worin R-CO-N=C (NH2) 2,-NH-C (=NH)-NH2oder-C (=NH)-NH2, das auch einfach durch OH,-OCOOA,-OCOO (CH2) nNAA', -COO (CH2) nNAA',-oCOO (CH2) m-Het,-COO (CH2) m-Het, -CO-CAA'-R3,-COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20 C- Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O-oder S- Atome ersetzt sein können, Ar, Ar'oder X, R2 einfach durch S (O) pA, S (O) pNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl, R3-C (Hal) 3,-O (C=O) A oder Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch A, OA, NAA', NO2, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONAA', S (O) pA, S (O) pNAA' substituiertes Phenyl oder Naphthyl,

Ar'- n-Ar, A, A'jeweils unabhängig voneinander H, unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20 C-Atomen, Het einen ein-oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aro- matischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, 0-und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder durch A substi- tuiert sein kann, -(CH2) n-Y, Y COOA oder Hat F, Cl, Br oder 1, m 0 oder 1, n 1,2,3,4,5 oder 6, p 0,1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.

Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Ra- cemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate, z. B. Alkoho- late, dieser Verbindungen.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol- len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit- zen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Ent- zündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 können weiterhin Inhi- bitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor Vila, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein.

Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z. B. aus der EP 0 540 051 B1 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung thromboembolischer Erkrankungen sind z. B. in der WO 97/08165 be- schrieben. Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z. B. aus der WO 96/10022 bekannt. Substituierte N- [ (Aminoimino- methyl) phenylalkyl]-azaheterocyclyiamide als FaktorXa Inhibitoren sind in WO 96/40679 beschrieben.

Andere Verbindungen sind beschrieben in der WO 97/30971 oder WO 99/10361.

Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemä- gen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der akti- vierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor Vlla, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.

Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blut- gerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Pro- thrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Ak- tivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Er- krankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren.

Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z. B. nach der Methode von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996,94,1705-1712 erfolgen.

Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin ge- bildet wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze grei- fen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Biutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.

Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindun- gen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Akti- vität kann nach üblichen in vitro-oder in vivo-Methoden ermittelt werden.

Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990,63,220-223 beschrieben.

Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z. B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994,71,314-319 erfolgen.

Der Gerinnungsfaktor Vlla initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den ex- trinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor Vlla verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende Thrombinbildung.

Die Inhibierung des Faktors Vlla durch die erfindungsgemäßen Verbin- dungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro-oder in vivo-Methoden ermittelt wer- den. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor Vlla wird z. B. von H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996,84,73-81 beschrieben.

Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade ge- neriert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa be- teiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise ver- hindern, daß Faktor Xa gebildet wird.

Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindun- gen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Akti- vität kann nach üblichen in vitro-oder in vivo-Methoden ermittelt werden.

Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Chang et al. in Journal of Biolo- gical Chemistry 1998,273,12089-12094 beschrieben.

Gegenstand-der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 2 sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittel.

Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human-und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Be- kämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apo- plexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio in- termittens.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch die genannten Arzneimittel als als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa sowie diese Arzneimittel zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Ent- zündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R Amidino bedeutet, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit ei- nem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, und/oder b) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.

Für alle Reste, die mehrfach auftreten, gilt, daß deren Bedeutungen unab- hängig voneinander sind.

Es bedeuten nachstehend : Ac Acetyl BOC tert.-Butoxycarbonyl CBZ oder Z Benzyloxycarbonyl DAPECI N- (3-Dimethylaminopropyl)-N-ethyl-carbodiimid DCCI Dicyclohexylcarbodiimid DMAP Dimethylaminopyridin

DMF Dimethylformamid Et Ethyl Fmoc 9-Fluorenylmethoxycarbonyl HOBt 1-Hydroxybenzotriazol Me Methyl HONSu N-Hydroxysuccinimid OBut tert.-Butylester Oct Octanoyl OMe Methylester OEt Ethylester RT Raumtemperatur THF Tetrahydrofuran TFA Trifluoressigsäure Trt Trityl (Triphenylmethyi).

Vor-und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R, R', R2, R3, Ar, Ar', A, A', Het, X, Y, n, m und p die bei der Formel I angegebenen Bedeu- tungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.

Alkyl ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 bis 20, vorzugs- weise 1,2,3,4,5,6,7,8,9 oder 10 C-Atome. Alkyl bedeutet vorzugswei- se Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2-oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethyipropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3-oder 4- Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3, 3-Dimethylbutyl, 1-oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-oder 1,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z. B. Trifluormethyl.

A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1-6 C-Atomen, vorzugs- weise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.- Butyl, Pentyl oder Hexyl.

Cyclisches Alkyl oder Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cy- clobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.

Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch 1.

Ar bedeutet unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch A, OA, NAA', NO2, CF3, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONAA', S (O) pA, S (O) pNAA' substituiertes Phenyl oder Naphthyl.

Bevorzugte Substituenten für Phenyl oder Naphthyl sind z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Amino, Methylami- no, Dimethylamino, Ethylamino, Diethyiamino, Nitro, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Acetamido, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Sul- fonamido, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Bu- tylsulfonamido, tert.-Butylsulfonamido, tert.-Butylaminosulfonyl, Dimethyl- sulfonamido, Phenylsulfonamido, Carboxy, Dimethylaminocarbonyl, Phe- nylaminocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Methylsulfonyl oder Phenyl- sulfonyl.

Ar bedeutet besonders bevorzugt z. B. unsubstituiertes Phenyl oder einfach durch S02NH2, SO2CH3, Fluor oder Alkoxy, wie z. B. Methoxy, substituier- tes Phenyl,.

Ar'bedeutet- (CH2) n-Ar, vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Benzyl.

Y bedeutet vorzugsweise z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder 1- Methyl-tetrazol-5-yl.

