CARBONSAUREAMIDDERIVATE UND IHRE VERWENDUNG IN DER BEHANDLUNG VON THROMBOEMBOLISCHEN ERKRANKUNGEN UND TUMOREN Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I worin D unsubstituiertes oder ein-oder mehrfach durch Hal, A, OR2, N (R2) 2, N02, CN, COOR2 oder CON (R2) 2 substituiertes Phenyl oder Pyridyl, R'H, Ar, Het, Cycloalkyl oder A, das durch OR, SR2, N (R2) 2, Ar, Het, Cycloalkyl, CN, COOR2 oder CON (R2) 2 substituiert sein kann, R2 H oder A, E Phenylen, das ein-oder mehrfach durch Hal, A, oR2, N (R2) 2, N02, CN, COOR2 oder CON (R2) 2 substituiert sein kann, oder Piperidin-1,4-diyl, W Ar, Het oder N (R2) 2 und falls E = Piperidin-1, 4-diyl, auch R2 oder Cycloalkyl, X NH oder O, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O-oder S-Atome und/oder durch-CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F er- setzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch Hal, A, OR, N (R2)2, NO2, CN, COOR2, CON (R 2) 2, NRzCOA, NR2SO2A, COR2, S02NR2, SO3H oder S (O) mA substituiertes Phenyl, Het einen ein-oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aro- matischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O-und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei-oder dreifach durch Hal, A, OR2, N (R2) 2, N02, CN, COOR2, CON (R2) 2, NRZCOA, NR2SO2A, COR2, S02NR2, S03H oder S (O) mA und/oder Carbonylsauerstoff substi- tuiert sein kann, Hal F, Cl, Br oder 1, n 0 oder 1, m 0,1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.

Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Ra- cemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate, z. B. Alkoho- late, dieser Verbindungen.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol- len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit- zen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Ent- zündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind weiterhin Inhibito- ren der Gerinnungsfaktoren Faktor Vlla, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein.

Andere aromatische Amide sind in der WO 99/00121 und in der WO 00/39118 beschrieben. Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z. B. aus der EP 0 540 051 B1 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung thromboembolischer Erkrankungen sind z. B. in der WO 97/08165 beschrieben. Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitori- scher Aktivität sind z. B. aus der WO 96/10022 bekannt. Substituierte N- [(Aminoiminomethyl) phenylalkyl]-azaheterocyclylamide als Faktor Xa Inhi- bitoren sind in WO 96/40679 beschrieben.

Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemä- ßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der akti- vierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor Vlla, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.

Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blut- gerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Pro- thrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Ak- tivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Er- krankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren.

Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z. B. nach der Methode von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996,94,1705-1712 erfolgen.

Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin ge- bildet wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze grei- fen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.

Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindun- gen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Akti- vität kann nach üblichen in vitro-oder in vivo-Methoden ermittelt werden.

Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990,63,220-223 beschrieben.

Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z. B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994,71,314-319 erfolgen.

Der Gerinnungsfaktor Vlla initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den ex- trinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor Vlla verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende Thrombinbildung.

Die Inhibierung des Faktors Vlla durch die erfindungsgemäßen Verbin- dungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro-oder in vivo-Methoden ermittelt wer- den. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor Vlla wird z. B. von H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84,73-81 beschrieben.

Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade ge- neriert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa be- teilig. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise ver- hindern, daß Faktor Xa gebildet wird.

Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindun- gen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Akti- vität kann nach üblichen in vitro-oder in vivo-Methoden ermittelt werden.

Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Chang et al. in Joumal of Biolo- gical Chemistry 1998,273,12089-12094 beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin zur Behandlung von Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden.

Ein Zusammenhang zwischen dem Tissuefaktor TF/Faktor Vlla und der Entwicklung verschiedener Krebsarten wurde von T. Taniguchi und N. R. Lemoine in Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59, aufgezeigt.

Die im nachfolgenden aufgeführten Publikationen beschreiben eine anti- tumorale Wirkung von TF-VII und Faktor Xa Inhibitoren bei verschiedenen Tumorarten : K. M. Donnelly et al. in Thromb. Haemost. 1998 ; 79 : 1041-1047 ; E. G. Fischer et al. in J. Clin. Invest. 104 : 1213-1221 (1999) ; B. M. Mueller et al. in J. Clin. Invest. 101 : 1372-1378 (1998) ; M. E. Bromberg et al. in Thromb. Haemost. 1999 ; 82 : 88-92 Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human-und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Be- handlung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apo- plexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio inter- mittens, venöse Thrombose, pulmonale Embolie, arterielle Thrombose, myocardiale Ischämie, instabil Angina und auf Thrombose basierender Schlaganfall.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch zur Behandlung oder Prophylaxe von atherosklerotischen Erkrankungen wie koronarer arterieller Erkrankung, cerebraler arterieller Erkrankung oder peripherer arterieller Erkrankung eingesetzt.

Die Verbindungen werden auch in Kombination mit anderen Thrombolytika bei myocardialem Infarkt eingesetzt, ferner zur Prophylaxe zur Reocclusi- on nach Thrombolyse, percutaner transluminaler Angioplastie (PTCA) und koronaren Bypass-Operationen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden ferner verwendet zur Prä- vention von Rethrombose in der Mikrochirurgie, ferner als Antikoagulantien im Zusammenhang mit künstlichen Organen oder in der Hämodialyse.

