272
Kind Code:
A1
Abstract:
The present invention relates to a C-aryl glucoside derivative, a preparation method for same, and medical applications thereof. Specifically, the present invention relates to compounds as represented by formula I, and, tautomers, enantiomers, diastereomers, racemates, and pharmaceutically acceptable salts of the compounds, a preparation method for same or a pharmaceutical composition comprising the compounds, and applications thereof as a therapeutic agent and particularly as a sodium-dependent glucose transporter protein (SGLT) inhibitor.

Inventors:
ZHONG, Huijuan (The 10th Industrial Sub-Zone of Development Zone, Lianyungang, Jiangsu 7, 222047, CN)
LIAO, Jianchun (The 10th Industrial Sub-Zone of Development Zone, Lianyungang, Jiangsu 7, 222047, CN)
YU, Hongping (The 10th Industrial Sub-Zone of Development Zone, Lianyungang, Jiangsu 7, 222047, CN)
XU, Yaochang (The 10th Industrial Sub-Zone of Development Zone, Lianyungang, Jiangsu 7, 222047, CN)
LI, Qing (The 10th Industrial Sub-Zone of Development Zone, Lianyungang, Jiangsu 7, 222047, CN)
CHEN, Jianghua (The 10th Industrial Sub-Zone of Development Zone, Lianyungang, Jiangsu 7, 222047, CN)
GAO, Peng (The 10th Industrial Sub-Zone of Development Zone, Lianyungang, Jiangsu 7, 222047, CN)
TAN, Songliang (The 10th Industrial Sub-Zone of Development Zone, Lianyungang, Jiangsu 7, 222047, CN)
WANG, Shaobao (The 10th Industrial Sub-Zone of Development Zone, Lianyungang, Jiangsu 7, 222047, CN)
Application Number:
CN2014/084717
Publication Date:
March 12, 2015
Filing Date:
August 19, 2014
Export Citation:
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Assignee:
JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL CO., LTD. (The 10th Industrial Sub-Zone of Development Zone, Lianyungang, Jiangsu 7, 222047, CN)
International Classes:
C07H9/04; A61P3/00; A61P3/04; A61P3/06; A61P3/10; A61P5/50; A61P9/10; A61P9/12; A61P13/12; A61P25/00; A61P27/02; C07D409/10; C07D409/14
Domestic Patent References:
WO2012165914A22012-12-06
WO2012140597A12012-10-18
WO2012019496A12012-02-16
WO2011048112A12011-04-28
WO2001027128A12001-04-19
Foreign References:
JP2004359630A2004-12-24
Other References:
See also references of EP 3056507A4
DIABETES, vol. 57, 2008, pages 1723 - 1729
Attorney, Agent or Firm:
GE CHENG & CO., LTD. (Level 19, Tower E3 The Towers, Oriental Plaza,No.1, East Chang An Avenue, Dongcheng District, Beijing 8, 100738, CN)
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Claims:
权利要求书:

1、 如通式 I所示的化合物以及它们的互变异构体、 对映体、 非对映体、 消旋体 和可药用的盐:

其中:

环 A选自与苯基稠合成的 5-7元环垸基、 5-7元杂环基、 5-7元芳基或 5-7元杂芳 基, 其中 5-7元环垸基、 5-7元杂环基、 5-7元芳基或 5-7元杂芳基各自独立地任选进 一步被一个或多个选自氘原子、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 垸基、 C2_8链烯基、 C2.8链炔基、 .8环垸基、 3-8元杂环基、 C5.1Q芳基、 5-10元杂芳基、 d.6垸氧基、 C3-8 环垸氧基、 -S(0)pRu、 -C(0)RU、 -C(0)ORU、 ^1 121 13或 (0^1 12的取代基所取 代;

其中所述 d_8垸基、 C3_8环垸基、 3-8元杂环基、 。芳基或 5-10元杂芳基各自 独立地任选进一步被一个或多个选自氘原子、 卤素、羟基、氰基、硝基、 d_8垸基、 C2.8链烯基、 C2.8链炔基、 .8环垸基、 3-8元杂环基、 C5.1Q芳基、 5-10元杂芳基、 C^ 垸氧基、 C3.8环垸氧基、 -S(0)pRu、 -C(0)RU、 -C(0)ORU、 ^1 121 13或-0;0^1 12 的取代基所取代;

Ri R2、 R3、 R4各自独立地选自氢、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 d.8垸基、 C^ 链烯基、 2.8链炔基、 ^.8环垸基、 .8垸氧基、 C3.8环垸氧基、 3-8元杂环基、 C5.10 芳基、 5-10元杂芳基、 -S(0)pRu、 -C(0)RU、 -C(0)ORU、 ^1 121 13或-0;0^1 12 ; 其中所述 d_8垸基、 C3_8环垸基、 3-8元杂环基、 。芳基或 5-10元杂芳基各自 独立地任选进一步被一个或多个选自氘原子、 卤素、羟基、氰基、硝基、 d_8垸基、 C^链烯基、 C^链炔基、 C^环垸基、 3-8元杂环基、 CWQ芳基、 5- 10元杂芳基、 C^6 垸氧基、 C3-8环垸氧基、 -S(0)pRu、 -C(0)RU、 -C(0)ORU、 ^1 121 13或-0;0^1 12 的取代基所取代;

或者,

R^PR2或者 和 与相连接的苯基稠合成 5-7元环垸基、 5-7元杂环基、 5-7元 芳基或 5-7元杂芳基, 其中 5-7元环垸基、 5-7元杂环基、 5-7元芳基或 5-7元杂芳基各 自独立地任选被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 d_8垸基、 C2_8链烯基、 CM链炔基、 C^环垸基、 3-8元杂环基、 CWQ芳基、 5-10元杂芳基、 C^垸氧基、 C3-8 环垸氧基、 -S(0)pRu、 -C(0)Rn -C(0)ORU、 ^1 121 13或 (0^1 12的取代基所取 代; R5和 R6各自独立地选自氢、 氘原子、 卤素、 羟基、 氧代、 氰基、 硝基、 _4焼 基、 C3-6环垸基、 CM垸氧基、 三卤甲基、 二卤甲基;

R7、 R8各自独立地任选进一步被一个或多个选自氢、 氘原子、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 .8垸基、 。2.8链烯基、 。2.8链炔基、 。3.8环垸基、 3-8元杂环基、 C5.10 芳基、 5- 10元杂芳基、 C1-6垸氧基、 C3-8环垸氧基、 -S(0)pRu、 -C(0)RU、 -C(0)ORU、 ^1 121 13或 (0^1 12的取代基所取代,

其中所述 _8垸基、 C3_8环垸基、 3-8元杂环基、 。芳基或 5- 10元杂芳基各自 独立地任选进一步被一个或多个选自氘原子、 卤素、羟基、氰基、硝基、 _8垸基、 C^链烯基、 C^链炔基、 C^环垸基、 3-8元杂环基、 CWQ芳基、 5- 10元杂芳基、 C^6 垸氧基、 C3-8环垸氧基、 -S(0)pRu、 -C(0)RU、 -C(0)ORU、 ^1 121 13或-0;0^1 12 的取代基所取代;

R9、 R1Q各自独立地选自氢、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 _8垸基、 C2_8链烯基、 C^链炔基、 C^环垸基、 C^垸氧基、 环垸氧基、 3-8元杂环基、 CWQ芳基、 5- 10 元杂芳基、 -S(0)pRu、 -C(0)RU、 -C(0)ORU、 ^1 121 13或-0;0^1 12;

或者,

和1^。与相连接的环稠合成 5-7元环垸基、 5-7元杂环基、 5-7元芳基或 5-7元杂 芳基, 其中 5-7元环垸基、 5-7元杂环基、 5-7元芳基或 5-7元杂芳基各自独立地任选 被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 d_8垸基、 C2_8链烯基、 C2_8链炔基、 .8环垸基、 3-8元杂环基、 C5.1Q芳基、 5- 10元杂芳基、 d.6垸氧基 、 C3.8环垸氧基、 -S(0)pRn -C(0)RU、 -C(0)ORn ^1 121 13或-0;0^1 12的取代基所取代;

RU、 R12、 R13选自氢或 CM垸基;

X选自氧或硫;

m、 n p为 0、 1或 2。 2、 根据权利要求 1所述的化合物以及它们的互变异构体、 对映体、 非对映体、 消旋体和可药用的盐, 可药用的盐:

其中 :

If" ΑΛ Rl、 R>2、 R3 Λ ¾4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R>9、 Rl0、 Rll Λ Rl2、 Rl3、 X、 ΠΙΛ n、 p的定义如权利要求 l所述。

3、根据权利要求 1所述的化合物以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、 消旋体和可药用的盐, 其特征在于, 所述环 A与苯基稠合成的 5-7元环垸基、 5-7 元杂 -7 5-7 和 基共 结构 结构:

Ri和 R2与相连接的苯基稠合成 5-7元环垸基、 5-7元杂环基、 5-7元芳基或 5-7

R2和 R3与相连接的苯基稠合成 5-7元环垸基、 5-7元杂环基、 5-7元芳基或 5-7 元杂芳基和相连的苯基共同形成的结构选自如下结构:

和11()与相连接的环稠合成 5-7元环垸基、 5-7元杂环基、 5-7元芳基或 5-7 元杂芳基和相连的环基共同形成的结构选自如下结构:

4、 根据权利要求 1所述的化合物以及它们的互变异构体、 对映体、 非对映体、 消旋体和可药用的盐, 其可药用的盐:

I -a

其中:

R9和 R1()共同选自 -0-(CH2)L -, R^PRi。与相连接的环稠合成如式 I-a中对应位置 上的 5-7元杂环基,其中 5-7元杂环基各自独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、 氰基、 硝基、 .8垸基、 C2.8録基、 C2.8炔基、 3.8环垸基、 3-8元杂环基、 C5.1()芳基、 5-10元杂芳基、 C1-6垸氧基、 C3-8环垸氧基、 -S(0)pRu、- C(0)RU、- C(0)ORU、- NR12R13 或 -C(0)NR12的取代基所取代;

环八、 Ri R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 Ru、 R12、 R13、 X、 m、 n、 p的定 义如权利要求 1所述, L为 1、 2或 3;

其中, 当 X为氧并且环 A选自与苯基稠合成的 5元杂环基、 5元杂芳基时, 环 A 和相连的苯基共同形成的结

5、 根据权利要求 4所述的化合物以及它们的互变异构体、 对映体、 非对映体、 消旋体和可药用的盐, 其中包括如通式 I-al所示的化合物或其可药用的盐:

I - al

其中:

环八、 Ri R2、 R3、 R5、 R6、 R8、 Ru、 R12、 R13、 X、 m、 p的定义如权利要求 1所述;

条件是当 X为氧并且环 A选自与苯基稠合成的 5元杂环基、 5元杂芳基时, 环 A 和相连的苯基共同形成的结

6、 根据权利要求 4所述的化合物以及它们的互变异构体、 对映体、 非对映体、 消旋体和可药用的盐, 或其可药用的盐:

I -a2

其中:

环八、 Ri R2、 R3、 R8、 Ru、 R12、 R13、 m、 p的定义如权利要求 1所述; 条件是当 X为氧并且环 A选自与苯基稠合成的 5元杂环基、 5元杂芳基时, 环 A 和相连的苯基共同形成的结

7、 根据权利要求 4所述的化合物以及它们的互变异构体、 对映体、 非对映体、 消旋体和可药用的盐, 其 或其可药用的盐:

I -a3

其中:

Ri R2、 R3各自独立地选自氢、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 .8垸基、 。3.8环 垸基、 CL8垸氧基、 C3.8环垸氧基、 C3.8环垸氧基、 -S(0)pRu、 -C(0)RU、 -C(0)ORU、 - 121 13或 (0輝12;

Ru、 R12、 R13、 p的定义如权利要求 1所述。

8、 根据权利要求 1-7中任一项所述的化合物以及它们的互变异构体、 对映体、

9、 根据权利要求 1所述的化合物以及它们的互变异构体、 对映体、 非对映体、 消旋体和可药用的盐, 可药用的盐:

其中 :

R R2共同选自 -0-(CH2)L-, R R2与相连接的苯基稠合成如式 I-b中对应位置 上的 5-7元杂环基, 所述 5-7元杂环基各自独立地任选被一个或多个选自卤素、 d_8 垸基、 C^烯基、 C^炔基、 C^环垸基、 3-8元杂环基、 CWQ芳基、 5-10元杂芳基、 C1-6垸氧基、 C3.8环垸氧基、 -S(0)pRn -C(0)Rn -C(0)ORU、 ^1 121 13或-0;0^1 12 的取代基所取代;

R9或 R1Q各自独立地选自氢、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 _8垸基、 C2_8链烯基、 C2.8链炔基、 .8环垸基、 d.8垸氧基、 C3.8环垸氧基、 3-8元杂环基、 C5.1Q芳基、 5-10 元杂芳基、 -S(0)pRu、 -C(0)RU、 -C(0)ORU、 ^1 121 13或-0;0^1 12;

环八、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 Rn R12、 R13、 X、 m、 n、 p的定义如权利 要求 1所述, L为 1、 2或 3。

10、根据权利要求 9所述的化合物以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、 消旋体和可药用的盐, 其中包括如通式 I-bl所示的化合物或其可药用的盐:

I -bl

其中:

R9、 R1Q各自独立地选自氢、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 _8垸基、 C2_8链烯基、 C^链炔基、 C^环垸基、 C^垸氧基、 环垸氧基、 3-8元杂环基、 CWQ芳基、 5-10 元杂芳基、 -S(0)pRu、 -C(0)RU、 -C(0)ORU、 ^1 121 13或-0;0^1 12;

环八、 R3、 R5、 R6、 R8、 Ru、 R12、 R13、 X、 m、 p的定义如权利要求 1所述。

11、根据权利要求 9所述的化合物以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、 消旋体和可药用的盐, 其 或其可药用的盐:

I -b2

其中:

环 A、 R3 R8 Rn R12 R13、 X、 m、 p的定义如权利要求 1所述 c

12、根据权利要求 9所述的化合物以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、 消旋体和可药用的盐, 其中 物或其可药用的盐:

I -b3

其中:

R3、 Ru、 R12、 R13、 p的定义如权利要求 1所述。

13、 根据权利要求 1-3或权利要求 9-12中任一项所述的化合物以及它们的互变 异构体、 对映体、 非对映 消旋体和可药用的盐, 其中所述化合物选自:

14、根据权利要求 1所述的化合物以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、 消旋体和可药用的盐, 其中 或其可药用的盐:

其中 :

Ri R2、 R3、 R4各自独立地选自氢、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 d.8垸基、 C^ 链烯基、 2.8链炔基、 ^.8环垸基、 .8垸氧基、 C3.8环垸氧基、 3-8元杂环基、 C5.10 芳基、 5-10元杂芳基、 -S(0)pRu 、 -C(0)Rn 、 -C(0)ORU 、 -NR12R13 或 -C(0)NR12; 其中所述 _8垸基、 C3_8环垸基、 3-8元杂环基、 。芳基或 5-10元杂芳基各自 独立地任选进一步被一个或多个选自氘原子、 卤素、羟基、氰基、硝基、 _8垸基、 C^链烯基、 C^链炔基、 C^环垸基、 3-8元杂环基、 CWQ芳基、 5- 10元杂芳基、 C^6 垸氧基、 C3-8环垸氧基、 -S(0)pRu、 -C(0)RU、 -C(0)ORU、 ^112113或-0;0^112 的取代基所取代;

R9、 R1()各自独立选自氢、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 C^垸基、 C2_8链烯基、 C^链炔基、 C^环垸基、 C^垸氧基、 环垸氧基、 3-8元杂环基、 CWQ芳基、 5-10 元杂芳基、 -S(0)pRu、 -C(0)RU、 -C(0)ORU、 ^112113或-0;0^112;

R5、 R6、 R7、 RU、 R12、 R13、 X、 n、 p的定义如权利要求 1所述。

15、 根据权利要求 14所述的化合物以及它们的互变异构体、 对映体、 非对映 体、 消旋体和可药用的盐, 合物或其可药用的盐:

其中:

Ri R2、 R3各自独立地选自氢、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 .8垸基、 C^链 烯基、 2.8链炔基、 3.8环垸基、 .8垸氧基、 C3.8环垸氧基、 3-8元杂环基、 C5.10芳 基、 5-10元杂芳基、 -S(0)pRu、 -C(0)Rn -C(0)ORu、 ^112113或-0;0^112;

RU、 R12、 R13、 p的定义如权利要求 1所述。

16、 根据权利要求 14所述的化合物以及它们的互变异构体、 对映体、 非对映 体、 消旋体和可药用的盐, 其中:

