Carbonyl-substituierte Titanocene

Grundlage der vorliegenden Erfindung sind Substanzen und Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch hyperproliferative Zellen verursacht werden, ebenso wie ein Verfahren zur Herstellung dieser Substanzen und Arzneimittel.

Hoch-proliferative Zellen sind Ursache für verschiedene Erkrankungen, darunter beispielsweise Leukämien, maligne solide Tumoren, genauso wie hyperproliferative Erkrankungen wie Schuppenflechte oder Keloid. Durch eine übermäßige Proliferation entsteht ein Ungleichgewicht zwischen Gewebsneubildung auf der einen und dem gesteuerten Absterben von Zellen aus dem Gewebsverband auf der anderen Seite. Die natürliche Homöostase wird gestört. Diese sensible Balance zwischen Gewebeauf- und abbau wird durch den Prozess der Apoptose reguliert. Die Apoptose bezeichnet den programmierten Zelltod, den jede Zelle ausführen kann. Durch bestimmte Signale werden intrazellulär Enzyme aus der Familie der Cysteinproteasen, auch Caspsen genannt, aktiviert. Dies führt letztendlich dazu, dass sich die Zelle von innen heraus selbst zerlegt, ohne dabei Entzündungsprozesse hervorzurufen (Cohen, 1997). Auf diese Weise soll die übermäßige Proliferation von Zellen und Geweben verhindert werden.

Bei der Behandlung von Erkrankungen, die durch übermäßig proliferierende Zellen verursacht werden, versucht man in der klinischen Praxis die überschüssigen Zellen, z.B. Tumorzellen zu töten und das Gleichgewicht durch zytotoxische Maßnahmen, wie Chemotherapie, Strahlentherapie und Hyperthermie, wiederherzustellen. Der Großteil der Chemotherapeutika erreicht dies durch die Einleitung der Apoptose, des programmierten Zelltodes (Hannun, 1997). Dabei zeigt sich jedoch leider immer wieder, dass ein Teil der malignen Tumore sehr früh eine Strahlen- oder Chemoresistenz entwickelt, oder gar primär therapierefraktär ist (Hickmann, 1996). Teilweise unterscheiden sich Primärtumor und Metastasen auch sehr in ihrem Ansprechverhalten auf die jeweilige Therapie. Als Ursache der Resistenzentwicklung und der

Primärresistenzen konnten verschiedene Störungen in der Apoptosesignalkaskade identifiziert werden (Raisova, 2000). Durch diese Resistenzen bleiben viele Tumortherapien noch unbefriedigend. Besonders trifft dies auf die Therapie des Redizivs der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) im Kindesalter zu. Trotz aggressiver zytotoxischer Therapie versterben etwa 60% der an einem ALL-Rezidiv erkrankten Kinder. Weitere schwertherapierbare Tumorerkrankungen im Kindes- und Erwachsenenalter sind beispielsweise das Mammakarzinom, Colonkarzinom, Bronchialkarzinom, Schilddrüsenkarzinom, Prostatakarzinom, Hodenkarzinom, Lymphome, Leukämien, ebenso wie Melanom, Neuroblastom, Osteosarkom, Ewing-Sarkom, Nephroblastom, Rhabdomyosarkom, Terratom, Medullablastom, Astrozytom und Glioblastom. Aber auch gutartige Erkrankungen werden durch zytostatische Medikamente behandelt und sind in ihrer therapeutischen Potenz noch stark verbesserungswürdig. Dies betrifft auch die Schuppenflechte (Psoriasis), eine der häufigsten gutartigen Erkrankungen der Haut.

Es besteht ein starkes Interesse und großes Bedürfnis an der Entwicklung von Substanzen und Arzneimitteln, die Heilungserfolge und überlebenschancen verbessern können. Diese Substanzen sollten dabei hochselektiv gegen unnatürlich proliferierende, resistente Zellen wirken, vor allem bei Tumorerkrankungen und Leukämien, ohne gesunde Zellen zu sehr zu schädigen.

Ein in der Erfindung zu Grunde liegendes technisches Problem besteht mithin in der Bereitstellung neuer Arzneimittel, die die obengenannten Bedingungen erfüllen. Ein weiteres Problem besteht in der Schaffung von Substanzen, die erfindungsgemäß als Arzneimittel zur Behandlung schnell proliferierender Zellen, die für ein Krankheitsgeschehen verantwortlich sein können, verwendet werden können.

Erfindungsgemäß wird dies durch die neuartigen im Folgenden näher beschriebenen Carbonyl-substituierten Titanocene und daraus hergestellte Arzneimittel erreicht. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind mithin Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der folgenden Formeln (Ia) und (Ib)

(Ia) (Ib) wobei

Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer kovalenten Bindung, mindestens einem mindestens zweiwertigem Heteroatom, einer gesättigten, ungesättigten, verzweigten, unverzweigten und/oder cyclischen, substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffkette, einer mit Heteroatomen in der Kette versehenen gesättigten oder ungesättigten, verzweigten, unverzweigten und/oder cyclischen, substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffkette oder Kombinationen davon,

R ¹ bis R ⁴ sowie R ^"1 bis R ⁵ jeweils unabhängig voneinander H, mindestens ein Heteroatom, insbesondere Sauerstoff, Stickstoff oder Halogene, eine gesättigte, ungesättigte, verzweigte, unverzweigte und/oder cyclische, substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffkette, eine mit Heteroatomen in der Kette versehene gesättigte oder ungesättigte, verzweigte, unverzweigte und/oder cyclische, substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffkette oder Kombinationen davon bedeuten, die beiden Cyclopentadienylringe gegebenenfalls über irgendeinen der Reste R ^"1 bis R ^"5 verknüpft sind,

R ¹ und R ² jeweils unabhängig voneinander H, ein Heteroatom, insbesondere Sauerstoff, Stickstoff oder Halogene, eine gesättigte, ungesättigte, verzweigte, unverzweigte und/oder cyclische, substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffkette, eine mit Heteroatomen in der Kette versehene gesättigte oder ungesättigte, verzweigte, unverzweigte

und/oder cyclische, substituierte oder unsubstituierte

Kohlen Wasserstoff kette oder Kombinationen davon bedeuten,

- A ^λ , A" jeweils unabhängig voneinander, F, Cl, Br, I, und/oder ein physiologisch verträglicher Säurerest einer organischen oder anorganischen Säure ist,

- n eine positive ganze Zahl, insbesondere 1, 2, 3 ist

- X = O, S, NH, NR ³ oder NR ⁴ R ⁵ ist, wobei R ³ , R ⁴ und R ⁵ jeweils unabhängig voneinander die für R ¹ bis R ⁴ genannten Bedeutungen haben,

- Y = eine kovalente Bindung, O, S, oder NR ⁶ ist, wobei R ⁶ die für R ¹ bis R ⁴ genannten Bedeutungen hat und

R eine gesättigte, ungesättigte, verzweigte, unverzweigte und/oder cyclische, substituierte oder unsubstituierte, mit oder ohne Heteroatomen in der Kette versehene Kohlenwassserstoffkette oder Kombination davon bedeuten. Arzneimittel, in denen X = O ist, sind insbesondere einsetzbar.

Des weiteren werden als Arzneimittel erfindungsgemäß typischerweise solche eingesetzt, bei denen Y = NR ⁶ ist und R ⁶ die weiter oben genannte Bedeutung hat.

Erfindungsgemäß werden des weiteren Arzneimittel beansprucht, bei denen X = O und Y = NR ⁶ ist und R ⁶ die in der Beschreibung der Formel (Ia) oder (Ib) genannte Bedeutung hat.

Insbesondere werden Arzneimittel erfindungsgemäß eingesetzt, bei denen Z = CR ³ R ⁴ ist und wobei R ³ und R ⁴ sowie R ¹ bis R ⁴ jeweils unabhängig voneinander die in der Beschreibung der Formel (Ia) oder (Ib) genannten Bedeutungen haben.

Im erfindungsgemäßen Arzneimittel bedeuten A' oder A ^{" x} jeweils unabhängig von einander, insbesondere Chlorid und Bromid.

In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Arzneimittels kann R' ^1"4 ein Wasserstoffatom sein. In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Arzneimittels kann R" ^1"5 ein Wasserstoffatom sein.

Die Substanzen mit der Strukturformel (II)

(H) können erfindungsgemäß im erfindungsgemäßen Arzneimittel verwendet werden. Dabei haben die Reste und Substituenten die gleiche Bedeutung wie oben bei der Beschreibung von Formel (Ia) oder (Ib) angegeben.

In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Arzneimittels, bei der die Reste in den beiden Cyclopentadienyl-Ringen des Titanocens gemäß der Erfindung jeweils Wasserstoff sind, enthält dieses eine Verbindung der Formel (III).

(HD

Dabei haben die Reste und Substituenten die gleiche Bedeutung wie oben bei der Beschreibung von Formel (Ia) oder (Ib) angegeben.

In einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Arzneimittels enthält dieses eine Verbindung der Formeln (IVa) und (IVb).

