Login| Sign Up| Help| Contact|

Patent Searching and Data


Title:
CARBOXYALKOXY-SUBSTITUTED ACYL-CARBOXYPHENYL-UREA DERIVATIVES, PRODUCTION METHOD AND USE THEREOF AS MEDICINE
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2004/033416
Kind Code:
A2
Abstract:
The invention concerns carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenyl-urea derivatives of formula (I) wherein the groups are such as defined in the description and their physiologically acceptable salts and their physiologically functional derivatives. The invention also concerns a method for producing said compounds which can be used for example for treating type II diabetes.

Inventors:
Defossa, Elisabeth (Scheidgraben 10, Idstein, 65510, DE)
Kadereit, Dieter (Johann Strauss-Strasse 18a, Kelkheim, 65779, DE)
Klabunde, Thomas (Liederbacher Strasse 1, Frankfurt, 65929, DE)
Burger, Hans-joerg (8 Lawndale Avenue, Morristown, NJ, 07960, US)
Herling, Andreas (Am Walberstück 5, Bad Camberg, 65520, DE)
Wendt, Karl-ulrich (Wolfsgangstrasse 21, Frankfurt, 60433, DE)
Von Reodern, Erich (Lindenstrasse 40, Hattersheim, 65795, DE)
Schoenafinger, Karl (Holunderweg 8, Alzenau, 63755, DE)
Enhsen, Alfons (Birkenweg 4, Büttelborn, 64572, DE)
Application Number:
PCT/EP2003/010501
Publication Date:
April 22, 2004
Filing Date:
September 22, 2003
Export Citation:
Click for automatic bibliography generation   Help
Assignee:
AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH (Brüningstrasse 50, Frankfurt, 65929, DE)
International Classes:
A61P3/10; A61P35/00; C07C275/54; (IPC1-7): C07C275/00
Domestic Patent References:
WO2001094300A12001-12-13
Foreign References:
EP0193249A21986-09-03
Download PDF:
Claims:
Patentansprüche :
1. Verbindungen der Formel I, worin bedeuten R1 H, (C1C6)Alkyl, (C0C6)AlkylPhenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, CI, CN, OH, (C1C6)Alkyl, O(C1C6)Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO (C1C6)Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann ; R2 H, (C1C6)Alkyl, O(C1C6)Alkyl, CO(C1C6)Alkyl, COO(C1C6)Alkyl, (C0C6)AlkylenCOOH ; R3 H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O(C1C6)Alkyl, (C1C6)Alkyl ; n 1,2, 3,4, 5,6, 7, 8 ; sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten R1 H, (C1C6)Alkyl ; R2 H, (C1C6)Alkyl, O(C1C6)Alkyl, CO(C1C6)Alkyl, COO(C1C6)Alkyl, (CoC6)AlkylenCOOH ; R3 H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O(C1C6)Alkyl, (C1C6)Alkyl ; n 1,2, 3,4, 5,6, 7,8 ; sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
3. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten R1 H, (C1C6)Alkyl ; R2 H, COO(C1C6)Alkyl, COOH; R3 H, F ; n 1,2, 3, 4 ; sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
4. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3. 5.
5. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und mindestens einen weiteren Wirkstoff.
6. Arzneimittel, gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es als weiteren Wirkstoff eine oder mehrere Antidiabetika, hypoglykämischen Wirkstoffe, Antiobesics, Anorektika, HMGCoA Reduktase Inhibitoren, Cholesterinresorptionsinhibitoren, PPAR gamma Agonisten, PPAR alpha Agonisten, PPAR alpha/gamma Agonisten, PPAR deltaAgonisten, Fibrate, MTPInhibitoren, Gallensäureresorptionsinhibitoren, CETPInhibitoren, polymere Gallensäureadsorber, LDLRezeptorinducer, Cholesterin Absorptionsinhibitoren (Ezetimibe), ACATInhibitoren, Antioxidantien, Lipoprotein Lipase Inhibitoren, ATPCitratLyase Inhibitoren, ACCInhibitoren, Squalen synthetase inhibitoren, Lipoprotein (a) antagonisten, Lipase Inhibitoren, Insuline, Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Glitinide, Thiazolidindione, aGlukosidaseInhibitoren, GlucagonRezeptorAntagonisten, auf den ATPabhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkende Wirkstoffe, CARTAgonisten, NPYAntagonisten, GLP1 Agonisten, GIPAgonisten, MC4Agonisten, MCHAntagonisten, OrexinAgonisten, H3 Agonisten, TNFAgonisten, CRFAgonisten, CRF BPAntagonisten, Urocortin Agonisten, ß3Agonisten, MSH (Melanocytstimulierendes Hormon) Agonisten, CCK Agonisten, SerotoninWiederaufnahmeInhibitoren, gemischte Serotoninund noradrenerge Verbindungen, 5HTAgonisten, BombesinAgonisten, Galanin Antagonisten, Wachstumshormone, Wachstumshormon freisetzende Verbindungen, TRHAgonisten, LXRModulatoren, FXRModulatoren, entkoppelnde Protein 2oder 3Modulatoren, Leptinagonisten, DAAgonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/AmylaseInhibitoren, PPARModulatoren, RXRModulatoren, TRßAgonisten oder Amphetamine enthält.
7. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikamentes zur Blutzuckersenkung.
8. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung des Typ II Diabetes.
9. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Lipidund Kohlenhydratstoffwechselstörungen.
10. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung arteriosklerotischer Erscheinungen.
11. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Insulin Resistenz.
12. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
13. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von akuten und chronischen Schäden und Erkrankungen des Herzens, peripherer Organe und Gliedmaßen, die durch Ischämieoder durch Reperfusionsereignisse verursacht werden.
14. Methode zum Behandeln und zur Prophylaxe von durch ischämische Zustände verursachten Krankheiten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wirksame Menge einer Verbindung I nach Anspruch 1 mit den üblichen Zusatzstoffen versetzt und in einer geeigneten Darreichungsform verabreicht.
15. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von akuten und chronischen Schäden und Erkrankungen des Herzens, die durch Ischämieoder durch Reperfusionsereignisse verursacht werden, und zur Behandlung oder Prophylaxe des Herzinfarkts.
16. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe der Angina Pectoris.
17. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des Herzens.
18. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls.
19. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen.
20. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Tumorerkrankungen.
21. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Tumorerkrankungen, bei denen das Tumorwachstum von der Glycogen PhosphorylaseAktivität abhängig ist.
22. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Lungen, Brustund Darmkrebs.
Description:
Beschreibung Carboxyalkoxy-substituierte Acyl-carboxyphenyl-harnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel Die Erfindung betrifft Carboxyalkoxy-substituierte Acyl-carboxyphenyl-harnstoffderivate sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate.

