Calciumhaltiges Mittel zur intestinalen Phosphatbindung und Verfahren zu seiner Herstellung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Calcium-hal- tigeε Mittel zur intestinalen Phosphatbindung und Verfahren zu seiner Herstellung.

Besonders geeignet ist das Mittel zur Vermeidung und Behand¬ lung der Hyperphosphatämie bei chronisch niereninsuffizienten Patienten mit und ohne Blutwäsche (= Dialysebehandlung) . In¬ folge der mangelnden Ausscheidekapazität der Niere reichert sich bei niereninsuffizienten Patienten Phosphat im Organis¬ mus in unerwünschter Menge an und es kommt zu erhöhten Phos¬ phatspiegeln im Blut (= Hyperphosphatämie). Auch bei Patien¬ ten, die mittels Hämo- oder Peritonealdialyse behandelt wer¬ den, kommt es in den meisten Fällen zu einer Hyperphosphat¬ ämie, da es auch durch die künstliche Blutwäsche nicht ge¬ lingt, genügend Phosphat zu entfernen. Diätetische Maßnahmen, nämlich eine verminderte Phosphataufnahme mit der Nahrung, sind ebenfallε meistens erfolglos.

Die Hyperphosphatämie stellt einen wesentlichen Faktor in der Entwicklung des sekundären Hyperparathyroidismus und damit der renalen Osteopathie bei niereninsuffizienten Patienten mit oder ohne Blutwäsche dar.

Wegen der mangelnden Ausscheidungskapazität von Phosphat durch eine insuffiziente Niere, bzw. die Dialyse-Behandlung

muß daher die intestinale Resorption des mit der Nahrung zugeführten Phophats verringert werden. Dies geschieht durch Mittel, welche die intestinale Resorption von Phosphat ver¬ mindern und damit den Blut-Phosphat-Spiegel senken.

Zur intestinalen Phosphatbindung werden beispielsweise Alu¬ miniumhydroxide und andere Aluminiumsalze benutzt, welche im Magen-Darm-Trakt mit dem dort vorhandenen Phosphat unlösli¬ ches Aluminiumphosphat bilden, das dann über den Stuhl aus¬ geschieden wird. Diese Aluminium-haltigen Phosphatbinder sind zwar gut wirksam in der Bindung von Phosphat, setzen jedoch auch Aluminium-Ionen frei, die in einem gewissen Umfang re¬ sorbiert werden. Nach einigen Jahren kann dieses in den Organismus aufgenommene Aluminium beträchtliche unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen aufgrund einer Überlastung deε gesamten Organismus durch Aluminium, z. B. Enzephalopathien oder Osteomalacien mit einer Tendenz zu spontanen Frakturen.

Aufgrund der gefährlichen Nebenwirkungen Aluminium-haltiger Phosphatbinder werden zunehmend Calciumsalze zur intestinalen Phosphatbindung eingesetzt wie z. B. Calciumcarbonat, Calci¬ umacetat, Calciumcitrat, Calciumlactat, Calciumalginat, Cal- ciumglukonat, wodurch die Nebenwirkungen von Aluminium-hal¬ tigen Phosphatbindern vermieden werden.

Die oben erwähnten Calciumsalze binden daε im Magen-Darm- Trakt enthaltene Phosphat alε unlöεliches Calciumphosphat und entziehen es so der Resorption und Aufnahme in den Organiε- mus. Das Auftreten einer Hyperphosphatämie wird verringert, bzw. vermieden, fallε die Calciumεalze auεreichend hoch doεiert werden.

Aber auch Calciumsalze besitzen in ihrer therapeutischen Anwendung Probleme, nämlich ihre notwendige hohe Dosierung,

die zu Compliance-Problemen εowie zu Hypercalciämien, d. h. pathologisch erhöhten Blutwerten von Calcium, führen.