In X bedeutet n vorzugsweise z. B. 1 oder 2.

Het bedeutet vorzugsweise z. B. 2-oder 3-Furyl, 2-oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2,4-oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4-oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4-oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4-oder 5-Thiazolyl, 3-, 4-oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3-oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5-oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-,-4-oder-5-yl, 1,2,4-Triazol-1-,-3-oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder-5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder- 5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder-5-y !, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder-5-yl, 1,2,3- Thiadiazol-4-oder-5-yl, 3-oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-indoxyl, 4-oder 5-Isoindolyl, 1-, 2-, 4-oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6-oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-,

5-, 6-, 7-oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Chinazolinyl, 5-oder 6- Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-oder 8-2H-Benzo [1,4] oxazinyl, weiter bevor- zugt 1,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder-5-yl oder 2,1,3-Benzoxadiazol-5-y1.

Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.

Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-,-3-,-4-oder-5-furyl, 2,5-Dihydro-2-,-3-,-4-oder 5-fury, Tetrahydro-2-oder-3-furyl, 1,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2-oder-3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-,-2-,-3-,-4-oder-5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-,-2-,-3-,-4-oder-5-pyrrolyl, 1-, 2-oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-,-2-oder-4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-,-2-,-3-,-4-oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-,-3-oder-4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-,-2-,-3- oder 4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-,-4-,-5-oder-6-pyridyl, 1-, 2- , 3-oder 4-Piperidinyl, 2-, 3-oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-,-3-oder-4- pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-,-4-oder-5-yl, Hexahydro-1-,-3-oder 4-pyridazinyl, Hexahydro-1-,-2-,-4-oder-5-pyrimidinyl, 1-, 2-oder 3- Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6-,-7-oder-8-chinolyl , 1,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6-,-7-oder-8-isochino lyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-oder 8-3,4-Dihydro-2H-benzo [1,4] oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4- (Difluormethylendioxy) phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5-oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6-oder-7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.

Het bedeutet besonders bevorzugt z. B. Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazo- lyl, [2,1,3]-Benzothiadiazolyl, Oxazolyl, Pyridyl, Indolyl, 1-Methyl-piperidinyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl, ganz besonders bevorzugt ist Pyridyl, 1- Methyl-piperidin-4-yl oder Piperidin-4-yl.

R bedeutet vorzugsweise z. B. Amidino, N-Methoxycarbonyl-amidino, N- Ethoxycarbonyl-amidino, N- (2, 2,2-Trichlorethoxy-carbonyl)-amidino, N- Ethylthiocarbonyl-amidino, N-Benzyloxycarbonyl-amidino, N-Phenoxy- carbonyl-amidino, N- (4-Fluorphenoxy-carbonyl)-amidino, N- (4-Methoxy- phenyl-thiocarbonyl)-amidin, N- [CH3CO-0-CH (CH3)-O-CO]-amidin = N-

Acetoxyethoxycarbonyl-amidin, N-Ethoxycarbonyloxy-amidin, N- (N, N- Diethylaminoethoxy-carbonyl)-amidino, N- [ (1-Methyt-piperidin-4-yl)- oxycarbonyl]-amidino oder N-[(Pyridin-2-yl)-ethoxycarbonyl]-amidino.

R1 bedeutet vorzugsweise z. B. Phenyl, Benzyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, iso-Propyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, Pentyl, Pent-3-yl, Cyclohexylmethyl, 4- Fluorbenzyl, Ethoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylethyl, (1-Methyl- tetrazol-5-yl)-ethyl, Methoxyethyl, Methoxymethyl oder Methoxybutyl.

R2 bedeutet vorzugsweise z. B. einfach durch S02NH2 oder S02Me sub- stituiertes Phenyl.

Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen.

Die Formel I umschließt alle diese Formen.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni- gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.

Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis Ih ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I ange- gebene Bedeutung haben, worin jedoch in la R-C (=NH)-NH2, das auch einfach durch OH,-OCOOA,- -COO (CH2) nNAA',-COO (CH2) m-Het, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr'oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, bedeutet ;

in Ib R-C (=NH)-NH2, das auch einfach durch OH,-OCOOA,- -COO(CH2) nNAA',-COO (CH2) ,-Het, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr'oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch 0 ersetzt sein kann, Ar, Ar'oder X bedeutet ; in Ic R-C (=NH)-NH2, das auch einfach durch OH,-OCOOA,- -COO (CH2) nNAA',-COO (CH2) m-Het, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr'oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, Ar, Ar'oder X, R2 einfach durch S02A, S02NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl bedeutet ; in Id R-C (=NH)-NH2, das auch einfach durch OH,-OCOOA,- -COO (CH2) nNAA',-COO (CH2) m-Het, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr'oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,

Ri unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, Ar, Ar'oder X, R2 einfach durch SO2A, S02NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl, R3-CCI3 oder-O (C=O) A bedeutet ; in le R-C (=NH)-NH2, das auch einfach durch OH,-OCOOA,- -COO (CH2) nNAA',-COO (CH2) m-Het, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr'oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, Ar, Ar'oder X, R2 einfach durch SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl, R3-CC13 oder-O (C=O) A, Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF3, Hal oder S02NH2 substituiertes Phenyl bedeutet ;

in If R-C (=NH)-NH2, das auch einfach durch OH,-OCOOA,- -COO (CH2) nNAA',-COO (CH2) m-Het, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr'oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, Ar, Ar'oder X, R2 einfach durch SOYA, S02NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl, R3-CC13 oder-O (C=O) A, Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF3, Hal oder SO2NH2 substituiertes Phenyl, Ar'unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch Fluor substituiertes Benzyl bedeutet ; in Ig R-C (=NH)-NH2, das auch einfach durch OH,-OCOOA,- -COO (CH2) nNAA',-COO (CH2) m-Het, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr'oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,