Es sind bereits Acylphenylharnstoffderivate als Antitumormittel und als Antidiabetika im Stand der Technik beschrieben (EP 0 193 249 und WO 01/94300).

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine therapeutisch verwertbare Blutzucker senkende Wirkung entfalten. Insbesonders bestand die Aufgabe darin Verbindungen mit verbesserter Wirkung gegenüber den Verbindungen aus WO 01/94300 zur Verfügung zu stellen.

Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I, worin bedeuten

R1 H, (C1-C6)-Alkyl, (Co-C6)-Alkyl-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO (C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann ; R2 H, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CO-(C1-C6)-Alkyl, COO-(C1-C6)-Alkyl, (Co-C6)-Alkylen-COOH ; R3 H, F, Ci, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl ; n 1,2, 3,4, 5,6, 7,8 ; sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten R1 H, (C1-C6)-Alkyl ; R2 H, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CO-(C1-C6)-Alkyl, COO-(C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-COOH ; R3 H, F, CI, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl ; n 1,2, 3,4, 5,6, 7,8 ; sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten

R1 H, (C1-C6)-Alkyl ; R2 H, COO- (C1-C6)-Alkyl,-COOH ; R3 H, F ; n 1,2, 3,4 ; sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer Racemate, racemischen Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon.