Ri R2、 R3各自独立地选自氢、 氟、 溴、 碘、 羟基、 氰基、 硝基、 C^垸基、 C3-8环垸基、 C3-8环垸氧基、 -S(0)pRn -C(0)Rn -C(0)ORu、 ^112113或-0;0^112; Ru、 R12、 R13、 p定义如权利要求 1所述。

17、根据权利要求 1-3或权利要求 14-16中任一项所述的化合物以及它们的互变 异构

18、一种根据权利要求 1所述的如通式 I所示的化合物的制备方法,所述制备方 法包括如下步骤: 式 II的化合物与式 III的化合物缩合以得到式 IV的化合物, 式 IV的 化合物根据 R9、 R1Q的不同定义转换成式 V的化合物, 然后脱保护基得到式 I的化合 物, 其

Ζ为卤素, Pgl、 Pg2、 Pg3、 Pg4为羟基保护基, 各保护基可以相同, 也可以不 同, Pg5选自氢或羟基保护基;

环八、 Ri> R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 Rn、 R12、 R13、 X、 m、 n、 p的定义如权利要求 1所述。

19、 根据权利要求 18所述的制备方法, 其特征在于, Z选自溴或碘, Pgl、 Pg2、 Pg3 Pg4各自独立地选自苄基、 三甲基硅垸基或乙酰基; Pg5选自氢或 垸基。

20、 一种药物组合物, 其包括治疗有效剂量的根据权利要求 1至 17中任一项所 述的化合物以及它们的互变异构体、 对映体、 非对映体、 消旋体和可药用的盐及 可药用的载体。 21、 根据权利要求 1至 17中任一项所述的化合物以及它们的互变异构体、 对 映体、 非对映体、 消旋体和可药用的盐在制备 SGLTs蛋白抑制剂药物中的应用。 22、 根据权利要求 1至 17中任一项所述的化合物以及它们的互变异构体、 对 映体、 非对映体、 消旋体和可药用的盐在制备 SGLT-1蛋白抑制剂药物、 SGLT-2 蛋白抑制剂药物、 SGLT-1和 SGLT-2蛋白双重抑制剂药物中的应用。

23、 根据权利要求 1至 17中任一项所述的化合物以及它们的互变异构体、 对映 体、 非对映体、 消旋体和可药用的盐, 或根据权利要求 20所述的药物组合物在制 备用于治疗或者延缓下列疾病的发展或发作的药物中的用途, 其中所述疾病选自 糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素抗性、 高 血糖、 高胰岛素血症、 脂肪酸或甘油的升高的水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油 三酯血症、 X综合征、 糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压。

24、 一种治疗糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 脂肪酸或甘油的升高的水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X 综合征、 糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压的 方法, 所述方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的根据权利要求 1至 17中任 一项所述的化合物以及它们的互变异构体、 对映体、 非对映体、 消旋体和可药用 的盐, 或根据权利要求 20所述的药物组合物。

Description:
c-芳基葡糖苷衍生物、 其制备方法及其在医药上的应用

技术领域

本发明属于药物技术领域, 具体涉及一种 C-芳基葡糖苷衍生物, 其制备方法 及其在医药上的应用。 背景技术

糖尿病是一种代谢紊乱, 复发性或持续性的高血糖症。 血糖水平异常可导致 严重的长期并发症, 包括心血管疾病、 慢性肾功能衰竭、 视网膜损伤、 神经损伤、 微血管损伤和肥胖。

在糖尿病治疗的早期阶段, 饮食控制和运动疗法是首选的血糖控制方案。 当 这些方法难以实现对血糖的控制时, 则需要使用胰岛素或者口服降糖类药物进行 治疗。 目前己有多种降糖药物用于临床治疗, 包括双胍类化合物, 磺酰脲类化合 物,胰岛素耐受改善剂以及 α-葡糖苷酶抑制剂等。但上述药物由于各自不 同的副作 用, 均无法满足长期治疗的需要。 例如, 双胍类化合物易引起乳酸性酸中毒; 磺 酰脲类化合物会导致低血糖症状;胰岛素耐受 改善剂易诱发水肿及心脏衰竭,而 α- 葡糖苷酶抑制剂会引起腹痛、 腹胀、 腹泻等症状。 鉴于上述情况, 人们迫切希望 开发出一种更为安全有效的新型降糖药物用以 满足糖尿病的治疗需要。

研究发现, 细胞对葡萄糖转运过程的调节主要通过促葡萄 糖转运蛋白 ( GLUTs) (被动转运) 和钠依赖型葡萄糖共转运蛋白 (SGLTs) (主动转运) 这两个蛋白家族成员来实现。 其中 SGLTs 家族中具有葡萄糖转运功能的成员主要 分布于肠道和肾脏的近端小管等部位, 进而推断其在肠葡萄糖的吸收和肾脏葡萄 糖的重摄取等过程中均发挥着关键作用, 因而使其成为治疗糖尿病的理想潜在靶 点之一。

具体而言, 家族成员 SGLT-1蛋白主要分布于小肠的肠道粘膜细胞, 在心肌和 肾脏中也有少量表达。 它主要协同 GLUTs 蛋白调节葡萄糖的肠道吸收过程。 而另 一成员 SGLT-2, 因其在肾脏中的高水平表达, 主要负责葡萄糖肾脏重摄取过程的 调节, 即尿液中的葡萄糖在经过肾小球过滤时可主动 附着于肾小管上皮细胞并通 过 SGLT-2 蛋白转运进胞内被重新利用。 在这一过程中, SGLT-2负责了 90% 的 重吸收过程, 剩余的 10% 则由 SGLT-1完成。 SGLT-2作为主要转运蛋白这一理论 在动物试验中也得到了进一步证实。 通过使用特异性 SGLT-2反义寡聚核苷酸抑制 大鼠肾皮质细胞中的 SGLT-2 mRNA水平, 可以明显抑制大鼠的肾葡萄糖重摄取 过程。 基于这些研究发现可以推断, 如果开发出一种 SGLTs ( SGLT-1/SGLT-2)蛋 白抑制剂, 就有可能通过调节其葡萄糖转运功能, 一方面能实现控制肠道葡萄糖 的吸收, 另一方面则能抑制肾脏葡萄糖的重摄取, 加强葡萄糖从尿液中的排出, 发挥较为系统性的降糖作用, 从而成为治疗糖尿病的理想药物。

此外,研究还发现 SGLTs蛋白抑制剂可以用于糖尿病相关并发症的 疗,如视 网膜病变、 神经病、 肾病、 葡萄糖代谢紊乱造成的胰岛素耐受、 高胰岛素血症、 高血脂、 肥胖等。 同时 SGLTs 蛋白抑制剂亦可与现有的治疗药物联合使用, 如磺 酰胺、 噻唑垸二酮、 二甲双胍和胰岛素等, 在不影响药效的情况下, 降低用药剂 量, 从而避免或减轻了不良反应的发生, 提高了患者对治疗的顺应性。

综上所述,作为新型的糖尿病治疗药物, SGLTs蛋白抑制剂有着良好的开发前 景。 因此, 急需开发出一种疗效、 药代性质良好, 安全性高的化合物用于糖尿病 及相关代谢紊乱疾病的治疗。 发明内容

本发明的目的在于解决上述技术问题, 一方面提供一种如通式 I所示的化合物 以及它们的互变异构体、 可药用的盐:

其中 :

环 A选自与苯基稠合成的 5-7元环垸基、 5-7元杂环基、 5-7元芳基或 5-7元杂芳 基, 其中 5-7元环垸基、 5-7元杂环基、 5-7元芳基或 5-7元杂芳基各自独立地任选进 一步被一个或多个选自氘原子、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 CL 8 垸基、 . 8 链烯基、 . 8 链炔基、。 3 . 8 环垸基、 3-8元杂环基、 C 5 . 1Q 芳基、 5-10元杂芳基、 d. 6 垸氧基、 C 3 . 8 环垸氧基、 -S(0)pR u 、 -C(0)Rn -C(0)ORn -服 12 1 13 或-。(0)服 12 的取代基所取 代,

其中所述 d. 8 垸基、 . 8 环垸基、 3-8元杂环基、 C 5 . 1Q 芳基或 5-10元杂芳基各自 独立地任选进一步被一个或多个选自氘原子、 卤素、羟基、氰基、硝基、 d. 8 垸基、 . 8 链烯基、 . 8 链炔基、。 3 . 8 环垸基、 3-8元杂环基、 C 5 . 1Q 芳基、 5-10元杂芳基、 d. 6 垸氧基、 C 3 . 8 环垸氧基、 -S(0)pR u 、 -C(0)Rn -C(0)ORn -服 12 1 13 或-。(0)服 12 的取代基所取代;

Ri R 2 、 R 3 、 R 4 各自独立地选自氢、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 d. 8 垸基、 C 2 . 8 链烯基、 . 8 链炔基、 ^. 8 环垸基、 d. 8 垸氧基、 C 3 . 8 环垸氧基、 3-8元杂环基、 C 5 . 10 芳基、 5-10元杂芳基、 -S(0)pR u 、 -C(0)R u 、 -C(0)OR u 、 -服 12 1 13 或-。(0)服 12 ; 其中所述 d. 8 垸基、 . 8 环垸基、 3-8元杂环基、 C 5 . 1Q 芳基或 5-10元杂芳基各自 独立地任选进一步被一个或多个选自氘原子、 卤素、羟基、氰基、硝基、 d. 8 垸基、 C 2 . 8 链烯基、 C 2 . 8 链炔基、 C 3 . 8 环垸基、 3-8元杂环基、 C 5 . 1() 芳基、 5-10元杂芳基、 d. 6 垸氧基、 C 3 . 8 环垸氧基、 -S(0)pR u 、 -C(0)Rn -C(0)ORn -服 12 1 13 或-。(0)服 12 的取代基所取代;

或者,

R^PR 2 或者 R 2 和 R 3 与相连接的苯基稠合成 5-7元环垸基、 5-7元杂环基、 5-7元 芳基或 5-7元杂芳基, 其中 5-7元环垸基、 5-7元杂环基、 5-7元芳基或 5-7元杂芳基各 自独立地任选被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 d. 8 垸基、 ^. 8 链烯基、 C 2 . 8 链炔基、 C 3 . 8 环垸基、 3-8元杂环基、 C 5 . 1( )芳基、 5-10元杂芳基、 d. 6 垸氧基、 C 3 . 8 环垸氧基、 -S(0)pR u 、 -C(0)Rn -C(0)ORn -服 12 1 13 或-。(0)服 12 的取代基所取 代;

R 5 和 R6各自独立地选自氢、 氘原子、 卤素、 羟基、 氧代、 氰基、 硝基、 CL 4 垸 基、 C 3 . 6 环垸基、 d. 4 垸氧基、 三卤甲基、 二卤甲基;

R 7 、 R 8 各自独立地任选进一步被一个或多个选自 氢、 氘原子、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 d. 8 垸基、 ^. 8 链烯基、 . 8 链炔基、 . 8 环垸基、 3-8元杂环基、 C 5 . 10 芳基、 5-10元杂芳基、 d. 6 垸氧基、 C 3 . 8 环垸氧基、 -SCC pR^ -C(0)R u -C(0)OR u ^1 12 1 13 或 (;0) 12 的取代基所取代,

其中所述 d. 8 垸基、 . 8 环垸基、 3-8元杂环基、 C 5 . 1Q 芳基或 5-10元杂芳基各自 独立地任选进一步被一个或多个选自氘原子、 卤素、羟基、氰基、硝基、 d. 8 垸基、 C 2 . 8 链烯基、 C 2 . 8 链炔基、 C 3 . 8 环垸基、 3-8元杂环基、 C 5 . 1() 芳基、 5-10元杂芳基、 d. 6 垸氧基、 C 3 . 8 环垸氧基、 -S(0)pR u 、 -C(0)Rn -C(0)ORn -服 12 1 13 或-。(0)服 12 的取代基所取代;

R 9 、 R 1Q 各自独立地选自氢、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 CL 8 垸基、 . 8 链烯基、 . 8 链炔基、 . 8 环垸基、 d. 8 垸氧基、 C 3 . 8 环垸氧基、 3-8元杂环基、 C 5 . 1() 芳基、 5-10 元杂芳基、 -S(0)pR u 、 -C(0)R u 、 -C(0)OR u 、 -服 12 1 13 或-。(0)服 12;

或者,

R 9 和 R 1Q 与相连接的环稠合成 5-7元环垸基、 5-7元杂环基、 5-7元芳基或 5-7元杂 芳基, 其中 5-7元环垸基、 5-7元杂环基、 5-7元芳基或 5-7元杂芳基各自独立地任选 被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 CL 8 垸基、 C 2 . 8 链烯基、 C 2 . 8 链炔基、 。 3 . 8 环垸基、 3-8元杂环基、 C 5 . 1Q 芳基、 5-10元杂芳基、 d. 6 垸氧基、 C 3 . 8 环垸氧基、 -S(0)pRn -C(0)R u 、 -C(0)OR u 、 -服 12 1 13 或-。(0)服 12 的取代基所取代;

R u 、 R 12 、 R 13 选自氢或 C M 垸基;

X选自氧或硫;

m、 n p为 0、 1或 2。

作为进一步优选的方案, 其中包括如通式 I所示的化合物的立体异构体, 如通 式 Γ所示的化合物或其可药用的盐:

Γ

其中:

环 、 Ri , R 2 、 R 3 、 R4、 R 5 、 、 R 7 、 R 8 、 R 9 、 R 10 、 R u R 12 、 R 13 、 X、 m、 n、 p的定义如通式 I中所述。

作为进一步优选的方案, 所述环 A与苯基稠合成的 5-7元环烷基、 5-7元杂环 基、 -7元芳基或 5-7元杂芳基和相连的苯基共同形成的结构优选 自如下结构:

!^和 R 2 与相连接的苯基稠合成 5-7元环垸基、 5-7元杂环基、 5-7元芳基或 5-7 元杂芳基和相连的苯基共同形成的结构优选自 如下结构:

R 2 和 R 3 与相连接的苯基稠合成 5-7元环垸基、 5-7元杂环基、 5-7元芳基或 5-7 元杂芳基和相连的苯基共同形成的结构优选自 如下结构:

作为通式 I的化合物或通式 Γ的化合物进一步优选的方案, 其中包括如通式 I-a 所示的化合物或其可药用的盐:

其中:

R 9 和 R 1Q 共同选自 -0-(CH 2 )L -, R^PR 1Q 与相连接的环稠合成如式 I-a中对应位置 上的 5-7元杂环基,其中 5-7元杂环基各自独立地任选被一个或多个选自 卤素、羟基、 氰基、 硝基、 d. 8 垸基、 C 2 . 8 烯基、 C 2 . 8 炔基、 。 3 . 8 环垸基、 3-8元杂环基、 C 5 . 1Q 芳基、 5-10元杂芳基、 d. 6 垸氧基、 C 3 . 8 环垸氧基、 -S(0)pR u 、 -C(0)Rn -C(0)OR U 、- R 12 R 13 或 -C(0)NR 12 的取代基所取代;

环 、 Ri R 2 、 R 3 、 、 R 5 、 Re、 R 7 、 R 8 、 R u 、 R 12 、 R 13 、 X、 m、 n、 p的定 义如通式 I中所述, L为 1、 2或 3 ;

条件是当 X为氧并且环 A选自与苯基稠合成的 5元杂环基、 5元杂芳基时, 环 A 和相连的苯基共同形成的结 下

更进一步优选的, 其 -al所示的化合物或其可药用的盐:

I -a

其中: 环 、 Ri R 2 、 R 3 、 R 5 、 R 6 、 R 8 、 R u 、 R 12 、 R 13 、 X、 m、 p的定义如通 式 I中所述;

条件是当 X为氧并且环 A选自与苯基稠合成的 5元杂环基、 5元杂芳基时, 环 A 和相连的苯基共同形成的结构不包括如下结构 :

更进一步优选的, 其 或其可药用的盐: 其中:

环 、 R x R 2 、 R 3 、 R 8 、 R u 、 R 12 、 R 13 、 m、 p的定义如通式 I中所述; 条件是当 X为氧并且环 A选自与苯基稠合成的 5元杂环基、 5元杂芳基时, 环 A 和相连的苯基共同形成的结

更进一步优选的, 其中包 合物或其可药用的盐:

I -a3

其中:

Ri R 2 、 R 3 各自独立地选自氢、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 d. 8 垸基、 。 3 . 8 环 垸基、 d. 8 垸氧基、 C 3 . 8 环垸氧基、 C 3 . 8 环垸氧基、 -S(0)pR u 、 -C(0)Rn -C(0)ORn -NR 12 R^-C(0) R 12 ;