R'unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, Ar, Ar'oder X, R2 einfach durch SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl, R3-CCI3 oder-O (C=O) A, Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF3, Hal oder SO2NH2 substituiertes Phenyl, Ar'unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch Fluor substituiertes Benzyl, A, A'jeweils unabhängig voneinander H, unverzweigtes, ver- zweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C-Atomen bedeutet ; in Ih R-C (=NH)-NH2, das auch einfach durch OH,-OCOOA,- -COO (CH2) nNAA',-COO (CH2) m-Het, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr'oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, R unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, Ar, Ar'oder X, R einfach durch SO2A, S02NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl, R3-CC13 oder-O (C=O) A, Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF3, Hal oder SO2NH2 substituiertes Phenyl, Ar'unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch Fluor substituiertes Benzyl,

A, A'jeweils unabhängig voneinander H, unverzweigtes, ver- zweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C-Atomen, Het einen einkernigen gesättigten oder aromatischen He- terocyclus mit 1 bis 2 N-und/oder O-Atomen bedeutet.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her- stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) be- schrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genan- nten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch ma- chen.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.

Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder meh- rerer freier Amino-und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino-und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die an- stelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Ami- noschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN- Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R'eine Aminoschutzgruppe be- deutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entspre- chen, jedoch anstelle einer Gruppe-COOH eine Gruppe-COOR"tragen, worin R"eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.

Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch die Oxadiazolderivate, die in die entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können.

Die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat kann z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. wasserfeuchtes Raney-Nickel) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich die nachfolgend angegebenen, insbesondere Alkohole wie Methanol oder Ethanol, organische Säuren wie Essigsäure oder Propion- säure oder Mischungen daraus. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° (Raumtemperatur) und 1-10 bar durch- geführt.

Die Einführung der Oxadiazolgruppe gelingt z. B. durch Umsetzung der Cyanverbindungen mit Hydroxylamin und Reaktion mit Phosgen, Dialkyl- carbonat, Chlorameisensäureester, N, N'-Carbonyidiimidazol oderAcetan- hydrid.

Es können auch mehrere-gleiche oder verschiedene-geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.

Der Ausdruck"Aminoschutzgruppe"ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um- setzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbe- sondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch ; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbeson- dere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck"Acylgruppe"ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er um- schließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero- cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen so-

wie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-und vor allem Aral- koxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanol wie Acetyl, Propionyl, Butyryl ; Aralkanoyl wie Phenylacetyl ; Aroyl wie Ben- zoyl oder Toluyl ; Aryloxyalkanoyl wie POA ; Alkoxycarbonyl wie Methoxy- carbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyl- oxycarbonyl), 2-lodethoxycarbonyl ; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbo- benzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC ; Aryisulfonyl wie Mtr. Be- vorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Ben- zyl und Acetyl.

Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionel- len Derivaten gelingt-je nach der benutzten Schutzgruppe-z. B. mit star- ken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit an- deren starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäu- ren wie Benzol-oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzli- chen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittei eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, fer- ner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser.

Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungs- mittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäu- re und 70 % iger Perchlorsäure im Verhältnis 9 : 1. Die Reaktionstemperatu- ren für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).

Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Di- chlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCI in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5-bis 50 % igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.

Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat)) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B.

eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Etha- nol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Tempe- raturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 % igem Pd/C in Methanol oder mit Ammoniumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Metha- nol/DMF bei 20-30°.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol ; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Trifluormethylben- zol, Chloroform oder Dichlormethan ; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Iso- propanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol ; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan ; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl-oder-monoethylether (Methylglykol oder Ethyl- glykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme) ; Ketone wie Aceton oder Butanon ; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid (DMF) ; Nitrile wie Acetonitril ; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO) ; Schwefelkohlenstoff ; Carbonsäuren wie Amei- sensäure oder Essigsäure ; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitro- benzol ; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmit- tel.

Eine S02NH2-Gruppe, z. B. in R2, wird vorzugsweise in Form ihres tert.- Butyiderivates eingesetzt. Die Abspaltung der tert.-Butylgruppe erfolgt z. B. mit TFA mit oder ohne Zusatz eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise unter Zusatz einer geringen Menge an Anisol (1-10 Vol %).

Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt durch Umsetzung mit z. B. Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N- Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie z. B. Pd/C.

Zur Herstellung eines Amidins der Formel I (z. B. Ar = einfach durch C (=NH)-NH2 substituiertes Phenyl) kann man an ein Nitril auch Ammoniak

anlagern. Die Anlagerung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an sich bekannter Weise a) das Nitril mit H2S in ein Thioamid umwandelt, das mit einem Alkylierungsmittel, z. B. CHaI, in den entsprechenden S-Alkyl- imidothioester übergeführt wird, welcher seinerseits mit NH3 zum Amidin reagiert, b) das Nitril mit einem Alkohol, z. B. Ethanol in Gegenwart von HCI in den entsprechenden Imidoester umwandelt und diesen mit Ammoniak behandelt, oder c) das Nitril mit Lithium-bis- (trimethylsilyl)-amid umsetzt und das Produkt anschließend hydrolysiert.

Die als Zwischenstufen verwendeten Verbindungen der Formel II, III, IV oder V sind zum Teil bekannt oder können nach üblichen Methoden her- gestellt werden.

Die Herstellung der Vorstufen der Verbindungen der Formel 1 erfolgt z. B. durch Umsetzung von Verbindungen der Formel I1 worin R CN,-CO-N=C (NH2) 2,-NH-C (=NH)-NH2oder-C (=NH)-NH2, das einfach durch OH,-OCOOA,-OCOO (CH2) nNAA', -COO (CH2) nNAA',-OCOO (CH2)m-Het, -COO(CH2)m-Het, -CO-CAA'-R3,-COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert ist, bedeutet, und R'die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat

mit Verbindungen der Formel I I I worin R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, wobei jedoch eine freie NH2-oder OH-Gruppe durch eine Schutzgruppe substituiert ist.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel ll erfolgt durch Umsetzung der R1-substituierten Amine der Formel IV worin R und R1 die bei der Formel Il angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel V In den Verbindungen der Formel V bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z. B. ein akti- vierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (be- vorzugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevor- zugt Phenyl-oder p-Tolylsulfonyloxy).