Die Alkylreste in den Substituenten R1, R2 und R3, können sowohl geradkettig wie verzweigt sein.

Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs-bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter-und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z. B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Gluon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-und Weinsäure.

Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Al- kalimetallsalze (wie Natrium-und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (wie Magnesium-und Calciumsalze), Trometamol (2-Amino-2-hydroxymethyl-1, 3-propandiol), Diethanolamin, Lysin oder Ethylendiamin.

Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion, wie zum Beispiel Trifluoracetat, gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro- Anwendungen.

Der hier verwendete Begriff"physiologisch funktionelles Derivat"bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z. B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z. B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel 1 oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.

Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie zum Beispiel in H. Okada et al., Chem. Pharm.

Bull. 1994, 42,57-61 beschrieben. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z. B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.

Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf"Verbindung (en) gemäß Formel I"auf Verbindung (en) der Formel I wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.

Die Verbindung (en) der Formel (I) können auch in Kombination mit weiteren Wirkstoffen verabreicht werden.

Die Menge einer Verbindung gemäß Formel I, die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von

Faktoren, z. B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg bis 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z. B. 3-10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z. B. im Bereich von 0,3 mg bis 1,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z. B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Ein- zeldosen können z. B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Am- pullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Zur Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel I selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss natürlich verträglich sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew. -% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel I. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger-und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.

Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z. B. sublinguale) und parenterale (z. B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten

Verbindung gemäß Formel 1 abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure-und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Poylvinylacetatphthalat, Hydroxypröpylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.

Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel I enthalten ; als Pulver oder Granulate ; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit ; oder als eine Öl-in-Wasser-oder Wasser-in-ÖI-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allge- meinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.

Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel I mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi

arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wässrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel I, die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew. -% der aktiven Verbindung.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel I mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor.

Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew. -% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.

Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wässrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration

beträgt ca. 1% bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2 (6) : 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder lontophorese freigesetzt werden.

Als weitere Wirkstoffe für die Kombinationspräparate sind geeignet : Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2001, Kapitel 12 genannt sind. Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001, offenbart.

Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z. B. Lantuso (siehe www. lantus. com) oder HMR 1964, schnell wirkende Insuline (siehe US 6,221, 633), GLP-1-Derivate wie z. B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.

Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Antagonisten, GLP-1-Agonisten, Kaliumkanalöffner, wie z. B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern, PPAR-und PXR-Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z. B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPAR gamma Agonist, wie z. B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT- 501, GI 262570, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPAR alpha Agonist, wie z. B. GW 9578, GW 7647, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z. B. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, oder wie in PCT/US00/11833, PCT/US00/11490, DE10142734.4 beschrieben verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit einem Fibrat, wie z. B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z. B. Implitapide, BMS-201038, R-103757, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit einem Gallensäureresorptionsinhibitor (siehe z. B. US 6,245, 744 oder US 6,221, 897), wie z. B. HMR 1741, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z. B. JTT-705, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z. B. Cholestyramin, Colesevelam, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer (siehe US 6,342, 512), wie z. B.

HMR1171, HMR1586, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z. B. Avasimibe, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z. B. OPC-14117, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, wie z. B. NO-1886, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z. B. SB-204990, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Squalen Synthetase Inhibitor, wie z. B. BMS-188494, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein (a) antagonist, wie z. B. CI-1027 oder Nicotinsäure, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z. B. Orlistat, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit Insulin verabreicht.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie z. B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid verabreicht.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z. B. Metformin, verabreicht.

