| WO/1998/023155 | ARTHROPODICIDAL AND FUNGICIDAL CYCLIC AMIDES |
| WO/1996/009046 | 5'alpha'-REDUCTASE INHIBITORS |
| WO/2008/111299 | NOVEL DIAMIDE DERIVATIVE |
Dorsch, Dieter (Koenigsberger Strasse 17A, Ober-Ramstadt, 64372, DE)
Mederski, Werner (Katzenelnbogenweg 1, Zwingenberg, 64673, DE)
Tsaklakidis, Christos (Im Langgewann 54, Weinheim, 69469, DE)
Gleitz, Johannes (Liebigstrasse 26, Darmstadt, 64293, DE)
Cezanne, Bertram (Bahnstrasse 74, Moerfelden-Walldorf, 64546, DE)
Dorsch, Dieter (Koenigsberger Strasse 17A, Ober-Ramstadt, 64372, DE)
Mederski, Werner (Katzenelnbogenweg 1, Zwingenberg, 64673, DE)
Tsaklakidis, Christos (Im Langgewann 54, Weinheim, 69469, DE)
Gleitz, Johannes (Liebigstrasse 26, Darmstadt, 64293, DE)
| 1. | Verbindungen der Formel I D" G "° worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =0, HaI1 A, Ethinyl, OR3, N(R3)2, NO2, CN, N3, COOR3, CON(R3)2, [C(R4)2]nAr, [C(R4)2]nHet, [C(R4)2]nCycloalkyl, OCOR3, NR3COA, NR3SO2A, OCOOR3, OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2, wobei einer der Reste R1 oder R2 OCOOR3, OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2 bedeutet, R3 H1 A, HC≡CCH2, CH3CECCH2, CH2CH(OH)CH2OH, CH2CH(OH)CH2NH2, CH2CH(OH)CH2Het', [C(R4)2]nAr\ [C(R4)2}nHet\ [C(R4)2]nCycloalkyl, [C(R4)2]nCOOA oder [C(R4)2]nN(R4)2, R4 H oder A, W W N N,, C CRR33,, o odc er ein sp2 hybridisiertes CAtom, E zusammen mit W einen 3 bis 7gliedrigen gesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit O bis 3 N, O bis 2 O und/oder O bis 2 SAtomen, der eine Doppelbindung enthalten kann, D einen ein oder zweikernigen unsubstituierten oder ein oder mehrfach durch HaI, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3 oder CON(R3)2 substituierten aromatischen Carbo oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N, O und/oder S Atomen, G [C(R4)2]n, [C(R4)2]nNR3, [C(R4)2]nO, [C(R4)2]nS oder [C(R4)=C(R4)]n, X [C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n, [C(R4)2]nNR3CO[C(R4)2]n, [C(R4)2]nNR3[C(R4)2]n, [C(R4)2]nO[C(R4)2]n, [C(R4)2]nCO[C(R4)2]n oder [C(R4)2]nCOO[C(R4)2]n, Y Alkylen, Cycloalkylen, Hetdiyl oder Ardiyl, T einen ein oder zweikernigen gesättigten oder ungesättigten Carbo oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N, O und/oder SAtomen, der ein oder zweifach durch =0, =S, =NR3, =NCN, =NNO2, =NOR3, =NCOR3, =NCOOR3, =NOCOR3 substituiert ist und ferner ein, zwei oder dreifach durch R3, HaI, A, [C(R4)2]nAr, [C(R4)2]nHet, [C(R4)2]nCycloalkyl, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2NR3 und/oder S(O)nA substituiert sein kann, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 10 C Atomen, worin eine oder zwei CH2Gruppen durch O oder SAtome und/oder durch CH=CHGruppen und/oder auch 17 HAtome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein, zwei oder dreifach durch HaI, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, S(O)nA, [C(R4)2]nCOOR3 oder O[C(R4)2]OCOOR3 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Ar1 unsubstituiertes oder ein, zwei oder dreifach durch HaI, A, OR4, N(R4)2) NO2, CN, COOR4, CON(R4)2, NR4COA, NR4CON(R4)2, NR4SO2A, COR4, SO2N(R4)2, S(O)nA, [C(R4)2]nCOOR4 oder O[C(R4)2]0COOR4 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Het einen ein oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N, O und/oder SAtomen, der unsubstituiert oder ein, zwei oder dreifach durch HaI, A, [C(R4)2]nAr, [C(R4)2]nHet', [C(R4)2]nCycloalkyl, OR3, N(R3)2, NR3CON(R3)2, NO2, CN, [C(R4)2]nCOOR3, [C(R4)2]nCON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2NR3, S(O)mA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann, Het1 einen ein oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N, O und/oder SAtomen, der unsubstituiert oder ein oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, =S, =N(R4)2, HaI, A, OR4, N(R4)2, NO2, CN, COOR4, CON(R4)2, NR4COA, NR4CON(R4)2, NR4SO2A, COR4, SO2NR4 und/oder S(O)nA substituiert sein kann, HaI F, Cl, Br oder I1 n O, 1 oder 2, o 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. |
| 2. | Verbindungen nach Anspruch 1 , worin D einen ein oder zweikernigen unsubstituierten oder ein oder zweifach durch HaI substituierten aromatischen Carbo oder Heterocyclus mit O bis 4 N, O und/oder SAtomen, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. |
| 3. | Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin D ein oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Imidazolyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze 10 und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. |
| 4. | Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 13 , j 5 worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =0, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 CAtomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, NHCOA1 NHSO2A, OCH2COOA OCH2COOH1 OCOOR3, OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2, wobei einer der Reste R1 oder R2 OCOOR3, OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2 bedeutet, bedeuten,. |
| 5. | sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. 2Q 5. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 14, worin G (CH2)n, (CH2)nNH, CH=CH oder CH=CHCH=CH bedeutet, 5 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. |
| 6. | Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 15, worin X ~[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. |
| 7. | Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 16, worin X CONH oder CON(CH2COOA) bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. |
| 8. | Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 17, worin Y Cycloalkylen, Hetdiyl oder Ardiyl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. |
| 9. | Verbindungen nach den Ansprüchen 18, worin Y Pyridindiyl, Piperidindiyl, Cyclohexylen oder unsubstituiertes oder ein oder zweifach durch A, OA, Cl, F, COOCH3, COOH, Phenoxy oder Aminocarbonyl substituiertes Phenylen bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. |
| 10. | Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 19, worin T einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten Hetero cyclus mit 1 bis 2 N und/oder OAtomen, der ein oder 10 zweifach durch =0, =S oder =NH substituiert ist und ein oder zweifach durch HaI, A und/oder OA substituiert sein kann bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze ,J5 und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. |
| 11. | Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 10, worin 0 T ein oder zweifach durch =O oder =NH substituiertes Piperidin1yl, Pyrrolidin1yl, Pyridin1yl, Morpholin4yl, Piperazin1yl, 1 ,3Oxazolidin3yl, Pyridazin2yl, Pyrazin1 yl, Azepan1yl, 2Azabicyclo[2.2.2]octan2yl, 25 Imidazolidinyl, Thiazolyl oder [1 ,4]Oxazepanyl, wobei die Reste auch ein oder zweifach durch HaI, A und/oder OA substituiert sein können bedeutet, 3Q sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. |
| 12. | Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 111 , 35 worin Ar unsubstituiertes oder ein oder zweifach durch HaI, A, OA, SO2A, COOR2, SO2NH2, CN, COOA, COOH oder Phenoxy substituiertes Phenyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. |
| 13. | Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 112, worin D einen ein oder zweikernigen unsubstituierten oder ein oder zweifach durch HaI substituierten aromatischen Carbo oder Heterocyclus mit O bis 4 N, O und/oder S Atomen, R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =0, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 CAtomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, NHCOA, NHSO2A, OCH2COOA, OCH2COOH, OCOOR3, OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2, wobei einer der Reste R1 oder R2 OCOOR3, OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2 bedeutet, R3 H, A, Phenyl, Benzyl oder [C(R4)2]nCOOA, R4 H oder A, W N, CR3, oder ein sp2 hybridisiertes CAtom, E zusammen mit W einen 3 bis 7gliedrigen gesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit O bis 3 N, O bis 2 O und/oder O bis 2 SAtomen, der eine Doppelbindung enthalten kann, G (CH2),,, (CHz)nNH, CH=CH oder CH=CHCH=CH, X [C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n, Y Cycloalkylen, Hetdiyl oder Ardiyl, Ar unsubstituiertes oder ein oder zweifach durch HaI, A, OA, SO2A, COOR2, SO2NH2, CN, COOA, COOH oder Phenoxy substituiertes Phenyl, T einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N und/oder OAtomen, der ein oder zweifach durch =0, =S oder =NH substituiert ist und ein oder zweifach durch HaI, A und/oder OA substituiert sein kann, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 10 C Atomen und worin 17 HAtome durch F ersetzt sein können, HaI F, Cl, Br oder I, n O, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. |