(IVa) (IVb)

Dabei haben die Reste und Substituenten die gleiche Bedeutung wie oben bei der Beschreibung von Formel (Ia) oder (Ib) angegeben.

In einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Arzneimittels enthält dieses eine Verbindung der Formeln (Va), (Vb), (Vc) und (Vd).

(Va) (Vb)

(Vc) (Vd)

Dabei haben die Reste und Substituenten die gleiche Bedeutung wie oben bei der Beschreibung von Formel (Ia) oder (Ib) angegeben.

In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Arzneimittels enthält dieses eine Verbindung der Formel (VI).

(VI)

Dabei haben die Reste und Substituenten die gleiche Bedeutung wie oben bei der Beschreibung von Formel (Ia) oder (Ib) angegeben.

In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Arzneimittels enthält dieses eine Verbindung der Formel (VIIa) und (VIIb).

(VIIa) (VIIb)

Dabei haben die Reste und Substituenten die gleiche Bedeutung wie oben bei der Beschreibung von Formel (Ia) oder (Ib) angegeben.

In einer noch anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Arzneimittels enthält dieses eine Verbindung der Formel (Villa) und (VIIIb).

(Villa) (VIIIb) Dabei haben die Reste und Substituenten die gleiche Bedeutung wie oben bei der Beschreibung von Formel (Ia) oder (Ib) angegeben.

In einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Arzneimittels enthält

dieses eine Verbindung der Formeln (IXa) und (IXb).

(IXa) (IXb)

Dabei haben die Reste und Substituenten die gleiche Bedeutung wie oben bei der Beschreibung von Formel (Ia) oder (Ib) angegeben.

In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Arzneimittels enthält dieses Ketonderivate des Titanocens gemäß der nachstehend eingeblendeten Formel (X),

(X).

Dabei haben die Reste und Substituenten die gleiche Bedeutung wie oben bei der Beschreibung von Formel (Ia) oder (Ib) angegeben.

In einer anderen Ausführungsform der Erfindung weist dieses Ketonderivat die Formel (XI) auf.

A"

(XI).

Dabei haben die Reste und Substituenten die gleiche Bedeutung wie oben bei der Beschreibung von Formel (Ia) oder (Ib) angegeben.

In einer noch anderen Ausführungsform der Erfindung weist dieses Ketonderivat die Formel (XII) auf.

(XII)

Dabei haben die Reste und Substituenten die gleiche Bedeutung wie oben bei der Beschreibung von Formel (Ia) oder (Ib) angegeben.

Weiterhin kann das erfindungsgemäße Arzneimittel eine Verbindung der Formeln (XIIIa), (XIIIb), (XIIIc) und (XIIId) enthalten,

(XIIIa) (XIIIb)

(XIIIc) (XIIId)

Dabei haben die Reste und Substituenten die gleiche Bedeutung wie oben bei der

Beschreibung von Formel (Ia) oder (Ib) angegeben.

Insbesondere die folgenden Verbindungen haben sich im erfindungsgemäßen Arzneimittel durch ihre hohe Wirksamkeit beispielsweise zur Behandlung von Leukämien bewährt.

(D

(2)

(3)

(22)

1/2 CH ₂ CI ₂ (21)

1 /2 CH ₂ CI ₂

(20)

1 /2 CH ₂ CI ₂

(14)

Die vorliegende Erfindung stellt auch Verbindungen mit der Strukturformel (Ia) oder (Ib) zur Verfügung, die erfindungsgemäß ebenfalls beansprucht werden, wobei die Substituenten, die im Zusammenhang mit der Beschreibung der

Formel (Ia) oder (Ib) genannten Bedeutungen haben; ausgenommen sind die

Verbindungen mit folgenden Strukturen :

=

(XV)

(29) (30) (31)

d -)

Cl- -) (-) O

\ Cl Cl

(32) (33) (34) (35)

(36) (37) (38)

(40)

(42) (43) (44) (45)

(46) (47)

O ^'

;(48)

(XVII)

(49) (50) (51)

=

(XVIII)

(52) (53) (54)

sowie

(58) (59) (60)

und

(6I)In einer Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Verbindung die

Strukturformel (II) auf,

(H) wobei die Substituenten, die im Zusammenhang mit der Beschreibung der Formel (Ia) oder (Ib) genannten Bedeutungen haben und der weiter oben angegebene Disclaimer zu beachten ist.

In einer Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindung, bei der die Reste in den beiden Cyclopentadienyl-Ringen des Titanocens gemäß der Erfindung jeweils Wasserstoff sind, weist diese die Strukturformel (III) auf,

(HD wobei die Substituenten die oben genannten Bedeutungen haben und der weiter oben angegebene Disclaimer zu beachten ist.

In einer anderen Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Verbindung die Strukturformeln (IV) und (IVa) auf,

Cl

(IV) (IVa) wobei die Substituenten die oben genannten Bedeutungen haben und der weiter oben angegebene Disclaimer zu beachten ist.

In einer noch anderen Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Verbindung die Strukturformel (Va), (Vb), (Vc) und (Vd) auf,

(Va) (Vb)

(VC) (Vd) wobei die Substituenten die oben genannten Bedeutungen haben und der weiter oben angegebene Disclaimer zu beachten ist.

In einer anderen Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Verbindung die Strukturformel (VI) auf,

(VI)

Dabei haben die Reste und Substituenten die gleiche Bedeutung wie oben bei der Beschreibung von Formel (Ia) oder (Ib) angegeben. Der oben angegebene Disclaimer ist ebenfalls zu beachten.

In einer weiteren Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Verbindung die Strukturformeln (VIIa) und (VIIb) auf,

(VIIa) (VIIb) wobei die Substituenten die oben genannten Bedeutungen haben und der weiter oben angegebene Disclaimer zu beachten ist. In einer anderen Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Verbindung die Strukturformeln (Villa) und (VIIIb) auf,

(Villa) (VIIIb) wobei die Substituenten die oben genannten Bedeutungen haben und der weiter oben angegebene Disclaimer zu beachten ist.

In einer weiteren Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Verbindung die Strukturformel (IXa) und (IXb) auf,

(IXa) (IXb) wobei die Substituenten die oben genannten Bedeutungen haben und der weiter oben angegebene Disclaimer zu beachten ist.

In einer weiteren Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Verbindung ein Ketonderivat des Titanocens und weist die Strukturformel (X) auf

(X), wobei die Substituenten die oben genannten Bedeutungen haben und der weiter oben angegebene Disclaimer zu beachten ist.

In noch einer weiteren Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Verbindung ein Ketonderivat des Titanocens und weist die Strukturformel (XI) auf

(XI), wobei die Substituenten die oben genannten Bedeutungen haben und der weiter

oben angegebene Disclaimer zu beachten ist.

In einer anderen Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Verbindung die Strukturformel (XII) auf,

(XII) wobei die Substituenten die oben genannten Bedeutungen haben und der weiter oben angegebene Disclaimer zu beachten ist.

In einer weiteren Ausführungsform ist das Ketonderivat des Titanocens eine Verbindung mit der nachstehend wiedergegebenen Strukturformel (XIIIa), (XIIIb), (XIIIc) und (XIIId)

(XIIIa) (XIIIb)

(XIIlC) (XIIId), wobei die Substituenten die oben genannten Bedeutungen haben und der weiter

oben angegebene Disclaimer zu beachten ist.

Die in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel eingesetzten Verbindungen mit den Strukturformeln (Ia) oder (Ib) bis (XIII), und den beschriebenen Substituenten, die die im Zusammenhang mit der Beschreibung der Formel (Ia) oder (Ib) genannten Bedeutungen haben, können erfindungsgemäß zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die mit schnell proliferierenden Zellen im Zusammenhang stehen, verwendet werden.

Die Erkrankungen, die mit schnell proliferierenden in Zellen im Zusammenhang stehen und mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel behandelt werden können, sind insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus malignen Erkrankungen des Knochenmarks, anderer blutbildender Organe, soliden Tumoren, Sarkomen, epithelialen Tumoren, gutartigen und semimalignen schnell proliferierenden Tumoren, Hauterkrankungen, wie Psoriasis vulgaris, Keloide, ebenso Basaliomen, Lymphomen, insbesondere Hodgkin- und Non-Hodgkin- Lymphomen, entzündlichen, chronisch entzündlichen, bakteriellen und autoimmunen Erkrankungen.

Auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur antibakteriellen, antimykotischen, anti-Protozoen, anti-Plasmodien, antiviralen, antihelminthischen oder immunsuppressiven Therapie ist möglich. Des weiteren ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung von Tumorerkrankungen und Leukämien, zur Therapie von Tumoren anderer Provenienz, wie epitheliale Tumore, maligne Erkrankungen der Haut sowie zur Therapie maligner Hirntumore, wie Medulloblastom, Astrozytom und/oder Glioblastom möglich. Die im erfindungsgemäßen Arzneimittel einsetzbaren Titanocene werden chemisch synthetisiert und können in organischen oder wässrigen Lösungsmitteln gelöst werden. Das Arzneimittel kann in isotoner Natriumchloridlösung für i.v.- Anwendungen gelöst oder als Salbe oder öl (Suspension) für äußere Anwendungen formuliert oder als Suspension für orale Applikationen angewendet werden.