Bei wieder einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z. B. Repaglinid, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z. B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]- phenyl] methyl]-2, 4-thiazolidindion, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit einem a-Glukosidase-Inhibitor, wie z. B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z. B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid oder Repaglinid.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z. B. in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.

Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe"Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., in. : Hormone and Metabolic Research (2001), 33 (9), 554-558), NPY-Antagonisten z. B. Naphthalin-l-sulfonsäure {4- [ (4-aminoquinazolin-2-ylamino)- methyl]-cyclohexylmethyl}-amid Hydrochlorid (CGP 71683A)), MC4-Agonisten (z. B. 1-

Amino-1,2, 3, 4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäure [2- (3a-benzyl-2-methyl-3-oxo- 2,3, 3a, 4,6, 7-hexahydropyrazolo [4, 3-c] pyridin-5-yl)-1- (4-chlorophenyl)-2-oxoethyl]- amid ; (WO 01/91752)), Orexin-Antagonisten (z. B. 1- (2-Methylbenzoxazol-6-yl)-3- [1,5] naphthyridin-4-yl-harnstoff Hydrochlorid (SB-334867-A)), H3-Agonisten (3- Cyclohexyl-1- (4, 4-dimethyl-1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-propan-1-on Oxalsäuresalz (WO 00/63208)) ; TNF-Agonisten, CRF-Antagonisten (z. B. [2-Methyl-9- (2,4, 6-trimethylphenyl)-9H-1, 3, 9-triazafluoren-4-yl]-dipropylamin (WO 00/66585)), CRF BP-Antagonisten (z. B. Urocortin), Urocortin-Agonisten, ß3-Agonisten (z. B. 1- (4-Chlor- 3-methansulfonylmethylphenyl)-2-[2-(2, 3-dimethyl-1 H-indol-6-yloxy)-ethylamino]- ethanol Hydrochlorid (WO 01/83451)), MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon) - Agonisten, CCK-A Agonisten (z. B. {2- [4- (4-Chlor-2, 5-dimethoxy-phenyl)-5- (2- cyclohexylethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5, 7-dimethylindol-1-yl}-essigsäure Trifluoressigsäuresalz (WO 99/15525)) ; Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z. B.

Dexfenfluramine), gemischte Serotonin-und noradrenerge Verbindungen (z. B. WO 00/71549), 5HT-Agonisten z. B. 1-(3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz (WO 01/09111), Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon (z. B. humanes Wachstumshormon), Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6- Benzyloxy-1- (2-diisopropylamino-ethylcarbamoyl)-3, 4-dihydro-1 H-isochinolin-2- carbonsäure-tert-butyl ester (WO 01/85695)), TRH-Agonisten (siehe z. B. EP 0 462 884) entkoppelnde Protein 2-oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten (siehe z. B. Lee, Daniel W. ; Leinung, Matthew C. ; Rozhavskaya-Arena, Marina ; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26 (9), 873-881), DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren (z. B. WO 00/40569), PPAR-Modulatoren (z. B. WO 00/78312), RXR-Modulatoren oderTR-ß- Agonisten verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin ; siehe z. B. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier ; Gomez- Ambrosi, Javier ; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2 (10), 1615-1622.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphetamin oder Amphetamin.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin.

Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z. B. Carob/ Caromax@ (Zunft H J ; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18 (5), 230-6).

Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties &Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt/Main)) verabreicht.

Die Kombination mit Caromaxs kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel 1 und Caromax@. Caromaxi kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z. B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden.

Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.

Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken. Die gemessenen Fest-, bzw. Zersetungspunkte (Fp.) wurden nicht korrigiert und sind generell von der Aufheizgeschwindigkeit abhängig.