| 14. | Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 113, worin D ein oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Imidazolyl, R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =0, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 CAtomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, NHCOA, NHSO2A, OCH2COOA OCH2COOH, OCOOR3, OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2, wobei einer der Reste R1 oder R2 OCOOR3, OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2 bedeutet, R3 H, A oder CH2COOA, R4 H oder A, W N, CR3, oder ein sp2 hybridisiertes CAtom, E zusammen mit W einen 3 bis 7gliedrigen gesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit 0 bis 3 N, 0 bis 2 O und/oder 0 bis 2 SAtomen, der eine Doppelbindung enthalten kann, G (CH2)n, (CH2)nNH, CH=CH oder CH=CHCH=CH, X CONH oder CON(CH2COOA), Y Pyridindiyl, Piperidindiyl, Cyclohexylen oder unsubstituiertes oder ein oder zweifach durch A, OA, Cl, F, COOCH3, COOH, Phenoxy oder Aminocarbonyl substituiertes Phenylen, T ein oder zweifach durch =0 oder =NH substituiertes Piperidin1yl, Pyrrolidin1yl, Pyridin1yl, Morpholin4 yl, Piperazin1yl, 1 ,3Oxazolidin3yl, Pyridazin2yl, Pyrazin1yl, Azepan1yl, 2Azabicyclo[2.2.2]octan2 yl, Imidazolidinyl, Thiazolyl oder [1 ,4]Oxazepanyl, wobei die Reste auch ein oder zweifach durch HaI, A und/oder OA substituiert sein können A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 110 C Atomen und worin 17 HAtome durch F ersetzt sein können, HaI F, Cl, Br oder I, n O, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. |
| 15. | Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 114, worin D ein oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl R1 OCOOR3, OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2, R2 H, =O, OH1 OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C Atomen, R3 H oder A, 5 R4 H oder A, ( J Pyrrolidin1 ,2diyl, Piperidin1 ,2diyl, Oxazolidin3,4 jQ oder 3,5diyl, Thiazolidin3,4diyl, 2,5Dihydro1Hpyrrol 1 ,5diyl, [1 ,3]Dioxolan4,5diyl, [1 ,3]Oxazinan3,4diyl, Piperazin1 ,4diyl, Tetrahydrofuran3,4diyl oder Azetidin1 ,2diyl, G (CH2)n oder (CH2)nNH, 15 X CONH, Y unsubstituiertes oder ein oder zweifach durch Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1 ,3 oder 1 ,4Phenylen, 20 T ein oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Piperidin1 yl, Pyrrolidin1 yl, 1HPyridin 1yl, Morpholin4yl, Piperazin1 yl, 1 ,3Oxazolidin3yl, 2HPyridazin2yl, Pyrazin1yl, Azepan1yl, 2Aza 25 bicyclo[2.2.2]octan2yl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 110 C Atomen und worin 17 HAtome durch F ersetzt sein können, HaI F, Cl, Br oder I, 30 n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen 35 Verhältnissen. |
| 16. | Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 115, worin D ein oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, R1 OCOOR3, OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2, R2 H, =0, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C Atomen, R3 H oder A, R4 H oder A, ( j Pyrrolidin1 ,2diyl, Piperidin1 ,2diyl, Oxazolidin3,4 W oder 3,5diyl, Thiazolidin3,4diyl, 2,5Dihydro1//pyrrol 1 ,5diyl, [1 ,3]Dioxolan4,5diyl, [1 ,3]Oxazinan3,4diyl, Piperazin1 ,4diyl, Tetrahydrofuran3,4diyl oder Azetidin1 ,2diyl, G (CH2)n oder (CH2)nNH, x CONH, Y unsubstituiertes oder ein oder zweifach durch Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1 ,3 oder 1 ,4Phenylen, T ein oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin4yl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 10 C Atomen und worin 17 HAtome durch F ersetzt sein können, HaI F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. |
| 17. | Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 116, worin X [C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n oder [C(R4)2]nCO[C(R4)2]n bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. |
| 18. | Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 17, worin X CONH oder COCH2 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. |
| 19. | Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 118, worin D ein oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, R1 OCOOR3, OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2l R2 H, =0, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C Atomen, R3 H oder A, R4 H oder A, Pyrrolidin1 ,2diyl, Piperidin1 ,2diyl, Oxazolidin3,4 oder 3,5diyl, Thiazolidin3,4diyl, 2,5Dihydro1Hpyrrol 1 ,5diyl, [1 ,3]Dioxolan4,5diyl, [1 ,3]Oxazinan3,4diyl, Piperazin1 ,4diyl, Tetrahydrofuran3,4diyl oder Azetidin1 ,2diyl, G (CH2)n oder (CH2)nNH, X CONH oder COCH2, Y unsubstituiertes oder ein oder zweifach durch Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1 ,3 oder 1 ,4Phenylen, T ein oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin4yl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 110 C Atomen und worin 17 HAtome durch F ersetzt sein können, HaI F1 CI, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. |
| 20. | Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 119, worin D ein oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, R1 OCOOR3, OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2, R2 H, =O, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C Atomen, R3 H, OH oder A, R4 H oder A, Pyrrolidin1 ,2diyl. Piperidin1 ,2diyl, Oxazolidin3,4 oder 3,5diyl, Thiazolidin3,4diyl, 2,5Dihydro1//pyrrol 1,5diyl, [1,3]Dioxolan4,5diyl, [1 ,3]Oxazinan3,4diyl, Piperazin1 ,4diyl, Tetrahydrofuran3,4diyl oder Azetidin1 ,2diyl, G (CH2)n oder (CH2)nNH, X CONH oder COCH2, Y unsubstituiertes oder ein oder zweifach durch Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1 ,3 oder 1 ,4Phenylen, T ein oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin4yl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 110 C Atomen und worin 17 HAtome durch F ersetzt sein können, HaI F1 CI, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. |
| 21. | Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 120, worin D ein oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, R1 OCOOR3, OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2, R2 H, A oder OH, R3 H oder A, R4 H oder A1 Pyrrolidin1 ,2diyl, Pipβridin1 ,2diyl, Oxazolidin3,4 oder 3,5diyl, Thiazolidin3,4diyl, 2,5Dihydro1//pyrrol 1 ,5diyl, [1 ,3]Dioxolan4,5diyl, [1 ,3]Oxazinan3,4diyl, Piperazin1 ,4diyl, Tetrahydrofuran3,4diyl oder Azetidin1 ,2diyl, G (CH2)n oder (CH2)nNH, X CONH, CO, COO, COCH2, Y unsubstituiertes oder ein oder zweifach durch Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 5 1 ,3 oder 1 ,4Phenylen, T ein oder zweifach durch Carbonylsauerstoff oder OA substituiertes Piperidin1yl, Pyrrolidin1yl, 1HPyridin 1yl, Morpholin4yl, Piperazin1yl, 1 ,3Oxazolidin3yl, 10 2HPyridazin2yl, Pyrazin1yl, Azepan1yl, 2Aza bicyclo[2.2.2]octan2yl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 10 C Atomen und worin 17 HAtome durch F ersetzt sein ^ 5 können, HaI F, Cl, Br oder I1 n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze 20 und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. |
| 22. | Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 121 , 25 worin D ein oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Imidazolyl, R1 OCOOR3, OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2) 30 R2 H1 =O, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C Atomen, R3 H oder A, R4 H oder A, *& 35. |
| 23. | Pyrrolidin1 ,2diyl, Piperidin1 ,2diyl, Oxazolidin3,4 oder 3,5diyl, Thiazolidin3,4diyl, 2,5Dihydro1 Hpyrrol 1 ,5diyl, [1 ,3]Dioxolan4,5diyl, [1 ,3]Oxazinan3,4diyl, Piperazin1 ,4diyl, Tetrahydrofuran3,4diyl oder Azetidin1 ,2diyl, G (CH2)n, (CH2)nNH, CH=CH oder CH=CHCH=CH, X CONH, COCH2 oder CON(CH2COOA), Y Pyridindiyl, Piperidindiyl, Cyclohexylen oder unsubstituiertes oder ein oder zweifach durch A, OA, Cl, F, COOCH3, COOH, Phenoxy oder Aminocarbonyl substituiertes Phenylen, T ein oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin4yl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 110 C Atomen und worin 17 HAtome durch F ersetzt sein können, HaI F, Cl, Br oder I, n O, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. |
| 24. | 23 Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 122, worin R1 OCOOR3, OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2, R2 H oder A, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. |
| 25. | Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 123, worin D ein oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Imidazolyl, R1 OCOOR3, OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2, R2 H oder A, R3 H oder A, Pyrrolidin1 ,2diyl, Piperidin1 ,2diy!, Oxazolidin3,4 oder 3,5diyl, Thiazolidin3,4diyl, 2,5Dihydro1//pyrrol 1 ,5diyl, [1 ,3]Dioxolan4,5diyl, [1 ,3]Oxazinan3,4diyl, Piperazin1 ,4diyI, Tetrahydrofuran3,4diyl oder Azetidin1 ,2diyl, G (CH2Jn, (CHa)nNH, CH=CH oder CH=CHCH=CH, X CONH, COCH2 oder CON(CH2COOA), Y Pyridindiyl, Piperidindiyl, Cyclohexylen oder unsubstituiertes oder ein oder zweifach durch A, OA, Cl1 F, COOCH3, COOH, Phenoxy oder Aminocarbonyl substituiertes Phenylen, T ein oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin4yl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 110 C Atomen und worin 17 HAtome durch F ersetzt sein können, HaI F, Cl, Br oder I1 n O, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. |