Die Phosphatbindung der Calciumεalze läuft letztlich nach folgender Gleichung ab:

3 Ca ²⁺ + 2 PO _Λ ³ ~ -> Ca ₃ (P0 ₄ ) ₂

Darauε folgt, daß die Menge an Phosphat, die theoretisch ge¬ bunden werden kann, vom Calciumgehalt des verwendeten Calci¬ umsalzes abhängt. Eine Ausnahme macht dabei das unlösliche Calciumcarbonat, das erst im Magen von der Salzεäure deε Magenε gelöst werden muß, um dann als gelöste Ca ²⁺ -Ionen Phosphat zu binden.

Daraus lassen sich für Calciumεalze folgende theoretiεche Phoεphatbindungen pro Gramm Calciumεalz errechnen.

Tabelle

Calciumgehalt (in Prozent) verεchiedener Calciumεalze und daraus errechnete theoretiεche maximale

Phoεphatbindekapazität pro Gramm

Salz Gehalt an Phosphatbindung (in mg)

Calcium in pro Gramm eingeεetzteε Calciumsalz

Calciumcarbonat* 40 633

Calciumacetat 22,5 390

Calciumcitrat** 21 333

Calciumalginat 9 142

Calciumglukonat 8,9 141

* Bei Calciumcarbonat wird die angegebene theoretiεche Phoεphatbindung meist nicht realisiert, da vorher die Reaktion mit Magensäure nötig ist. Dies iεt unerwünεcht,

da ja die Magenεäure notwendig iεt und nicht verbraucht werden soll.

** Citrat fördert Aluminiumresorption und iεt daher nicht immer erwünscht als Phosphat-binder bei urämischen Patienten wegen der Gefahr der Auslösung einer Alumini¬ umüberladung.

Aus der Tabelle geht hervor, daß Calciumacetat der günstigste Calcium-haltige Phosphat-binder εein εollte, da bei Verwen¬ dung von Calciumlactat fast die doppelte und bei Calcium- glukonat und Calciumalginat fast die dreifache Menge (in Gramm) eingenommen werden muß, um die gleiche Phosphatbindung wie mit Calciumacetat zu erreichen. Eine niedrige Dosierung ist immer erwünscht, da dadurch die Compliance der Patienten für die Einnahme erhöht wird.

Daher hat sich auch unter den Calcium-haltigen Phosphatbin¬ dern Calciumacetat weitgehend durchgesetzt.

Die Calciumsalze, darunter auch Calciumacetat, haben jedoch auch Nebenwirkungen. Insbesondere kommt es zu wegen gestei¬ gerten Calciumzufuhr zu einer erhöhten Calcium-resorption. Diese Calciumresorption wird noch verεtärkt, falls, wie bei diesen Patienten oft unerläsεlich, noch Vitamin D bzw. Vita¬ min D-Derivate wie Calcitriol oder 1-alpha Vitamin D ₃ einge¬ nommen werden müεεen. Eε können unerwünεcht hohe Blutspiegel an Calcium auftreten, die sich zu lebensbedrohlichen Hyper¬ calciämien entwickeln können.

Die unerwünschte Calciumresorption iεt letztlich darin be¬ gründet, daß sich die Calciumsalze im Magen-Darm-Trakt in Form von Calcium-Ionen lösen und sich dann zwar wie gewünscht mit den dort vorhandenen Phosphat-Ionen zu unlöslichem Calci¬ umphosphat verbinden, überschüssige Calcium-Ionen jedoch

reεorbiert werden. Dieε iεt mit den biεher bekannten wirk¬ εamen Phoεphatbindern, inεbesondere mit Calciumacetat, nicht zu vermeiden, weil in keinem Fall vorher feεtgeεtellt werden kann, ob im Magen-Darm-Trakt εich ein Überschuß oder ein Unterschuß von Phosphat vorhanden ist.

Ist im Verhältnis zu Calcium zu viel Phosphat vorhanden, wird unerwünscht Phosphat resorbiert. Ist jedoch ein Überschuß deε Calciurahaltigen Phoεphatbinderε vorhanden, wird dann zwar kein Phoεphat, dafür aber Calcium auε dem Calciumhaltigen Phosphatbinder resorbiert.

Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher ein wirksamer Calcium-haltiger Phosphatbinder, der seine Phosphatbindungs- Eigenschaften nur solange entwickelt, wie Phosphat vorhanden ist, jedoch kein oder nur sehr wenig Calcium freiεetzt, fallε kein Phoεphat mehr vorhanden iεt. Damit εoll eine wirkεame Phosphatbindung ohne eine wesentliche Freiεetzung von Calci- umionen erreicht werden und dadurch daε Auftreten von Hyper¬ calciämien weitgehend vermieden werden.

Das Ziel der vorliegenden Erfindung wird dadurch erreicht, daß ein wasεerlöεliches Calciumsalz aus der Gruppe der -Acetate, -Citrate, -Lactate und/oder -Glukonate, bevorzugt Calciumacetat, mit einem pharmazeutischen Hilfsstoff, der sich vorwiegend nur in Gegenwart von Phosphat löst, umhüllt wird. Dies hat zur Folge, daß das wasεerlöεliche Calciumalz, bevorzugt Calciumacetat, im Magen-Darm-Trakt unlöεlich bleibt und dadurch keine resorbierbaren Calciumionen freisetzen kann, falls kein Phosphat vorhanden ist. Die daε Calciumεalz umgebende Hülle iεt εtabil gegen Säuren, z. B. die Magen¬ säure, und im neutralen biε leicht alkalischen Milieu des Darms (pH ca. 7-8), löst sich jedoch in Gegenwart von Phos¬ phat und erlaubt dann erst die gewünschte Reaktion von Cal¬ cium mit Phoεphat zu unslöslichem Calciumphoεphat.

Das Ziel wird erreicht, indem das unlösliche Calciumsalz, bevorzugt Calciumacetat, mit einer Hülle aus Calciumalginat umgeben wird. Dieses Calciumalginat ist im Vergleich zum als Phosphatbinder verwendeten Calciumsalz nur in sehr geringer Menge vorhanden.

Das so eingesetzte Calciumalginat wird in der vorliegenden Erfindung also als pharmazeutischer Hilfsstoff eingesetzt und nicht als therapeutisch effektiver Phoεphatbinder, wie bei¬ spielsweise in US Patent 4 689 322 beschrieben.

Um das erfindungsgemäße Ziel zu erreichen, wird daher das als Phosphatbinder einzusetzende Calciumsalz, bevorzugt Calcium¬ acetat, mit einer Hülle von Calciumalginat umgeben (Abbildung 1).

Die Hülle aus Calciumalginat ist unlöslich in Säure und Was- εer, jedoch löεlich in Phosphatlösung.

Wird daher im Verhältnis zu der im Magen-Darm-Trakt vorlie¬ genden Menge an Phosphat ein Überschuß des erfindungsgemäßen Phosphatbinders verabreicht, εo bleibt der überεchüεεige Phosphatbinder ungelöst und wird mit dem Stuhl ausgeschieden. Es treten dadurch keine gelösten Calciumionen auf und die unerwünschte Calciumreεorption wird verhindert. Der calcium- haltige Phoεphatbinder reagiert nur εolange, wie Phoεphat im Magen-Darm-Trakt vorhanden iεt, um die Hülle zu löεen. Dann wird Calcium aus dem Phosphatbinder freigesetzt und es kommt zur erwünschten Phoεphatbindung in Form von unlöεlichem Cal- ciumphoεphat, ohne daß weεentliche Mengen an reεorbierbaren Calciumionen freigeεetzt werden.

Die Phosphatbindung wird daher durch das im Magen-Darm-Trakt vorhandene Phosphat gesteuert in Form eines rückgekoppelten

Prozesεes. Solange Phosphat im Magen-Darm-Trakt vorhanden ist, iεt der calciumhaltige Phoεphatbinder wirksam. Ist kein Phosphat mehr vorhanden, bleibt daε Calciumεalz ungelöst und damit wird eine Calcium-Resorption verhindert (Abbildung 2).

Das erfindungεgemäße Mittel kann beiεpielεweise als eine mit Calciumalginat überzogene Tablette, Mikrotablette, Mikrokap- sel , überzogenes Granulat etc. vorliegen. Entscheidend ist, daß dabei erfindungsgemäß das als Phosphatbinder eingesetzte Calciumsalz mit einer Hülle aus Calciumalginat überzogen ist.