Die erfindungsgemäßen Substanzen eignen sich zur Therapie von pathologisch schnell proliferierendem Gewebe, insbesondere des Knochenmarks, aber auch

von soliden Tumoren, epithelialen Tumoren und Hirntumoren. Es zeigt sich ebenso eine gute Anwendbarkeit bei gutartigen hyperproliferativen Erkrankungen der Haut, wie zum Beispiel Psoriasis und Keloid.

Ohne durch Erklärungen der Wirkungsweise der Verbindung gemäß der Erfindung beschränkt zu sein, scheinen sich die Titanocene für therapeutische Zwecke besonders gut zu eignen, da sie durch die Apoptoseinduktion eine selektive

Wachstumshemmung hochproliferativer Zellen zeigen, wobei gesunde Zellen nur verhältnismäßig wenig geschädigt werden. Grundlegend unterscheiden sich die

Titanocene von anderen im Stand der Technik verwendeten Zytostatika dadurch, dass sie in der Lage sind, Resistenzen gegenüber herkömmlichen Zytostatika zu brechen und vermeintlich resistente Zellen in den Tod führen können, da sie möglicherweise an einem anderen Target der Zielzelle binden.

Die Titanocene eignen sich insbesondere für die Behandlung von Tumorerkrankungen und Leukämien, aber auch zur Therapie von Tumoren anderer Provenienz, wie epitheliale Tumore, maligne Erkrankungen der Haut und viele andere. Wegen ihrer relativ geringen Größe und der Lipophilie der carbonyl- substituierten Titanocen-Moleküle, kann die Blut-Hirnschranke überwunden werden, wodurch auch eine Therapie maligner Hirntumore, wie Medulloblastom, Astrozytom und Glioblastom ermöglicht wird. Es konnte gezeigt werden, dass die Titanocene in unterschiedlichen Zelllinien über eine hohe Potenz zur Apoptoseinduktion verfügen. Im Rahmen des apoptotischen Zelltodes wird die Zelle von innen heraus durch Caspasen proteolytisch zerlegt. Daraufhin wird unter anderem auch die DNA fragmentiert. Diese für die Apoptose spezifische DNA-Fragmentierung gilt als Nachweis für die Apoptoseinduktion und wird mittels Durchflußzytometrie auf Einzelzellniveau detektiert.

Es wurden BJAB-Zellen (Burkitt-Lymphom-Zelllinie) in verschiedenen Konzentrationen mit einem Titanocen-Derivat behandelt und für 72 Stunden bei 37°C und 5% CO ₂ inkubiert. Eine Kontrolle (unbehandelte Zellsuspension) und eine Lösungsmittelkontrolle mit Dimethylsulfoxid (DMSO) wurden ständig mitgeführt. Nach 72 stündiger Inkubation wurde die Apoptoseinduktion über die DNA- Fragmentierung mit Propidiumiodid durchfluss-zytometrisch (FACS) ermittelt (Eßmann, 2000).

Fig. 1 zeigt das Titanocenderivat 4-[l-(Dichlortitanocenyl)]-4-Methyl- Butansäure-n-Octylamid)] eine konzentrations-abhängige Apotoseinduktion von bis zu 80 %. Die Prozentangabe bezeichnet den Anteil apoptotischer Zellen an der Gesamtpopulation. Fig. 1 : BJab mock. Zellen (IxIO ⁵ /ml) wurden mit ansteigenden Konzentrationen des Titanocenderivats 4- [l-(Dichlortitanocenyl)]-4- Methyl- Butansäure-n- Octylamid)] (2) behandelt, 72 h bei 37 ⁰ C 5% CO ₂ inkubiert. Nach Propidiumiodid-Färbung wurden die DNA-Fragmente mittels Durchflußzytometrie (FACS-Analyse) detektiert. K ₀ (unbehandelte Zellsuspension) und DMSO (Lösungsmittelkontrolle) wurden bei äquivalenter Behandlung mitgeführt. Es konnte eine konzentrationsabhängige Apoptoseinduktion durch 4-[l- (Dichlortitanocenyl)]-4-Methyl-Butansäure-n-Octylamid)] nachgewiesen werden. Bei einer Konzentration von 100 μM 4-[l-(Dichlortitanocenyl)]-4-Methyl- Butansäure-n-Octylamid)]wurde in ca. 84% der BJAB-Zellen Apoptose induziert. Die Apoptoseinduktion durch Titanocene konnte nicht nur in permanenten Zelllinien, sondern auch in primären Lymphoblasten ex vivo nachgewiesen werden. Nach der Gewinnung der primären Zellen von ALL-Patienten wurden die Lymphoblasten zunächst isoliert und dann sowohl mit handelsüblichen Zytostatika als auch mit den Titanocen-Derivaten behandelt. Dabei wurden die eingesetzten Konzentrationen so gewählt, dass sie sich stets im jeweiligen Bereich der LD ₅₀ bei Verwendung der BJAB-Zelllinie befanden. Danach wurden die Zellen für 60 Stunden bei 37 ⁰ C und 5% CO ₂ inkubiert, anschließend mit Propidiumiodid gefärbt und durchflußzytometrisch im FACS quantifiziert (Prokop et al. 2003). Die Carbonyl-substituierten Titanocene zeigten hierbei eindrucksvoll die Apoptoseinduktion in gegen herkömmliche Zytostatika resistenten Leukämiezellen (Fig. 2). Während herkömmliche Zytostatika keine nennenswerte Wirkung hatten, konnte durch 4-[l-(Dichlortitanocenyl)]-4-Methyl-Butansäure-n- Octylamid)] (2) in etwa 60 % der Leukämiezellen ex vivo Apoptose induziert werden. Somit ist 4-[l-(Dichlortitanocenyl)]-4-Methyl-Butansäure-n-Octylamid) ] in der Lage, in therapieresistenten Tumorzellen den programmierten Zelltod zu induzieren.

Fig. 2: Apoptoseinduktion durch 4-[l-(Dichlortitanocenyl)]-4-Methyl-Butansäure- n-Octylamid)] (2) in primären Lymphoblasten eines ALL-Patienten. Nach

Behandlung der isolierten primären Lymphoblasten mit herkömmlichen Zytostatika und 4-[l-(Dichlortitanocenyl)]-4-Methyl-Butansäure-n-Octylamid) ] im jeweiligen Bereich der LD ₅₀ bei der BJAB-Zelllinie. Die Inkubation erfolgte über 60 h bei 37 ⁰ C und 5% CO ₂ . Die Apoptoseinduktion wurde nach Propidiumiodid- Färbung durchflußzytometrisch als DNA-Fragmentierung gemessen. Herkömmliche Zytostatika (Dauno-, Doxo-, Epi-, Idarubicin, Vcr=Vincristin, AraC=Cytarabin) lösten keine nennenswerte Apoptose aus (K= Kontrolle. EtOH und DMSO=l_ösungsmittel-Kontrollen). Nach Behandlung mit 4-[l- (Dichlortitanocenyl)]-4-Methyl-Butansäure-n-Octylamid)] starben etwa 60% der Leukämiezellen via Apoptoseinduktion.

Um das gesamte Wirkungsspektrum der Titanocene zu identifizieren, wurden Untersuchungen an verschiedenen Zelllinien durchgeführt. Es zeigte sich unter anderem eine Wirksamkeit auf Leukämiezelllinien (Nalm6, Reh), auf Zellen eines hepatozellulären Karzinoms (HepG2) und auf hoch resistenten, Caspase-3- defizienten Mammakarzinomzellen (MCF-7). Dies deutet daraufhin, dass sich die Titanocene auf maligne Tumorerkrankungen unterschiedlicher Entitäten anwenden lassen.

Mechanistische Untersuchungen mit dem mitochondrium-spezifischen Farbstoff JC-I (Wieder et al., 2001) ergaben, dass die durch die Carbonyl-substituierten Titanocene induzierte Apoptosesignalkaskade mitochondrial vermittelt wird. Nach Behandlung der Zellen mit verschiedenen Konzentrationen eines Titanocens, unter Mitführen einer Nullkontrolle und einer Lösungsmittelkontrolle (DMSO), werden die Zellen für 48 Stunden bei 37 ⁰ C und 5% CO ₂ inkubiert. Es zeigte sich, dass mit steigender Konzentration eines Titanocens der Anteil der Zellen mit erniedrigtem mitochondrialem Membranpotentials (δψ _m ) ansteigt (Fig. 3) Dies weist auf eine Aktivierung der Mitochondrien während des apoptotischen Prozesses (Diller et al. 2005) hin.