Vorzugsweise werden Ausgangsverbindungen der Formel 11 eingesetzt, in denen R CN oder 5-methyl- [1, 2,4] oxadiazolyl bedeutet.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II bzw. IV mit den Kompo- nenten der Formel III bzw. V erfolgt in an sich bekannter Weise vorzugs- weise in einem protischen oder aprotischen polaren oder unpolaren iner- ten organischen Lösungsmittel.

Bei den beschriebenen Umsetzungen der Verbindungen der Formel IV mit denen der Formel V ist es ebenfalls zweckmäßig, in Gegenwart einer Base oder mit einem Überschuß der basischen Komponente zu arbeiten. Als Basen eignen sich bevorzugt z. B. Alkalimetall-oder Erdalkalimetalihydro- xide,-carbonate,-alkoholate oder organische Basen wie Triethylamin, DMAP oder Pyridin, die auch im Überschuß angewendet werden und dann gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol ; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, THF oder Dioxan ; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl-oder-monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme) ; Ketone wie Aceton oder Butanon ; Nitrile wie Acetonitril ; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol ; Ester wie Ethylacetat ; Amide wie Phosphorsäurehexamethyttriamid ; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO) ; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlor- methan, Chloroform, Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan oder Kohlenstoff- tetrachlorid ; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol. Weiterhin eignen sich Gemische dieser Lösungsmittel untereinander.

Besonders geeignete Lösungsmittel sind Methanol, THF, Dimethoxyethan, Dioxan, Wasser oder daraus herstellbare Gemische. Als Reaktionstem- peratur sind beispielsweise Temperaturen zwischen 20° und dem Siede- punkt des Lösungsmittels geeignet. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 5 Min. und 30 Std. Es ist zweckmäßig, bei der Reaktion einen Säurefänger einzusetzen. Hierzu eignen sich jegliche Arten von Basen, die die Reakti- on selbst nicht stören. Besonders geeignet ist jedoch die Verwendung von anorganischen Basen wie Kaliumcarbonat oder von organischen Basen wie Triethylamin oder Pyridin.

Ester können z. B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.

Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säure- chlorid oder-anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder sub- stituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lö- sungsmittel wie Dichlormethan oder THF und/oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen-60 und +30°.

Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure- additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui- valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom- men insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Sal- ze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B.

Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwas- serstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein-oder mehrbasige Carbon-, Sulfon-oder Schwefelsäuren, z. B. Amei- sensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor- bínsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan-oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzoisulfonsäure, p- Toluoisulfonsäure, Naphthalin-mono-und-disulfonsäuren, Laurylschwefel- säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der For- mel I verwendet werden.

Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder-carbonat) in die entsprechenden Metall-, ins- besondere Alkalimetall-oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.

Auch physiologisch unbedenkliche organische Basen, wie z. B. Ethanol- amin können verwendet werden.

Erfindungsgemäße Verbindungen der Forme ! t können aufgrund ihrer Mo- lekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.

Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereo- isomeren der, erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.

Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trenn- mittel eignen sich z. B. optisch aktive Säuren, wie die R-und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoyiweinsäure, Mandelsäure, Äpfel- säure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z. B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch ak- tiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z. B.

Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylat- polymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z. B. Hexan/lsopropanol/Acetonitril z. B. im Verhältnis 82 : 15 : 3.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her- stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chem- ischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem fe- sten, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger-oder Hilfsstoff und gege- benenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.

Gegenstand der Erfindung sind somit auch pharmazeutische Zubereitun- gen, enthaltend mindestens ein Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 5 bis 6 sowie gegebenenfalls Träger-und/oder Hilfsstoffe und gegebenen- falls andere Wirkstoffe.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human-oder Veteri- närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin- dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl- alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline.

Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An- wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugs- weise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder.

Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyo- philisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden.

Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfs- stoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs-und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffer- substanzen, Farb-, Geschmacks-und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Verbindungen gemäß der Ansprüche 1 bis 2 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von throm- boembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arte- riosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs- weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwi- schen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Do- sierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körperge-

wicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den ver- schiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der einge- setzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Ge- sundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeit- punkt und-weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkom- bination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt.

Die orale Applikation ist bevorzugt.

Vor-und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet"übliche Aufarbeitung" : Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyla- cetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel ; Laufmittel : Ethyla- cetat/Methanol 9 : 1.

Massenspektrometrie (MS) : EI (Elektronenstoß-lonisation) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H) + Beispiel 1 Herstellung von Edukten der Formel II 1.1 Eine Lösung von 4,6 ml n-Propylamin in 100 mi THF wird mit 10 mi Tri- ethylamin versetzt. Anschließend wird 8,5 ml Trifluoressigsäureanhydrid zugetropft. Nach 4 h Rühren wird wie üblich aufgearbeitet und man erhält 5,58 g N-Propyl-2, 2,2-trifluor-acetamid ("AA") als gelbes Öl, EI 155.

1.2 Eine Lösung von 5,0 g"AA"in 200 ml DMF wird mit 13,0 g Cäsiumcarbo- nat versetzt und 0,5 h bei RT gerührt. Anschließend werden 10,0 g 3- [3- Brommethyl)-phenyl]-5-methyl-1, 2,4-oxadiazol [Herstellung siehe Mederski WWKR et al., Tetrahedron 1999,55,12757) zugetropft und 18 h nachge- rührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 9,32 g 2,2,2-Trifluoro-N- [3- (5- methyl- [1, 2,4] oxadiazol-3-yl)-benzyl]-N-propyl-acetamid ("AB") als gelbes Öl, FAB 328.