| 26. | Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 124, worin D ein oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl, R1 OCOOR3, OCON(R3)2 oder OSO2N(R3)2, R2 H oder A, R3 H oder A, ) Pyrrolidin1 ,2diyl oder Piperidin1 ,2diyl, Vwy G (CH2)n oder (CH2)nNH, X CONH, Y 1 ,4Phenylen, T einfach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin4yl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 110 C Atomen und worin 17 HAtome durch F ersetzt sein können, HaI F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. |
| 27. | Verbindungen gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe (2R,4R)Pyrrolidin1 ,2dicarbonsäure1 [(4chlorphenyl) amid]4(ethoxycarbonyloxy)2{[4(3oxomorpholin4yi)phenyl] amid}, (2R,4R)Pyrrolidin1 ,2dicarbonsäure1 [(4chlorphenyl) 5 amid]4(ethoxycarbonyloxy)2methyl2{[4(3oxomorpholin4yl) phenyl]amid}, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze 10 und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. |
| 28. | Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den ^5 Ansprüchen 126 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I1 worin W N und 0 G NH bedeuten, eine Verbindung der Formel Il H 0 worin R1, R2, E, X, Y und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und W N bedeutet, 5 mit einer Verbindung der Formel III DN=C=O III worin D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, 5 umsetzt, oder 10 b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I1 worin X [C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n bedeutet, ,j 5 eine Verbindung der Formel IV HNR3[C(R4)2]nYT IV worin R3, n, Y und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel V 30 worin L Cl1 Br1 1 oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OHGruppe bedeutet und R1, R2, R4, D, E1 G1 W und n die in Anspruch 1 angegebene ^5 Bedeutung haben, umsetzt, oder c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin W N bedeutet, eine Verbindung der Formel Il R1 H worin R1, R2, E, X, Y und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und W N bedeutet, mit einer Verbindung der Formel VI DGCOL VI worin D und G die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OHGruppe bedeutet, umsetzt, und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt. |
| 29. | Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa. |
| 30. | Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 als Inhibitoren des Koagulationsfaktors VIIa. |
| 31. | Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I 0 nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereo¬ isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger und/oder Hilfsstoffe. 5. |
| 32. | Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und 0 mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff. |
| 33. | Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen 5 Salze, Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren, Q Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen. |
| 34. | Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur 5 Prävention und Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und/oder Thrombosen als Folge eines operativen Eingriffes, genetisch bedingter Erkrankungen mit erhöhter Thromboseeignung, Erkrankungen des arteriellen und venösen Gefäßsystems, Herzinsuffizienz, atrialem Flimmern, Thrombophilie, Tinnitus und/oder Sepsis. 5 . |
| 35. | Verwendung nach Anspruch 33, wobei die operativen Eingriffe ausgewählt sind aus der Gruppe Thoraxoperationen, Operationen im Abdominalbereich, 10 orthopädische Eingriffe, Hüft und Kniegelenkersatz, CABG (Coronary Artery Bypass Grafting), künstlichem Herzklappenersatz, Operationen bei Einsatz einer HerzLungenmaschine, Gefäßchirurgie, Organtransplantationen und Verwendung von ,j 5 zentralen Venenkathedern. |
| 36. | Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von (a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 und/oder ihrer 0 pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereo¬ isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und (b) einer wirksamen Menge eines weiteren 5 Arzneimittelswirkstoffs. |
| 37. | Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 und/oder ihrer pharmazeutisch OQ verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio 5 intermittens, Migräne, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen, zur Prävention und Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und/oder Thrombosen als Folge eines operativen Eingriffes, genetisch bedingter Erkrankungen mit erhöhter Thromboseeignung, Erkrankungen des arteriellen und venösen Gefäßsystems, Herzinsuffizienz, atrialem Flimmern, Thrombophilie, Tinnitus und/oder Sepsis, in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff. |
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin
R 1 , R 2 jeweils unabhängig voneinander H, =0, HaI 1 A, Ethinyl, OR 3 , N(R 3 ) 2l NO 2 , CN, N 3 , COOR 3 , CON(R 3 J 2 , -[C(R 4 ) 2 ] n -Ar,
-[C(R 4 ) 2 ]n-Het, -[C(R 4 ) 2 ] n -Cycloalkyl, -OCOR 3 , NR 3 COA,
NR 3 SO 2 A, -OCOOR 3 , -OCON(R 3 ) 2 oder OSO 2 N(R 3 ) 2) wobei einer der Reste
R 1 oder R 2 -OCOOR 3 , -OCON(R 3 J 2 oder OSO 2 N(R 3 ) 2 bedeutet, R 3 H, A, H-C≡C-CH 2 -, CH 3 -C≡C-CH 2 -, -CH 2 -CH(OH)-CH 2 OH 1
'CH 2 -CH(OH)-CH 2 NH 2 , -CH 2 -CH(OH)-CH 2 Hef,
-[C(R 4 ) 2 ] n -Ar\ -[C(R 4 ) 2 J n -Het\ -[C(R 4 ) 2 ] n -Cycloalkyl,
-[C(R 4 ) 2 ] n -COOA oder -[C(R 4 ) 2 ] n N(R 4 ) 2 , R 4 H oder A,
W N, CR 3 , oder ein sp 2 hybridisiertes C-Atom,
E zusammen mit W einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit O bis 3 N-, O bis
2 O- und/oder O bis 2 S-Atomen, der eine Doppelbindung enthalten kann,
D einen ein- oder zweikernigen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach durch HaI, A, OR 3 , N(R 3 ) 2 , NO 2 , CN, COOR 3 oder CON(R 3 ) 2 substituierten aromatischen Garbo- oder Heterocyclus mit O bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
G -[C(R 4 ) 2 ]n-, -[C(R 4 ) 2 ] n NR 3 -, -[C(R 4 ) 2 ] n O-, -[C(R 4 ) 2 ] n S- oder
-[C(R 4 )=C(R 4 )] n -, X -[C(R 4 ) 2 ] n CONR 3 [C(R 4 ) 2 ]n-, -[C(R 4 ) 2 ] n NR 3 CO[C(R 4 ) 2 ]n-,
-[C(R 4 ) 2 ]nNR 3 [C(R 4 ) 2 ] n -, -[C(R 4 )2]nO[C(R 4 ) 2 ] n -, -[C(R 4 ) 2 ]πCO[C(R 4 ) 2 ] n - oder -[C(R 4 ) 2 ] n COO[C(R 4 ) 2 ] n -,
Y Alkylen, Cycloalkylen, Het-diyl oder Ar-diyl,
T einen ein- oder zweikernigen gesättigten oder ungesättigten
Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch =O,
=S, =NR 3 , =N-CN, =N-NO 2l =NOR 3 , =NCOR 3 , =NCOOR 3 ,
=NOCOR 3 substituiert ist und ferner ein-, zwei- oder dreifach durch R 3 , HaI, A, -[C(R 4 ) 2 ] n -Ar, -[C(R 4 ) 2 ] n -Het, -[C(R 4 ) 2 ] n -Cycloalkyl, OR 3 , N(R 3 ) 2 , NO 2 , CN,
COOR 3 , CON(R 3 ) 2 , NR 3 COA, NR 3 CON(R 3 ) 2 , NR 3 SO 2 A, COR 3 ,
SO 2 NR 3 und/oder S(O) n A substituiert sein kann, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH 2 -Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A,
OR 3 , N(R 3 ) 2 , NO 2 , CN, COOR 3 , CON(R 3 ) 2 , NR 3 COA, NR 3 CON(R 3 ) 2 , NR 3 SO 2 A, COR 3 , SO 2 N(R 3 ) 2 , S(O) n A,
-[C(R 4 ) 2 ]n-COOR 3 oder -Ö[C(R 4 ) 2 ] 0 -COOR 3 substituiertes
Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Ar 1 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR 4 , N(R 4 ) 2 , NO 2 , CN, COOR 4 , CON(R 4 ) 2 , NR 4 COA,
NR 4 CON(R 4 ) 2 , NR 4 SO 2 A, COR 4 , SO 2 N(R 4 ) 2 , S(O) n A,
-[C(R 4 ) 2 ] n -COOR 4 oder -O[C(R 4 ) 2 ] O -COOR 4 substituiertes
Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-
Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch
HaI, A, -[C(R 4 ) 2 ] n -Ar, -[C(R 4 ) 2 3n-Hef , -[C(R 4 ) 2 ] n -Cycloalkyl, OR 3 , N(R 3 ) 2 , NR 3 CON(R 3 ) 2 , NO 2 , CN, -[C(R 4 ) 2 ] n -COOR 3 , -[C(R 4 ) 2 ] n - CON(R 3 ) 2 , NR 3 COA, NR 3 SO 2 A, COR 3 , SO 2 NR 3 , S(O) m A und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
Het 1 einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, =S, =N(R 4 ) 2 , HaI, A, OR 4 , N(R 4 ) 2 , NO 2 , CN, COOR 4 , CON(R 4 ) 2 , NR 4 COA, NR 4 CON(R 4 ) 2 , NR 4 SO 2 A, COR 4 ,
SO 2 NR 4 und/oder S(O) n A substituiert sein kann,
HaI F, Cl, Br oder I, n O, 1 oder 2, o 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol¬ len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit¬ zen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose,
Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin I Innhhiibbiittoorreenn d deerr G Geerriinnnnuunnggssffaakkttoorreen Faktor VIIa, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein.
Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z.B. aus der EP 0 540 051 B1 , WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511 , WO
00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 5 oder WO 00/71516 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung throm- boembolischer Erkrankungen sind z.B. in der WO 97/08165 beschrieben.
Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z.B. aus der WO 96/10022 bekannt. Substituierte N-[(Aminoiminomethyl)- 10 phenylalkyl]-azaheterocyclylamide als Faktor Xa Inhibitoren sind in WO
96/40679 beschrieben.
Andere Carbonsäureamidderivate sind aus WO 02/48099 und WO
02/57236 bekannt, andere Pyrrolidinderivate sind in WO 02/100830 , a beschrieben.
Weitere heterocyclische Derivate kennt man aus der WO 03/045912.
Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungs-
20 gemäßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der aktivierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor VIIa, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.
25
Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blutgerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Prothrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere,
3 Q die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Aktivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Erkrankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren.
Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z.B. nach der Methode
35 von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen.
Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin gebildet wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze greifen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.
Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen 0 Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und anti¬ thrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo- Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223 g beschrieben.
Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z.B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319 erfolgen.
0
Der Gerinnungsfaktor VIIa initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den extrinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor VIIa verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende 5 Thrombinbildung.
Die Inhibierung des Faktors VIIa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo- Q Methoden ermittelt werden. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor VIIa wird z.B. von H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 beschrieben.
Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade 5 generiert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa
beteiligt. Eine Inhibiθrung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise verhindern, daß Faktor Xa gebildet wird.
Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen
Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und 5 antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-
Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Chang et al. ' in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben. 10
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin zur Behandlung von Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden.
- g Ein Zusammenhang zwischen dem Tissuefaktor TF / Faktor VIIa und der Entwicklung verschiedener Krebsarten wurde von T.Taniguchi und N.R.Lemoine in Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59, aufgezeigt.
Die im nachfolgenden aufgeführten Publikationen beschreiben eine anti-
20 tumorale Wirkung von TF-VII und Faktor Xa Inhibitoren bei verschiedenen
Tumorarten:
K.M. Donnelly et al. in Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047; E.G. Fischer et al. in J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999); 5 B.M. Mueller et al. in J. Clin. Invest. 101 : 1372-1378 (1998); M.E. Bromberg et al. in Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der OQ Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur
Behandlung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, venöse Thrombose, pulmonale Embolie, arterielle 5
Thrombose, myocardiale Ischämie, instabile Angina und auf Thrombose basierender Schlaganfall.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch zur Behandlung oder
Prophylaxe von arteriosklerotischen Erkrankungen wie koronarer arterieller
Erkrankung, cerebraler arterieller Erkrankung oder peripherer arterieller
Erkrankung eingesetzt.
Die Verbindungen werden auch in Kombination mit anderen Thrombolytika bei myocardialem Infarkt eingesetzt, ferner zur Prophylaxe zur 0 Reocclusion nach Thrombolyse, percutaner transluminaler Angioplastie (PTCA) und koronaren Bypass-Operationen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden ferner verwendet zur Prävention von Rethrombose in der Mikrochirurgie, ferner als e Antikoagulantien im Zusammenhang mit künstlichen Organen oder in der Hämodialyse.
Die Verbindungen finden ferner Verwendung bei der Reinigung von Kathetern und medizinischen Hilfsmitteln bei Patienten in vivo, oder als
Antikoagulantien zur Konservierung von Blut, Plasma und anderen 0
Blutprodukten in vitro. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung bei solchen Erkrankungen, bei denen die Blutkoagulation entscheidend zum Erkrankungsverlauf beiträgt oder eine Quelle der sekundären Pathologie darstellt, wie z.B. bei Krebs 5 einschließlich Metastasis, entzündlichen Erkrankungen einschließlich Arthritis, sowie Diabetes.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung zur Q Behandlung von Migräne (F.Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45- 47).
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von Verbindungen der Formel I sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention und Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und/oder Thrombosen als Folge eines
operativen Eingriffes, genetisch bedingter Erkrankungen mit erhöhter Thromboseeignung, Erkrankungen des arteriellen und venösen Gefäßsystems, Herzinsuffizienz, atrialem Flimmern, Thrombophilie,
Tinnitus und/oder Sepsis.
Bevorzugt sind solche Verwendungen, wobei die operativen Eingriffe ausgewählt sind aus der Gruppe
Thoraxoperationen, Operationen im Abdominalbereich, orthopädische Eingriffe, Hüft- und Kniegelenkersatz, CABG (Coronary Artery Bypass 0 Grafting), künstlichem Herzklappenersatz, Operationen bei Einsatz einer Herz-Lungenmaschine, Gefäßchirurgie, Organtransplantationen und Verwendung von zentralen Venenkathedern.
e Die Verwendung von Antikoagulantien bei der Tinnitustherapie ist von R. Mora et al. in International Tinnitus Journal (2003), 9(2), 109-111 beschrieben.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der Verbindungen der 0
Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention und
Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und/oder Thrombosen bei Erwachsenen und Kindern.
5 Bei der Behandlung der beschriebenen Erkrankungen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Kombination mit anderen thrombolytisch wirksamen Verbindungen eingesetzt, wie z.B. mit dem "tissue Plasminogen activator" t-PA, modifiziertem t-PA, Streptokinase Q oder Urokinase. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit den anderen genannten Substanzen entweder gleichzeitig oder vorher oder nachher gegeben. Besonders bevorzugt ist die gleichzeitige Gabe mit Aspirin, um ein
Neuauftreten der Thrombenbildung zu verhindern. 5
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch verwendet in Kombination mit Blutplättchen-Glycoprotein-Rezeptor (IIb/l I Ia)- Antagonisten, die die Blutplättchenaggregation inhibieren.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre
Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-16 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin
W N und G NH bedeuten,
eine Verbindung der Formel Il
H worin
R 1 , R 2 , E, X, Y und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und W N bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III
D-N=C=O III worin
D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I 1 worin X -[C(R 4 ) 2 ]nCONR 3 [C(R 4 ) 2 ] n - bedeutet,
eine Verbindung der Formel IV
10 HNR 3 -[C(R 4 ) 2 ] n -Y-T IV
worin R 3 , n, Y und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
A c mit einer Verbindung der Formel V
worin
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte 5 OH-Gruppe bedeutet und
R 1 , R 2 , R 4 , D, E, G, W und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
0 UmSΘtZtl
oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I 1 worin W N bedeutet, 5 eine Verbindung der Formel Il
H worin
R > 1 , r R>2 , E, X, Y und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, ^ Q und W N bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel VI
D-G-CO-L VI
15
worin D und G die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte
OH-Gruppe bedeutet, 20 umsetzt,
und/oder
25 eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der
30
Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate. 35
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, 5
Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungs- 10 gemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. H5, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen A 5 Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1:2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1:10, 1 :100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereo¬ isomerer Verbindungen.
0
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z.B. A, gilt, daß deren
Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter D, E, G, W, X, Y, T, R 1 und R 2 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht 5 ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A bedeutet Alkyl, ist , unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Q Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter 5 bevorzugt z.B. Trifluormethyl.
A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder
1 ,1 ,1-Trifluorethyl.
Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Alkylen bedeutet vorzugsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen oder Hexylen, ferner verzweigtes Alkylen.
R 1 bedeutet bevorzugt -OCOOR 3 , -OCON(R 3 ) 2 oder OSO 2 N(R 3 ) 2 .
R 2 bedeutet vorzugsweise H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen.
R 3 bedeutet vorzugsweise H oder A, ferner auch Phenyl, Benzyl oder
[C(R 4 ) 2 ]nCOOA, wie z.B. CH 2 COOCH 3 .
R 4 bedeutet vorzugsweise H oder A, ganz besonders bevorzugt H.
COR 2 , COR 3 bzw. COR 4 bedeutet z.B. CHO oder -COA.
-COA (Acyl) bedeutet vorzugsweise Acetyl, Propionyl, ferner auch Butyryl,
Pentanoyl, Hexanoyl oder z.B. Benzoyl.
HaI bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
Ar bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert- Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxy- carbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p~(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methyl- sulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, o-, m- oder p-
Phenoxyphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Di- fluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2- 5
Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-ch!or-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlor- phenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylamino- phenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Tri- chlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-
10 lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4- bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor- 6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-
^ 5 chlorphenyl.
Ar bedeutet vorzugsweise z.B. unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR 2 , OR 3 , SO 2 A, COOR 2 oder CN substituiertes
Phenyl.
20
Ar bedeutet insbesondere bevorzugt z.B. unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch HaI, A, OA, Phenoxy, SO 2 A, SO 2 NH 2 , COOR 2 oder CN substituiertes Phenyl, wie z.B. Phenyl, 2-Methylsulfonylphenyl, 2- Aminosulfonylphenyl, Phenoxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Chlorphenyl, 3,4-
25 Dichlorphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Bromphenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3- Cyanphenyl, 4-Ethoxycarbonylphenyl, Methoxycarbonylphenyl, Carboxyphenyl oder Aminocarbonylphenyl.
2Q Ganz besonders bevorzugt bedeutet Ar unsubstituiertes Phenyl, 4- Chlorphenyl oder 2-Methylsulfonylphenyl.
G bedeutet bevorzugt (CH 2 ) π , (CH 2 ) n NH-, -CH=CH- oder
-CH=CH-CH=CH-, besonders bevorzugt (CH 2 ) n oder (CH 2 ) π NH-, 35
X bedeutet besonders bevorzugt -CONH- .
Y bedeutet vorzugsweise Cycloalkylen, Het-diyl oder Ar-diyl, besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OA, Cl, F,
COOCH 3 , COOH 1 Phenoxy oder Aminocarbonyl substituiertes 1 ,4- 5
Phenylen, ferner auch Pyridin-diyl, vorzugsweise Pyridin-2,5-diyl; Piperidin- diyl oder Cyclohexylen.
Y bedeutet insbesondere Pyridin-diyl, Piperidin-diyl, Cyclohexylen oder unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OA, Cl, F, COOCH 3 ,
10 COOH, Phenoxy oder Aminocarbonyl substituiertes Phenylen.
Y bedeutet ganz besonders bevorzugt 1 ,4-Phenylen.
Het bedeutet z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, H c 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-
Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5- Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, A-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder - 0
5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-
Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, A- oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, A- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, A-, 5 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, A-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6- Q Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothia- diazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. 5
Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -A- oder -5-furyl,
2,5-Dihydro-2-, -3-, -A- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo-
!an-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder - 4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-
10 Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1 -, -2-, -3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl,
^ 5 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
0
Het 1 bedeutet vorzugsweise z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, A- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, A- oder 5-Oxazolyi, 3-, A- oder 5-lsoxazolyl, 2-, A- oder 5-Thiazolyl, 3-, A- oder 5-!sothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, A-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin 5 bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -A- oder -5-yl, 1 ,2,4-TriazoM-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder - 5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- Q oder 7-lndolyl, A- oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, A- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-,
A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, A-, 5
5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-
Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter
bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothia- diazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Het' kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -A- oder -5-furyl,
2,5-Dihydro-2-, -3-, -A- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetra hydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder - 4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -A- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -A- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-,
6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-
Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl,
3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yi, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
T bedeutet vorzugsweise einen ein- oder zweikernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch =0, =S, =NR 2 , =N-CN, =N-NO 2 , =NOR 2 , =NCOR 2 ,
=NCOOR 2 oder =NOCOR 2 substituiert ist und ferner ein- oder zweifach durch HaI, A oder OA substituiert sein kann.
T bedeutet in einer weiteren Ausführungsform vorzugsweise z.B. 2-lmino- piperidin-1-yl, 2-lmino-pyrrolidin-1-yl, 2-lmino-1H-pyridin-1-yl, 3-lmino- morpholin-4-yl, 4-lmino-1H-pyridin-1-yl, 2,6-Diimino-piperidin1-yl, 2-lmino-
piperazin-1-yl, 2,6-Diimino-piperazin-1-yl, 2,5-Diimino-pyrrolidin-1-yl, 2- lmino-1 ,3-oxazolidin-3-yl, 3-lmino-2H-pyridazin-2-yl, 2-lmino-azepan-i-yl, 2-Hydroxy-6-imino-piperazin-1-yl oder 2-Methoxy-6-imino-piperazin-1-yl.
T bedeutet insbesondere einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch =0, =S oder =NH substituiert ist und ferner ein- oder zweifach durch HaI, A und/oder OA substituiert sein kann.
T bedeutet besonders bevorzugt ein- oder zweifach durch =O oder =NH substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1- yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, lmidazolidinyl, Thiazolyl oder
[1 ,4]Oxazepanyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch HaI, A und/oder OA substituiert sein können; ganz besonders bevorzugt ist 3-Oxo-morpholin-4-yl.
T bedeutet ferner vorzugsweise auch 2-Oxo-3-methoxy-1H-pyridin-1-yl.
D bedeutet vorzugsweise ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl, Thiazolyl, Pyrrolyl oder Imidazolyl, besonders bevorzugt ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Imidazolyl.
Der Rest ( bedeutet vorzugsweise Pyrrolidin-1 ,2-diyl,
Piperidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,3-diyl, Oxazolidin-3,4- oder 3,5-diyl,
Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol-1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl, Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1 ,2-diyl, ganz besonders bevorzugt Pyrrolidin-1 ,2-diyl oder Piperidin-1 ,2-diyl.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni¬ gen Verbindungen der Formel I 1 in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Iy ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia D einen ein- oder zweikernigen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch HaI substituierten aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, bedeutet;
in Ib D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Imidazolyl bedeutet;
in Ic R 1 , R 2 jeweils unabhängig voneinander H, =O, COOR 3 , OH,
OA, NH 2 , Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N 3 , Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, NHCOA, NHSO 2 A, OCH 2 COOA, OCH 2 COOH, -OCOOR 3 , -OCON(R 3 ) 2 oder OSO 2 N(R 3 J 2 , wobei einer der Reste
R 1 oder R 2 -OCOOR 3 , -OCON(R 3 ) 2 oder OSO 2 N(R 3 ) 2 bedeutet, bedeuten;
in Id G (CH 2 ) n> (CH 2 ) n NH-, -CH=CH- oder
-CH=CH-CH=CH- bedeutet;
in Ie X -[C(R 4 ) 2 ] n CONR 3 [C(R 4 ) 2 ] n - bedeutet;
in If X -CONH- oder -CON(CH 2 COOA)- bedeutet,
in Ig Y Cycloalkylen, Het-diyl oder Ar-diyl bedeutet,
in Ih Y Pyridin-diyl, Piperidin-diyl, Cyclohexylen oder unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OA, Cl, F, COOCH 3 , COOH, Phenoxy oder Aminocarbonyl substituiertes 1 ,4-Phenylen bedeutet;
in Ii T einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten
Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch =0, =S oder =NH substituiert ist und ein- oder zweifach durch HaI, A und/oder OA substituiert sein kann bedeutet;
in Ij T ein- oder zweifach durch =0 oder =NH substituiertes
Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyridin-1-yl, Morpholin-4- yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2- yl, Imidazolidinyl, Thiazolyl oder [1 ,4]Oxazepanyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch HaI, A und/oder OA substituiert sein können bedeutet;
in Ik Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch HaI, A,
OA, SO 2 A, COOR 2 , SO 2 NH 2 , CN, COOA, COOH oder Phenoxy substituiertes Phenyl bedeutet;
in Il D einen ein- oder zweikernigen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch HaI substituierten aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit O bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen,
R 1 , R 2 jeweils unabhängig voneinander H, =0, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N 3 , Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, NHCOA, NHSO 2 A, OCH 2 COOA, OCH 2 COOH, -OCOOR 3 , -OCON(R 3 ) 2 oder OSO 2 N(R 3 ) 2 , wobei einer der Reste