Fig. 3: Konzentrationsabhängige änderung des mitochondrialen Membranpotentials in BJAB-Zellen nach Behandlung mit 4-[l- (Dichlortitanocenyl)]-4-Methyl-Butansäure-n-Octylamid)]. Die Inkubation erfolgte über 48 h bei 37°C, 5% CO ₂ unter Mitführen von Null- und Lösungsmittelkontrollen, die Färbung der Zellen mit dem Mitochondrien- spezifischen Farbstoff JC-I und die Detektion des Farbumschlags und damit der

änderung des mitochondrialen Membranpotentials durchflusszytometrisch. Es zeigte sich in mehr als 70% der Zellen eine 4-[l-(Dichlortitanocenyl)]-4-Methyl- Butansäure-n-Octylamid)]- induzierte konzentrationsabhängige änderung des mitochondrialen Membranpotentials (δψ _m ). Fig. 4: In ersten in wVo-Experimenten konnte nach oraler Therapie gezeigt werden, dass die Carbonyl-substituierten Titanocene in der Maus das Wachstum von Lymphomzellen inhibieren. Humane Lymphomzellen in SCID-Mäusen (n=6, Kontrolle n = 10) wurden nach oraler Therapie mit einer Mikrokristallsuspension von (2) (50 mg/kg KG) signifikant (Man-Witney-U-Test: p<0.05) im Wachstum inhibiert. Gezeigt sind die Mittelwerte der Tumorvolumina (*=Signifikanz) mit Standardabweichungen in Abhängigkeit von der Therapiedauer (Applikation von (2) ab d 14 mit 5 x wöch. 50 mg/kgKG p.o. über 2 Wochen). Dabei zeigte sich eine gute Verträglichkeit des Wirkstoffs.

Fig. 5: Fluoreszenzmikroskopische Untersuchungen an Lymphomzellen (BJAB) zeigen nach Inkubation über 24 h mit dem Titanocen (22) eine Anreicherung der Substanz in Kompartimenten des Zytoplamas. Deshalb eignen sich Carbonyl- substituierte Titanocene auch zur Markierung bzw. Diagnostik schnell proliferierender Zellen und somit zu deren diagnostischer Anwendung.

Da sich die Wirkung der Zytostatika über spezifische Apoptoseinduktion in den malignen Zellen entfaltet, ist es sinnvoll, diesen Effekt und damit die Selektivität unserer Verbindungen zu messen und nicht wie üblich, die unspezifische Zytotoxizität anzugeben, die durch die LC ₅ O Werte beschrieben wird. Deshalb haben wir zur Untersuchung der Struktur-Wirkungsbeziehung unserer Titanocene die Konzentration (AC ₅₀ ) ermittelt, bei der in 50% der Lymphomzellen die spezifische Apoptose induziert wird. Da nur die gewünschte selektive Wirkung erfasst wird, ist der AC ₅ O höher als der entsprechende LC ₅ O Wert. Die Wirksamkeiten einiger Verbindungen sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.

Tabelle 1 : Aktivität der Carbonyl-substituierten Titanocene gegen die BJAB- Zelllinie.

Komplex (8) (14) (21) (20) (26) (62) (2) (T) (22) AC ₅₀ [μM] 100 50 12.5 35 80 > 100 55 50 30

Dabei liegt die AC ₅₀ der bisher aktivsten Verbindung (21) in Lymphomzellen (BJAB) bei 12.5 μM (Abb. 4). Zur Bestimmung des Wertes wurden Lymphomzellen (10 ⁵ /ml BJAB-Zellen) in verschiedenen Konzentrationen mit (21) über 72h bei 5% CO ₂ und 37°C inkubiert. Nach Färbung mit Propidiumiodid wurde die DNA-Fragmentierung Durchfluß-zytometrisch mittels FACS-Analyse detektiert. Es zeigte sich eine konzentrationsabhängige Apotoseinduktion von über 74% der Zellpopulation. Nur 3% der Zellen waren nekrotisch.

Die Figur 6 zeigt die Apoptoseinduktion des Komplexes (21). Ein unspezifischer zytotoxischer Effekt der Titanocene via Nekrose konnte durch Messung der extrazellulären Lactatdehydrogenase-(LDH)-Freisetzung mittels ELISA-Reader-Detektion nach Inkubation über 3 h ausgeschlossen werden. Diese Ergebnisse zeigen, dass die zytostatische Wirkung der Carbonyl-substituierten Titanocene selektiv durch Apoptoseinduktion vermittelt wird. Die unspezifische Schädigung durch (2) ist so gering, dass die Viabilität der Zellpopulation auch bei der höchsten Konzentration über 94% liegt.

Auch bei der mikroskopischen Untersuchung findet man 72 h nach Behandlung mit Titanocenen die für die Apoptose typischen zellulären Veränderungen. (Fig. 6).

Die Figur 7 zeigt den Ausschluss der unspezifischen zytotoxischen Schädigung durch (2) mittels der Messung der zellulären Freisetzung der Lactatdehydogenase (LDH release) mit ELISA-Technik.

Die Figur 8 zeigt eine mikroskopische Ansicht der Apoptoseinduktion in BJAB- Zellen durch (2). Dabei stellt Fig 8 A die Nullkontrolle nach 72h (Inkubation : Intakte Lymphomzellen in dichten Kolonien) und Fig 8 B die Apoptoseinduktion nach Inkubation mit (2) (75μM) dar. Es sind neben einigen Fragmenten bereits toter Zellen nur noch einzelne deutlich morphologisch veränderte Lymphomzellen mit signifikanter Schwellung und dem für die Apoptose charakteristischen „Blebbing" zu erkennen.

Diese Ergebnisse werden durch in v/Vo- Daten untermauert, die eine gute

Verträglichkeit der Titanocene bis zu einer Konzentration von 75 mg/kg Körpergewicht belegen.

Die in der Tabelle 1 dargestellten Daten zeigen deuten auf eine Abhängigkeit der biologischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Titanocene von ihrer Struktur. Da estersubstituierte Komplexe und (62) nicht wirksam sind, ist die kationische Koordination am Titan essentiell. Die Einführung sterisch anspruchsvoller Substituenten am , unteren' Cyclopentadienylring führt zu merklich verminderter Aktivität. Für ein breites Screening ist von großer Bedeutung, dass die wirksamsten kationischen Amid- und Keton-substituierten Komplexe deutlich unterschiedliche Substituenten an der Carbonylgruppe besitzen. Während bei den beispielhaft synthetisierten Verbindungen gemäß der Erfindung Ketone der 2,4- Dimethoxyphenylrest zu sehr hohen Wirksamkeiten führt, sind bei den Amiden alle bisher untersuchten Anilin- und Benzylaminderivate inaktiv. Erst die Einführung langer Alkylketten, gegebenenfalls mit terminaler Arylsubstitution, führt zu Titanocenen mit hoher Apoptoseinduktion.

Die gem-Dimethylgruppe in Nachbarschaft zum Cyclopentadienylliganden in den Komplexen (8), (2) und (1) erwies sich als nicht ideal. Die beobachteten Aktivitäten dieser Komplexe gegen die BJAB-Zellinie sind zwar interessant aber keineswegs ausreichend. überraschenderweise bewirkt bereits die Einführung des Cyclohexylrestes in 2b eine merkliche Steigerung der Aktivität unserer Verbindungen. Dieser Effekt konnte durch Einführung des 4-tert-Butyl- Cyclohexylsubtituenten noch weiter gesteigert werden. Die Komplexe (21) und (22) gehören zu den Komplexen mit der höchsten bisher in der Literatur beschriebenen Wirksamkeit. Der erfindungsgemäße Komplex (20) mit einem di- n-Butylsubstituenten steht in seiner Wirksamkeit zwischen (22) und (21). Um eine hohe biologische Aktivität zu erzielen, kann also eine sterisch möglichst anspruchsvolle und unpolare Gruppe in Nachbarschaft zum Cyclopentadienylliganden vorteilhaft sein.

Zusammenfassend lässt sich somit sagen, dass die erfindungsgemäßen carbonyl- substituierten Titanocene eine neue Wirkstoffklasse mit außergewöhnlich hoher Apoptoseinduktion in unterschiedlichsten Tumor- und Leukämiezellen darstellt.

Die Komplexe sind damit gegen ein breites Spektrum bösartiger Erkrankungen einsetzbar. Darüber hinaus stellt die Erfindung ein generelles Design-Prinzip für biologisch wirksame Titanocene zur Verfügung. In vivo- Experimente zeigen zudem eine signifikante Hemmung des Tumorwachstums in SCID-Mäusen mit humanen Lymphomen.

Gegenstand der voliegenden Erfindung ist mithin auch ein Diagnostikmittel umfassend eine Verbindung der allgemeinen Formeln (Ia) und/oder (Ib).

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist auch eine Kombination der erfindungsgemäßen Arzneimittel und Verbindungen mit Zytostatika, insbesondere Nukleosidanaloga, wie Cytarabin (AraC).

Es konnte in Lymphomzellen (BJAB. -Zellen) gezeigt werden, dass Carbonyl- substituierte Titanocene in Kombination mit herkömmlichen Zytostatika, wie z. B. Nukleosidanaloga, synergistisch Apoptose induzieren können.