R u 、 R 12 、 R 13 、 p的定义如通式 I中所述。

作为本发明通式 (ΐ、 Γ、 I-a、 I-al、 I-a2或 I-a3 ) 化合物所示的优选化合物包 括但不限于如下化合物:

作为通式 I的化合物进一步优选的方案, 其中包括如通式 I-b所示的化合物或其 可药用的盐:

I b

其中:

R R 2 共同选自 -0-(CH 2 )L -, R R 2 与相连接的苯基稠合成如式 I-b中对应位置 上的 5-7元杂环基, 其中 5-7元杂环基各自独立地任选被一个或多个选自 卤素、 d. 8 垸基、 C 2 . 8 烯基、 C 2 . 8 炔基、 C 3 . 8 环垸基、 3-8元杂环基、 C 5 . 1() 芳基、 5-10元杂芳基、 C 6 垸氧基、 C 3 . 8 环垸氧基、 -S(0)pRn -C(0)Rn -C(0)OR u 、 -服 12 1 13 或-。(0)服 12 的取代基所取代;

R 9 或 R 1Q 各自独立地选自氢、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 CL 8 垸基、 。 2 . 8 链烯基、 。 2 . 8 链炔基、 . 8 环垸基、 d. 8 垸氧基、 C 3 . 8 环垸氧基、 3-8元杂环基、 C 5 . 1Q 芳基、 5-10 元杂芳基、 -S(0)pR u 、 -C(0)R u 、 -C(0)OR u 、 -服 12 1 13 或-。(0)服 12;

环 、 R 3 、 、 R 5 、 Re、 R 7 、 R 8 、 R u 、 R 12 、 R 13 、 X、 m、 n、 p的定义如通式 I中所述, L为 1、 2或 3。

作为更进一步优选的方案, 其中包括如通式 I-b l所示的化合物或其可药用的 :

I - bl

其中:

R 9 、 R 1Q 各自独立地选自氢、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 d. 8 垸基、 。 2 . 8 链烯基、

2 . 8 链炔基、 . 8 环垸基、 d. 8 垸氧基、 C 3 . 8 环垸氧基、 3-8元杂环基、 C 5 . 1Q 芳基、 5-10 元杂芳基、 -S(0)pR u 、 -C(0)R u 、 -C(0)OR u 、 -服 12 1 13 或-。(0)服 12;

环 、 R 3 、 R 5 、 Re、 R 8 、 R u 、 R 12 、 R 13 、 X、 m、 p的定义如通式 I中所述。 更进一步优选的, 其中 物或其可药用的盐:

其中:

环 、 R 3 、 R 8 、 R u 、 R 12 、 R 13 、 X、 m、 p的定义如通式 I中所述。

更进一步优选的, 其中包 合物或其可药用的盐:

其中:

R 3 、 R u 、 R 12 、 R 13 、 p的定义如通式 I中所述。

作为本发明通式 (1、 Γ、 l-b、 I-bl、 I-b2或 I-b3 ) 化合物所示的优选化合物包 括但不限于如下化合物:

作为通式 I的化合物进一步优选的方案, 其中包括如通式 I-c所示的化合物或其 可药用的盐:

其中:

Ri R 2 、 R 3 、 R 4 各自独立地选自氢、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 d. 8 垸基、 C 2 . 8 链烯基、 . 8 链炔基、 ^. 8 环垸基、 d. 8 垸氧基、 C 3 . 8 环垸氧基、 3-8元杂环基、 C 5 . 1Q 芳基、 5-10元杂芳基、 -S(0)pR u 、 -C(0)R u 、 -C(0)OR u 、 -服 12 1 13 或-。(0)服 12 ; 其中所述 d. 8 垸基、 . 8 环垸基、 3-8元杂环基、 C 5 . 1Q 芳基或 5-10元杂芳基各自 独立地任选进一步被一个或多个选自氘原子、 卤素、羟基、氰基、硝基、 d. 8 垸基、 。 2 . 8 链烯基、 . 8 链炔基、 . 8 环垸基、 3-8元杂环基、 C 5 . 1Q 芳基、 5-10元杂芳基、 d. 6 垸氧基、 C 3 . 8 环垸氧基、 -S(0)pR u 、 -C(0)Rn -C(0)ORn -服 12 1 13 或-。(0)服 12 的取代基所取代;

R 9 、 R 1Q 各自独立地选自氢、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 CL 8 垸基、 . 8 链烯基、 。 2 . 8 链炔基、 . 8 环垸基、 d. 8 垸氧基、 C 3 . 8 环垸氧基、 3-8元杂环基、 C 5 . 1Q 芳基、 5-10 元杂芳基、 -S(0)pR u 、 -C(0)R u 、 -C(0)OR u 、 -服 12 1 13 或-。(0)服 12;

R 5 、 Re、 R 7 、 Ru、 Ri 2 、 Ri 3 、 X、 n、 p的定义如通式 I中所述。

更进一步优选的, 其中包 合物或其可药用的盐:

其中:

Ri R 2 、 R 3 各自独立地选自氢、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 d. 8 垸基、 . 8 链 烯基、 . 8 链炔基、 ^. 8 环垸基、 d. 8 垸氧基、 C 3 . 8 环垸氧基、 3-8元杂环基、 C 5 . 1Q 芳 基、 5-10元杂芳基、 -S(0)pR u 、 -C(0)R u 、 -C(0)OR u 、 -服 12 1 13 或-。(0)服 12 ;

R u 、 R 12 、 R 13 、 p的定义如通式 I中所述。

作为更进一步优选的方案, 其中 、 R 2 、 R 3 各自独立地选自氢、 氟、 溴、 碘、 羟基、 氰基、 硝基、 d. 8 垸基、 。 3 . 8 环垸基、 C 3 . 8 环垸氧基、 -S(0)pR u 、 -C(0)R u -C(0)ORn -服 12 1 13 或-0;0)服 12 ; R u 、 R 12 、 R 13 、 p的定义如通式 I中所述。

作为本发明通式 (1、 Γ、 l- c 、 I-cl )化合物所示的优选化合物包括但不限于如 下化合物:

本发明另一方面提供一种如通式 I所示的化合物的制备方法, 该制备方法包括 如下步骤: 式 II的化合物与式 III的化合物缩合以得到式 IV的化合物, 式 IV的化合物 根据 R 9 、 R 1Q 的不同定义转换成式 V的化合物, 然后脱保护基得到式 I的化合物, 其 合成路线如下:

其中:

Z为卤素, P gl 、 Pg 2 、 Pg 3 、 Pg 4 为羟基保护基, 各保护基可以相同, 也可以不 同, Pg 5 选自氢或羟基保护基;

if^A、 Ri、 R2、 R3 ^ ¾4、 R5 ^ Re、 R?、 Rg、 R9、 Rio、 Rii、 Ri2、 Ri3、 X、 m、 n、 p的定义如通式 I中所述。

作为更进一步优选的方案, Z选自溴或碘, P gl 、 Pg 2 、 Pg 3 、 Pg 4 各自独立地选 自苄基、 三甲基硅垸基或乙酰基; Pg 5 选自氢或 . 3 垸基。

本发明又一方面提供一种药物组合物, 其包括治疗有效剂量的如通式 I所示的 化合物以及它们的互变异构体、 对映体、 非对映体、 消旋体和可药用的盐及可药 用的载体。

本发明又一方面提供如通式 I所示的化合物以及它们的互变异构体、 对映体、 非对映体、消旋体和可药用的盐在制备 SGLTs蛋白抑制剂(钠依赖性葡糖转运蛋白 抑制剂) 药物中的应用。

进一步的,如通式 I所示的化合物以及它们的互变异构体、对映 、非对映体、 消旋体和可药用的盐在制备 SGLT-1 蛋白抑制剂、 SGLT-2 蛋白抑制剂、 SGLT-1 和 SGLT-2蛋白双重抑制剂药物中的应用。

本发明又一方面提供如通式 I所示的化合物以及它们的互变异构体、 对映体、 非对映体、 消旋体和可药用的盐, 或前述药物组合物在制备用于治疗或者延缓下 列疾病的发展或发作的药物中的用途, 其中所述疾病选自糖尿病、 糖尿病性视网 膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 脂肪酸或甘油的升高的水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综合征、 糖 尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压。

本发明还涉及一种治疗糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿 病性肾病、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 脂肪酸或甘油的升高的水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综合征、 糖尿病并发症或动脉粥样硬化或 高血压的方法, 所述方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量 的如通式 I所示的化 合物以及它们的互变异构体、 对映体、 非对映体、 消旋体和可药用的盐。 经过深入研究, 发明人惊奇地发现如通式 I所示的化合物表现出优异的钠依赖 性葡糖转运蛋白抑制(SGLTs蛋白抑制剂)效果 降糖作用。本发明的化合物除了 在抑制 SGLT-2方面表现出突出的抑制效果以外,在抑制 SGLT- 1方面也具有较好的 抑制效果, 可以用于制备一种 SGLT-2和 SGLT-1蛋白双抑制剂, 也可以用于制备一 种 SGLT-2蛋白抑制剂或用于制备一种 SGLT- 1蛋白抑制剂。 具体实施方式

发明的详细说明: 除非有相反陈述, 下列用在说明书和权利要求书中的术语 具有下述含义。

焼基"指包括 1至 8个碳原子的直链垸基和含支链垸基, 垸基指饱和的脂族 烃基团。 例如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 正戊基、 1 , 1 -二甲基丙基、 1 ,2-二甲基丙基、 2,2-二甲基丙基、 1 -乙基丙基、 2-甲基 丁基、 3-甲基丁基、 正己基、 1 -乙基 -2-甲基丙基、 1 , 1 ,2-三甲基丙基、 1 , 1 -二甲基丁 基、 1 ,2-二甲基丁基、 2,2-二甲基丁基、 1 ,3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、 2-甲基戊基、 3-甲基戊基、 4-甲基戊基、 2,3-二甲基丁基、 正庚基、 2-甲基己基、 3-甲基己基、 4- 甲基己基、 5-甲基己基、 2,3-二甲基戊基、 2,4-二甲基戊基、 2,2-二甲基戊基、 3,3- 二甲基戊基、 2-乙基戊基、 3-乙基戊基、正辛基、 2,3-二甲基己基、 2,4-二甲基己基、 2,5-二甲基己基、 2,2-二甲基己基、 3,3-二甲基己基、 4,4-二甲基己基、 2-乙基己基、 3-乙基己基、 4-乙基己基、 2-甲基 -2-乙基戊基、 2-甲基 -3-乙基戊基或其各种支链异 构体等。

垸基可以是取代的或未取代的, 当被取代时, 取代基可以在任何可使用的连 接点上被取代, 优选为一个或多个以下基团, 独立地选自氘原子、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 d. 8 垸基、 ^. 8 链烯基、 . 8 链炔基、 . 8 环垸基、 3-8元杂环基、 C 5 . 10 芳基、 5- 10元杂芳基、 d. 6 垸氧基、 C 3 . 8 环垸氧基、 -SCC pR^ -C(0)R U -C(0)OR U -NR 12 R 13 或-C(0)NR 12 的取代基所取代。 其中所述 d. 8 垸基、 。 3 . 8 环垸基、 3-8元杂环 基、 C 5 . 1Q 芳基或 5-10元杂芳基还可以各自独立地任选进一步被 个或多个选自氘原 子、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 CL 8 垸基、 。 2 . 8 链烯基、 . 8 链炔基、 。 3 . 8 环垸基、 3-8元杂环基、 C 5 . 1() 芳基、 5- 10元杂芳基、 d. 6 垸氧基、 C 3 . 8 环垸氧基、 -S(0)pR u 、 -C(0)Rn -C(0)ORn -服 12 1 13 或-。(;0;)權 12 的取代基所取代。

"环垸基"指饱和或部分不饱和的单环或多环环 烃取代基, "C 3 . 8 环垸基 "指包 括 3至 8个碳原子的环垸基, "5-7元环垸基" 指包括 5至 7个碳原子的环垸基, 例如: 单环环垸基的非限制性实施例包含环丙基、 环丁基、 环戊基、 环戊烯基、 环 己基、 环己烯基、 环己二烯基、 环庚基、 环庚三烯基、 环辛基等。

多环环垸基包括螺环、稠环和桥环的环垸基。 "螺环垸基"指单环之间共用一个 碳原子 (称螺原子) 的多环基团, 这些可以含有一个或多个双键, 但没有一个环 具有完全共轭的 π电子系统。 根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环垸基 分为单 螺环垸基、 双螺环垸 性实施例包含:

"稠环垸基"指系统中的每个环与体系中的其他 共享毗邻的一对碳原子的全 碳多环基团, 其中一个或多个环可以含有一个或多个双键, 但没有一个环具有完 全共轭的 π电子系统。 根据组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环稠环垸 基, 稠环

"桥环垸基"指任意两个环共用两个不直接连接 碳原子的全碳多环基团,这些 可以含有一个或多个双键, 但没有一个环具有完全共轭的 π电子系统。 根据组成环 的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环桥环垸基, 桥环垸基的非限制性实施例 包含:

所述环垸基环可以稠合于芳基、 杂芳基或杂环垸基环上, 其中与母体结构连 接在一起的环为环垸基, 非限制性实施例包括茚满基、 四氢萘基、 苯并环庚垸基 等。

环垸基可以是任选取代的或未取代的, 当被取代时, 取代基优选为一个或多 个以下基团, 独立地选自氘原子、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 CL 8 垸基、 C 2 . 8 链烯 基、 . 8 链炔基、 ^. 8 环垸基、 3-8元杂环基、 C 5 . 1() 芳基、 5-10元杂芳基、 d. 6 垸氧基、 C 3-8 环垸氧基、 -S(0)pR u 、 -C(0)R u 、 -C(0)OR u 、 -服 12 1 13 或-。(0)服 12 的取代基 所取代。

"杂环基"指饱和或部分不饱和的单环或多环环 烃取代基, 其中一个或多个 环原子选自氮、氧或 S(0)p (其中 p是整数 0、 1或 2)的杂原子,但不包括 -0-0-、 -0-S- 或 -S-S-的环部分, 其余环原子为碳。 "5-7元杂环基"指包含 5至 7个环原子的环基, "3-8元杂环基"指包含 3至 8个环原子的环基。

单环环垸基的非限制性实施例包含吡咯垸基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基、 硫 代吗啉基、 高哌嗪基等。

多环环垸基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。 "螺杂环基"指单环之间共用一个 原子(称螺原子)的多环杂环基团,其中一个 或多个环原子选自氮、氧或 S(0)p (其 中 p是整数 0、 1或 2) 的杂原子, 其余环原子为碳。 这些可以含有一个或多个双键, 但没有一个环具有完全共轭的 π电子系统。 根据环与环之间共用螺原子的数目将螺 环垸基分为单螺杂环基、 双螺杂环基或多螺杂环基。 螺环垸基的非限制性实施例 包含:

"稠杂环基"指系统中的每个环与体系中的其他 共享毗邻的一对原子的多环 杂环基团, 一个或多个环可以含有一个或多个双键, 但没有一个环具有完全共轭 的 π电子系统, 其中一个或多个环原子选自氮、 氧或 S(0)p (其中 p是整数 0至 2) 的 杂原子, 其余环原子为碳。 根据组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环 稠杂环垸基, 稠

"桥杂环基"指任意两个环共用两个不直接连接 原子的多环杂环基团,这些可 以含有一个或多个双键, 但没有一个环具有完全共轭的 π电子系统, 其中一个或多 个环原子选自氮、 氧或 S(0)p (其中 p是整数 0、 1或 2) 的杂原子, 其余环原子为碳。 根据组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环桥环垸基, 桥环垸基的非限 制

所述杂环基环可以稠合于芳基、 杂芳基或环垸基环上, 其中与母体结构连接 起的环为杂环 非限制性实施例包含:

杂环基可以是任选取代的或未取代的, 当被取代时, 取代基优选为一个或多 个以下基团, 独立地选自氘原子、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 d. 8 垸基、 c 2 . 8 链烯 基、 ^. 8 链炔基、 ^. 8 环垸基、 3-8元杂环基、 C 5 . 1Q 芳基、 5-10元杂芳基、 d. 6 垸氧基、 C 3-8 环垸氧基、 -S(0)pR u 、 -C(0)R u 、 -C(0)OR u 、 -服 12 1 13 或-。(0)服 12 的取代基 所取代。

"芳基 "指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳 子对的环)基团, 具有共 轭的 π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的 )基团, "C 5 . 1Q 芳基"指含有 5-10 个碳的全碳芳基, "5-7元芳基" 指含有 5-7个碳的全碳芳基, 例如苯基和萘基。 所 述芳基环可以稠合于杂芳基、 杂环基或环垸基环上, 其中与母体结构连接在一起 的环为芳基环, 非限制性实施例包含: 芳基可以是取代的 4或一未取代的, 当被取代时, 取代基优选为一个或多个以下 基团, 独立地选自氘原子、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 d. 8 垸基、 . 8 链烯基、 C 2 . 8 链炔基、 C 3 . 8 环垸基、 3-8元 /杂I环基、 C 5 . 1() 芳基、 5-10元杂芳基、 d. 6 垸氧基、 C 3 . 8 环垸氧基、 -S(0)pR u 、 -C(0)Rn -C(0)ORn -服 12 1 13 或-。(0)服 12 的取代基所取 代。 X