1.3 Eine Lösung von 8,5 g"AB"in 300 ml Methanol wird mit 1,9 g Lithiumhy- droxid und 15 ml Wasser versetzt und 2,5 Stunden unter Rückfluß nachge- rührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 4,51 g [3- (5-Methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl)-benzyl]-propyl-amin ("AC") als gelbes Öl, FAB 232.

1.4 Eine Lösung von 0,82 g"AC"in 50 mi Dichlormethan wird mit 1,1 g 4- Bromphenyichlorformiat und 1,8 g polymerem DMAP versetzt und 16 h bei RT gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 1,53 g [3- (5-Methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-propyl-carbaminsäure-4-brom- phenyl-ester ("AD"), EI 430.

Beispiel 2 2.1 Eine Lösung von 0,7 g"AD"in 40 ml Ethylenglycoldimethylether wird nacheinander mit 1,0 g 2-(tert.-Butylaminosulfonyl)-phenylboronsäure, 8,0 ml 2M-Natriumcarbonatlösung und 75 mg PdCl2 (dppf) versetzt und 1,5 h bei 85° gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 0,65 g [3- (5-Methyl- [1, 2,4] oxadiazol-3-yf)-benzyl]-propyl-carbaminsäure-2'-tert.-butyl amino- sulfonyl-biphenyl-4-yl-ester ("AE"), F. 122-123°, EI 562.

2.2 Eine Lösung von 0,51 g"AE"in 25 ml Methanol wird mit 0,5 ml Essigsäure versetzt und nach Zugabe von 2,0 g Raney-Nickel (wasserfeucht) unter Wasserstoff-Atmosphäre 18 h gerührt. Nach Abtrennung des Katalysators und üblicher Aufarbeitung erhält man 0,43 g (3-Amidino-benzyl)-propyl- carbaminsäure-2'-tert.-butylaminosulfonyl-biphenyl-4-yl-est er ("AF"), FAB 523.

2.3 Eine Lösung von 0,35 g"AF"in 3,5 ml TFA und 0,35 mi Anisol wird 16 h bei RT gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man (3-Amidinobenzyl)-

propyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, F. 119-120, FAB 467.

Affinität zu Rezeptoren : IC50-Werte [nM/Liter] IC50 (Faktor Xa, human) = 450.0 IC50 (TF/Vlla) = 350.0 Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen (3-Amidinobenzyl)-methyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-bip henyl- 4-yl-ester, (3-Amidinobenzyl)-ethyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biph enyl-4- yl-ester, <BR> <BR> <BR> (3-Amidinobenzyl)-isopropyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl- <BR> <BR> <BR> <BR> biphenyl-4-yl-ester, (3-Amidinobenzyl)-butyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biph enyl-4- yl-ester, (3-Amidinobenzyl)-isobutyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-b iphenyl- 4-yl-ester, (3-Amidinobenzyl)-pentyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-bip henyl- 4-yl-ester, (3-Amidinobenzyl)-sec.-butyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl - biphenyl-4-yl-ester, (3-Amidinobenzyl)-cyclohexylmethyl-carbaminsäure-2'-aminosu lfonyl- biphenyl-4-yl-ester, (3-Amidinobenzyl)-benzyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-bip henyl- 4-yl-ester.

Beispiel 3 3.1 Analog Beispiel 2.1 erhält man aus 0,7 g"AD"und 0,4 g 2- (Methylthio) phenylboronsäure 0,63 g [3- (5-Methyl- [1, 2, 4] oxadiazol-3-yl)- benzyl]-propyl-carbaminsäure-2'-methylthio-biphenyl-4-yl-es ter ("AG") als gelbes Harz, EI 473.

3.2 Eine Suspension von 0,56 g"AG"und 0,9 g Natriumperborat- Trihydrat in 30 m ! Essigsäure wird 36 Stunden bei RT gerührt. Nach übli- cher Aufarbeitung erhält man 0,415 g [3-(5-methyl-[1, 2,4] oxadiazol-3-yl)- benzyl]-propyl-carbaminsäure-2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-y l-ester ("AH"), F. 50-51°, El 505.

3.3 Analog Beispiel 2.2 erhält man aus 0,3 g"AH"0, 255g (3- Amidinobenzyl)-propyl-carbaminsäure-2'-methylsulfonyl-biphe nyl-4-yl- ester, FAB 466.

Affinität zu Rezeptoren : IC50-Werte [nM/Liter] IC50 (Faktor Xa, human) = 340.0 IC50 (TF/VIIa) = 130. 0 Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen (3-Amidinobenzyl)-methyl-carbaminsäure-2'-methylsulfonyl-bi phenyl- 4-yl-ester, (3-Amidinobenzyl)-ethyl-carbaminsäure-2'-methylsulfonyl-bip henyl-4-<BR> <BR> <BR> yl-ester,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (3-Amidinobenzyl)-isopropyl-carbaminsäure-2'-methylsulfonyl -<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> biphenyl-4-yl-ester,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (3-Amidinobenzyl)-butyl-carbaminsäure-2'-methylsulfonyl-bip henyl-4- yl-ester, (3-Amidinobenzyl)-isobutyl-carbaminsäure-2'-methylsulfonyl- biphenyl-4-yl-ester, (3-Amidinobenzyl)-pentyl-carbaminsäure-2'-methylsulfonyl-bi phenyl- 4-yl-ester, (3-Amidinobenzyl)-sec.-butyl-carbaminsäure-2'-methylsulfony l- biphenyl-4-yl-ester, <BR> <BR> <BR> (3-Amidinobenzyl)-cyclohexylmethyl-carbaminsäure-2'-<BR& gt; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> methylsulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, (3-Amidinobenzyl)-benzyl-carbaminsäure-2'-methylsulfonyl-bi phenyl- 4-yl-ester.