R 1 oder R 2 -OCOOR 3 , -OCON(R 3 ) 2 oder OSO 2 N(R 3 ) 2 bedeutet,
R 3 H, A, Phenyl, Benzyl oder [C(R 4 ) 2 ] n COOA, R 4 H oder A,
W N, CR 3 , oder ein sp 2 hybridisiertes C-Atom, E zusammen mit W einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit O bis 3 N-, O bis 2 O- und/oder O bis 2 S-Atomen, der eine Doppelbindung enthalten kann, G (CH 2 ) n , (CH 2 ) n NH-, -CH=CH- oder
-CH=CH-CH=CH-, X -[C(R 4 ) 2 ] n CONR 3 [C(R 4 ) 2 ] n -,
Y Cycloalkylen, Het-diyl oder Ar-diyl,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch HaI, A, OA, SO 2 A, COOR 2 , SO 2 NH 2 , CN, COOA, COOH oder
Phenoxy substituiertes Phenyl,
T einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten
Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein-
oder zweifach durch =0, =S oder =NH substituiert ist und ein- oder zweifach durch HaI, A und/oder OA substituiert sein kann,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, 0 bedeuten;
in Im D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Imidazolyl, 5 R 1 , R 2 jeweils unabhängig voneinander H, =0, COOR 3 , OH,
OA, NH 2 , Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N 3 , Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, NHCOA, NHSO 2 A, OCH 2 COOA, OCH 2 COOH 1 -OCOOR 3 , -OCON(R 3 ) 2 oder OSO 2 N(R 3 ) 2 , wobei einer der Reste 0 R 1 oder R 2 -OCOOR 3 , -OCON(R 3 ) 2 oder
OSO 2 N(R 3 ) 2 bedeutet, R 3 H 1 A oder CH 2 COOA, R 4 H oder A, 5 W N, CR 3 , oder ein sp 2 hybridisiertes C-Atom,
E zusammen mit W einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit O bis 3 N-, O bis 2 O- und/oder O bis 2 S-Atomen, Q der eine Doppelbindung enthalten kann,
G (CH 2 ) n , (CHz) n NH-, -CH=CH- oder
-CH=CH-CH=CH-, X -CONH- oder -CON(CH 2 COOA)-,
Y Pyridin-diyl, Piperidin-diyl, Cyclohexylen oder 5 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OA,
Cl, F, COOCH 3 , COOH, Phenoxy oder Aminocarbonyl substituiertes Phenylen, T ein- oder zweifach durch =0 oder =NH substituiertes
Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyridin-1-yl, Morpholin-4- yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, Pyridazin-2-yl,
Pyrazin-1-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2- yl, Imidazolidinyl, Thiazolyl oder [1 ,4]Oxazepanyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch HaI, A und/oder OA substituiert sein können
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, HaI F 1 CI, Br oder I 1 n O, 1 oder 2, bedeuten;
D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
Pyridyl oder Thienyl,
R 1 -OCOOR 3 , -OCON(R 3 ) 2 oder OSO 2 N(R 3 ) 2 ,
R 2 H, =0, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen, R 3 H oder A,
R 4 H oder A,
I Pyrrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-3,4- oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1/7-pyrrol-
1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl, Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1 ,2-diyl, G (CH 2 ) n oder (CH 2 ) n NH-,
X CONH,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen,
T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1H-Pyridin- 1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza- bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten,
in Io D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
Pyridyl oder Thienyl,
R 1 -OCOOR 3 , -OCON(R 3 ) 2 oder OSO 2 N(R 3 ) 2 ,
R 2 H, =O, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen,
R 3 H oder A, R 4 H oder A,
f j PyrroIidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-3,4-
W oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1H-pyrrol-
1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl,
Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1 ,2-diyl, G (CH 2 ) n oder (CH 2 ) n NH-, X CONH 1
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1,3- oder 1,4-Phenylen,
T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, HaI F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten,
in Ip X -[C(R 4 ) 2 ] n CONR 3 [C(R 4 ) 2 ] n - oder
-[C(R 4 ) 2 JnCO[C(R 4 ) 2 ] n - bedeutet;
in Iq X CONH oder COCH 2 bedeutet,
in Ir D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
Pyridyl oder Thienyl,
R 1 -OCOOR 3 , -OCON(R 3 ) 2 oder OSO 2 N(R 3 ) 2 , R 2 H, =O, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen,
R 3 H oder A, R 4 H oder A,
Pyrrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-3,4- oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1/-/-pyrrol- 1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-3,4-diyl, Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1 ,2-diyl,
G (CH 2 ) n oder (CH 2 ) n NH-,
X CONH oder COCH 2 ,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes
1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen,
T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F, Cl, Br oder I 1 n 0, 1 oder 2, bedeuten,
in Is D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
Pyridyl oder Thienyl, R 1 -OCOOR 3 , -OCON (R 3 ) 2 oder OSO 2 N(R 3 ) 2 ,
R 2 H, =O, OH, OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen,
R 3 H, OH oder A,
R 4 H oder A,
( ) Pyrrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-
W
3,4- oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1H- pyrrol-1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan-
3,4-diyl, Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1 ,2-diyl,
G (CH 2 ) n oder (CH 2 ) n NH-, X CONH oder COCH 2 ,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes
1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen,
T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F 1 CI, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten,
D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
Pyridyl oder Thienyl,
R 1 -OCOOR 3 , -OCON(R 3 ) 2 oder OSO 2 N(R 3 ) 2 , R 2 H, A oder OH,
R 3 H oder A,
R 4 H oder A,
( J Pyrrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin- W
3,4- oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1H- pyrrol-1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan- 3,4-diyl, Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1 ,2-diyl,
G (CH 2 ) n oder (CH 2 ) n NH-,
X CONH, CO, COO, COCH 2 ,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl,
Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes
1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen,
T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff oder OA substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1 H-Pyridin- 1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza- bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F, Cl 1 Br oder I 1 n 0, 1 oder 2, bedeuten;
D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Imidazolyl,
R 1 -OCOOR 3 , -OCON(R 3 ) 2 oder OSO 2 N(R 3 ) 2 ,
R 2 H 1 =O, OH 1 OA oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen, R 3 H oder A, R 4 H oder A,
( Pyrrolϊdin-1 ,2-diyl, Pjperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin- 3,4- oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1A7- pyrroi-1 ,5-dlyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan- 3,4-diyl, Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1 ,2-diyl, G (CHa) n , (CH 2 ) n NH-, -CH=CH- oder
-CH=CH-CH=CH-,
X CONH 1 COCH 2 oder -CON(CH 2 COOA)-,
Y Pyridin-diyl, Piperidin-diyl, Cyclohexylen oder unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A 1 OA 1
Cl, F, COOCH 3 , COOH, Phenoxy oder Aminocarbonyl substituiertes Phenylen, T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F, Cl 1 Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten;
in Iv R 1 -OCOOR 3 , -OCON(R 3 ) 2 oder OSO 2 N(R 3 ) 2 , R 2 H oder A, bedeuten;
in Iw D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Imidazolyl,
R 1 -OCOOR 3 , -OCON(R 3 ) 2 oder OSO 2 N(R 3 ) 2 ,
R 2 H oder A,
R 3 H oder A,
f J Pyπrolidin-1 ,2-diyl, Piperidin-1 ,2-diyl, Oxazolidin-
W
3,4- oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1H- pyrrol-1 ,5-diyl, [1 ,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1 ,3]-Oxazinan- 3,4-diyl, Piperazin-1 ,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1 ,2-diyl, G (CH 2 J n , (CH 2 ) n NH-, -CH=CH- oder
-CH=CH-CH=CH-,
X CONH, COCH 2 oder -CON(CH 2 COOA)-,
Y Pyridin-diyl, Piperidin-diyl, Cyclohexylen oder unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, OA, Cl, F, COOCH 3 , COOH, Phenoxy oder Aminocarbonyl substituiertes Phenylen, T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F 1 CI, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten;
in Ix D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
R 1 -OCOOR 3 , -OCON(R 3 ) 2 oder OSO 2 N(R 3 ) 2 ,
R 2 H oder A,
R 3 H oder A,
Pyrrolidin-1 ,2-diyl oder Piperidin-1 ,2-diyl,
G (CH 2 )n θder (CH 2 ) n NH-,
X CONH,
Y 1 ,4-Phenylen,
T einfach durch Carbonylsauerstoff substituiertes
Morpholin-4-yl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten;
in Iy D ein- oder zweifach durch HaI substituiertes Phenyl,
R 1 -OCOOR 3 , -OCON(R 3 ) 2 oder OSO 2 N(R 3 ) 2 ,
R 2 H oder A 1
R 3 H oder A,
f Pyrrolidin-1 ,2-diyl oder Piperidin-1 ,2-diyl,
G (CH 2 ) n oder (CH 2 ) n NH-,
5 X CONH,
Y 1 ,4-Phenylen,
T einfach durch Carbonylsauerstoff substituiertes
Morpholin-4-yl, ^ Q A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, HaI F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2,
15 bedeuten;
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. 0
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her¬ stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, 25 Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die ge¬ nannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen. 30
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt. 5
Die Ausgangsverbindungen der Formeln II, III, IV, V, VI sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
5
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel Il mit Verbindungen der Formel III umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in 10 Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der ,.,- Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Phenolkomponente der Formel Il bzw. des Alkylierungsderivates der Formel III kann günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0°
20 und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie 5 Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol-
2Q monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol),
Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefel¬ kohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitrover- 5 bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder
Gemische der genannten Lösungsmittel.