"杂芳基"指包含 1至 4个杂原子的杂芳族体系, 所述杂原子包括氮、 氧和 S(0)p (其中 p是整数 0、 1或 2)的杂原子, 5-7元杂芳基指含有 5-7个环原子的杂芳族体系, 5-10元杂芳基指含有 5-10个环原子的杂芳族体系, 例如呋喃基、 噻吩基、 吡啶基、 吡咯基、 N- 垸基吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基、 四唑基等。 所述杂芳基环可 以稠合于芳基、 杂环基或环垸基环上, 其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基 环, 非限制性实施例包含:

广飞

杂芳基可以是任选取代的或未取代的, 当被取代时, 取代基优选为一个或多 个以下基团, 独立地选自氘原子、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 d. 8 垸基、 。 2 . 8 链録 基、 . 8 链炔基、 ^. 8 环垸基、 3-8元杂环基、 C 5 . 1() 芳基、 5-10元杂芳基、 d. 6 垸氧基、 C 3-8 环垸氧基、 -S(0)pR u 、 -C(0)R u 、 -C(0)OR u 、 -服 12 1 13 或-。(0)服 12 的取代基 所取代。

"烯基 "指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组 的如上述定义的垸基,

C 2 . 8 链烯基指含有 2-8个碳的直链或含支链烯基。例如乙烯基、 1-丙烯基、 2-丙烯基、

1-, 2-或 3-丁烯基等。

烯基可以是取代或未取代的, 当被取代时, 取代基优选为一个或多个以下基 团, 独立选自氘原子、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 d. 8 垸基、 . 8 链烯基、 C 2 . 8 链炔 基、 。 3 . 8 环垸基、 3-8元杂环基、 C 5 . 1Q 芳基、 5-10元杂芳基、 d. 6 垸氧基、 C 3 . 8 环垸氧 基、 -S(0)pR u 、 -C(0)Rn -C(0)ORn -服 12 1 13 或-。(0)權 12 的取代基所取代。

"炔基"指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键 组成的如上所定义的垸基, C 2-8 链炔基指含有 2-8个碳的直链或含支链炔基。 例如乙炔基、 1-丙炔基、 2-丙炔基、

1-, 2-或 3-丁炔基等。

炔基可以是取代或未取代的, 当被取代时, 取代基优选为一个或多个以下基 团, 独立选自氘原子、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 d. 8 垸基、 . 8 链烯基、 C 2 . 8 链炔 基、 ^. 8 环垸基、 3-8元杂环基、 C 5 . 1Q 芳基、 5-10元杂芳基、 d. 6 垸氧基、 C 3 . 8 环垸氧 基、 -S(0)pR u 、 -C(0)Rn -C(0)ORn -服 12 1 13 或-。(0)權 12 的取代基所取代。

"垸氧基"指 -0- (焼基), 其中垸基的定义如上所述。 d. 8 垸氧基指含 1-8个碳的垸 基氧基, 非限制性实施例包含甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 丁氧基等。

垸氧基可以是任选取代的或未取代的, 当被取代时, 取代基, 优选为一个或 多个以下基团, 独立地选自氘原子、 卤素、 羟基、 d. 8 垸基、 。 2 . 8 链烯基、 C 2 . 8 链炔 基、 ^. 8 环垸基、 3-8元杂环基、 C 5 . 1Q 芳基、 5-10元杂芳基、 d. 6 垸氧基、 C 3 . 8 环垸氧 基、 -S(0)pR u 、 -C(0)Rn -C(0)ORn -服 12 1 13 或-。(0)權 12 的取代基所取代。

"环垸氧基"指和 -0- (未取代的环垸基), 其中环垸基的定义如上所述。 c 3 . 8 环垸 氧基指含 3-8个碳的环垸基氧基, 非限制性实施例包含环丙氧基、 环丁氧基、 环戊 氧基、 环己氧基等。

垸氧基可以是任选取代或未取代的, 当被取代时, 取代基优选为一个或多个 以下基团, 独立选自氘原子、 卤素、羟基、 CL 8 垸基、 . 8 链烯基、 . 8 链炔基、 C 3 . 8 环垸基、 3-8元杂环基、 C 5 . 1() 芳基、 5-10元杂芳基、 d. 6 垸氧基、 C 3 . 8 环垸氧基、 -S(0)pRn -C(0)R U 、 -C(0)OR U 、 -服 12 1 13 或-。(0)服 12 的取代基所取代。

"氘原子"也称重氢, 是氢的一种稳定形态同位素, 元素符号为" D"。

"卤素"指氟、 氯、 溴或碘。

"-S(0)pR u "指 R u 取代的硫、 亚磺酰基、 磺酰基。

"-C(0)R U "指 R U 取代的羰基。

"-C(0)OR U "指 R U 取代的氧甲酰基。

"-NR 12 R 13 " 指1 12 、 R 13 取代的氨基。

"-C(0)NR 12 "指 R 12 取代的氨甲酰基。

"\ "指 α-构型、 β-构型产物比例不确定的混合物,优选以 α-构型为主的混合物, 更优选为 α-构型重量占比大于 90%的混合物, 所述" α-构型"也可用 " V', β-构型也 可用"、"表示。

"任选 "或"任选地 "意味着随后所描述地事件或环境可以但不必 生,该说明包 括该事件或环境发生或不发生地场合。例如, "任选被垸基取代的杂环基团"意味着 垸基可以但不必须存在, 该说明包括杂环基团被垸基取代的情形和杂环 基团不被 垸基取代的情形。

"取代的"指基团中的一个或多个氢原子,优选 最多 5个,更优选为 1〜3个氢原 子彼此独立地被相应数目的取代基取代。 不言而喻, 取代基仅处在它们的可能的 化学位置, 本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况 下确定 (通过实验或理 论) 可能或不可能的取代。 例如, 具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和 (如烯 属) 键的碳原子结合时可能是不稳定的。

"药物组合物 "表示含有一种或多种本文所述化合物或其生 学上 /可药用的盐 或前体药物与其他化学组分的混合物, 以及其他组分例如生理学上 /可药用的载体 和赋形剂。 药物组合物的目的是促进对生物体的给药, 利于活性成分的吸收进而 发挥生物活性。

以下结合实施例进一步描述本发明, 但这些实施例并非限制着本发明的范围。 本发明化合物结构是通过核磁共振( MR) 或 /和液质联用色谱 (LC-MS )来 确定的。

MR位移 (δ ) 以百万分之一 (ppm ) 的单位给出。 NMR的测定是用 Bruker AVANCE-400核磁仪,测定溶剂为氘代二甲基亚砜 DMSO-i )、氘代氯仿(CDC1 3 )、 氘代甲醇 (CD 3 OD ) , 内标为四甲基硅垸 (TMS)。

LC-MS的测定用 Agilent 1200 Infinity Series质谱仪。 HPLC的测定使用 Agilent

1200 DAD高效液相色谱仪 (Sunfire C18 150><4.6mm色谱柱)。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海 HSGF254或青岛 GF254硅胶板, 薄层色谱法 ( TLC ) 使用的硅胶板采用的规格是 0.15mm〜0.2mm, 薄层层析分离纯化产品采 用的规格是 0.4mm〜0.5mm。

柱层析一般使用烟台黄海硅胶 200〜300目硅胶为载体。

本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领 域已知的方法来合成, 或可购 买自 ABCR GmbH & Co. KG、 Acros Organics、 Aldrich Chemical Company 韶远化 学科技 (Accela ChemBio Inc) 、 达瑞化学品等公司。

氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氩气或氮气气球。

氢气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氢气气球。

加压氢化反应使用 Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝 QL-500型氢气发生器或 HC2-SS型氢化仪。

氢化反应通常抽真空, 充入氢气, 反复操作 3 次。

微波反应使用 Anton Paar Monowave 300型微波反应器。

实施例中无特殊说明, 反应在氮气氛或氩气氛下进行。

实施例中无特殊说明, 溶液是指水溶液。

实施例中无特殊说明, 反应的温度为室温。

室温为最适宜的反应温度, 为 20°C〜30°C。

实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法( TLC ), 反应所使用的展开剂的 体系有: 二氯甲垸和甲醇体系、 正己垸和乙酸乙酯体系, 溶剂的体积比根据化合 物的极性不同而进行调节。

纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄 层色谱法的展开剂体系包括: A: 二氯甲垸和甲醇体系, B : 正己垸和乙酸乙酯体系, 溶剂的体积比根据化合物 的极性不同而进行调节, 也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性 试剂进行 调节。 实施例 1 : (lS,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯 -3-((2,3- 基;) -1-

第一步: 5 -碘 - 2 -氯苯甲酰氯

取一干燥瓶子中, 加入 5-碘 -2-氯苯甲酸 (20.0 g, 70.8 mmol)和 60 mL二氯甲垸, 搅拌后为悬浮液, 再加入草酰氯 (9.8 g, 77.9 mmol)和 DMFC0.2 mL, 缓慢滴加, 有气 泡冒出)。 室温下搅拌 7小时, 旋转蒸发除去溶剂和过量草酰氯, 得灰色固体, 不作 纯化, 直接用于下一步反应。

第二步: ( 5 -碘 - 2 -氯苯基 )-( 2 , 3 -二氢苯并 [I, 4 ]二噁英 - 6 -基) -甲酮

将上述 5-碘 -2-氯苯甲酰氯粗品溶解于 60 mL二氯甲垸中, 加入 2,3-二氢苯并

[1,4]二噁英 (9.9 g, 73 mmol), 冰水浴下搅拌, 分批加入三氧化铝 (10.1 g, 77 mmol)。 室温下反应 16 小时。 将反应液倒入冰水中, 分出有机相, 水相用 EtOAc萃取, 合并有机相, 依次用 1 M盐酸, 1 M KOH水溶液和饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠 干燥, 浓缩, 得产品 (28 g, 两步收率: 98.7%) 。

1H MR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 7.72 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 1.6 Hz,

1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.31 (m, 4H)

第三步: 6-(5-碘 -2-氯苯基)甲基 -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英

将 (5-碘 -2-氯苯基 )-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基) -甲酮 (28 g, 69.9 mmol)溶解 于 30 mL二氯甲垸和 100 mL乙腈的混合溶剂中, 加入三乙基硅垸 (45 mL, 282 mmol), 冰水浴, 氮气保护, 滴加 BF 3 ¾t 2 0(18 mL, 143 mmol), 然后在 50°C下反应 16 小时。 冷却后, 加入 4M KOH水溶液, 分出有机相, 水相用 EtOAc萃取, 合并 有机相, 依次用 2M KOH水溶液, 饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 浓缩, 柱层 析, 得产物 26.2 g, 收率: 97%。

1H MR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 7.46 (m, 2H), 7.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (m, 2H), 4.24 (s, 4H), 3.92 (s, 2H)

第四步: (3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基苯基] -6- 羟甲基 -2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇

将 6-(5-碘 -2-氯苯基)甲基 -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 (5.0 g, 12.95 mmol)溶解于 20 mL THF和 20 mL甲苯的混合溶剂中,冷却至 -78°C,滴加正丁基锂的正己垸溶液 (1.6 M, 12.5 mL, 20 mmol),然后继续在该温度下搅拌 40分钟。 将 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三 (三甲基硅垸氧基; )-6-三甲基硅垸氧基甲基四氢吡喃 -2-酮 (6.5 g, 14.25 mmol)的甲苯 溶液 (15 mL), 滴加到上述体系中, 继续在 -78°C下反应两个小时。加入 MsOH(3.0 g, 31.2 mmol)的甲醇溶液 (6 mL), 室温下搅拌过夜。

加入饱和碳酸氢钠水溶液, 用 EtOAc萃取, 有机相用饱和食盐水洗涤两次, 无 水硫酸钠干燥, 浓缩, 柱层析。 得产物 2.4g, 收率: 41%。

1H MR (400 MHz, MeOD) δ 7.37 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.70(d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.60 (m, 2H), 4.06 (s, 4H), 3.90 (m, 5H), 3.54 (m, 2H), 3.18 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H)

第五步: (3R,4S,5S,6R)-6-叔丁基二甲基硅垸氧基甲基 -2-[4-氯 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基苯基] -2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇

将 (3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基苯基] -6-羟甲基 -2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇 (2.3 g, 5.1 mmol)溶于 20 mL 二氯甲垸中, 加入 DMAP(0.061 g, 0.51 mmol)和咪唑 (1.05 g, 15.5 mmol), 氮气氛下, 分批加入 TBSC1 (1.2 g, 7.65 mmol), 加毕, 室温搅拌过夜。

加入饱和氯化铵水溶液, 分出有机相, 依次用水, 饱和食盐水洗涤, 无水硫 酸钠干燥, 浓缩, 柱层析, 得产物 2.28 g, 收率: 79%。

1H MR (400 MHz, CDCI3) δ 7.37 (m, 3H), 6.75 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 4.21 (s, 4H), 3.95 (m, 5H), 3.66 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.87 (br'lH), 2.28 (br, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.09 (s, 3H)

第六步: 叔丁基-二甲基 -{(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-(2,3-二氢苯 并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基苯基] -6-甲氧基四氢吡喃 -2-基甲氧基 } 圭垸

将 (3R,4S,5S,6R)-6-叔丁基二甲基硅垸氧基甲基 -2-[4-氯 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二 噁英 -6-基)甲基苯基] -2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇 (2.4 g, 4.23 mmol) 溶解于 21 mL THF和 7 mL DMF的混合溶剂中,于 0°C下加入 60%的氢化钠 (761 mg, 19.1 mmol), 室温下反应 30分钟, 溴化苄 (3.6 g, 21.2 mmol), 室温下反应 5小时。 加入饱和氯 化铵水溶液, 用乙酸乙酯萃取, 有机相依次用水, 饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠 干燥, 浓缩, 柱层析, 得 3.3 g, 收率: 93%。 ¾ MR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 7.53-6.93 (m, 16H), 7.00 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 6.66 (m, 3H), 4.95-4.83 (m, 3H), 4.72 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.23-3.60 (m, 13H), 3.06 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)

第七步: {(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6- 基)甲基苯基] -6-甲氧基四氢吡喃 -2-基} -甲醇

将叔丁基-二甲基 -«2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4] 二噁英 -6-基)甲基苯基] -6-甲氧基四氢吡喃 -2-基甲氧基} -硅垸 (2.5 g, 3.0 mmol) 溶 解于 8 mL甲醇中, 加入乙酰氯 (38 mg, 0.45 mmol), 室温下反应 1小时。 减压浓缩 反应液, 柱层析得到标题产物 «3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-(2,3-二氢苯 并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基} -甲醇 (1.6 g, 收率: 73.7%)。

1H MR (400 MHz, CDCI3) δ 7.3 l(m, 13H), 7.20 (m, 3H), 6.97 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (m, 2H), 4.89 (m, 3H), 4.68 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.46(d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.20 (s, 4H), 4.18 (m, 1H), 3.80 (m, 7H), 3.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H). 第八步: (2S,3S,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6- 基甲基;)苯基] -6-甲氧基四氢吡喃 -2-甲醛

将草酰氯 (263 mg, 1.38 mmol)溶解于 3 mL二氯甲垸中,冷至 -78°C,滴加 DMSO (;215 mg, 2.76 mmol)的二氯甲垸溶液(;2 mL), 然后继续在该温度下搅拌 30分钟, 再 滴加 {(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基 苯基] -6-甲氧基四氢吡喃 -2-基} -甲醇 (l.O g, 1.38 mmol)的二氯甲垸溶液 (4 mL;)。滴加 完毕后, 继续在 -78°C下搅拌 1小时。 然后滴加三乙胺 C697 mg, 6.9 mmol), 加毕, 缓 慢升温至室温, 在室温下搅拌 30分钟。反应完毕后, 冰水浴下加入 1 M盐酸, 分液, 水相用二氯甲垸萃取, 合并有机相, 用饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 浓缩 得粗产物 902 mg, 收率: 90%。

第九步: {(3S,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基 甲基)苯基] -2-羟甲基 -6-甲氧基四氢吡喃 -2-基} -甲醇

将 (2S,3S,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基 苯基] -6-甲氧基四氢吡喃 -2-甲醛 (200 mg, 0.28 mmol)溶解于 10 mL 1,4-二氧六环中, 搅拌, 氮气氛下加入多聚甲醛 (40 mg, 1.5 mmol)和 85%KOH水溶液 (;含 KOH(68 mg, 1.2 mmol))加毕, 升温至 50°C, 反应 2小时。 静止冷却, 过滤, 滤液用旋蒸蒸发浓 缩 (水浴温度低于 50°C ) 。 残余物用二氯甲垸溶解, 饱和食盐水洗涤, 无水硫酸 钠干燥, 浓缩, 柱层析, 得目标产物 116 mg, 收率: 55%。

1H MR (400 MHz, CDCI3) δ 7.44-7.16 (m, 16H), 7.02 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.59 (m, 2H), 4.95 (m, 3H), 4.64 (m, 2H), 4.41 (m, 2H), 4.22 (s, 4H), 4.00 (m, 4H), 3.83 (m, 3H), 3.66 (t, J= 11.4 Hz, 1H), 3.24 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.95 (dd, J= 11.4, 2.2 Hz, 1H).