Figur 9 zeigt die entsprechenden Effekte. Lymhomzellen (BJAB) wurden mit dem Carbonyl-substituierten Titanocen (2), dem herkömmlichen in der Therapie maligner Erkrankungen verwendeten Nukleosidanalogon Cytarabin (AraC) sowie mit der Kombination von (2) und AraC in verschiedenen Konzentrationen über 72 h behandelt. Die Apoptoseinduktion wurde mittels Durchflusszytometrie nach Färbung der Zellen mit Propidiumiodid durch Messung der DNA-Fragmentierung untersucht. Es sind die Messwerte von drei unabhängigen Untersuchungen gezeigt, wobei die Fehlerbalken die Standardabweichungen vom Mittelwert angeben. Ein signifikanter synergistischer Effekt von (2) und AraC konnte in Bezug auf die Apoptoseinduktion beobachtet werden.

Damit wird gezeigt, dass Carbonyl-substituierte Titanocene die anti-Tumor- Wirkung von herkömmlichen Zytostatika, wie z. B. Nukleoksidanaloga, erheblich verstärken bzw. verbessern können.

Ein weiterer großer Vorteil der antileukämischen/Antitumor-Wirkung der Titanocene liegt in der relativ geringen unspezifischen Zytotoxizität dieser Wirkstoffe.

Die Carbonyl-substituierten Titanocene zeigen bei ausgeprägter Apoptoseinduktion nur relativ geringe unspezifische zytotoxische Effekte. Dies konnte durch Messung kaum nachweisbarer Lactatdehydrogenase (LDH) - Freisetzung (Schlawe et al., 2004) in BJAB-Zellen nach Behandlung mit Titanocenen über einen Zeitraum von 3 h gezeigt werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Schlüsselintermediate der Synthese der Carbonyl-substituierten Titanocene sind die cyclischen Carboxylate C und die Carbonsäurechlorid-substituierten Titanocene D. Nachstehend eingeblendet ist die Darstellung der Carbonyl- substituierten Titanocene aus D. Die Synthese der Carbonyl-substituierten Titanocene basiert auf der außerordentlich hohen Reaktivität von Titanocen-substituierten Carbonsäurechloriden D gegenüber Nucleophilen (NuH, die in sehr großer Vielfalt kommerziell erhältlich sind oder einfach dargestellt werden können. Die Titanocen-substituierten Carbonsäurechloride D verhalten sich wie organische Carbonsäurechloride. Auf diese Weise kann daher praktisch jedes Carbonyl- substituierte Titanocen dargestellt werden. Dies ist weiter unten exemplarisch für Amide, Ester und Ketone gezeigt.

Die Darstellung der Carbonsäurechloride D erfolgt quantitativ aus zyklischen Carboxylaten C, die nach einer Vorschrift von Gansäuer (Gansäuer 2005) in einer kurzen und einfachen Sequenz aus kommerziell erhältlichen oder einfach erhältlichen Substraten zugänglich sind.

Nachstehend ist die modulare Darstellung der zyklischen Carboxylate C und deren Umsetzung mit SOCI ₂ zu D eingeblendet.

Die Substituenten und Reste haben dieselbe Bedeutung wie bei der Beschreibung der Formel (Ia) oder (Ib) angegeben.

Die nötigen Ester-substituierten Cyclopentadiene werden in einer zweistufigen Synthese aus Cyclopentadienen, Ketonen und dem Enolat von tert-Butylacetat dargestellt. Dabei entsteht zunächst in praktisch quantitativer Ausbeute ein Fulven, an das ein Esterenolat addiert wird. In diesen Schritten ist keine chromatographische Aufreinigung nötig. Nach Deprotonierung wird durch Metallierung mit einem Cyclopentadienyltitantrichlorid das gezeigte Titanocen erhalten, das durch Behandlung mit ZnCI ₂ oder durch bloßes Erhitzen in das zyklische Carboxylat C überführt wird. Alle gezeigten Reste R ^lλ -R ^4λ , sowie R ^lλλ -R ⁵ " und R*-R ⁴ können so in einer kurzen, außerordentlich effizienten Sequenz eingeführt werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt zweckmäßigerweise nach dem folgenden Reaktionsschema. Dabei wird beispielhaft ausgegangen von dem zyklischen Carboxylat C, das dann nach Syntheseweg A zum Ester (VIIIb) und nach Syntheseweg B zum Amid (IVb) umgesetzt wird.

Zur Herstellung der entsprechenden ketonsubstituierten Titanocene geht man ebenfalls von dem zyklischen Carboxylat C aus, unter Verfolgung des Reaktionswegs C.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. Beispiel 1

Darstellung der Ester- und Amid-substituierten Titanocene

Zu einer Suspension des Titanocencarboxylates (10.0 mmol) in CH ₂ CI ₂ (10 ml_) wird SOCI ₂ (3 ml_) gegeben und die Mischung 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel und der überschuss an SOCI ₂ wurden im Hochvakuum entfernt. Der Rückstand wurde in CH ₂ CI ₂ (15 ml_) gelöst und tropfenweise zu einem Gemisch von NaH (720 mg, 30.0 mmol) und dem Nucleophil (Alkohol oder Amin) (10.0 mmol) in CH ₂ CI ₂ (10 ml_) gegeben und für 16 h gerührt. Nach

Filtration über Celite wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt.

Das Gemisch wird in Toluol (30 ml_) aufgenommen, über Celite abfiltriert und der Rückstand in CH ₂ CI ₂ (20 ml_) gelöst und mit HCl (IM, versetzt mit 1 g NaCI auf 10 ml_) (3x200 ml_) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO ₄ ) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Feststoff kann, falls gewünscht, noch aus Toluol oder CH ₂ CI ₂ kristallisiert werden.

Beispiel 2 Darstellung der Keton-substituierten Titanocene

Zu einer Suspension des Titanocencarboxylats (1 mmol) werden SOCI ₂ (3 mL)

gegeben und die Mischung 3h bei Raumtemperatur gerührt. Der überschuß an SOCI ₂ wird im Hochvakuum entfernt. Das Produkt wird in 5 ml_ CH ₂ CI ₂ gelöst, ZnCI ₂ (0.680 g, 5 mmol) zugegeben und für 16 h gerührt. Nach Zugabe von weiterem CH ₂ CI ₂ (10 ml_) wird mit HCl (1 N, Ig NaCI auf 10 ml_) gewaschen. Zur Aufreinigung wird das Produkt aus der CH ₂ CI ₂ - Lösung durch Zugabe von Cyclohexan ausgefällt und abfiltriert. Nach fünfmaliger Wiederholung dieser Fällung erhält man das Produkte als orangen Feststoff.

Spektroskopische Daten der dargestellten Verbindungen:

(D Smp : 144-146 ⁰ C

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ) δ = 12.20-12.32 (br., IH); 7.84-8.21 (m, 9H); 6.60- 6.70 (br., IH); 6.39-6.48 (br., 2H); 6.15-6.33 (br., 5H); 5.72-5.80 (br., IH); 3.34-3.48 (m, 2H); 3.11-3.31 (m, 2H); 1.83-2.03 (m, 2H); 1.66-1.80 (m, 2H);

1.15-1.23 (m, 3H); 1.02-1.14 (m, 2H).

¹³ C-NMR (100 MHz, CDCI ₃ ) δ = 176.0; 149.3; 136.2; 131.2; 130.8; 129.7; 128.5; 127.5; 127.4; 126.6; 125.9; 124.9; 124.9; 124.8; 123.5; 121.3; 119.6; 118.8; 117.6; 109.4; 53.5; 41.8; 34.2; 32.9; 30.1; 29.1; 28.7; 27.8; 26.5.

(2)

Schmelzpunkt: 68° C (Zersetzung)

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 11.82 (dd, J = 5.6 Hz, 5.6 Hz, 1 H), 7.10-7.15 (m, 1 H, H), 7.00-7.05 (m, 1 H), 6.68 (s, 5 H), 6.54-6.58 (m, 1 H), 5.90-5.94 (m, 1 H), 3.12-3.30 (m, 2 H), 3.31 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 3.03 (d, J= 14.0 Hz, 1 H), 1.55-1.65 (m, 2 H), 1.20-1.32 (m, 10 H), 1.28 (s, 3 H), 1.27 (s, 3 H).

¹³ C-NMR (100 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 175.4, 149, 124.8, 120.9, 119, 117.7, 108.9, 45.5, 41.2, 33.8, 31.2, 29.2, 28.5, 28.3, 26.6, 26.3, 22.0, 13.6 .

Smp. : 228 ⁰ C (Zersetzung)

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 12.42 (dd, ³ J _HH = 5.1 Hz, 1 H), 7.21-7.17 (m, 1 H), 7.08 (brs, 1 H), 6.66 (s, 5 H), 6.57 (brs, 1 H,), 6.10 (brs, 1 H), 3.96 (d, ³ J _HH = 5.7 Hz, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.39 (d, ³ J _HH = 13.5 Hz, 1 H), 2.82 (d, ³ J _HH = 13.5 Hz, I H), 1.98-1.85 (m, 2 H), 1.80-1.63 (m, 3 H), 1.60-1.49 (m, 1 H), 1.44-1.31 (brs, 3 H), 1.20-1.07 (brs, 1 H).