Beispiel 4 Die in diesem Beispiel beschriebenen Umsetzungen erfolgen analog der Arbeitsvorschrift von S. M. Rahmathullah et al. in J. Med. Chem. 1999,42, 3994-4000. Die entsprechenden Säurechloride werden zunächst zu den 4-Nitrophenylcarbonat-Verbindungen derivatisiert, die dann mit den Amidi- noverbindungen weiter umgesetzt werden.

Ausgehend von Chlorameisensäuremethylester und Umsetzung der nach- stehenden"Amidino-Verbindungen" <BR> <BR> (3-Amidinobenzyl)-propyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-bip henyl-<BR> 4-yl-ester,<BR> (3-Amidinobenzyl)-methyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-bip henyl-<BR> 4-yl-ester,<BR> (3-Amidinobenzyl)-ethyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biph enyl-4- yl-ester, (3-Amidinobenzyl)-isopropyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl- biphenyl-4-yl-ester,<BR> (3-Amidinobenzyl)-butyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biph enyl-4-<BR> yl-ester, (3-Amidinobenzyl)-isobutyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-b iphenyl 4-yl-ester, (3-Amidinobenzyl)-pentyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-bip henyl-<BR> 4-yl-ester, (3-Amidinobenzyl)-sec.-butyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl - biphenyl-4-yl-ester, (3-Amidinobenzyl)-cyclohexylmethyl-carbaminsäure-2'-aminosu lfonyl- biphenyl-4-yl-ester, (3-Amidinobenzyl)-benzyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-bip henyl- 4-yl-ester erhält man [3- (N-Methoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-propyl-carbaminsäure-2' -<BR> aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,

[3- (N-Methoxycarbonyl-amidino)-benzyi]-methyl-carbaminsäure-2' -<BR> <BR> <BR> <BR> aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(N-methoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-ethyl-carbaminsäure- 2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(N-Methoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-isopropyl-carbaminsä ure-2'- aminosulfonyl-biphenyl4-yl-ester, [3-(N-Methoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-butyl-carbaminsäure- 2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(N-Methoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-isobutyl-carbaminsäu re-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(N-Methoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-pentyl-carbaminsäure -2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(N-Methoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-sec.-butyl-carbaminsà ¤ure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3- (N-Methoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-cyclohexylmethyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(N-methoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-benzyl-carbaminsäure -2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester.

Ausgehend von Chlorameisensäure-thioethylester und durch Umsetzung der"Amidino-Verbindungen"hält man [3-(N-Ethylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]-propyl-carbaminsäu re-2'- <BR> <BR> <BR> aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,<BR> <BR> <BR> <BR> [3-(N-Ethylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]-methyl-carbaminsäu re-2'-<BR> <BR> <BR> <BR> aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,<BR> <BR> <BR> <BR> [3- (N-Ethylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]-ethyl-carbaminsäure-2 '- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3- (N-Ethylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]-isopropyl-carbaminsäu re-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(N-Ethylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]-butyl-carbaminsäur e-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, <BR> <BR> [3- (N-Ethylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]-isobutyl-carbaminsäur e-2'-<BR> <BR> <BR> <BR> aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(N-Ethylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]-pentyl-carbaminsäu re-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,

[3-(N-Ethylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]-sec.-butyl-carbamin säure-2'- <BR> <BR> <BR> aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> [3- (N-Ethylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]-cyclohexylmethyl-<B R> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,<BR&g t; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> [3-(N-Ethylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]-benzyl-carbaminsäu re-2'-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester.

Ausgehend von Chlorameisensäure-2, 2,2-trichlorethylester und durch Um- setzung der"Amidino-Verbindungen"erhält man [3-(N-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-propyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(N-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-methyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(N-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-ethyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3- (N-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-isopropyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3- (N-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-butyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3- (N-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-isobutyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3- (N-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-pentyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(N-2, 2, 2-Trichlorethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-sec.-butyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(N-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]- cyclohexylmethyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4- yl-ester, [3- (N-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-benzyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester.

Ausgehend von Chlorameisensäure-benzylester und durch Umsetzung der "Amidino-Verbindungen"erhält man <BR> <BR> <BR> [3- (N-Benzyloxycarbonyl-amidino)-benzyl]-propyl-carbaminsäure- 2'-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,

[3- (N-Benzyloxycarbonyl-amidino)-benzyl]-methyl-carbaminsäure- 2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, <BR> <BR> <BR> [3- (N-Benzyloxycarbonyl-amidino)-benzyl]-ethyl-carbaminsäure-2 '-<BR> <BR> <BR> <BR> aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,<BR> <BR> <BR> <BR> [3- (N-Benzyloxycarbonyl-amidino)-benzyl]-isopropyl-carbaminsäu re-<BR> <BR> <BR> <BR> 2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(n-benzyloxycarbonyl-amidino)-benzyl]-butyl-carbaminsäur e-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(n-benzyloxycarbonyl-amidino)-benzyl]-isobutyl-carbaminsà ¤ure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(n-benzyloxycarbonyl-amidino)-benzyl]-benzyl]-pentyl-carb aminsäure-2'- <BR> <BR> <BR> aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,<BR> <BR> <BR> <BR> [3-(N-Benzyloxycarbonyl-amidino)-benzyl]-sec.-butyl-carbamin säure- 2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3- (N-Benzyloxycarbonyl-amidino)-benzyl]-cyclohexylmethyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(N-Benzyloxycarbonyl-amidino)-benzyl]-benzyl-carbaminsäu re-2' aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester.