第十步: (lS,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基苯 基 )小羟甲基 -6,8-二氧杂 -二环 [3.2.1]辛垸 -2,3,4-三醇 将 {(3S,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基苯 基] -2-羟甲基 -6-甲氧基四氢吡喃 -2-基} -甲醇 (50 mg, 0.066 mmol)溶解于 0.5 mL四氢 呋喃和 5 mL甲醇的混合溶剂中, 再加入邻二氯苯 (147 mg, 1 mmol)。 氮气氛下加入 钯 /碳催化剂 (25 mg, 10%), 氢气置换三次, 常温常压氢气氛下, 反应 3 小时。 反应 液用硅藻土过滤, 浓缩滤液, 残余物用柱层析提纯, 得最终产物 21.7 mg, 收率: 73%。

MS m/z (ESI): 450.8 [M+l]

1H MR (400 MHz, MeOD) δ 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 11.6, 1.2 Hz), 6.53 (m, 2H), 4.07 (s, 4H), 4.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.53 (m, 4H). 实施例 2: (lS,2S,3S,4R,5S)-5-[4-环丙基 -3-((2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基) 苯基] -1-羟甲基 -6,8-二氧杂 -二环 [3.2.1]辛垸 -2,3,4-三醇

第一步: 2-溴 -5-碘苯甲酰氯

取 50 mL支口瓶, 加入 2-溴 -5-碘苯甲酸 (50 g, 150 mmol) 及搅拌子, 抽换 N 2 三次, 加入无水二氯甲垸 (500 mL), 冷却至 0°C, 加入催化量 DMF(2.0 mL), 而 后缓慢加入草酰氯 (19.4 mL, 229 mmol), 滴完后升至室温搅拌 3小时, 反应液变为 澄清溶液, 停止搅拌, 旋蒸除去二氯甲垸及多余草酰氯, 直接进行下一步。

第二步: (2-溴 -5-碘 -苯基 )-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基) -甲酮

将上述所得粗产品抽换 N 2 后, 重新溶解于无水二氯甲垸 (500 mL), 然后加 入苯并二氧六环 (21.9 ml, 181 mmol), 冷却至 0°C, 然后分批加入 A1C1 3 (24 g), 缓慢升至室温搅拌过夜, 将反应液倾于冰中, 二氯甲垸萃取 (300 ml*3 ), 旋干得 白色固体 68 g, 直接进行下一步反应。

第三步: 6-(2-溴 -5-碘苯基)甲基 -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英

将所得 (2-溴 -5-碘 -苯基 )-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基) -甲酮(68 g)溶于乙腈 ( 500 mL), 而后冷却至 0°C, 加入三乙基硅 (76.8 mL, 481 mmol), 而后缓慢加 入三氟化硼乙醚 (58.8 mL, 464 mmol), 室温搅拌过夜, 用 NaHC0 3 饱和溶液淬 灭反应, 乙酸乙酯 (300 mL*3 ) 萃取, 旋干, 柱层析, 而后乙酸乙酯石油醚重结 晶得白色固体 40 g, 三步总收率 62%。

1H MR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.82-6.76 (m, 1H), 6.69-6.61 (m, 2H), 4.23 (s, 4H), 3.92 (s, 2H).

第四步: (3R,4S,5S,6R)-2-[4-溴 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基苯基] -6- 羟甲基 -2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇

将 6-(2-溴 -5-碘苯基)甲基 -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 (5 g, 11.6 mmol)溶于 THF(20 mL)和甲苯 (20 mL)的混合溶剂中, 干冰丙酮浴, 缓慢滴加 n-BuLi(1.6 M, 正己垸溶 液, 11 mL, 17.6 mmoL), 滴加完毕, 继续在这温度下搅拌 1小时。 再缓慢滴加 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三 (三甲基硅垸氧基; )-6-三甲基硅垸氧基甲基四氢吡喃 -2-酮 (6 g. 12.8 mmol)的甲苯溶液 CIO mL;),滴加完,再继续在 -70°C搅拌 2小时。加入 MsOH (2.7 g, 27.8 mmol)的甲醇溶液 (5 mL), 自然升温至室温, 并搅拌过夜。 加入饱和碳酸氢 钠溶液, 水相用 EtOAc萃取, 有机相用饱和食盐水洗涤三次, 无水硫酸钠干燥, 浓 缩, 柱层析纯化, 得淡黄色泡沫状固体 2.52 g, 收率: 43.7%。

1H MR (400 MHz, CDCI3) δ 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J= 10.5, 2.1 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 30.4 Hz, 4H), 4.06 - 3.78 (m, 5H), 3.62 (dt, J = 19.7, 9.4 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H).

第五步: (3R,4S,5S,6R)-6-乙酰氧基甲基 -2-[4-溴 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6- 基)甲基苯基] -2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇三乙酸酯

将 (3R,4S,5S,6R)-2-[4-溴 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基苯基] -6-羟甲基 -2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇 (2.5 g, 5 mmol)溶于 20 mL二氯甲垸中,先后加入吡啶 (3.2 g, 40 mmol), Ac 2 0(4.1 g, 40 mmol)和 DMAP(61 mg, 0.5 mmol), 室温下搅拌 2小 时。 减压除去溶剂, 用 EtOAc溶解, 用 1 M盐酸洗涤两次, 再用饱和食盐水洗涤, 用无水硫酸钠干燥, 浓缩, 得到黄色泡沫状固体 2.9 g, 收率: 87.2%。

1H MR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 7.48 (dd, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 7.17-7.06 (m, 2H), 6.71 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.63-6.45 (m, 2H), 5.49 (t, J= 9.7 Hz, 1H), 5.15 (t, J= 9.8 Hz, 1H), 4.87 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.27 (dd, J= 12.2, 5.0 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 5H), 3.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.98 (d, J= 2.8 Hz, 3H), 1.89 (d, J= 8.3 Hz, 3H), 1.75 (s, 3H). 第六步: (3R,4S,5S,6R)-6-乙酰氧基甲基 -2-[4-环丙基 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁 英 -6-基)甲基苯基] -2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇三乙酸酯

将 (3R,4S,5S,6R)-6-乙酰氧基甲基 -2-[4-溴 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲 基苯基 ]-2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇三乙酸酯 (595 mg, 0.894 mmol)、 环丙基硼酸 (100 mg, 1.16 mmol)、 醋酸钯 (10 mg, 0.0447 mmol)、 K 3 P0 4 (663 mg, 3.13 mmol), 溶 于 4 mL甲苯和 0.2 mL水的混合溶剂中, 氮气鼓泡 15分钟, 再加入 PCy 3 C25 mg, 0.0894 mmol), 继续氮气鼓泡 30分钟, 然后 100°C下封管反应 6小时。 冷却, 加 EtOAc 稀释, 依次用水, 饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 浓缩, 柱层析得白 色泡沫状固体 415 mg, 收率: 74%。

1H MR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 7.33-7.23 (m, 1H), 7.15 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.61-6.52 (m, 2H), 5.58 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 5.28-5.18 (m, 1H), 4.97 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.34 (dd, J= 12.2, 4.9 Hz, 1H), 4.29-4.17 (m, 5H), 4.03 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.89-1.74 (m, 4H), 0.91-0.76 (m, 2H), 0.70-0.50 (m, 2H).

第七步: (3R,4S,5S,6R)-2-[4-环丙基 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基苯 基] -6-羟甲基 -2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇

将 (3R,4S,5S,6R)-6-乙酰氧基甲基 -2-[4-环丙基 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6- 基)甲基苯基] -2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇三乙酸酯 (1.65 g, 2.63 mmol) 溶于 THF(9 mL)、 甲醇 (6 mL)和水 (3 mL)的混合溶剂中, 加入 LiOH'H 2 0(122 mg, 2.9 mmol), 室温下反应 2小时。减压除去有机溶剂, 用 EtOAc稀释, 先后用 5% NaHS0 4 水溶液, 饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 浓缩得白色泡沫状固体 1.22 g, 收率: 100%。

1H MR (400 MHz, CDCI3) δ 7.39-7.16 (m, 2H), 7.00 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.68-6.53 (m, 2H), 4.22 (s, 4H), 4.17-3.84 (m, 5H), 3.79-3.59 (m, 2H), 3.24 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.89-1.74 (m, 1H), 0.87 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 0.63 (t, J= 5.2 Hz, 2H).

第八步: (3R,4S,5S,6R)-6-叔丁基二甲基硅垸氧基甲基 -2-[4-环丙基 -3-(2,3-二氢 苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基苯基] -2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇

将 (3R,4S,5S,6R)-2-[4-环丙基 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基苯基] -6-羟 甲基 -2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇 (1.22 g, 2.66 mmol)溶于 15 mL二氯甲垸中, 加入 咪唑 (543 mg, 7.98 mmol)、 DMAP (33 mg, 0.27 mmol), 氮气氛围下分批加入 TBSC1 (420 mg, 2.79 mmol), 室温下反应过夜。 加入饱和氯化铵水溶液, 分出有机层, 有 机层用饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 浓缩得淡黄色泡沫状固体 1.26 g, 收 率: 82.7%

1H MR (400 MHz, CDCI3) δ 7.29 (m, 2H), 6.99 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 (m, 2H), 4.22 (s, 4H), 4.18-3.86 (m, 5H), 3.69 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.27 (dd, J= 9.2, 7.6 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.02-0.80 (m, 11H), 0.62 (m, 2H), 0.18 (s, 3H), 0.07 (s, 3H).

第九步: 叔丁基-二甲基 -{(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-环丙基 -3-(2,3-二 氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基苯基] -6-甲氧基四氢吡喃 -2-基甲氧基 } 圭垸

将 (3R,4S,5S,6R)-6-叔丁基二甲基硅垸氧基甲基 -2-[4-环丙基 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基苯基] -2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇 (1.26 g, 2.2 mmol)溶于 THF(12 mL)和 DMF(4 mL)的混合溶剂中, 冰水浴, 分批加入 NaH (60%, 396 mg, 9.9 mmol), 加毕, 升温至室温, 搅拌 30分钟。 冰水浴下滴加 BnBr(1.88 g, 11 mmol), 然后升至室温, 搅拌过夜。 加入饱和氯化铵水溶液和 EtOAc, 分出有机相, 依次用 水和饱和食盐水洗, 无水硫酸钠干燥, 浓缩, 柱层析, 得白色粘稠物 1.38 g, 收率: 74%。

第十步: {(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-环丙基 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁 英 -6-基)甲基苯基] -6-甲氧基四氢吡喃 -2-基} -甲醇

将叔丁基-二甲基 -{(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-环丙基 -3-(2,3-二氢苯并

[1,4]二噁英 -6-基)甲基苯基] -6-甲氧基四氢吡喃 -2-基甲氧基} -硅垸 (1.38 g, 1.6 mmol) 溶于 15 mL甲醇中, 冰水浴下, 加入 AcCl(0.02 mL, 0.25 mmol)), 自然升温至室温, 并继续搅拌 1小时。 减压浓缩得黄色泡沫状固体 (1.2 g, 100%)。

第^ ^一步:(2S,3S,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-环丙基 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁 英 -6-基)甲基苯基] -6-甲氧基四氢吡喃 -2-甲醛

室温下, 将草酰氯 (52 mg, 0.41 mmol)溶于1.5 mL DCM中, 干冰-丙酮浴, 滴加 DMSO(42 mg, 0.54 mmol)的 DCM溶液 (1.5 mL), 滴加过程控制温度在 -70°C左右, 滴毕, 搅拌 25分钟, 再滴加入 {(2R,3R,4S,5R;)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-环丙基 -3 -(2,3-二 氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基苯基] -6-甲氧基四氢吡喃 -2-基} -甲醇 (200 mg, 0.27 mmol)的 DCM溶液 (2 mL) 0 然后继续在 -70°C下搅拌 1小时。 滴加三乙胺 (136 mg, 1.35 mmol), 加毕, 室温下搅拌 30分钟。 冰水浴下, 加入 1 M盐酸, 用 DCM萃取, 有机相用饱和食盐水洗涤两次, 无水硫酸钠干燥, 浓缩, 得到白色泡沫状固体, 直接用于下一步反应。

第十二步: {(3S,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-环丙基 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁 英 -6-基甲基)苯基] -2-羟甲基 -6-甲氧基四氢吡喃 -2-基} -甲醇

将 (2S,3S,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-环丙基 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基) 甲基苯基] -6-甲氧基四氢吡喃 -2-甲醛 (170 mg, 0.23 mmol)溶解于 6 mL 1,4二氧六环 中, N 2 保护下加入多聚甲醛溶液 (33 mg, 1.1 mmol)和氢氧化钾 (55 mg, 0.98 mmol), 反应加热至 50°C反应 2小时。 将反应液静止, 过滤, 滤液在 50°C以下浓缩, 向残余 物中加入 50 mL二氯甲垸搅拌溶解, 用饱和食盐水 (50 mLx2)洗涤, 无水硫酸钠干 燥, 过滤, 浓缩滤液, 柱层析(洗脱剂为 PE:EA=5: 1〜3 : 1), 得到标题产物 {(3S,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-环丙基 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基苯 基] -2-羟甲基 -6-甲氧基四氢吡喃 -2-基} -甲醇 (lOO mg, 黄色油状物), 产率: 56%。

1H MR (400 Hz, CDC1 3 ): δ 7.22-7.47 (m, 15H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58-6.67 (m, 2H), 4.90 (m, 3H), 4.73 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35-4.48 (m, 2H), 4.17-4.26 (m, 6H), 4.15 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.92-4.02 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.69-3.77 (m, 1H), 3.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.84-1.93 (m, 1H), 0.87-1.00 (m, 2H), 0.63-0.73 (m, 2H).

第十三步:(lS,2S,3S,4R,5S)-5-[4-环丙基 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基 苯基] -1-羟甲基 -6,8 -二氧杂 -二环 [3.2.1]辛垸 -2,3,4-三醇

将 {(3S,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-环丙基 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲 基苯基 ]-2-羟甲基 -6-甲氧基四氢吡喃 -2-基} -甲醇 (50 mg, 0.066 mmol)溶解于 6 mL 四氢呋喃和甲醇 (v:v=l:5)的混合溶剂中, 加入 10%钯碳 (25 mg;), 氢气置换三次, 室 温下反应 3小时。过滤, 减压浓缩滤液, 柱层析 (CH 2 Cl 2 :MeOH=25:l~15: l) 纯化所 得残余物, 得到标题产物 (lS,2S,3S,4R,5S;)-5-[4-环丙基 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基苯基] -1-羟甲基 -6,8-二氧杂 -二环 [3.2.1]辛垸 -2,3,4-三醇 (25 mg , 白色固 体;), 产率:83%。

MS m/z (ESI): 457.0 [M+l].

1H NMR (400 Hz, CD3OD): δ 7.31-7.36 (m, 2H), 6.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56-6.63 (m, 2H), 4.17 (s, 4H), 4.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.76-3.87 (m, 2H), 3.57-3.72 (m, 4H), 1.78-1.88 (m, 1H), 0.81-0.87 (m, 2H), 0.53-0.58 (m, 2H). 实施例 3:(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[7-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基 -2,3-二氢 苯并呋喃 -5-

第一步: 5-溴 -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酰氯

取 50 mL支口瓶, 加入 5-溴 -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸 (1.0 g, 4.1 mmol)及搅拌 子, 抽换 N 2 三次, 加入无水二氯甲垸 C15 mL), 冷却至 0°C, 加入催化量 DMF 1 滴), 而后缓慢加入草酰氯 (0.53 mL, 6.1 mmol), 滴完后升至室温搅拌 3小时, 反应 液变为澄清溶液, 停止搅拌, 旋蒸除去二氯甲垸及多余草酰氯, 直接进行下一步。

第二步: (5-溴 -2,3-二氢苯并呋喃 -7-基) -(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基) -甲酮 将上述所得粗产品抽换 N 2 后, 重新溶解于无水二氯甲垸(20 mL), 然后加入 苯并二氧六环(0.6 ml, 5.0 mmol), 冷却至 0°C, 然后分批加入 A1C1 3 (0.65 g, 5.0 mmol), 缓慢升至室温搅拌过夜, 将反应液倾于冰中, 二氯甲垸萃取 (30 ml*3 ), 旋干, 柱层析得白色固体 l g, 收率 68%。

1H MR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 7.37-7.31 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.23 (ddd, J = 8.1, 6.1, 2.8 Hz, 4H), 3.16 (t, J= 8.8 Hz, 2H).