Tabelle 1 : Beispiele

Beispiel X R1 R@ n Smp. MS Nr. [°C] 1 H H H 1 180-181 ok 2 H H COOH 1 279-281 ok 3 F H H 1 179-180 ok 4 F Me COOMe 1 268 ok 5 F H COOH 1 294-297 ok 6 F H H 3 168 ok 7 F Me H 3 228 ok 8 F Me COOMe 3 209 ok 9 F H COOH 3 194 ok 10 F Me COOH 3 227 ok 11 H H H 4 197 ok 12 H H COOH 4 253-254 ok 13 F H H 4 164 ok 14 F H COOH 4 293-296 ok 15 F Me COOH 4 220 ok

* Unter der Angabe"MS ist ok"wird verstanden, daß ein Massenspektrum gemessen wurde und in diesem der Molpeak (Molmasse + H+) nachgewiesen wurde.

Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Lipid- und Kohlenhydratstoffwechsels aus, sie senken insbesondere den Blutzuckerspiegel und sind zur Behandlung von Typ 2 Diabetes, von Insulinresistenz, von Dyslipidämien und des metabolischen Syndroms/Syndrom X geeignet. Weiterhin sind die Verbindungen zur Prophylaxe und Behandlung von arteriosklerotischer Erscheinungen geeignet. Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit weiteren Blutzucker senkenden Wirkstoffen eingesetzt werden.

Ferner eignen sich die Verbindungen der Formel I infolge ihrer pharmakologischen Eigenschaften (siehe J. L. Treadway, P. Mendys, D. J. Hoover, Exp. Opin. Invest.

Drugs 2001,10 (3), 439-454) als cardioprotektive Arzneimittel zur Infarktprophylaxe und der Infarktbehandlung sowie zur Behandlung der Angina Pectoris hervorragend geeignet, wobei sie auch präventiv die pathophysiologischen Vorgänge beim Entstehen ischämisch induzierter Schäden, insbesondere bei der Auslösung ischämisch induzierter Herzarrhythmien, inhibieren oder stark vermindern. Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit weiteren cardioprotectiven bzw. antiarrhythmischen Wirkstoffen eingesetzt werden.

Weiterhin sind die Verbindungen der Formel 1 auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften auch zur Behandlung von Tumorerkrankungen geeignet. In verschiedenen Untersuchungen hierzu konnte gezeigt werden, dass ein direkter Zusammenhang zwischen Glycogenspiegel und verschiedenen Parametern des Tumorwachstums und der Tumorentwicklung besteht (siehe M. Rousset, E. Dussauix, G. Chevalier, A. Zweibaum, J. Natl. Cancer Inst. 1980, 65 (5), 885-889 ; K. Yano, S.

Ohoshima, Y. Shimizu, T. Moriguchi, H. Katayama, Cancer Letters 1996,110 (1,2), 29- 34 ; L. Skwarski, Z. Namiot, J. Stasiewicz, A. Kemona, M. Kralisz, J. Gorski, Cancer Letters 1998,127 (1,2), 123-128 ; S. Takahashi, A. Satomi, K. Yano, H. Kawase, T.

Tanimizu, Y. Tuji, S. Murakami, R. Hirayama, J. Gastroenterology 1999,34 (4), 474- 480). Durch die Manipulation der Menge der freigesetzten Glucose ist dadurch auch eine Verringerung des Tumorwachstums möglich. Die Verbindungen der Formel I

können hierzu gegebenenfalls auch in Verbindung mit anderen Antitumormedikamenten eingesetzt werden.

Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet : Analyse von Testsubstanzen hinsichtlich Ihrer Potenz die Glykogenolyse in Primärkulturen von Rattenhepatozyten zu hemmen Hepatozyten wurden aus den Lebern von gefütterten Ratten (Sprague-Dawley oder Wistar, 220-240 g Körpergewicht) mittels einer Standard 2-Stufen-Perfusion zuerst mit Calcium-freier Pufferlösung gefolgt von einer Perfusion mit Kollagenase-haltiger Lösung zur Auflösung des Gewebeverbands isoliert (Seglen et al, 1979). Die Zellen wurden in einem Brutschrank mit 90 % Luftfeuchtigkeit bei 37 °C und einer Atmosphäre mit 5 % C02 in Luft inkubiert. Die Kultivierung erfolgte üblicherweise mit Williams Medium E ergänzt mit 20 mM Glukose, 0,1 mM Fruktose, 1 pM Dexamethason und 100 nM Insulin. Glykogenolyse wurde durch einen Wechsel des Kulturmediums zu vorgewärmtem mit Carbogen begastem und mit Glukagon 100 nM ergänztem Krebs-Henseleit-Bikarbonat Hepes (20 mM) -Puffer, pH 7, 4 induziert (Zeitpunkt 0 min). Die Prüfsubstanzen wurden üblicherweise zum Zeitpunkt 0 min als 100-fache Stammlösung in DMSO zugegeben. Die DMSO Endkonzentration war nicht höher als 1 % (v/v). Die Glukose-Menge im Kulturüberstand wurde nach Zugabe von Glukagon in der Gegenwart bzw. Abwesenheit von Prüfsubstanz durch Entnahme von kleinen Aliquots des Zellkulturüberstands zu den Zeitpunkten 0,30, 60 und 90 min bestimmt. Die Bestimmung der Glukosekonzentration (mM) erfolgte mit enzymatischen Methoden in einem klinisch-chemischen Analyse Labor von Aventis Pharma Deutschland. Die Glukose-Produktionsrate wurde mittels linearer Regression der Glukosekonzentration zu den Zeitpunkten 30,60 und 90 min mittels folgender Formel ermittelt : Glukoseproduktionsrate (mM/h) = mM Glukose (90 min)-mM Glukose (30 min).

Prozent Hemmung wurde mittels folgender Formel berechnet : Glukoseproduktionsrate in Gegenwart von Prüfsubstanz Prozent Hemmung = 100 x 1- Glukoseproduktionsrate in Abwesenheit von Prüfsubstanz

IC50-Werte (IC50 : Die Konzentration (pM) an Prüfsubstanz die eine Reduktion von 50 % der Glukoseproduktionsrate bewirkt) wurden mittels der bei relevanten Konzentrationen an Prüfsubstanz erhaltenen Prozent Hemmungen mit Standard- Kurvenanpassungsverfahren abgeschätzt.

Tabelle 2 : Biologische Aktivität Beispiel-Nr. IC50 am Hep. 1 1. 161 2 1. 46 3 0. 776 4 1. 191 5 0. 407 6 0. 134 7 0. 226 8 0. 069 9 < 0, 1 10 0. 106 11 0. 156 12 0. 34 13 0. 113 14 0. 312 15 0. 032

Aus der Tabelle ist abzulesen, daß die Verbindungen der Formel I die Glycogenolyse in Rattenhepatocyten hemmen und dadurch die Senkung des Blutzuckerspiegels bewirken.

Es wurden 2 Verbindungen aus WO 01/94300 als Vergleichsbeispiele getestet.

Tabelle 3 : Biologische Aktivität der Vergleichsbeispiele

Struktur MW IC50 am Hep [, uM] Beispiel Nr. 105 aus WO 01/94300 491, 73 17, 524 cl o CI O O I \ C. CH ci 0 0 CH F Beispiel Nr. 116 aus WO 01/94300 457, 28 13, 522 o FRO CH HNX CH HO''O OU ci ci Aus der Tabelle ist abzulesen, dass die Verbindung der Formel I eine deutlich erhöhte Wirkung gegenüber den Vergleichsbeispielen aus WO 01/94300 aufweisen. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist 11-bis 548-fach höher.