¹³ C-NMR (100 MHz, CDCI ₃ , RT) : δ = 178.31, 167.91, 150.33, 125.63, 121.90, 121.36, 115.78, 111.35, 52.78, 46.64, 42.35, 38.73, 38.51, 34.12, 25.35, 22.24, 21.84.

(5)

Smp. : 87 ⁰ C (Zersetzung)

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 11.87 (brs, 1 H), 7.13 (brs, 1 H), 7.06 (brs, 1 H), 6.68 (s, 5 H), 6.53 (brs, 1 H), 3.38 (d, ³ J _HH = 8.8 Hz, 1 H), 3.24 (t, ³ J _HH = 5.7 Hz, 1 H), 3.17 (t, ³ J _HH = 5.7 Hz, 1 H), 2.81 (brs, 1 H), 1.89-1.17 (m, 22 H), 0.84 (t, ³ J _HH = 6.8 Hz, 3 H).

¹³ C-NMR (100 MHz, CDCI ₃ , RT) : δ = 175.92, 150.58, 125.34, 121.11, 119.52, 116.20, 110.33, 41.74, 38.71,

38.32, 34.09, 31.84, 29.24, 29.19, 28.85, 27.10, 25.41, 22.70, 22.19, 21.73,

14.18.

(6)

Smp: 115 ⁰ C (Zersetzung)

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ) δ = (400 MHz, CDCI ₃ ) δ = 8.19 (d, ³ J = 8.2 Hz, IH); 7.63 (s, IH); 7.43 (s, IH); 7.06 (d, ³ J = 8.6 Hz, IH); 6.96 (s, 5H); 6.42 (s, IH); 6.02 (s, IH); 4.12 (d, ³ J = 13.7 Hz, IH); 3.94 (s, 3H); 3.22 (d, ³ J = 14,4 Hz, IH); 1.57 (s, 3H); 1.00 (s, 3H).

¹³ C-NMR (100 MHz, CDCI ₃ , RT) δ = 211.9; 168.5; 150.7; 138.0; 136.2; 127.1; 123.8; 122.8; 122.4; 119.1; 117.6; 115.8; 111.9; 56.7; 52.3; 31.2; 25.8; 21.6.

(7)

Smp: 134 ⁰ C (Zersetzung)

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ) δ = 8.02 (d, ³ J = 9.4 Hz, IH); 7.66 (s, IH); 7.52 (s, IH); 7.36 (s, IH); 7.08 (d, ³ J = 7.3 Hz, IH); 6.96 (s, 5H); 6.44 (s, IH); 6.02 (s, IH); 4.15 (d, ³ J- = 13.6 Hz, IH); 4.01 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 3.32 (d, ³ J = 12.5 Hz, IH); 1.60 (s, 3H); 1.00 (s, 3H).

¹³ C-NMR (100 MHz, CDCI ₃ , RT) δ = 212.2; 158.6; 150.7; 149.6; 137.9; 129.1; 128.3; 127.3 ; 122.7; 122.3; 117,7; 112,2; 111,9; 57.1; 56.5; 52.3; 31.1; 26.9; 25.8.

(8) Smp: 84 °C(Zersetzung)

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ) δ = 7.89 (d, ³ J = 8.9 Hz, IH); 7.65 (s, IH); 7.47 (s,

IH); 6.94 (s, 5H); 6.65 (d, ³ J = 9.9 Hz, IH); 6.52 (s, IH); 6.35 (s, IH); 6.01 (s,

IH); 4.18 (d, ³ J = 13.8 Hz, IH); 4.05 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 3.11 (d, ³ J = 13.8

Hz, IH); 1.50 (s, 3H); 1.04 (s, 3H).

¹³ C-NMR (100 MHz, CDCI ₃ , RT) δ = 209.7; 170.5; 166.0; 150.5; 138.0; 125.4;

123.4; 122.1 ; 120.0; 117.4; 112.1; 108.9; 98.7; 57.2; 56.9; 54.8; 36.8; 31.2;

25.8.

Cl

(9)

Smp: 73-75 ⁰ C

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ) δ = 12.35 (d, ³ J = 8.2 Hz; IH)*; 12.27 (d, ³ J = 7.7 Hz, IH)*; 7.36-7.47 (m, 2H); 7.25-7.35 (m, 2H); 7.18-7.24 (m, IH); 7.08-7.15 (m, IH); 6.72 (s, 5H)*; 6.50 (s, 5H)*; 6.23 (s, IH); 6.00 (s, IH)*; 5.95 (s, IH)*; 4.63 (dd, ³ J = 14.8 Hz, ³ J = 8.2 Hz, IH)*; 4.48 (dd, ³ J = 13.9 Hz, ³ J = 6.7 Hz, IH)*; 3.75 (s, 3H)*; 3.73 (s, 3H)*; 3.30-3.47 (M, 2H); 3.25 (d, ³ J = 13.3 Hz,lH); 2.93 (d, ³ J = 13.6 Hz, IH); 1.28 (s, 3H); 1.23 (s, 3H). ¹³ C-NMR (100 MHz, CDCI ₃ , RT) δ = 177.3; 169.8*; 169.6*; 151.3*; 150.9*; 138.8*; 136.8*; 136.2*; 129.6*; 129.4*; 128.8*; 128.7*; 127.2*; 127.0*; 124.2*; 121.4*; 120.9*; 119.6*; 116.6*; 110.6*; 109.9*; 56.7*; 56.1*; 53.0*; 52.8*; 47.0*; 36.2*; 35.8*; 34.8*; 34.5*; 30.3*; 30.2*; 25.6*; 24.5*.

Cl

(10)

Smp: 60 ⁰ C (Zersetzung)

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ) δ = 12.15 (d, ³ J = 5.16 Hz,lH)*; 12.05 (s,lH)*; 7.19- 7.25 (m, IH); 7.00-7.18 (m, IH); 6.70 (s, 5H)*; 6.68 (s, 5H)*; 6.60 (s, IH); 6.54 (s, IH)*; 5.94 (br., IH); 4.50-4.59 (br., IH)*; 4.42-4.50 (br., IH)*; 3.76 (s, 3H)*; 3.70 (s, 3H)*; 2.94-3.07 (m, 2H)*; 2.78-2.91 (m, 2H)*); 2.60-2.78 (m, 2H); 2.33-2.45 (m, IH); 2.13-2.26 (m, IH); 2.06(s, 3H); 1.37 (s, 3H)*; 1,35 (s, 3H)*; 1,31 (s, 3H)*; 1.28 (s, 3H).

¹³ C-NMR (100 MHz, CDCI ₃ , RT) δ = 178.2*; 178.0*; 170.5*; 170.2*; 150.8*; 150.2*; 125.4*; 125.2*; 121.6; 119.9*; 119.6*; 117.3*; 116.9*; 110.3*; 109.8*; 53.4*; 53.3*; 53.1*; 53.0*; 46.6*; 46.2*; 35,0*; 34.7*; 30.6*; 30.5*; 30.4*; 29.9*; 28.8*; 28.4*; 26.2*; 25.7*; 15.2*; 15.0* .

(H)

Smp : 155-157 ⁰ C

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ) δ = 6.62 (s, 2H); 6.56 (s, 5H); 6.46 (dd, ³ J = 6.4 Hz, ³ J = 2.8 Hz, 2H); 4.57 (ddd, ³ J = 11.0 Hz, ³ J = 10.9 Hz, ³ J = 4.2 Hz, IH); 2.55 (dd, ³ J = 18.4 Hz, ³ J = 13.6 Hz, 2H); 1.79 (d, ³ J = 2.6 Hz, IH); 1.76 (dddd, ³ J = 13.8 Hz, ³ J = 7.0 Hz, ³ J = 7.0 Hz, ³ J = 2.7 Hz, IH); 1.59-1.69 (m, 2H); 1.48 (s, 3H); 1.47 (s, 3H); 1.35-1.45 (m, IH); 1.22-1.34 (m, IH); 0.92-1.06 (m, IH); 0.76-0.92 (m, 9H); 0.69 (d, ³ J = 6.9 Hz, 3H).

¹³ C-NMR (100 MHz, CDCI ₃ , RT) δ = 170.8; 146.6; 120.7; 120.6; 120.3; 117.5; 117.1; 74.3; 49.5; 46.9; 41.0; 36.8; 34.3; 31.4; 27.9; 27.7; 26.2; 23.3; 22.1; 20.8; 16.3.

1/2 CH ₂ CI ₂

(12)

Smp: 150 ⁰ C (Zersetzung)

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ) δ = 8.12 (d, ³ J = 6.6 Hz, 2H); 7.67 (m, IH); 7.23 (m,

IH); 6.97 (s, 5H); 6.96 (d, ³ J = 8.9 Hz, IH); 6.38 (m, IH); 6.17 (m, IH); 4.31

(m, IH); 3.94 (s, 3H); 3.10 (m, IH); 2,23 (m, IH); 2,03 (m, IH); 1.23-1.45 (m,

6H); 1.02-1.14 (m, 2H),

¹³ C-NMR (100 MHz, CDCI ₃ ) δ = 212.4; 168.3; 149.9; 136.1; 127.6; 124.6;

123.7; 122.3; 116.5; 115.6; 112.3; 56.7; 41.6; 39.5; 33.9; 27.0;25.3; 22.9;

22.2.