Die Herstellung deε erfindungεgemäßen Mittelε erfolgt in an εich bekannter Weise nach den pharmazeutischen Techniken, nach denen Granulate, Tabletten, Mikrotabletten, Mikro-kap- seln etc. hergestellt werden (εiehe dazu beiεpielεweise: K. H. Bauer et al. Pharmazeutische Technologie, G. Thieme Verlag, 4. Auflage).

Neben Calciumalginat können in der Hülle auε technologiεchen Gründen auch noch andere pharmazeutiεche Hilfεεtoffe, z. B. Methylcelluloεe, Hydroxypropylcelluloεe, Polyvinyl-pyrolidin etc. enthalten sein. Calciumalginat iεt unlöslich in Wasεer und in Säuren, jedoch löslich in Bicarbonatlösung. Daher wird die Umhüllung auε Calciumalginat am besten in situ herge¬ stellt, indem das verwendete Calciumsalz, z. B. Calciumace¬ tat, nach bekannten Verfahren mit einer Hülle aus Natrium- alginat und/oder Kaliumalginat, die beide wasserlösliche Verbindungen sind, versehen und dann diese Hülle mit einem Calciumsalz, z. B. Calciumchlorid, behandelt wird, wodurch dann in situ die gewünschte Hülle aus Calciumalginat durch Austauεch von Natrium- bzw. Kaliumionen mit Calciumionen entsteht.

Auch Alginsäure kann verwendet werden, wobei dann durch Behandlung in an εich bekannter Weise mit Calciumhydroxid die erfindungsgemäße Umhüllung aus Calciumalginat entεteht.

Zusätzlich kann das erfindungsgemäße Mittel noch in bekannter Weise mit einem Film überzogen werden, um gegebenenfalls die Weiterverarbeitung, bzw. die Einnahme durch den Patienten, zu erleichtern.

Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung näher, ohne den Anwendungsbereich zu beschränken.

B e i s p i e l e

Beispiel 1

Es werden Mikrotabletten auε Calciumacetat in bekannter Weiεe hergestellt. Die Tabletten haben ein Gewicht von jeweils 20 mg. Sie werden mit einer viskoεen 10 %igen wäεεrigen Löεung von Natriumalginat besprüht und das Waεser teilweiεe abge¬ dampft. Anεchließend werden die Tabletten mit einer konzen¬ trierten Calciumchlorid-Lösung besprüht, wodurch sich die gewünschte Umhüllung aus Calciumalginat bildet. Dieser Vor¬ gang kann gegebenenfalls mehrmalε wiederholt werden, um die Dicke der gewünεchten Umhüllung einzuεtellen.

Die εo erhaltenen, mit Calciumalginat überzogenen Mikrota¬ bletten bleiben in Waεser, bzw. 0,ln Salzsäure mindestens 2 Stunden stabil, während sie in 0,5 % Natriumphosphat-Lösung innerhalb von 45 Minuten unter Bildung von Calciumphosphat zerfallen.

Beiεpiel 2

Die nach Beiεpiel 1 erhaltenen Mikrotabletten wurden alε εolche, bzw. abgefüllt in Hartgelatine-Kapεeln 5 Patienten unter Dialysebehandlung 4 Wochen lang verabreicht. Zum Ver¬ gleich wurden 5 Dialysepatienten mit dem üblichen, nicht mit Calciumalginat überzogenen Calciumacetat, behandelt. Die Dosierung betrug jeweilε 5 g Calciumacetat pro Tag.

In beiden Patientengruppen ergab sich mit Serum-Phosphat- Werten von 5,9 bis 6,9 mg % eine zufriedenstellende Kontrolle der Phoεphatεpiegel. Während die Serum-Calcium-Werte der mit dem erfindungεgemäßen Mittel behandelten Patienten nach 4 Wochen jedoch zwiεchen 2,3 und 2,5 mmol/l Calcium lagen, waren dieεe bei den mit dem üblichen Calciumacetat behandel¬ ten Patienten auf 3,0 biε 3,2 mmol/l angeεtiegen. Damit lag bei dieεen Patienten bereitε eine deutliche Hypercalciämie vor.