Verbindungen der Formel I können weiter vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V umsetzt. 5
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel und unter Bedingungen wie oben angegeben.
In den Verbindungen der Formel V bedeutet L vorzugsweise Ci, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein
10 aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Aryl- sulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-ToIylsulfonyl- oxy).
,. c Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in typischen
Acylierungsreaktionen sind in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart;) beschrieben.
Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z. B. durch Zusatz
20 von HOBt oder N-Hydroxysuccinimid.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen 5 Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Carboxykomponente der Formel V. Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der
OQ Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa
-30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 90°, insbesondere 5 zwischen etwa 0° und etwa 70°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich die oben genannten.
Verbindungen der Formel I können weiter vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel Il mit Verbindungen der Formel VI umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel und unter Bedingungen wie oben angegeben.
In den Verbindungen der Formel VI bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Aryl- sulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyl- oxy).
Verbindungen der Formel I können weiterhin vorzugsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel D-NH 2 , worin D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem Chloroformiatderivat, z.B. 4-Nitrophenylchlorformiat zu einem intermediären Carbamat umsetzt, und dieses anschließend mit einer Verbindung der Formel Il umsetzt.
Dies geschieht unter Bedingungen wie oben beschrieben.
Verbindungen der Formel I können ferner erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer
HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe
bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um- Setzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbe¬ sondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten
Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbeson¬ dere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er um- schließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero- cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyloxycarbonyl), 2-lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ
("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie
Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ,
Fmoc, Benzyl und Acetyl.
Der Ausdruck Ηydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfembar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des
Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy- schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy- schutzgruppen sind u.a. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzoyl, p- Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionel¬ len Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefel¬ säure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlen- Wasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol,
Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Über¬ schuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlor¬ säure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlor- säure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung
liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Di- 5 chlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
10 Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat)) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger
Λ C wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine
20
Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.
25 Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Trifluormethylbenzol, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie
3 Q Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetra hydrofu ran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme);
Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid,
35
Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid
(DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO);
Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
5
Ester können z.B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser,
Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
10 Femer kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säure¬ chlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, oder mit CH 3 -C(=NH)-OEt umsetzen, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan
^ oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.
Verbindungen der Formel I können weiterhin vorzugsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel I, worin R 1 oder R 2 OH
20 bedeutet, mit einer der nachstehenden Verbindungen der Formel VII
L-COOR 3 , L-CON(R 3 ) 2 oder L-SO 2 N(R 3 ) 2 VII
25 worin L Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe bedeutet, und R 3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat,
2Q umsetzt.
In den genannten Verbindungen der Formel VII bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 5
C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-
Tolylsulfonyloxy).
Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in typischen
Acylierungsreaktionen sind in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme- 5
Verlag, Stuttgart;) beschrieben.
Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z. B. durch Zusatz von HOBt oder N-Hydroxysuccinimid.
10 Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in
Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin. Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats
H C oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa
20
-30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich die oben genannten.
5 Pharmazeutische Salze und andere Formen
Die genannten Verbindungen der Formel I lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch
3 Q unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt.
Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt
35 sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz
umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetall¬ hydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetall- alkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie 5 verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und
N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen
10 mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen
Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und
^ 5 Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen 0 der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat,
Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, 5 Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat, Q Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat,
Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat,
Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt. 5
Weiterhin zählen zu den Basensalzen der Verbindungen der Formel I Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und
Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2- Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N- Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propyl- amin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D-glucamin, Morpholin,
Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin,
Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-
(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (C 1 -C 4 ) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(C 1 -C 4 )Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (Cio-Ci 8 )Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(Ci-C 4 )Alkyl- halogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quartemisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche Verbindungen der Formel I hergestellt werden.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat,
Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat,
Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewis¬ sem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditions¬ salze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkali¬ metallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevor¬ zugte organische Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
Die Basenadditionssalze von sauren Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In-Kontakt- Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf
bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
Enthält eine Verbindung der Formel I mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Formel I auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der
Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharma- zeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem
Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereo¬ isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann,
kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trenn¬ mittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromato- *5 graphische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trenn¬ mittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder 0 alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.
Gegenstand der Erfindung ist femer die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her- 5 Stellung eines Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren 0 weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri- 5 närmedizin verwendet werden.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, darge-
10 reicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und
Λ C Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines 0
Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen
Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
5 Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), 0 vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramus¬ kulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der
Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en)
35 zusammengebracht wird.
An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nicht¬ wäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder 01- in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nicht¬ toxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden herge¬ stellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen
Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungs¬ mittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein
Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfüg¬ barkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-,
Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke,
Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süß-
Stoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia,
Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol,
Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmier¬ mitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natrium- benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar,
Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trocken- verpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlang- samer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quatemären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärke¬ paste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymer- materialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur .
Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die Wirkstoffe können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurch¬ sichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus
Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene
Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindungen enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindungen in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst werden, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindungen in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxy- ethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.
Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon sowie die anderen Wirkstoffe lassen sich auch in Form von Liposomenzuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon sowie die anderen Wirkstoffe können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die
Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete
Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinyl- pyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die
Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybutter- säure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyano- acrylate und quervemetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-Öl-Basis formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharma¬ zeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in
θinem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische 5
Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
10
An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulier¬ ungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500
^ c Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder
Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen 0
Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels 5 verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Q Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen
Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektions- 5 lösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die
die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfach¬ dosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I sowie des anderen Wirkstoffs hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem
Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer Verbindung im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als
Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß
die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der Verbindung perse bestimmt werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thrombo- embolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose 0 nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren,
Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen e gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-27, in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Vorzugsweise sind die weiteren Arzneimittelwirkstoffe ausgewählt aus der
Gruppe der Antithrombotica, Antiarrhythmica, Kontrazeptiva, 0
Phosphodiesterase V - Inhibitoren.
Das Antithromboticum ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der Vitamin K Antagonisten, Heparinverbindungen, Thrombozyten- 5 aggregationshemmer, Enzyme, andere antithrombotische Agenzien,
Blutplättchen-Glycoprotein-Rezeptor (Ilb/Illa)-Antagonisten, Thromboxan- Antagonisten, Thrombozytenadhäsionshemmer.
Q Die Vitamin K Antagonisten sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Dicoumarol, Phenindione, Warfarin, Phenprocoumon, Acenocoumarol, Ethyl-biscoumacetat, Clorindione, Diphenadione, Tioclomarol.
Die Heparinverbindungen sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe 5
Heparin, Antithrombin III, Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Parnaparin,
Reviparin, Danaparoid, Tinzaparin, Sulodexide.
Die Thrombozytenaggregationshemmer sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Ditazole, Cloricromen, Picotamide, Clopidogrel,
Ticlopidine, Acetylsalicylsäure, Dipyridamole, Calcium carbassalat,
Epoprostenol, Indobufen, lloprost, Abciximab, Tirofiban, Aloxiprin,
Intrifiban.
Die Enzyme sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Streptokinase, Alteplase, Anistreplase, Urokinase, Fibrinolysin, Brinase, Reteplase, Saruplase.
Die anderen antithrombotischen Agenzien sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Defibrotide, Desirudin, Lepirudin.
Die Thromboxan-Antagonisten sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Ramatroban, Equalen Sodium, Seratrodast.
Die Antiarrhythmica sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe a) Chinidin, Disopyramid, Ajmalin, Detajmium, b) Lidocain, Mexiletin, Phenytoin, Tocainid, c) Propafenon, Flecainid, d) Metoprolol, Esmolol, Propranolol, Atenolol, Oxprenolol, e) Amiodaron, Sotalol, f) Diltiazem, Verapamil, Gallopamil, g) Adenosin, Orciprenalin, Ipratropium, h) Herzglycoside.
Die Kontrazeptiva sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Desogestrel, Medroxyprogesteronacetat, Levonorgestrel, Etonogestrel,
Norethisteronenantat.