Ausgehend von Chlorameisensäure-phenylester und durch Umsetzung der "Amidino-Verbindungen"erhält man <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> [3- (N-Phenoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-propyl-carbaminsäure-2' -<BR> <BR> <BR> <BR> aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(N-Phenoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-methyl-carbaminsäure -2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(N-Phenoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-ethyl-carbaminsäure- 2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(N-Phenoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-isopropyl-carbaminsä ure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(N-Phenoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-butyl-carbaminsäure- 2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(N-Phenoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-isobutyl-carbaminsäu re-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(N-Phenoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-pentyl-carbaminsäure -2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yi-ester,

[3- (N-Phenoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-sec.-butyl-carbaminsäur e-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-methyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, <BR> <BR> <BR> [3- (N-Phenoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-benzyl-carbaminsäure-2' -<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester.

Ausgehend von Chlorameisensäure-4-fluorphenylester und durch Umset- zung der"Amidino-Verbindungen"erhält man [3- (N-4-Fluorphenoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-propyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(N-4-Fluorphenoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-methyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(N-4-Fluorophenoxycabonyl-amidino)-benzyl]-ethyl-carbamin säure- 2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3- (N-4-Fluorphenoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-isopropyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(N-4-Fluorphenoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-butyl-carbamin säure- <BR> <BR> <BR> 2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> [3- (N-4-Fluorphenoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-isobutyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3- (N-4-Fluorphenoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-pentyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3- (N-4-Fluorphenoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-sec.-butyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3- (N-4-Fluorphenoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-cyclohexylmethyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(N-4-Fluorphenoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-benzyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester.

Ausgehend von Chlorameisensäure-thio-4-methoxyphenylester und durch Umsetzung der"Amidino-Verbindungen"erhält man [3- (N-4-Methoxyphenylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]-propyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,

[3- (N-4-Methoxyphenylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]-methyl-<B R> carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(N-4-Methoxyphenylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]-ethyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,<BR&g t; [3- (N-4-Methoxyphenylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]-isopropyl-&l t;BR> carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(N-4-Methoxyphenylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]-butyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3- (N-4-Methoxyphenylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]-isobutyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3- (N-4-Methoxyphenylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]-pentyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3- (N-4-Methoxyphenylthiocarbonyl-amidino)-benzyi]-sec.-butyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(N--Methoxyphenylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]- cyclohexylmethyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4- yi-ester, [3- (N-4-Methoxyphenylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]-benzyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester.

Durch Umsetzung der"Amidino-Verbindungen"mit 1-Acetoxyethyl-4- nitrophenylcarbonat erhält man <BR> <BR> [3- (N-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-propyl-carbaminsä ure-<BR> 2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,<BR> [3- (N-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-methyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3- (N-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-ethyl-carbaminsäu re-<BR> 2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(N-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-isopropyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3- (N-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-butyl-carbaminsäu re- 2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(N-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-isobutyl- carbaminsaure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,<BR> ; [3- (N-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-pentyl-carbaminsä ure- 2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,

[3-(N-Acetoxyethoxycarbonylamidino)-benzyl]-sec.butyl- <BR> <BR> <BR> carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,<BR&g t; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> [3- (N-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-cyclohexylmethyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, <BR> <BR> <BR> [3- (N-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-benzyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester.

Beispiel 5 Die Umsetzung erfolgt analog S. M. Rahmathullah et al. in J. Med. Chem.

1999,42,3994-4000.

Durch Umsetzung von Chlorameisensäureethylester und der nachstehen- den"N-Hydroxy-amidino-Verbindungen" <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (3-N-Hydroxy-amidinobenzyl)-propyl-carbaminsäure-2'-<BR& gt; <BR> <BR> <BR> <BR> aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, (3-N-Hydroxy-amidinobenzyl)-methyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, (3-N-Hydroxy-amidinobenzyl)-ethyl-carbaminsäure-2'-aminosul fonyl- biphenyl-4-yl-ester, <BR> <BR> <BR> (3-N-Hydroxy-amidinobenzyl)-isopropyl-carbaminsäure-2'-< BR> <BR> <BR> <BR> <BR> aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, (3-N-Hydroxy-amidinobenzyl)-butyl-carbaminsäure-2'-aminosul fonyl- biphenyl-4-yl-ester, (3-N-Hydroxy-amidinobenzyl)-isobutyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, (3-N-Hydroxy-amidinobenzyl)-pentyl-carbaminsäure-2'-aminosu lfonyl- biphenyl-4-yl-ester, (3-N-Hydroxy-amidinobenzyl)-sec.-butyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, (3-N-Hydroxy-amidinobenzyl)-cyclohexylmethyl-carbaminsäure- 2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, (3-N-Hydroxy-amidinobenzyl)-benzyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester

erhält man <BR> <BR> (3-N-Ethoxycarbonyloxy-amidinobenzyl)-propyl-carbaminsäure- 2'-<BR> aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,<BR> (3-N-Ethoxycarbonyloxy-amidinobenzyl)-methyl-carbaminsäure- 2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, (3-N-Ethoxycarbonyloxy-amidinobenzyl)-ethyl-carbaminsäure-2 '-<BR> aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,<BR> (3-N-Ethoxycarbonyloxy-amidinobenzyl)-isopropyl-carbaminsäu re-2'-<BR> aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,<BR> (3-N-Ethoxycarbonyloxy-amidinobenzyl)-butyl-carbaminsäure-2 '- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, (3-N-Ethoxycarbonyloxy-amidinobenzyl)-isobutyl-carbaminsäur e-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, (3-N-Ethoxycarbonyloxy-amidinobenzyl)-pentyl-carbaminsäure- 2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, (3-N-Ethoxycarbonyloxy-amidinobenzyl)-sec.-butyl-carbaminsä ure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,<BR> (3-N-Ethoxycarbonyloxy-amidinobenzyl)-cyclohexylmethyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, (3-N-Ethoxycarbonyloxy-amidinobenzyl)-benzyl-carbaminsäure- 2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester.