第三步: 6-(5-溴 -2,3-二氢苯并呋喃 -7-基)甲基 -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 将所得 (5-溴 -2,3-二氢苯并呋喃 -7-基) -(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基) -甲酮 ( 1 g, 2.8 mmol) 溶于乙腈 (20 mL), 而后冷却至 0°C, 加入三乙基硅垸 (1.4 mL, 9.0 mmol), 而后缓慢加入三氟化硼乙醚 (1.1 mL, 9.0 mmol), 室温搅拌过夜, 用 NaHC0 3 饱和溶液淬灭反应, 乙酸乙酯 (30 mL*3 ) 萃取, 旋干, 柱层析得无色油 状液体 810 mg, 收率: 85%。

1H MR (400 MHz, CDCI3) δ 7.18-7.08 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 6.9, 5.5 Hz, 1H), 6.81-6.73 (m, 1H), 6.72-6.64 (m, 2H), 4.55 (dd, J = 10.8, 6.7 Hz, 2H), 4.30-4.17 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.18 (t, J= 8.7 Hz, 2H).

第四步: (3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基 -2-[7-(2,3-二氢苯并 [1,4] 二噁英 -6-基)甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]四氢噻喃 -2-醇

取 50 mL支口瓶加入上步所得产物 (400 mg, 1.16 mmol) 及搅拌子, 抽换 N 2 三次后,加入无水 THF ( 15 mL)溶解,用干冰丙酮浴冷却,而后缓慢滴入 n-BuLi 溶液 (1.2 mmol), 滴完搅拌 1.0h, 沿瓶壁缓慢滴入 6-(5-溴 -2,3-二氢苯并呋喃 -7- 基)甲基 -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英(664 mg, 1.2 mmol) 的甲苯(5.0 mL)溶液, 滴 完后缓慢回复室温搅拌 3h, 用氯化铵水溶液淬灭, 乙酸乙酯(30 mL*3 )萃取, 无 水硫酸钠干燥后, 旋干, 柱层析得无色油状液体 190 mg, 收率: 20%。

第五步: 6-[5-((2S,3R,4R, 5 S,6R)-3 ,4, 5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基四氢噻喃 -2- 基) -2,3-二氢苯并呋喃 -7-基]甲基 -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英

于 25 mL支口瓶中加入上步所得产物 (190 mg, 0.25 mmol) 及搅拌子, 抽换

N 2 三次后, 用乙腈 (10 mL) 溶解, 冰盐浴冷却后, 加入三乙基硅垸 (0.35 mL, 2.25 mmol), 缓慢加入三氟化硼乙醚(0.2 mL, 1.5 mmol), 搅拌 2.0h, 用 NaHC0 3 饱和溶液淬灭反应, 乙酸乙酯 (20 mL*3 )萃取, 无水硫酸钠干燥后, 旋干, 柱层 析分离得无色油状液体 80 mg, 收率 43%。

第六步:(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[7-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基 -2,3-二氢苯 并呋喃 -5-基] -6-羟甲基四氢噻喃 -3,4,5-三醇

于 25 mL支口瓶中加入上步所得产物(80 mg, 0.1 mmol )及五甲基苯(280 mg, 1.5 mg), 抽换 N 2 三次后, 加入无水二氯甲垸 (10 mL) 溶解, 干冰丙酮浴冷却, 缓慢滴入三氯化硼(0.8 mL, 0.6 mmol), 反应 2.0h, 加入甲醇(10 mL)淬灭反应, 直接旋干, 柱层析得产物 4.5 mg, 收率 10%。

1H MR (400 MHz, MeOD) δ 7.05 (s, IH), 6.87 (s, IH), 6.71-6.62 (m, 3H), 4.53 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.98-3.89 (m, IH), 3.57 (dd, J= 10.2, 9.1 Hz, IH), 3.34 (s, 2H), 3.26-3.13 (m, 3H), 2.96 (ddd, J= 10.2, 6.4, 3.7 Hz, IH).

MS: 计算值 (C HMO SKM+HCOO- W.1376; 实测值 :490.9. 实施例 4:(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基 -4-甲基苯 基] -6-羟甲基四氢噻喃 -3,4,5-

具体实验操作与实施例 3基本相同。

1H MR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 7.11 (m, 3H), 6.75 (d, J= 8.0 Hz, IH), 6.58-6.56 (m : 2H), 4.19 (s, 4H), 3.92-3.77 (m, 8H), 3.71 (s, IH), 3.42 (t, J= 8.4 Hz, IH), 3.10-3.07 (m : IH), 2.85 (s, IH), 2.79 (s, IH), 2.19 (s, 3H). 实施例 5: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-环丙基 -3-(2,3- 苯

第一步: 2-溴 -5-碘苯甲酰氯

将化合物 2-溴 -5-碘苯甲酸 (5.0 g, 15.3 mmol)、 草酰氯 (4.0 mL, 46.5 mmol) 溶在二氯甲垸(30 mL) 中, 冷却至 0°C, 缓慢加入 2滴 Ν,Ν-二甲基甲酰胺。 自然 条件下回至室温, 1小时后, 体系变澄清, 减压除去溶剂和过量的草酰氯, 真空干 燥可得 2-溴 -5-碘苯甲酰氯 (浅黄色油状物 5.25 g), 收率近 100%。

第二步: (2-溴 -5-碘 -苯基 )-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基) -甲酮 将 2-溴 -5-碘苯甲酰氯 (5.25 g, 15.2 mmol) 溶在二氯甲垸 (20 mL) 中, 加入

I, 4-苯并二噁英 (2.14 g, 15.7 mmol)。 置于冰浴下, 分批加入三氯化铝 (2.4 g, 18 mmol)。 自然条件下回至室温, 体系变黑。 反应 3小时, 将体系倾入冰水中, 分出 有机相, 水相再用二氯甲垸萃取, 合并有机相, 无水碳酸钾干燥, 滤掉干燥剂, 浓缩可得化合物 (2-溴 -5-碘 -苯基 )-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基) -甲酮 (6.95 g, 浅 黄色油状物), 收率近 100%。

第三步: 6-(2-溴 -5-碘-苯基)甲基 -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英

将 (2-溴 -5-碘-苯基) -(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基) -甲酮 (6.95 g, 15.6 mmol) 溶于二氯甲垸 (60 mL) 和乙腈的 (60 mL) 混合溶剂中, 抽换氮气。 在冰浴下, 往其中加入三乙基硅垸 (9 mL, 56 mmol) 的水溶液。 然后再缓慢往里滴加三氟化 硼乙醚(7 mL, 55 mmol)。 自然条件下回至室温, 反应体系慢慢变澄清。 4小时后, 将溶剂和过量的三乙基硅垸除去, 粗品经柱层析 (石油醚) 后得到 6-(2-溴 -5-碘- 苯基;)甲基 -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 (6.1 g, 白色固体;), 收率近 91%。

1H MR (400 MHz, CDC1 3 ): δ 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.25 (s, 4H), 3.93 (s, 2H).

第四步: (3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基 -2-[4-溴 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基苯基]四氢噻喃 -2-醇

向 100 mL单口瓶中加入 6-(2-溴 -5-碘-苯基)甲基 -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英(1.68 g, 3.89 mmol), 抽换氮气, 加入 10 mL THF和 10 mL甲苯作溶剂, 置于干冰丙酮 浴下, 5 分钟后慢慢滴加正丁基锂 (2.5 mL , 3.90 mmol ) , 0.5 小时后加入 (3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基四氢噻喃 -2-酮(1.80 g, 3.24 mmol) 的 四氢呋喃溶液。 3 小时后, 将溶剂除去, 加入硅胶拌样, 快速柱层析后得到 (3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基 -2-[4-溴 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6- 基)甲基苯基]四氢噻喃 -2-醇 (1.58 g, 泡沫状固体), 收率为 55%。

1H MR (400 MHz, CDCI3): δ 7.56-7.46 (m, 2H), 7.38-7.23 (m, 14H), 7.15 (dt, J

= 15.3, 7.6 Hz, 5H), 6.71 (dd, J = 13.8, 6.6 Hz, 4H), 6.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.95-4.77 (m, 3H), 4.64 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.46 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J =

II.8 Hz, 4H), 4.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 16.8, 8.6 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 17.0, 8.4 Hz, 3H), 3.85 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 10.4 Hz, 1H).

第五步: 6-[2-溴 -5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基四氢噻喃 -2- 基)苯甲基 ]-2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英

向 50 mL圆底烧瓶中加入 (3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基 -2-[4-溴 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基苯基]四氢噻喃 -2-醇(2.0 g, 2.30 mmol ), 抽 换氮气, 加入 15 mL二氯甲垸和 15 mL乙腈作溶剂, 置于冰浴下, 10分钟后加入 三乙基硅垸 (3.0 mL, 18.8 mmol)和三氟化硼乙醚 (1.8 mL, 14.3 mmol), 3小 时后, 将溶剂除去, 加入硅胶拌样, 快速柱层析后得到 6-[2-溴 -5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基四氢噻喃 -2-基)苯甲基 ]-2,3-二氢 苯并 [1,4]二噁英 (1.20g, 油状物), 收率为 62%。

1H MR (400 MHz, CDC1 3 , ppm): δ 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35-7.24 (m, 15H), 7.19-7.09 (m, 5H), 6.74-6.66 (m, 4H), 6.60 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.93-4.84 (m, 3H), 4.60 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 10.9 Hz, 3H), 4.26-4.15 (m, 4H), 4.04 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.89 (ddd, J = 15.2, 13.5, 9.0 Hz, 4H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.69 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 10.4, 5.2, 2.9 Hz, 1H).

第六步: 6-[2-环丙基 -5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基四氢噻 喃 -2-基)苯甲基 ]-2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英

向 25 mL三颈瓶中加入 6-[2-溴 -5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧基 甲基四氢噻喃 -2-基)苯甲基 ]-2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 (0.4 g, 0.47 mmol)、 环丙基 硼酸(60 mg, 0.62 mmol) 三环己基膦 (60 mg, 0.22 mmol) 磷酸钾(365 mg, 1.72 mmol), 抽换氮气, 加入 8 mL甲苯和 0.4 mL水作为溶剂, 在氮气氛围下加入 醋酸钯 (30 mg, 0.13 mmol), 升至 100°C回流过夜, 将反应体系倾入水中, 乙酸 乙酯萃取, 合并有机相, 饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 除去溶剂, 快速柱 层析可得化合物 6-[2-环丙基 -5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基四 氢噻喃 -2—基)苯甲基 ]- 2 , 3 -二氢苯并 二噁英 (260 mg, 油状物), 收率 69%。

1H 雇 R (400 MHz, CDCI3, ppm): δ 7.34-7.23 (m, 16H), 7.21-7.08 (m, 4H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70-6.62 (m, 4H), 6.55 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.93-4.84 (m 3H), 4.60 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.54-4.45 (m, 4H), 4.25-4.11 (m, 4H), 4.05 (d, J = 38.2 Hz, 1H), 3.92 (td, J = 15.5, 7.4 Hz, 3H), 3.81 (dt, J = 8.4, 6.3 Hz, 2H), 3.74-3.66 (m, 1H), 3.51 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 10.3, 5.2, 2.9 Hz, 1H), 1.85 (m, 1H) 0.87 (dt J = 15.8, 7.1 Hz, 2H), 0.62 (dd, J = 5.4, 1.7 Hz, 2H).

第七步: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-环丙基 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基 苯基] -6-羟甲基四氢噻喃 -3,4,5-三醇

向 50 mL圆底烧瓶中加入 6-[2-环丙基 -5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三苄氧基 -6- 苄氧基甲基四氢噻喃 -2-基)苯甲基 ]-2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英(260 mg, 0.32 mmol)、 五甲基苯 (715 mg, 4.81 mmol)。 抽换氮气, 加入 10 mL二氯甲垸作为溶剂, 置 于干冰丙酮浴下, 10分钟后慢慢加入三氯化硼 (2.0 mL, 2.0 mmol )。 3小时后, 加入无水甲醇淬灭反应, 体系变成黄色。 0.5小时后, 将溶剂除去, 反相柱层析后 得到 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-环丙基 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基苯基] -6- 羟甲基四氢噻喃 -3,4,5-三醇 (65 mg, 油状物), 收率为 45%。

MS m/z (ESI): 427.0

1H MR (400 MHz, MeOD): δ 7.07-6.97 (m, 2H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.59 (d J = 8.3 Hz, 1H), 6.52-6.45 (m, 2H), 4.06 (s, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 11.5, 3.6 Hz, 1H), 3.71-3.56 (m, 3H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.15 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.89 (ddd, J = 10.1, 6.4, 3.7 Hz, 1H), 1.71 (tt, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 0.82-0.63 (m, 2H), 0.53-0.34 (m, 2H). 实施例 6: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[5-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基 -2-羟基 -4- 甲基苯基] -6-羟甲基四氢噻 -3,4,5-三醇

第一步: 4-苄氧基 -2-甲基-苯甲酸苯甲酯

将化合物 2-甲基 -4-羟基苯甲酸 (20.0 g, 0.13 mol)、 苄溴 (58.5 g, 0.34 mol)、 碳酸钾 (46.9 g, 0.34 mol) 溶在丙酮 (500 mL) 中, 加热至 60°C, 回流过夜。 回 至室温, 滤掉无水碳酸钾, 浓缩, 得到浅黄色固体, 重结晶后得到 4-苄氧基 -2-甲 基-苯甲酸苯甲酯 (34 g, 白色固体), 产率 79%。

1H MR (400 MHz, CDC1 3 ): δ 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49-7.29 (m, 10H), 6.87-6.77 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 2.61 (s, 3H).

第二步: 4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯甲酸苯甲酯和 4-苄氧基 -3-溴 -2-甲基苯甲酸苯 甲酯

将 4-苄氧基 -2-甲基-苯甲酸苯甲酯(34 g, 0.1 mol)、溴化钠(11.64 g, 0.11 mol)、 过硫酸氢钾 (70 g, 0.11 mol) 溶在丙酮 (250 mL) 和水 (250 mL) 中, 在室温下 搅拌, 3小时后体系由红色变成白色。加入亚硫酸钠 液和乙酸乙酯,分出有机相, 有机相用饱和食盐水洗涤, 干燥, 浓缩得到混合物 4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯甲酸苯 甲酯和 4-苄氧基 -3-溴 -2-甲基苯甲酸苯甲酯 (35 g, 油状物), 收率 85%。

第三步: 4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯甲酸

将混合物 4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯甲酸苯甲酯和 4-苄氧基 -3-溴 -2-甲基苯甲酸 苯甲酯(35 g, 85.2 mmol)溶于四氢呋喃 (50 mL)和氢氧化钠溶液(150 mL) 中, 加热至 100°C回流过夜。 降至室温, 加入盐酸水溶液, 然后加入乙酸乙酯, 分出有 机相, 无水硫酸钠干燥, 浓缩得浅黄色固体。 加入乙酸乙酯进行重结晶, 可得到 4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯甲酸 (13 g, 白色固体), 收率 48%。

1H MR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.77 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.49 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 7.42 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.35 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.36 (s, 3H).

第四步: 4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯甲酸甲酯

向 100 mL单口瓶中加入 4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯甲酸 (4.3 g, 13.4 mmol) 和 甲醇 (30 mL), 10滴浓硫酸作催化剂, 加热至 80°C回流过夜。 降至室温, 除去溶 剂, 加入乙酸乙酯, 有机相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤 , 无水硫酸钠 干燥, 浓缩可得白色固体。 快速柱层析可得 4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯甲酸甲酯(3.4 g, 白色固体), 收率 75% 。

1H MR (400 MHz, CDCI3): δ 8.11 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.79 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H).

第五步: 4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯甲醇 向 50 mL两口瓶中加入 4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基 -苯甲酸甲酯 (2.0 g, 6.0 mmol), 抽换氮气, 加入二氯甲垸(40 mL)作溶剂, 置于干冰丙酮浴下, 10分钟后, 慢慢 滴加二异丁基氢化铝 (12 mL, 12 mmol ) o 1.5小时后, 加入甲醇 5mL搅拌。 5分 钟后, 加入酒石酸钠钾饱和溶液, 室温搅拌。 0.5小时后, 加入乙酸乙酯和水, 分 出有机相, 有机相用饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 浓缩可得 4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯甲醇 (1.88 g, 白色固体), 收率近 100%。

1H MR (400 MHz, CDC1 3 ): δ 7.46 (s, 1H), 7.41 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m : 2H), 7.19 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.23 (s, 3H).