1/2 CH ₂ CI ₂

(13) Smp : 153 ⁰ C

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ) δ = 8.05-8.20 (br., IH); 7.52-7.50 (m, 2H); 7.40-7.50 (br., IH); 7.11-7.22 (br. IH); 6.85-7.05 (br., 5H); 6.27-6.35 (br., IH); 6.10- 6.20 (br., IH); 4.25-4.45 (br., IH); 3.99 (s, 3H); 3.92 (s, 3H); 2.91-3.10 (br., IH); 2.69-2.89 (br., IH); 2.09-2.20 (br., IH); 1.90-2.05 (br., IH); 1.16-1.36 (m, 6H); 0.88-1.03 (br., IH).

¹³ C-NMR (100 MHz, CDCI ₃ ) δ = 212.7; 158.4; 149.9; 149.5; 127.8; 124.6; 123.7; 122.3; 116.5; 112.3; 112.1 ; 57.1 ; 56.5; 41.7; 39.4; 34.0; 26.9; 25.3; 22.8; 22.2.

1 /2 CH ₂ CI ₂

(14)

Smp: 145 ⁰ C (Zersetzung)

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ) δ = 7.95 (d, ³ J = 9.2 Hz, IH); 7.66-7.22 (m, IH); 7.30-7.37 (m, IH); 6.94 (s, 5H); 6.64 (dd, ³ J = 9.1 Hz, ⁴ J = 2.2 Hz, IH); 6.47 (d, IH); 6.31-6.36 (m, IH); 6.12-6.17 (m, IH); 4.43 (d, ² J = 14.2 Hz, IH); 4.03 (s, 3H); 3.96 (s, 3H); 2.96 (d, ² J = 14.2 Hz, IH); 2.18-2.28 (m, IH); 1.86-1.96 (m, IH); 1.57-1.66 (m, IH); 1.47-1.55 (m, IH); 1.26-1.41 (m; 5H); 1.04-1.16 (m, IH).

¹³ C-NMR (100 MHz, CDCI ₃ ) δ = 209.4; 170.6; 166.0; 149.5; 137.2; 124.0; 123.5; 121.8; 117.4; 116.4; 112.2; 109.3; 98.6; 57.5; 57.2; 53.6; 41.6; 39.2; 33.9; 29.5; 25.5; 22.8; 22.2; 21.8.

(15)

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ) δ = 12.39-12.48 (br., IH); 6.91-6.98 (br., IH); 6.56- 6.68 (br., 7H); 6.00-6.05 (br., IH); 3.35-3.44 (m; IH); 3.18-3.32 (m, IH); 1.61-1.70 (m, 2H); 1.56 (s, 3H); 1.34 (s, 3H); 1.19-132 (m, 32H); 0.88 (t, ³ J = 7.0 Hz, 3H).

¹³ C-NMR (100 MHz, CDCI ₃ ) δ = 176.0; 150.3; 125.2; 121.3; 119.4; 117.3; 109.5; 46.4; 41.8; 34.5; 32.0; 30.3; 29.7; 29.7; 29.6; 29.6; 29.4; 29.3; 28.9; 27.1; 26.2; 22.7; 14.2.

1/2 CH ₂ CI ₂

(16)

Smp : 128-130 ⁰ C

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ) δ = 7.60-7.70 (m, IH); 7.48-7.59 (m, IH); 6.89 (s, 5H); 6.30-6.38 (m, IH); 6.10-6.20 (m, 2H); 5.99-6.08 (m, IH); 3.98 (s, 3H);

3.93 (s, 6H); 3.78 (d, ³ J = 14.5 Hz, IH); 2.97 (d, ³ J = 14.4 Hz, IH); 1.43 (s,

3H); 1.03 (s, 3H).

¹³ C-NMR (100 MHz, CDCI ₃ ) δ = 211.7; 169.3; 164.1; 149.7; 123.4; 122.3;

121.9; 117.5; 116.9; 112.7; 110.3; 91.4; 58.2; 57.1; 56.9; 53.6; 37.1; 31.0; 26.0.

1/2 Zn Cl ₄ ^2" 1/2 CH ₂ CI ₂

(17)

Smp: 165 ⁰ C (Zersetzung)

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ) δ = 6.89-6.92 (m, 2H); 6.47-6.49 (m, IH); 6.37 (s, 5H); 6.18-6.21 (m, IH); 6.15-6.17 (m, IH); 5.71-5.74 (m, IH); 4.07-4.09 (m,

IH); 4.04-4.06 (m, IH); 3.90 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 1.38 (s, 3H); 1.29 (s, 3H).

¹³ C-NMR (100 MHz, DMSO) δ = 207.6; 162.7; 161.5; 157.9; 150.3; 148.5; 121.9; 119.8; 117.1; 113.0; 111.8; 109.7; 98.1 ; 57.8; 57.5; 56.3; 55.3; 35.3; 34.1; 33.1.

Smp: 122 ⁰ C

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ , RT) : δ = 12.58 (brs, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 6.88 (brs, 1 H), 6.57 (brs, 1 H), 6.47 (s, 5 H), 6.45-6.37 (m, 3 H), 6.04 (brs, 1 H), 4.48 (d, ² J = 14.7 Hz, 1 H), 4.33 (d, ² J = 13.6 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.44 (d, ² J = 13.5 Hz, 1 H), 2.87 (d, ² J = 13.1 Hz, 1 H), 1.28 (s, 3 H), 1.24 (s, 3 H). ¹³ C-NMR (75 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 175.93, 160.69, 157.93, 150.11, 129.86, 124.61, 121.25, 120.27, 116.86, 116.59, 109.61, 104.23, 98.36, 55.51, 55.43, 46.43, 39.72, 34.46, 29.35, 26.57.

1/2 ZnCI ₄ ^2" 1/2 CH ₂ CI ₂

(19) Smp: 135 ⁰ C

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 7.92 (d, ³ J = 8.9 Hz, 1 H), 7.57 (s, 2 H), 6.99 (s, 1 H), 6.96 (s, 5 H), 6.37 (brs, 1 H), 7.57 (brs, 1 H), 4.19 (d, ² J = 14.5 Hz, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.15 (d, ² J = 14.4 Hz, 1 H), 1.48 (s,

3 H), 1.03 (s, 3 H).

¹³ C-NMR (75 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 212.1, 162.9, 157.5, 150.2, 142.5, 132.2, 123.6,

122.5, 122.4, 122.1, 117.7, 111.9, 108.86, 63.0, 61.1, 57.2, 55.0, 36.8, 31.2,

25.6.

1 /2 CH ₂ CI ₂

(20)

Smp: 110 ⁰ C (Zersetzung)

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ,) : δ = 7.89 (d, ³ J = 9.2 Hz, 1 H), 7.60 (brs, 1 H), 7.46 (brs, 1 H), 6.92 (s, 5 H), 6.66-6.48 (m, 2 H), 6.38 (brs, 1 H), 5.98 (brs, 1 H), 4.30 (brs, 1 H), 4.06 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 2.90 (brs, 1 H), 1.99-0.54 (m, 18 H).

¹³ C-NMR (75 MHz, CDCI ₃ , RT) : δ = 209.2, 170.4, 165.8, 150.6, 136.9, 124.6, 122.1, 121.2, 117.8, 117.5, 114.0, 111.4, 109.0, 98.5, 57.5, 57.2, 43.5, 38.1, 32.5, 27.4, 26.1, 24.9, 22.9, 22.8, 14.2, 13.8.

1/2 CH ₂ CI ₂ (21)

Smp: 175 ⁰ C (Zersetzung)

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 7.88 (d, ³ J = 9.1 Hz, 1 H), 7.60 (brs, 1 H), 7.47 (brs, 1 H), 6.92 (s, 5 H), 6.62 (d, ³ J = 9.1 Hz, 1 H), 6.55(s, 1 H), 6.25 (brs, 1 H), 6.19 (brs, 1 H), 4.21 (d, ² J = 13.4 Hz, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 2.84 (d, ² J = 13.4 Hz, 1 H), 1.78-0.81 (m, 9 H), 0.63 (s, 9 H). ¹³ C-NMR (75 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 209.8, 170.5, 165.9, 148.5, 137.3, 124.4, 123.8, 121.8, 117.5, 116.1, 112.5, 109.1, 98.6, 58.2, 57.4, 57.2, 47.3, 42.2, 40.5, 34.2, 32.3, 27.4, 24.1, 23.4.

(22) Smp: 195 ⁰ C

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 12.50-12.60 (br., IH); 7.85-8.35 (m, 9H); 6.51 (d, ³ J = 3.15 Hz, 1 H); 6.29-6.32 (br., IH); 5.99 (s, 5H); 5.97-6.00 (br., IH); 5.58-5.62 (br., IH); 3.43 (t, ³ J = 6.2 Hz, 2H); 3.04-3.32 (m, 3H); 2.99 (d, ² J = 13.0 Hz, IH); 2.50 (d, ² J = 12.6 Hz, IH); 0.71 (s, 9H); 0.35-2.08 (m, 12H).