Die PDE V - Inhibitoren sind vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe a) Sildenafil (Viagra ® ), Tadalafil (Cialis ® ), Vardenafil (Levitra ® ), b) der in WO 99/55708 beschriebenen Verbindungen der Formel I
worin
R 1 , R 2 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA, OH oder HaI,
R 1 und R 2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-0-CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -O-CH 2 -, -0-CH 2 -O- oder
-0-CH 2 -CH 2 -O-,
X einfach durch R 7 substituiertes R 4 , R 5 oder R 6 ,
R 4 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH 2 -Gruppen durch -CH=CH-Gruppen ersetzt sein können,
R 5 Cycloalkyl oder Cycloalkylalkylen mit 5-12 C-Atomen,
R 6 Phenyl oder Phenylmethyl,
R 7 COOH, COOA, CONH 2 , CONHA , CON(A) 2 oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und
HaI F 1 CI, Br oder I bedeuten und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate,
c) der in WO 99/28325 beschriebenen Verbindungen der Formel
worin R 1 , R 2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder HaI, wobei einer der Reste R 1 oder R 2 immer ≠ H ist, R 1 und R 2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, R 3 , R 4 jeweils unabhängig voneinander H 1 A, OH, OA oder HaI, R 3 und R 4 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-0-CH 2 -CH 2 -, -0-CH 2 -O- oder
-0-CH 2 -CH 2 -O-,
X einfach durch R 7 substituiertes R 5 oder R 6 ,
R 5 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH 2 -Gruppen durch -CH=CH-Gruppen ersetzt sein können, oder
-C 6 H 4 -(CH 2 ) m -,
R b Cycloalkylalkylen mit 6-12 C-Atomen,
R 7 COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CON(A) 2 oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
HaI F, Cl, Br oder I, m 1 oder 2 und n O, 1 , 2 oder 3 bedeuten, und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate.
Bevorzugte Antithrombotica sind weiterhin die Blutplättchen-Glycoprotein-
Rezeptor (Ilb/Illa)-Antagonisten, die die Blutplättchenaggregation inhibieren.
Bevorzugte Verbindungen sind z.B. beschrieben in EP 0 623 615 B1 auf
Seite 2 oder in der EP 0 741 133 A2 Seite 2, Zeile 2 bis Seite 4 Zeile 56.
Als weiterer Arzneimittelwirkstoff ist auch Aspirin bevorzugt.
10 Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und π r Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
0
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren 5 Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
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Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina
pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne,
Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen, zur Prävention und Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und/oder Thrombosen als Folge eines operativen Eingriffes, genetisch bedingter Erkrankungen mit erhöhter Thromboseeignung, Erkrankungen des arteriellen und venösen Gefäßsystems, Herzinsuffizienz, atrialem
Flimmern, Thrombophilie, Tinnitus und/oder Sepsis, in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel I und/oder seine pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und Aspirin.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder seine pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate,
Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen, zur Prävention und Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und/oder Thrombosen als Folge eines operativen Eingriffes, genetisch bedingter Erkrankungen mit erhöhter Thromboseeignung, Erkrankungen des arteriellen und venösen Gefäßsystems, Herzinsuffizienz, atrialem Flimmern, Thrombophilie, Tinnitus und/oder Sepsis, in Kombination mit Aspirin.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in 0 C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des
Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M +
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H) +
ESI (Electrospray lonization) (M+H) + (wenn nichts anderes angegeben)
Beispiel 1
Die Herstellung von (2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(5- chlorpyridin-2-yi)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)-phenyl]-amid} ("A6") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Zu einer Lösung von 570 mg (4.43 mmol) 2-Amino-5-chlorpyridin und 0.73 ml (9.0 mmol) Pyridin in 50 ml Dichlormethan werden 894 mg (4.43 mmol) 4-Nitrophenylchlorformiat gegeben und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der enstandenen Suspension werden 1.49 g (4.43 mmol)
(2R,4R)-4-Hydroxy-2-[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenylcarb amoyl]- pyrrolidinium-chlorid und 1.5 ml (9.0 mmol) N-Ethyldiisopropylamin gegeben und das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol 95:5 als Laufmittel chromatographiert: (2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(5- chlorpyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)-phenyl]-amid} ("A6") 5 als farbloser Feststoff, ESI 454.
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
10 (2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(5-chlorpyridin-
2-yl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 460;
(2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlorpyridin- 2-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1 -yl)-phenyl]-amid}, ESI 455; ,J C (2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlorpyridin-
2-yl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl] -amid}, ESI 472;
(R)-4,4-Dimethoxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlorpyridin-2- yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)-phenyl]-amid}, ESI 498;
(R)-4,4-Dimethoxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlorpyridin-2-
20 yl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 504;
(2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(6-chlorpyridin- 3-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1 -yl)-phenyl]-amid}, ESI 454;
(2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(6-chlorpyridin- 25 3-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 455.
Beispiel 2
3Q Herstellung von (2R,4R)-Pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid]-4-(ethoxycarbonyloxy)-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4 -yl)- phenyl]-amid}
35
5 g (10.9 mmol) 4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor- phenyl)-amid] 2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} werden in 50 ml THF suspendiert und mit 2.5 ml Triethylamin versetzt. Anschließend gibt man 2 ml (2 eq) Ethylchlorformiat zum Reaktionsgemisch. Nach 16 Stunden wird wässrig aufgearbeitet und das Rohprodukt aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 5 g farbloses (2R,4R)-Pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-(ethoxycarbonylox y)-2-{[4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A1 ").
Analog erhält man nachstehende Verbindung
(2R,4R)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl) -amid]-4- (ethoxycarbonyloxy)-2-methyl-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-ph enyl]-amid}.
14. Beispiele zur Herstellung von Zwischenverbindungen
14.1 Nach folgendem Schema lassen sich alle Verbindungen der folgenden Formel VI (mit R = H oder Methyl; n = 3, 4 oder 5) synthetisieren.
R
Z.B. Synthese von 1-(4-Amino-2-methylphenyl)-piperidin-2-on:
14.2 Synthese des Phenylpiperidonbausteins ohne Methylgruppe:
Herstellung von 1-(4-Amino-2-methyl-phenyl)-piperidin-2-on erfogt z.B. nachfolgend angegeben:
Toluol
Rückfluss
.3 1-(4-Amino-phenyl)-1H-pyrazin-2-on
14.4 1-(4-Amino-2,5-dimethyl-phenyl)-piperidin-2-on
14.5 1-(4-Amino-3-methyl-phenyl)-piperidin-2-on
14.6 1 -(5-Amino-pyridin-2-yl)-piperidin-2-on
14.7 1 -(4-Aminomethyl-phenyl)-piperidin-2-on
14.8 2-(4-Amino-phenyl)-2-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-on
14.9 1-(3-Amino-6-ethyl-phenyl)-pyrrolidin-2-on
14.10 2-(4-Amino-2-trifluormethyl-phenyl)-2-aza-bicyclo[2.2.2]octa n-3-on
14.11 1-(4-Amino-3-chlor-phenyl)-pyrrolidin-2-on
14.12 1 -(4-Amino-2-trifluormethyl-phenyl)-piperidin-2-on
14.13 3-(4-Amino-2-methyl-phenyl)-[1 ,3]oxazinan-2-on
14.14 4-(4-Amino-phenyl)-morpholin-3-on
14.15 1-(4-Amino-phenyl)-pyridin-2-on
14.16 1 -(4-Amino-2~methyl-phenyl)-piperidin-2-on
14.17 1 -(4-Amino-phenyl)-1 H-pyridin-4-on
14.18 1 -(4-Amino-phenyl)-4-tert.-butyloxycarbonyl-piperazin-2-on
14.19 1-(3-Aminophenyl)-piperidin-2-on
14.20 1 -(4-Amino-phenyl)-2-caprolactam
Benzyltriethyl- ammoniumchlorid
14.21 1-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-piperidin-2-on
14.22 1-(4-Amino-2-fluor-phenyl)-piperidin-2-on
14.23 1-(4-Amino-2-fluorphenyl)-2-caprolactam
ammoniumchlorid
14.24 4-(4-Amino-2-fluorphenyl)-[1 ,4]oxazepan-5-on
Acetonitril, 75 0 C
14.25 4-(4-Amino-3-phenoxy-phenyl)-morpholin-3-on
Acetonitril
14.26 2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-cyclopentancarbonsäure
14.27 1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-piperidin-3-carbonsäure
14.28 4-(4-Amino-phenyl)-[1 ,4]oxazepan-3-on
Die TEMPO-Oxidation wird nach folgender Literatur durchgeführt: L. DeLuca et al., J. Org. Chem. 68, 4999-5001 (2003).
Pharmakologische Daten
Affinität zu Rezeptoren Tabelle 1
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz¬ säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In- jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH 2 PO 4 • 2 H 2 O, 28,48 g Na 2 HPO 4 • 12 H 2 O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kar¬ toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher
Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine¬ kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun¬ gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.