第六步: 4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯甲醛

向 100 mL圆底烧瓶中加入 4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯甲醇 (1.88 g, 6 mmol)、

2-碘酰基苯甲酸 (3.4 g, 12 mmol ), 以 20 mL二甲基亚砜和 20 mL四氢呋喃作为 溶剂。 升至 40°C, 2 小时后, 加入水合乙酸乙酯, 分出有机相, 有机相用水、 饱 和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤。 无水硫酸钠干燥, 浓缩可得到 4-苄氧基 -5-溴 -2-甲 基苯甲醛 (1.82 g, 白色固体), 收率近 100%。

1H雇 R (400 MHz, CDC1 3 , ppm): δ 10.01 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.41 (d, J = 6.9

Hz, 2H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.55 (s, 3H).

第七步: (4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯基) -(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基) -甲醇 向 50 mL三颈瓶中加入新制镁条 (100 mg, 4.2 mmol), 抽换氮气, 加入四氢 呋喃 4 mL和少量碘。然后加入少量 6-溴 -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英的四氢呋喃溶液。 加热至 40°C, 待反应引发成功后, 滴加剩下的 6-溴 -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英(645 mg, 3 mmol)。 反应约 40分钟后, 在冰浴下将其加入到 4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯甲 醛(305 mg, 1 mmol) 的四氢呋喃溶液中。 3小时后, 将反应体系过硅胶短柱滤掉 无机物, 浓缩, 快速柱层析可得到 (4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯基) -(2,3-二氢苯并 [1,4] 二噁英 -6-基) -甲醇 (430 mg, 油状物), 收率近 97%。

1H MR (400 MHz, CDCI3): δ 7.73 (s, 1H), 7.48 (d, j = 7.1 Hz, 2H), 7.39 (dd, J =

10.0, 4.7 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.85 - 6.74 (m, 3H), 6.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.14 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.24 (s, 4H), 2.15 (s, 3H)

第八步: 6-(4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯甲基) -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英

将化合物 (4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯基) -(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基) -甲醇 (430 mg, 0.98 mmol) 溶于二氯甲垸 (8 mL) 和乙腈的 (7 mL) 混合溶剂中, 抽 换氮气。 在冰浴下, 往其中加入三乙基硅垸 ( l mL, 6.26 mmol )。 然后再缓慢往里 滴加三氟化硼乙醚 (0.6 mL, 4.75 mmol)。 自然条件下回至室温, 反应体系颜色慢 慢变浅。 2小时后, 将溶剂和过量的三乙基硅垸除去, 粗品经柱层析 (12%乙酸乙 酯)后得到 6-(4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯甲基) -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 (200 mg, 白色 固体), 收率近 48%。

1H MR (400 MHz, CDC1 3 ): δ 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 10.1, 4.7 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.80-6.73 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.23 (s, 4H), 3.77 (s, 2H), 2.17 (s, 3H).

第九步:(3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三苄氧基 -2-[2-苄氧基 -5-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基;)甲基 -4-甲基苯基] -6-苄氧基甲基四氢噻喃 -2-醇

向 50 mL单口瓶中加入 6-(4-苄氧基 -5-溴 -2-甲基苯甲基) -2,3-二氢苯并 [1,4]二 噁英 (400 mg, 0.94 mmol), 抽换氮气, 加入 4 mL THF和 4 mL甲苯作为溶剂, 置于干冰丙酮浴下, 5分钟后慢慢滴加正丁基锂 (0.75 mL, 1.5 mmol), 0.5小时 后加入 (3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基四氢噻喃 -2-酮 (573 mg, 1.03 mmol ) 的四氢呋喃溶液。 2 小时后, 将溶剂除去, 加入硅胶拌样, 快速柱层析后 得到 (3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三苄氧基 -2-[2-苄氧基 -5-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲 基 -4-甲基苯基] -6-苄氧基甲基四氢噻喃 -2-醇(210 mg, 泡沫状固体), 收率为 25%。

第十步: 6-[4-苄氧基 -2-甲基 -5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基 四氢噻喃 -2-基)苯甲基 ]-2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英

向 50 mL圆底烧瓶中加入 (3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三苄氧基 -2-[2-苄氧基 -5-(2,3-二 氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基 -4-甲基苯基] -6-苄氧基甲基四氢噻喃 -2-醇 (210 mg, 0.23 mmol), 抽换氮气, 加入 7 mL二氯甲垸和 5 mL乙腈作为溶剂, 置于冰浴下, 10分钟后加入三乙基硅垸(1 mL, 6.26 mmol)和三氟化硼乙醚(0.6 mL, 4.75 mmol)。 3 小时后, 加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应, 分出有机相。 水相用乙酸乙酯 (50 mL*2)萃取, 合并有机相, 干燥, 浓缩, 快速柱层析(10%乙酸乙酯)后得到 6-[4- 苄氧基 -2-甲基 -5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基四氢噻喃 -2-基)苯 甲基] -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 (lOO mg, 油状物), 收率为 48%。

第^ ^一步: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[5-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基 -2-羟基 -4-甲基苯基] -6-羟甲基四氢噻喃 -3,4,5-三醇

向 50 mL圆底烧瓶中加入 6-[4-苄氧基 -2-甲基 -5-( 2S,3R,4R,5S,6R;)-3,4,5-三苄 氧基 -6-苄氧基甲基四氢噻喃 -2-基)苯甲基 ]-2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 (98 mg, 0.11 mmol)、 五甲基苯 (297 mg, 2 mmol)。 抽换氮气, 加入 8 mL二氯甲垸作为溶剂, 置于干冰丙酮浴下, 10分钟后慢慢加入三氯化硼 (l mL, l mmol)。 3小时后, 加 入无水甲醇淬灭反应, 体系变成黄色。 0.5小时后, 将溶剂除去, 反相柱层析后得 到 (2S,3R,4R,5 S,6R)-2-[5-(2,3-二氢苯并 [ 1,4]二噁英 -6-基)甲基 -2-羟基 -4-甲基苯 基] -6-羟甲基四氢噻喃 -3,4,5-三醇 (15 mg, 油状物), 收率为 31%。

MS m/z (ESI): 416.9

1H MR (400 MHz, MeOD, ppm): δ 7.06 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.59-6.51 (m, 2H), 4.31 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 4H), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.93 -3.84 (m, 1H), 3.77 (q, J = 6.4 Hz, 3H), 3.64 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.36-3.27 (m, 1H), 3.02 (ddd, J = 10.1, 6.3, 3.8 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H). 实施例 7: (lS,2S,3S,4R,5S)-5-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基)甲基) -4-丙 基苯基 )-1- (羟甲基) -6,8-二氧杂二环 [3.2.1]辛垸 -2,3,4-三醇

{(3S,4S,5R)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-环丙基 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基甲基) 苯基] -2-羟甲基 -6-甲氧基四氢吡喃 -2-基} -甲醇 (256 mg, 0.34 mmol) 溶解于 5 mL 四氢呋喃和 20 mL甲醇 (v:v=l: 10)的混合溶剂中, 加入 10%钯碳 (50 mg), 氢气置换 三次, 室温下反应 4小时。 过滤, 减压浓縮滤液, 柱层析, 得到目标产物 (93 mg , 白色固体), 产率: 60%。

MS m/z (ESI): 459.2 [M+l].

1H MR (400 MHz, MeOD) δ 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.16 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.61 - 6.53 (m, 2H), 4.18 (d, J= 5.3 Hz, 5H), 3.91 (s, 2H), 3.84 (dd, J= 14.3, 10.3 Hz, 2H), 3.75 - 3.59 (m, 4H), 2.60 - 2.49 (m, 2H), 1.47 (dd, J= 15.4, 7.5 Hz, 2H), 0.91 (t, J= 7.3 Hz, 3H). 实施例 8: (l S,2S,3S,4R,5S)-5-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基)甲基) -4-甲 基苯 )-1- (羟甲基) -6,8-二氧杂二环 [3.2.1]辛垸 -2,3,4-三醇

第一步: 2-溴 -5-甲基苯甲酰氯

取 50 mL支口瓶, 加入 2-甲基 -5-溴苯甲酸 (4. 3 g, 20 mmol ) 及搅拌子, 抽 换 三次, 加入无水二氯甲烷(30 mL) , 冷却至 0°C, 加入催化量 DMF (0. 5 mL), 而后缓慢加入草酰氯(5 mL, 58 mmol) , 滴完后升至室温搅拌 3小时, 反应液变为 澄清溶液, 停止搅拌, 旋蒸除去二氯甲垸及多余草酰氯, 得到 4.8g浅黄色油状物, 收率: 100.0%。 直接进行下一步反应。

第二步: ( 2 -溴 - 5 -甲基 -苯基 )-( 2 , 3 -二氢苯并 [I, 4 ]二噁英 - 6 -基) -甲酮

将上述所得粗产品抽换 N 2 后, 重新溶解于无水二氯甲垸 (120 mL), 然后加 入苯并二氧六环(2.72 g, 20 mmol), 冷却至 0°C, 然后分批加入 A1C1 3 (3.5 g, 26 mmol), 缓慢升至室温搅拌过夜, 将反应液倾于冰中, 二氯甲垸萃取 (150 ml*3 ), 旋干得白色固体 6.4 g, 收率: 96.0%。 直接进行下一步反应。

第三步: 6-(2-溴 -5-甲基苯基)甲基 -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英

将所得 (2-溴 -5-甲基-苯基) -(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基) -甲酮 (6.4 g, 19.2 mmol)溶于乙腈(lOO mL),而后冷却至 0°C,加入三乙基硅( 11.0 mL, 67.2 mmol), 而后缓慢加入三氟化硼乙醚 (7.5 mL, 58 mmol), 室温搅拌过夜, 用 NaHC0 3 饱 和溶液淬灭反应, 乙酸乙酯 (100 mL*3 ) 萃取, 旋干, 柱层析纯化, 得 5.6 g, 收 率: 92.0%。

1H MR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 7.23 (dd, J = 9.7, 2.1 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.59 (dt, J = 3.9, 2.0 Hz, 2H), 4.23 (s, 4H), 3.82 (s, 2H), 2.18 (s, 3H).

第四步: (3R,4S,5S,6R)-2-[4-甲基 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基苯 基] -6-羟甲基 -2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇

将 6-(2-溴 -5-甲基苯基)甲基 -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 (5.5 g, 17.2 mmol)溶于 THF(20 mL)和甲苯 (20 mL)的混合溶剂中, 干冰丙酮浴, 缓慢滴加 n-BuLi(1.6 M正 己垸溶液, 20 mL, 31 mmoL), 滴加完毕, 继续在这温度下搅拌 1小时。 再缓慢滴加 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三 (三甲基硅垸氧基; )-6-三甲基硅垸氧基甲基四氢吡喃 -2-酮 (8 g. 17.2 mmol)的甲苯溶液 CIO mL;),滴加完,再继续在 -70°C搅拌 2小时。加入 MsOH C4.5 g, 46.8 mmol)的甲醇溶液, 自然升温至室温,并搅拌过夜。加入饱和碳酸 氢钠溶液, 水相用 EtOAc萃取, 有机相用饱和食盐水洗涤三次, 无水硫酸钠干燥, 浓缩, 柱层 析纯化, 得淡黄色泡沫状固体 3.8 g, 收率: 52.0%。

1H雇 R (400 MHz, CDCI3) δ 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 12.3, 3.9 Hz, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.16 (d, J = 11.3 Hz, 4H), 3.96 - 3.80 (m, 5H), 3.63 (s, 2H), 3.27 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).

第五步: (3R,4S,5 S,6R)-6-(( (叔-丁基二甲基甲硅垸基)氧代)甲基) -2-(3 -((2,3 -二氢 苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基)甲基) -4-甲基苯基) -2-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -3,4,5-三醇

(3R,4S,5S,6R)-2-[4-甲基 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基苯基] -6-羟甲基 -2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇 (3.8 g, 8.7 mmol)溶于 30 mL二氯甲垸中, 加入咪唑 (1.8 g, 26.4 mmol)、 DMAP (106.3 mg,0.87 mmol), 氮气氛围下分批加入 TBSCl (1.46 g, 9.7 mmol), 室温下反应过夜。 加入饱和氯化铵水溶液, 分出有机层, 有机层用 饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 浓缩得淡黄色泡沫状固体 4.2 g, 收率: 88.0% 第六步: 叔-丁基二甲基 (((2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基)甲基) -4-甲基苯基) -6-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -2-基)甲氧基)硅垸

(3R,4S,5S,6R)-6-(((叔-丁基二甲基甲硅垸基)氧代 )甲基) -2-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基)甲基) -4-甲基苯基) -2-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -3,4,5-三醇 (4.2 g, 7.7 mmol)溶于 THFC36 mL)和 DMFC12 mL)的混合溶剂中, 冰水浴, N 2 氛围下分批加入 NaH (60%, 1.54 g, 38.4 mmol), 加毕, 升温至室温, 搅拌 30分钟。 冰水浴下滴加 BnBr(7.23 g, 42.3 mmol), 然后升至室温, 搅拌过夜。 加入饱和氯化铵水溶液和 EtOAc, 分出有机相, 依次用水和饱和食盐水洗, 无水硫酸钠干燥, 浓缩, 柱层析, 得白色固体 3.9 g, 收率: 63%。

第七步: ((2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6- 基)甲基 )- 4 -甲基苯基 )- 6 -甲氧基四氢 -2H-吡喃 -2-基;)甲醇

叔 -丁基二甲基 (((2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二 噁英 -6-基;)甲基; )-4-甲基苯基; )-6-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -2-基;)甲氧基;)硅垸 (3.9 g, 4.8 mmol)溶于 30 mL甲醇中, 冰水浴下, 加入 AcCl(21 mg, 0.15 mmol)), 自然升温至室 温, 并继续搅拌 1小时。 减压浓缩得白色泡沫状固体 3.2 g, 收率: 95.0% 。

第八步: (2S,3S,4S,5R)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6- 基)甲基 )- 4 -甲基苯基 )- 6 -甲氧基四氢 -2H-吡喃 -2-甲醛

室温下, 将草酰氯 C762 mg, 6 mmol)溶于 10 mL DCM中, 干冰-丙酮浴, 滴加 DMSO(625 mg, 8 mmol)的 DCM溶液 (10 mL), 滴加过程控制温度在 -70°C左右, 滴 毕, 搅拌 25分钟, 再滴加入 ((2R,3R,4S,5R;)-3,4,5-三 (苄氧基; )-6-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基)甲基) -4-甲基苯基) -6-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -2-基)甲醇 (1.4 g, 2.0 mmol)的 DCM溶液 (5 mL) 0 然后继续在 -70°C下搅拌 1小时。 滴加三乙胺 (2 g, 20 mmol), 加毕, 室温下搅拌 30分钟。 冰水浴下, 加入 1 M盐酸, 用 DCM萃取, 有机 相用饱和食盐水洗涤两次, 无水硫酸钠干燥, 浓缩, 得到白色泡沫状固体 (1.4 g, 98%), 直接用于下一步反应。

第九步: ((3S,4S,5R)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基) 甲基) -4-甲基苯基 )-6-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -2,2-二基)二甲醇

(2S,3S,4S,5R)-3,4,5-三(苄氧基) -6-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基)甲 基) -4-甲基苯基) -6-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -2-甲醛 (1.4 g, 2.0 mmol)溶解于 30 mL 1,4 二氧六环中, N 2 保护下加入多聚甲醛溶液 pOO mg, 10 mmol)和氢氧化钾 (;504 mg, 9 mmol), 反应加热至 50°C反应 2小时。 将反应液静止过夜, 过滤, 滤液在 50°C以下 浓缩, 向残余物中加入 200 mL二氯甲垸搅拌溶解, 用饱和食盐水 (100 mLx2)洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 浓缩滤液, 柱层析, 得到目标产物 (130 mg, 黄色油状物), 产率: 9.0%。

第十步:(l S,2S,3S,4R,5S)-5-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基)甲基) -4-甲基 苯基) -1- (羟甲基) -6,8-二氧杂二环 [3.2.1]辛垸 -2,3,4-三醇 ((3S,4S,5R)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基)甲基) -4- 甲基苯基) -6-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -2,2-二基)二甲醇 (74 mg, 0.1 mmol)溶解于 3 mL 四氢呋喃和 30mL甲醇 (v:v=l: 10)的混合溶剂中, 加入 10%钯碳 (50 mg), 氢气置换 三次, 室温下反应 3小时。 过滤, 减压浓缩滤液, 柱层析, 得到目标产物 (40 mg, 白色固体), 产率: 93%。

MS m/z (ESI): 431.2 [M+l].