Nachfolgend wird die Herstellung einiger Beispiele detailliert beschrieben, die übrigen Verbindungen der Formel I wurden analog erhalten : Experimenteller Teil : Beispiel 1 : 2- [3- (2-Chlor-4-fluorbenzoyl)-ureido]-phenoxyessigsäure a) 2-Nitrophenoxyessigsäure-tert-butylester Zu einer Lösung von 1,0 g (7,2 mmol) 2-Nitrophenol in 20 ml Aceton gibt man 2,8 g (14,4 mmol) Bromessigsäure-tert-butylester und 2,6 g (7,9 mmol) Cäsiumkarbonat. Die Suspension wird 48 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Anschließend gibt man 50 ml Wasser hinzu und extrahiert zwei mal mit je 50 ml Essigsäureethylester. Die vereinigten organische Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Produkt wird ohne Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt. Rohausbeute : 2,4 g b) 2-Aminophenoxyessigsäure-tert-butylester 0,5 g Rohmaterial aus a) werden in Methanol gelöst, mit 0,3 g Raney-Ni versetzt und bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Die Reaktion wird per LC-MS kontrolliert.

Nach vollständiger Reduktion wird über Celite abgesaugt und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt und das Produkt ohne Reinigung in Schritt d) eingesetzt. Rohausbeute : 0,34 g c) 2-Chlor-4-fluorbenzoylisocyanat 2-Chlor-4-fluorbenzamid wurde in Dichlormethan gelöst, mit 1,5 eq. Oxalylchlorid versetzt und 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde am Hochvakuum eingeengt und ohne weitere Reinigung in Stufe d) eingesetzt.

d) 2- [3- (2-Chlor-4-fluorbenzoyl)-ureido]-phenoxyessigsäure-tert-but ylester Zu einer Lösung von 129 mg (0,6 mmol) 2-Aminophenoxyessigsäure-tert-butylester in 5 ml trockenem Acetonitril unter Schutzgasatmosphäre wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 230 mg (1,2 mmol) 2-Chlor-4-fluorbenzoylisocyanat in 5 ml Acetonitril zugegeben. Es wird 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der erhaltene Rückstand ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Schritt eingesetzt.

Rohausbeute : 0,33 g. e) 2- [3- (2-Chlor-4-fluorbenzoyl)-ureido]-phenoxyessigsäure-tert-but ylester 0,33 g Rohmaterial aus Stufe d) werden in 10 ml Methylenchlorid aufgenommen, mit 10 ml Trifluoressigsäure versetzt und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird anschließend zweimal nach Zugabe von 3 ml Toluol am Rotationsverdampfer eingeengt und der so erhaltene Rückstand über eine präparative HPLC-Anlage (Säule : Waters Xterra TOMS C18, 5 pm, 30x100 mm, Laufmittel : A : H2O + 0,2 % Trifluoressigsäure, B : Acetonitril, Gradient : 2,5 Minuten 90 % A/10 % B bis 17,5 Minuten 10 % A/90 % B) gereinigt. Man erhält 88 mg (0,23 mmol) des gewünschten Produktes.

Schmelzpunkt : 180-181 °C Beispiel 3 wurde entsprechend dieser Vorschrift hergestellt.

Beispiel 2 : 3-Carboxymethoxy-4- [3- (2-chlor-4-fluor-benzoyl)-ureido]-benzoesäure a) 3-Methoxycarbonylmethoxy-4-nitrobenzoesäure-methylester Zu einer Lösung von 0,50 g (2,5 mmol) 3-Hydroxy-4-nitrobenzoesäure-methylester in 10 ml Aceton gibt man 0,77 g (5,1 mmol) Bromessigsäuremethylester und 0,91 g (2,8 mmol) Cäsiumkarbonat. Die Suspension wird 48 Stunden zum Rückfluss erhitzt.

Anschließend gibt man 50 mi Wasser hinzu und extrahiert zweimal mit je 50 ml Essigsäureethylester. Die vereinigten organische Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt.