Beispiel 6 Analog Beispiel 4 erhält man die nachstehenden Verbindungen [3-N-(N,N-Diethylaminoethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-propyl - carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-N-(N,N-Diethylaminoethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-methyl - carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4.-yl-ester,<BR& gt; [3-N- (N, N-Diethylaminoethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-ethyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-N-(N, N-Diethylaminoethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-isopropyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,

[3-N-(N, N-Diethylaminoethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-butyl-<BR&g t; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-N-(N,N-Diethylaminoethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-isobut yl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-N-(N,N-Diethylaminoethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-pentyl - <BR> <BR> <BR> carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,<BR&g t; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> [3-N- (N, N-Diethylaminoethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-sec.-butyl-< ;BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-N-(N,N-Diethylaminoethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]- cyclohexylmethyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4- yl-ester, [3-N-(N,N-Diethylaminoethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-benzyl - carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-N-(N-Methyl-piperidin-4-yloxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-pr opyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-N-(N-Methyl-piperidin-4-yloxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-me thyl- <BR> <BR> <BR> carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,<BR&g t; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> [3-N- (N-Methyl-piperidin-4-yloxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-ethyl-& lt;BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-N-(N-Methyl-piperidin-4-yloxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-is opropyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-N-(N-Methyl-piperidin-4-yloxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-bu tyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-N-(N-Methyl-piperidin-4-yloxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-is obutyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-N- (N-Methyl-piperidin-4-yloxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-pentyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-N-(N-Methyl-piperidin-4-yloxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-se c.-butyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, <BR> <BR> <BR> [3-N- (N-Methyl-piperidin-4-yloxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-<BR& gt; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> cyclohexylmethyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4- yl-ester, [3-N-(N-Methyl-piperidin-4-yloxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-be nzyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-N- (Pyridin-2-ylethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-propyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,

[3-N-(Pyridin-2-ylethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-methyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yi-ester, [3-N-(Pyridin-2-ylethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-ethyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-N-(Pyridin-2-ylethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-isopropyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-N-(Pyridin-2-ylethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-butyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-N-(Pyridin-2-ylethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-isobutyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,<BR&g t; [3-N- (Pyridin-2-ylethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-pentyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-N-(Pyridin-2-ylethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-sec.-butyl - carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,<BR&g t; [3-N- (Pyridin-2-ylethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-cyclohexylmethy l-<BR> carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,<BR&g t; [3-N- (Pyridin-2-ylethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-benzyl-<BR&g t; carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester.

Beispiel 7 Herstellung von (3-Amidinobenzyl)- (l-methyl-tetrazol-5-yiethyl)-carbamin- säure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester : Analog der Herstellung von"AD"erhält man die Verbindung [3- (5-Methyl- [1, 2,4] oxadiazol-3-yl)-benzyl]-(2-cyanethyl)-carbaminsäure-4- brom-phenyl-ester ("BA").

Analog der Herstellung von"AE"erhält man aus"BA"die Verbindung [3- (5-Methyl-[1, 2,4] oxadiazol-3-yl)-benzyl]-(2-cyanethyl)-carbaminsäure-2'- tert.-butylaminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester ("BB")

Die Umwandlung der Cyangruppe in die 1 H-Tetrazol-5-ylgruppe erfolgt nach üblichen Verfahren durch Umsetzung mit Natriumazid oder Trimethyl- silylazid. Man erhalt [3- (5-Methyl- [1, 2,4] oxadiazol-3-yl)-benzyl]- [2- (1 H- <BR> <BR> <BR> tetrazol-5-yl)-ethyl]-carbaminsäure-2'-tert.-butylaminosulf onyl-biphenyl-4-yl- ester ("BC").

Durch Methylierung von"BC"mit Methyliodid und anschließender Hydrie- rung in Methanol/Essigsäure unter Raney-Nickel-Katalyse erhält man nach Abtrennung des Katalysators und üblicher Aufarbeitung die Verbindung (3-Amidinobenzyl)- (1-methyl-tetrazol-5-ylethyl)-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester.

Analog erhält man die Verbindung (3-Amidinobenzyl)- (1-methyl-tetrazol-5- ylethyl)-carbaminsäure-2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl-este r.

Beispiel 8 Analog der Herstellung von"AD"erhält man die Verbindung [3- (5-Methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yi)-benzyl]- (ethoxycarbonylmethyl)-carbaminsäure-4- brom-phenyl-ester ("CC"). Analog der Herstellung der Verbindungen"AE" und"AF"erhält man aus"CC"die Verbindung (3-Amidino-benzyl)- (ethoxycarbonylmethyl)-carbaminsäure-2'-tert.-butylaminosul fonyl- biphenyl-4-yl-ester, die nach Abspaltung der tert.-Butylgruppe in (3-Amidinobenzyl)-(ethoxycarbonylmethyl)-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester überführt wird.

Analog erhält man die Verbindung

(3-Amidinobenzyl)- (ethoxycarbonylethyi)-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester.

Beispiel 9 Analog den Beispielen 1 und 2 erhält man die Verbindungen (3-Amidinobenzyl)-(methoxyethyl)-carbaminsäure-2'-aminosulf onyl- biphenyl-4-yl-ester, (3-Amidinobenzyl)-(methoxymethyl)-carbaminsäure-2'-aminosul fonyl- biphenyl-4-yl-ester und (3-Amidinobenzyl)- (methoxybutyl)-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-<BR> biphenyl-4-yl-ester.

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen : Beispiel A : Injektionsgläser Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz- säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In- jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B : Suppositorien Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt er- kalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C : Lösung Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4-2 H20, 28,48 g Na2HP04. 12 tO und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 mi zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 1 auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D : Salbe Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E : Tabletten Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar- toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel F : Dragees Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel G : Kapseln 2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine- kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel H : Ampullen Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun- gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirk- stoff.