¹³ C-NMR (75 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 176.3; 146.9; 136.5; 131.4; 130.8; 129.8; 128.7; 127.7; 127.6; 127.4; 127.0; 126.7; 126.0; 125.0; 124.9; 124.9; 123.7; 122.7; 120.7; 119.4; 119.2; 115.8; 110.8; 53.5; 49.6; 46.9; 41.6; 38.3; 35.4; 32.6; 32.1; 29.3; 28.5; 27.3; 23.2; 16.8.

(23) Smp: 98 ⁰ C

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 12.04 (s, 1 H), 7.15 (d, ³ J = 6.2 Hz, 2 H), 6.85 (brs, 1 H), 6.52 (s, 5 H), 6.41 (brs, 1 H), 6.39-6.30 (m, 2 H), 6.01 (brs, 1 H), 4.34 (dd, ² J = 14.2 Hz, ³ J = 4.0 Hz, 1 H), 4.22 (dd, , ² J = 14.4 Hz, ³ J = 3.3 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.36 (d, , ² J = 11.0 Hz, 1 H), 2.74 (d, , ² J = 13.0 Hz, 1 H), 1.80-1.39 (m, 6 H), 1.32-0.99 (m, 4 H).

¹³ C-NMR (75 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 175.8, 160.7, 157.9, 149.5, 129.9, 125.4, 121.1, 119.5, 116.7, 116.2, 110.6, 104.1, 98.2, 55.4, 55.4, 46.0, 39.8, 38.2, 37.6, 34.7, 25.3, 22.0, 21.7.

1 /2 CH ₂ CI ₂

(24)

Smp: 161 ⁰ C

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 7.72 (brs, 1 H), 7.39 (brs, 1 H), 6.91 (s, 5 H), 6.30 (brs, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 6.08 (s, 2 H), 4.00 (d, ² J = 12.5 Hz, 1 H), 3.93 (s, 6 H), 3.92 (s, 3 H), 2.89 (d, ² J = 12.6 Hz, 1 H), 1.84-1.07 (m, 10 H).

¹³ C-NMR (100 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 212.3, 169.2, 163.8, 148.3, 124.3, 123.8, 121.7, 116.2, 113.0, 110.8, 91.4, 59.1, 57.2, 56.9, 42.1, 39.1, 34.3, 25.5, 22.9, 22.3.

Smp: > 220 ⁰ C

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 6.85 (dd, ³ J = 5.2 Hz, ³ J = 3.0 Hz, IH); 6.65 (dd, ³ J = 5.3 Hz, ³ J = 2.3 Hz, IH); 6.58 (dd, ³ J = 5.3 Hz, ³ J = 2.3 Hz, IH); 6.52 (dd, ³ J = 5.2 Hz, ³ J = 3.0 Hz, IH); 6.31 (dd, ³ J = 5.4 Hz, ³ J = 3.0 Hz, IH); 6.27 (dd, ³ J = 5.2 Hz, ³ J _HH = 2.3 Hz, IH); 5.90 (dd, ³ J = 5.6 Hz, ³ J = 3.1 Hz, IH); 5.88 (dd, ³ J = 5.3 Hz, ³ J = 2.4 Hz, IH); 2.70 (d, ³ J = 12.2 Hz, IH); 2.24 (ddd, ³ J = 13.8 Hz, ³ J = 5.9 Hz, ³ J = 2.9 Hz, IH); 2.15 (d, ³ J = 12.2 Hz, IH); 2.01

(ddd, ³ J = 13.5 Hz, ³ J = 6.2 Hz, ³ J = 3.1 Hz, IH); 1.53 (d, ³ J = 3.4 Hz, IH); 1.49 (d, ³ J = 3.4 Hz, IH); 1.45-1.48 (m, IH); 1.29-1.32 (m, IH); 1.26 (s, 9H); 0.8- 1.05 (m, 3H); 0.73 (s, 9H).

13 C-NMR (75 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 171.7; 152.5; 143.5; 142.6; 129.8; 129.7; 129.5; 129.5; 121.0; 116.4; 113.7; 110.6; 51.5; 47.5; 38.6; 38.0;34.6; 32.4; 30.7; 27.5; 24.3; 23.4; 23.3.

1 /2 CH ₂ CI ₂

(26)

Smp: 167 ⁰ C (Zersetzung)

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 7.84 (d, ³ J _HH = 9.2 Hz, IH); 7.65-7.74 (br., IH); 7.33-7.40 (br., IH); 7.09 (d, ³ J _HH = 2.1 Hz, IH); 6.98-7.05 (br., 2H); 6.62-6.70 (br., IH); 6.55-6.62 (br., 2H); 6.15 (d, ³ J _HH = 6.2 Hz, 2H); 4.19 (d, ³ J _HH = 13.0 Hz, IH); 4.0 (s, 3H); 3.99 (s, 3H); 2.72 (d, ³ J _HH = 13.0 Hz, IH); 2.66 (d, ³ J _HH = 12.6 Hz, IH); 1.68 (t, ³ J _HH = 13.5 Hz, IH); 1.43-1.58 (m, 3 H); 1.20- 1.33 (m, 2H); 1.16 (s, 9H); 0.93 (d, ³ J _HH = 9.3 Hz, 2H); 0.68 (s, IH); 0.63 (s, 9H).

¹³ C-NMR (75 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 210.9; 170.2; 165.2; 151.7; 147.6; 137.1 ; 125.1 ; 125.0; 123.3; 122.8; 120.1; 118.3; 115.3; 113.1; 112.9; 108.9; 98.5; 58.9; 57.3; 57.1; 47.3; 42.4; 40.4; 34.5; 32.3; 31.1 ; 27.4; 24.2; 23.5.

(27)

Smp: 143 ⁰ C

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 12.58 (s, 1 H), 7.42 (d, ³ J = 7.1 Hz, 2 H), 7.31 (t, ³ J = 7.1 Hz, 2 H), 7.25 (t, ³ J = 7.1 Hz, 1 H), 6.94 (brs, 1 H), 6.86-6.64 (m, 2 H), 6.52 (s, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 5.87 (brs, 1 H), 4.45 (d, ² J = 12.7 Hz, 1 H), 4.29 (d, ² J = 13.0 Hz, 1 H), 3.43 (brs, 1 H), 2.48 (brs, 1 H), 1.97-1.88 (brs, 1 H), 1.88 (brs, 1 H), 1.66 (brs, 2 H), 1.59-1.39 (m, 3 H), 1.36- 1.22 (m, 3 H), 1.18 (s, 9 H), 1.11-0.96 (m, 1 H).

¹³ C-NMR (100 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 176.7, 150.8, 149.6, 136.9, 128.7, 128.5, 128.0, 127.4, 124.1, 123.6, 123.6, 115.2, 114.7, 113.4, 111.5, 48.1, 45.2, 38.8, 38.6, 34.3, 34.0, 30.9, 25.3, 22.4, 21.8.

(28)

Smp : 212 ⁰ C

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 6.82 (dd, ³ J = 4.6 Hz, ⁴ J = 2.5 Hz, 1 H), 6.59 (dd, ³ J = 8.3 Hz, ⁴ J = 2.3 Hz, 2 H), 6.54 (dd, ³ J = 4.5 Hz, ⁴ J = 2.3 Hz, 1 H), 6.26 (dd, ³ J = 6.2 Hz, ⁴ J = 2.6 Hz, 2 H), 5.98-5.90 (m, 2 H), 2.72 (d, ² J = 13.0 Hz, 1 H), 2.37 (d, ² J = 13.0 Hz, 1 H), 2.00-1.30 (m, 10 H), 1.27 (s, 9 H).

¹³ C-NMR (100 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 175.2, 151.8, 145.7, 126.4, 121.7, 116.0, 115.5, 115.2, 114.9, 114.4, 107.9, 47.8, 37.9, 37.7, 36.9, 34.0, 30.6, 25.8,

22.0.

(62) Smp: 120 ⁰ C (Zersetzung)

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 7.70 (d, ³ J = 8.7 Hz, IH), 6.62 (dd, ³ J = 2.6 Hz, ³ J = 2.6 Hz, 2H), 6.55 (s, 5H), 6.52 (s, IH), 6.49 (dd, ³ J = 2.6 Hz, ³ J = 2.6 Hz, 2H), 6.42 (d, ³ J = 2.0 Hz, IH), 3.83 (s, 6H), 2.66 (dd, ³ J = 8.1 Hz, ³ J = 8.1 Hz, 2H), 1.80 (dd, ³ J = 8.2 Hz, ³ J = 8.3 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H).

¹³ C-NMR (100 MHz, CDCI ₃ ) : δ = 200.4, 164.5; 160.7, 148.4, 132.7, 121.1, 120.4, 119.2, 119.1, 105.3, 98.4, 55.7, 55.6, 41.2, 39.1, 37.1, 26.8.

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