1H MR (400 MHz, MeOD) δ 7.36 (dd, J = 9.1, 4.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.61 - 6.54 (m, 2H), 4.18 (s, 5H), 3.89 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 15.6, 10.3 Hz, 2H), 3.67 (ddd, J= 16.1, 10.1, 2.4 Hz, 4H), 2.20 (s, 3H). 实施例 9: (lS,2S,3S,4R,5S)-5-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基)甲基) -4-乙 基苯 )-1- (羟甲基) -6,8-二氧杂二环 [3.2.1]辛垸 -2,3,4-三醇

第一步: 2-溴 -5-碘苯甲酰氯

取 50 mL支口瓶, 加入 2-溴 -5-碘苯甲酸 (50 g, 150 mmol) 及搅拌子, 抽换

N 2 三次, 加入无水二氯甲垸 (500 mL), 冷却至 0°C, 加入催化量 DMF(2.0 mL), 而 后缓慢加入草酰氯 (19.4 mL, 229 mmol), 滴完后升至室温搅拌 3小时, 反应液变为 澄清溶液, 停止搅拌, 旋蒸除去二氯甲垸及多余草酰氯, 直接进行下一步。 第二步: (2-溴 -5-碘 -苯基 )-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基) -甲酮 将上述所得粗产品抽换 N 2 后, 重新溶解于无水二氯甲垸 (500 mL), 然后加 入苯并二氧六环 (21.9 ml, 181 mmol), 冷却至 0°C, 然后分批加入 A1C1 3 (24 g), 缓慢升至室温搅拌过夜, 将反应液倾于冰中, 二氯甲垸萃取 (300 ml*3 ), 旋干得 白色固体 68 g, 直接进行下一步反应。

第三步: 6-(2-溴 -5-碘苯基)甲基 -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英

将所得 (2-溴 -5-碘 -苯基 )-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基) -甲酮(68 g)溶于乙腈 ( 500 mL), 而后冷却至 0°C, 加入三乙基硅 (76.8 mL, 481 mmol), 而后缓慢加 入三氟化硼乙醚 (58.8 mL, 464 mmol), 室温搅拌过夜, 用 NaHC0 3 饱和溶液淬 灭反应, 乙酸乙酯 (300 mL*3 ) 萃取, 旋干, 柱层析, 而后乙酸乙酯石油醚重结 晶得白色固体 40 g, 三步总收率 62%。

1H MR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.82-6.76 (m, 1H), 6.69-6.61 (m, 2H), 4.23 (s, 4H), 3.92 (s, 2H).

第四步: (3R,4S,5S,6R)-2-[4-溴 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基苯基] -6- 羟甲基 -2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇

将 6-(2-溴 -5-碘苯基)甲基 -2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 (5 g, 11.6 mmol)溶于 THF(20 mL)和甲苯 (20 mL)的混合溶剂中, 干冰丙酮浴, 缓慢滴加 n-BuLi(1.6 M, 正己垸溶 液, 11 mL, 17.6 mmoL), 滴加完毕, 继续在这温度下搅拌 1小时。 再缓慢滴加 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三 (三甲基硅垸氧基; )-6-三甲基硅垸氧基甲基四氢吡喃 -2-酮 (6 g. 12.8 mmol)的甲苯溶液 CIO mL;),滴加完,再继续在 -70°C搅拌 2小时。加入 MsOH (2.7 g, 27.8 mmol)的甲醇溶液 (5 mL), 自然升温至室温, 并搅拌过夜。 加入饱和碳酸氢 钠溶液, 水相用 EtOAc萃取, 有机相用饱和食盐水洗涤三次, 无水硫酸钠干燥, 浓 缩, 柱层析纯化, 得淡黄色泡沫状固体 2.52 g, 收率: 43.7%。

1H雇 R (400 MHz, CDCI3) δ 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 11.0 Hz, 1H),

7.18 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J= 10.5, 2.1 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 30.4 Hz, 4H), 4.06 - 3.78 (m, 5H), 3.62 (dt, J = 19.7, 9.4 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H).

第五步: (3R,4S,5S,6R)-6-乙酰氧基甲基 -2-[4-溴 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6- 基)甲基苯基] -2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇三乙酸酯

将 (3R,4S,5S,6R)-2-[4-溴 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲基苯基] -6-羟甲基 -2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇 (2.5 g, 5 mmol)溶于 20 mL二氯甲垸中,先后加入吡啶 (3.2 g, 40 mmol), Ac 2 0(4.1 g, 40 mmol)和 DMAP(61 mg, 0.5 mmol), 室温下搅拌 2小 时。 减压除去溶剂, 用 EtOAc溶解, 用 1 M盐酸洗涤两次, 再用饱和食盐水洗涤, 用无水硫酸钠干燥, 浓缩, 得到黄色泡沫状固体 2.9 g, 收率: 87.2%。

1H MR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 7.48 (dd, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 7.17-7.06 (m, 2H), 6.71 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.63-6.45 (m, 2H), 5.49 (t, J= 9.7 Hz, 1H), 5.15 (t, J= 9.8 Hz, 1H), 4.87 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.27 (dd, J= 12.2, 5.0 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 5H), 3.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.98 (d, J= 2.8 Hz, 3H), 1.89 (d, J= 8.3 Hz, 3H), 1.75 (s, 3H). 第六步:(3R,4S,5R,6R)-6- (乙酰氧基甲基) -2-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6- 基)甲基) -4-乙基苯基) -2-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -3,4,5-三基三乙酸酯

将 (3R,4S,5S,6R)-6-乙酰氧基甲基 -2-[4-溴 -3-(2,3-二氢苯并 [1,4]二噁英 -6-基)甲 基苯基 ]-2-甲氧基四氢吡喃 -3,4,5-三醇三乙酸酯 (3.0 g, 4.51 mmol)、 乙基硼酸 (666 mg, 9.01 mmol)、醋酸钯 (202 mg, 0.902 mmol)、 K 3 P0 4 (3.35 g, 15.79 mmol), 溶于 50 mL甲苯和 10 mL水的混合溶剂中, 氮气鼓泡 15分钟, 再加入 PCy 3 C505 mg, 1.8 mmol), 继续氮气鼓泡 30分钟, 然后 100°C下封管反应 6小时。 冷却, 加 EtOAc 稀释, 依次用水, 饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 浓缩, 柱层析得白色泡沫 状固体 2.5 g, 收率: 90%。

1H MR (400 MHz, CDC13) δ 7.30 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.75 (d, j = 8.1 Hz, 1H), 6.56 - 6.47 (m, 2H), 5.58 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 12.2, 4.9 Hz, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 5H), 4.04 (ddd, J = 10.2, 4.8, 2.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.57 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

第七步: ( 3 R, 4 S, 5 S, 6 R)- 2 -( 3 -(( 2 , 3 -二氢苯并 [b][l, 4 ]二噁英 - 6 -基)甲基) - 4 -乙基苯 基) -6- (羟甲基) -2-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -3,4,5-三醇

(3R,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基) -2-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基)甲 基) -4-乙基苯基) -2-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -3,4,5-三基三乙酸酯 (2.88 g, 4.7 mmol)溶 于 THF(15 mL)、 甲醇 (10 mL)和水 (5 mL)的混合溶剂中, 加入 LiOH'H 2 0(236 mg, 5.6 mmol), 室温下反应 2小时。减压除去有机溶剂, 用 EtOAc稀释, 先后用 5% NaHS0 4 水溶液, 饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 浓缩得白色泡沫状固体 2.0 g, 收率: 95%。

第八步: (3R,4S,5 S,6R)-6-( ((叔 -丁基二甲基甲硅垸基)氧代)甲基) -2-(3 -((2,3 -二 氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基)甲基) -4-乙基苯基) -2-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -3,4,5-三醇

(3R,4S,5S,6R)-2-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基)甲基) -4-乙基苯基) -6- (羟 甲基) -2-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -3,4,5-三醇 (2.0 g, 4.48 mmol)溶于 30 mL二氯甲垸中, 加入咪唑 (915 mg, 13.44 mmol)、 DMAP (55 mg,0.45 mmol), 氮气氛围下分批加入 TBSC1 (743 mg, 4.93 mmol), 室温下反应过夜。 加入饱和氯化铵水溶液, 分出有机 层,有机层用饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 浓缩得淡黄色泡沫状固体 2.5 g, 收率: 98%

1H MR (400 MHz, CDC13) δ 7.24 - 7.17 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 5.5, 2.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 4.2, 2.4 Hz, 2H), 4.08 (s, 4H), 3.88 - 3.77 (m, 5H), 3.62 - 3.50 (m, 2H), 3.16 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.99 (ddd, J = 8.9, 4.1, 1.7 Hz, 4H), 2.46 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.02 - -0.04 (m, 6H). 第九步: 叔-丁基二甲基 (((2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基)甲基) -4-乙基苯基) -6-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -2-基)甲氧基)硅垸

(3R,4S,5S,6R)-6-(((叔-丁基二甲基甲硅垸基)氧代 )甲基) -2-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基)甲基) -4-乙基苯基) -2-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -3,4,5-三醇 (2.5 g, 4.5 mmol)溶于 THF( 15 mL)和 DMF(5 mL)的混合溶剂中, 冰水浴, 分批加入 NaH (60%, 802 mg, 20.06 mmol), 加毕, 升温至室温, 搅拌 30分钟。冰水浴下滴加 BnBr(3.85 g, 22.5 mmol), 然后升至室温, 搅拌过夜。 加入饱和氯化铵水溶液和 EtOAc, 分出有 机相, 依次用水和饱和食盐水洗, 无水硫酸钠干燥, 浓缩, 柱层析, 得白色粘稠 物 2.9 g, 收率: 79%。

1H MR (400 MHz, CDC13) δ 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 10H), 7.10

(dd, J = 4.4, 2.3 Hz, 4H), 6.96 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 - 6.41 (m, 2H), 4.86 - 4.78 (m, 3H), 4.65 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 5H), 3.90 - 3.70 (m, 6H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.25 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.51 (ddd, J = 14.8, 7.4, 3.9 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.86 - 0.83 (m, 9H), 0.04 (s, 3H), 0.00 (s, 3H).

第十步: ((2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6- 基)甲基 )- 4 -乙基苯基 )- 6 -甲氧基四氢 -2H-吡喃 -2-基;)甲醇

叔 -丁基二甲基 (((2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二 噁英 -6-基)甲基) -4-乙基苯基) -6-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -2-基)甲氧基)硅垸 (1.5 g, 1.81 mmol)溶于 15 mL甲醇中, 冰水浴下, 加入 AcCl(21 mg, 0.15 mmol)), 自然升温至室 温, 并继续搅拌 1小时。 减压浓缩得黄色泡沫状固体 (1.2 g, 93%)。

1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.38 - 7.28 (m, 12H), 7.18 (dd, J = 6.7, 3.6 Hz, 4H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.58 - 6.51 (m, 2H), 4.99 - 4.82 (m, 3H), 4.69 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 5H), 3.99 - 3.64 (m, 8H), 3.35 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

第 ^一步: (2S,3S,4S,5R)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基;)甲基; )-4-乙基苯基; )-6-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -2-甲醛

室温下, 将草酰氯 (318 mg, 2.51 mmol)溶于 15 mL DCM中, 干冰-丙酮浴, 滴 加 DMSO(260 mg, 3.34 mmol)的 DCM溶液 (5 mL), 滴加过程控制温度在 -70°C左右, 滴毕, 搅拌 25分钟, 再滴加入 ((2R,3R,4S,5R;)-3,4,5-三 (苄氧基; )-6-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基)甲基) -4-乙基苯基) -6-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -2-基)甲醇 (1.2 g, 1.67 mmol)的 DCM溶液 (5 mL) 0 然后继续在 -70°C下搅拌 1小时。 滴加三乙胺 (843 mg, 8.35 mmol), 加毕, 室温下搅拌 30分钟。 冰水浴下, 加入 1 M盐酸, 用 DCM 萃取, 有机相用饱和食盐水洗涤两次, 无水硫酸钠干燥, 浓缩, 得到白色泡沫状 固体 (1.2 g, 100%), 直接用于下一步反应。

第十二步: ((3S,4S,5R)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6- 基)甲基) -4-乙基苯基) -6-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -2,2-二基)二甲醇

(2S,3S,4S,5R)-3,4,5-三(苄氧基) -6-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基)甲 基) -4-乙基苯基) -6-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -2-甲醛 (1.2 g, 1.67 mmol)溶解于 15 mL 1,4 二氧六环中, N 2 保护下加入多聚甲醛溶液 (230 mg, 7.68 mmol)和氢氧化钾 (393 mg, 7.01 mmol), 反应加热至 50°C反应 2小时。 将反应液静止, 过滤, 滤液在 50°C以下 浓缩, 向残余物中加入 50 mL二氯甲垸搅拌溶解, 用饱和食盐水 (50 mLx2)洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 浓缩滤液, 柱层析 (洗脱剂为 PE:EA=5: 1〜3 : 1), 得到标题 产物 ((3S,4S,5R)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基)甲基) -4- 乙基苯基) -6-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -2,2-二基)二甲醇 (200 mg, 黄色油状物), 产率: 16.6%。

第十三步: (l S,2S,3S,4R,5S)-5-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基)甲基) -4- 乙基苯基) -1- (羟甲基) -6,8-二氧杂二环 [3.2.1]辛垸 -2,3,4-三醇

((3S,4S,5R)-3,4,5-三 (苄氧基) -6-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6-基)甲基) -4- 乙基苯基) -6-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -2,2-二基)二甲醇 (180 mg, 0.24 mmol)溶解于 5 mL 四氢呋喃和 10mL甲醇 (v:v=l:2)的混合溶剂中, 加入 10%钯碳 (90 mg), 氢气置换三 次,室温下反应 3小时。过滤,减压浓缩滤液,柱层析 (CH 2 Cl 2 :MeOH=25: l~15: l) 纯 化所得残余物,得到标题产物 (l S,2S,3S,4R,5S)-5-(3-((2,3-二氢苯并 [b][l,4]二噁英 -6- 基)甲基) -4-乙基苯基) -1- (羟甲基) -6,8-二氧杂二环 [3.2.1]辛垸 -2,3,4-三醇 (80 mg , 白 色固体;), 产率: 76%。

MS m/z (ESI): 445.1 [M+l].

1H MR (400 MHz, MeOD) δ 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.64 - 6.53 (m, 2H), 4.24 - 4.13 (m, 5H), 3.93 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 19.4, 10.2 Hz, 2H), 3.76 - 3.60 (m, 4H), 2.60 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

SGLT1和 SGLT2活性测定:

以下方法可用来测定本发明化合物对 SGLT1 和 SGLT2 的抑制活性。实验方法 简述如下:

在 96孔板中接种 SGLT1或 SGLT2瞬转株 (根据现有文献" Diabetes, 57, 1723-1729, 2008"制备而得, 其中 SGLT1和 SGLT2的 cDNA购买于 Origene公司) , 细胞密度为 1-1.5χ10 4 。细胞在 37°C, 5%C0 2 条件下培养 48小时后, 用 200 μΐ^无钠缓 冲液洗两次; 在孔中加入 90 含不同浓度待测化合物的含钠缓冲液, 每个待测化 合物相应浓度做 3个复孔。 化合物在 37°C条件下孵育 15分钟后, 在 96孔板每孔加入 ΙΟμί共 Ο.ΐμα [ 14 C] Methyl α-D-glucopyranoside (甲基 α-D-吡喃葡萄糖苷 )。37°C孵育 2小时后弃上清, 用预冷的无钠缓冲液洗细胞两次后, 用 100 L NaOH (200 mM) 溶解细胞, 加入 100 闪烁液, 混匀。 用液闪仪对 14 C 进行定量检测。

各实施例得到的化合物的 IC 5Q 值可以通过不同浓度下的凝集率计算得到。 实施例编号 IC 50 ( SGLT2) MM IC 50 ( SGLT1 ) MM

1 0.58 952.90

2 3.67 15.72

3 19.77 2559.00

4 132.30 89.01

5 4.30 301.00

6 2.59 99.91

7 1.82 17.19

8 583.2 1.21

9 1.49 16.6 结论: 本发明化合物对 SGLT2具有明显的抑制作用; 对 SGLT1也具有一定 的抑制作用, 其中实施例 2、 4、 6、 7、 9对 SGLT1也具有明显的抑制作用。 最后应当说明的是, 以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非 限制本发 明, 尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明 , 本领域的普通技术人员应当 理解, 可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换 , 而不脱离本发明技术方案 的精神和范围, 其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。