Rohausbeute : 0,64 g b) 3-Carboxymethoxy-4- [3- (2-chlor-4-fluor-benzoyl)-ureido]-benzoesäure Das Rohprodukt aus Schritt a) wird analog Beispiel 1 b) bis 1 d) in 3- Methoxycarbonylmethoxy-4- [3- (2-chlor-4-fluor-benzoyl)-ureido]-benzoesäure- methylester überführt, von dem 50 mg (0,11 mmol) in 5 ml THF gelöst und mit 1 ml Wasser versetzt werden. Dazu werden 27 mg (1,1 mmol) LiOH gegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur gerührt bis das Edukt vollständig umgesetzt ist. Die Reaktionskontrolle erfolgt per LC-MS. Nach Abschluß der Reaktion wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit zweimal mit je 20 ml Essigsäureethylester extrahiert.

Die vereinten organischen Phasen werden über Na2S04 getrocknet, filtriert, am Rotationsverdampfer eingeengt und der so erhaltene Rückstand. über eine präparative HPLC-Anlage (Säule : Waters Xterra TOMS Cis, 5 um, 30x100 mm, Laufmittel : A : H20 + 0,2 % Trifluoressigsäure, B : Acetonitril, Gradient : 2,5 Minuten 90 % A/10 % B bis 17,5 Minuten 10 % A/90 % B) gereinigt. Man erhält 28 mg (0,068 mmol) des gewünschten Produktes.

Schmelzpunkt : 279-281 °C Die Beispiele 4-9 und 11-14 wurden analog dieser Vorschrift hergestellt.

Beispiel 10 : <BR> <BR> <BR> 4- [3- (2-Chlor-4, 5-difluorbenzoyl)-ureido]-3- (3-methoxycarbonylpropoxy)-benzoesäure a) 3-Hydroxy-4-nitrobenzoesäure-benzylester 2,0 g (11 mmol) 3-Hydroxy-4-nitrobenzoesäure werden in 25 ml Toluol suspendiert und mit 1,8 g (16 mmol) Benzylalkohol und 0,2 g (1,1 mmol) p-Toluolsulfonsäure versetzt. Unter Verwendung eines Wasserabscheiders erhitzt man die Reaktion zum Rückfluß bis sich kein weiteres Wasser abscheidet. Nach vollständiger Umsetzung

wird die Lösung am Rotationsverdampfer eingedampft und das Rohprodukt chromatographisch gereinigt. Ausbeute 1,6 g (5,9 mmol). b) 4- [3- (2-Chlor-4, 5-difluorbenzoyl)-ureido]-3- (3-methoxycarbonylpropoxy)- benzoesäure Der 3-Hydroxy-4-nitrobenzoesäure-benzylester aus Schritt a) wurde analog Vorschrift 2a) unter Bildung von 3- (3-Methoxycarbonylpropoxy)-4-nitro-benzoesäure-benzylester alkyliert. 450 mg (1,2 mmol) des Benzylesters werden in 20 ml Methanol gelöst mit 13 mg (0,1 mmol) Palladium auf Aktivkohle (10%) versetzt und bei Raumtemperatur hydriert. Die Reaktionskontrolle erfolgt per LC-MS.

Nach vollständiger Reduktion wird über Celite abgesaugt und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt und das Produkt ohne vorherige Aufreinigung analog Vorschrift 1d) zu 4- [3- (2-Chlor-4, 5-difluorbenzoyl)- ureido]-3- (3-methoxycarbonylpropoxy)-benzoesäure umgesetzt. Die abschließende Reinigung erfolgt über präparative HPLC (Säule : Waters Xterra TOMS C18, 5 um, 30x100 mm, Laufmittel : A : H20 + 0,2 % Trifluoressigsäure, B : Acetonitril, Gradient : 2,5 Minuten 90 % A/10 % B bis 17,5 Minuten 10 % A/90 % B). Ausbeute : 0,51 mg (0,11 mmol) Schmelzpunkt : 227°C Beispiel 15 wurde analog dieser Vorschrift hergestellt.