Die Verbindungen finden ferner Verwendung bei der Reinigung von Ka- thetern und medizinischen Hilfsmitteln bei Patienten in vivo, oder als Anti- koagulantien zur Konservierung von Blut, Plasma und anderen Blutpro- dukten in vitro. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung bei solchen Erkrankungen, bei denen die Blutkoagulation entscheidend zum Erkrankungsverlauf beiträgt oder eine Quelle der se- kundären Pathologie darstellt, wie z. B. bei Krebs einschließlich Metastasis, entzündlichen Erkrankungen einschließlich Arthritis, sowie Diabetes.

Bei der Behandlung der beschriebenen Erkrankungen werden die erfin- dungsgemäßen Verbindungen auch in Kombination mit anderen thrombo- lytisch wirksamen Verbindungen eingesetzt, wie z. B. mit dem"tissue plasminogen activator"t-PA, modifiziertem t-PA, Streptokinase oder Uroki- nase. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit den anderen ge- nannten Substanzen entweder gleichzeitig oder vorher oder nachher ge- geben.

Besonders bevorzugt ist die gleichzeitige Gabe mit Aspirin, um ein Neu- auftreten der Thrombenbildung zu verhindern.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch verwendet in Kombi- nation mit Blutplättchen-Glycoprotein-Rezeptor (Ilb/Illa)-Antagonisten, die die Blutplättchenaggregation inhibieren.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel II worin R', E, W, X und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel III D-N=C=O I I I worin D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder b) eine Verbindung der Formel IV H2N- (CH2)n-E-W IV, worin E, W und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel V v worin L Ci, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und R', X und D die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder d) indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktio- nellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydro- genolysierenden Mittel in Freiheit setzt, oder c) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.

Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoi- someren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindun- gen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anzie- hungskraft ausbilden. Solvate sind z. B. Mono-oder Dihydrate oder Alko- holate.

Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z. B. die Sal- ze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug- Verbindungen.

Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl-oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindun- gen gespalten werden.

Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungs- gemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.

Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z. B. Gemische zweier Diastereomerer z. B. im Verhältnis 1 : 1,1 : 2,1 : 3,1 : 4,1 : 5,1 : 10,1 : 100 oder 1 : 1000.

Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereo- isomerer Verbindungen.

Für alle Reste, die mehrfach auftreten, gilt, daß deren Bedeutungen unab- hängig voneinander sind.

Vor-und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R', D, E, W und n die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.

A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1,2,3,4, 5,6,7,8,9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2-oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3-oder 4-Methylpentyl, 1, 1-, 1,2-, 1,3-, 2,2- , 2,3- oder 3, 3-Dimethylbutyl, 1-oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z. B. Trifluormethyl.

A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1-6 C-Atomen, vorzugs- weise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.- Butyl, Pentyl, Hexyl oder Trifluormethyl.

Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.

Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch 1.

Ar bedeutet z. B. Phenyl, o-, m-oder p-Tolyi, o-, m-oder p-Ethylphenyl, o-, m-oder p-Propylphenyl, o-, m-oder p-Isopropylphenyl, o-, m-oder p-tert.- Butylphenyl, o-, m-oder p-Hydroxyphenyl, o-, m-oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m-oder p- (N-Methylamino)-phenyl, o-, m-oder p- (N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m-oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m-oder p-Ethoxyphenyl, o-, m-oder p-Ethoxy- carbonylphenyl, o-, m-oder p- (N, N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m-oder p- (N, N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m-oder p- (N, N-Diethylamino)-phenyl, o-, m-oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m-oder p-Chlorphenyl, o-, m-oder p- (Methyl- sulfonamido)-phenyl, o-, m-oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, weiter bevor- zugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2, 6-, 3,4-oder 3, 5-Difluorphenyl, 2,3-, 2, 4-, 2, 5-, 2, 6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2, 4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibrom- phenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3- Nitro-4-chtorphenyt, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N, N-dimethyl- amino-oder 3-Nitro-4-N, N-dimethylaminophenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxy- phenyl, 2-Hydroxy-3, 5-dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-amino- phenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-brom- phenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4- acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3- Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.

Ar bedeutet vorzugsweise z. B. unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder drei- fach durch Hal, A, OR, SO2A, COOR2 oder CN substituiertes Phenyl.

Ar bedeutet insbesondere bevorzugt z. B. unsubstituiertes oder ein-oder zweifach durch Hal, A, OA, S02A, S02NH2, COOR2 oder CN substituiertes Phenyl, wie z. B. Phenyl, 2-Methylsulfonylphenyl, 2-Aminosulfonylphenyl, 2-, 3-oder 4-Chlorphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Bromphenyl, 3-Fluor-4- methoxyphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 2-Methoxy- phenyl, 3-Cyanphenyl oder 4-Ethoxycarbonylphenyl.

Ganz besonders bevorzugt bedeutet Ar unsubstituiertes Phenyl, 4- Chlorphenyl oder 2-Methylsulfonylphenyl.

Het bedeutet z. B. 2-oder 3-Furyl, 2-oder 3-Thienyl, 1-, 2-oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2,4-oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4-oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4-oder 5- Oxazolyl, 3-, 4-oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4-oder 5-Thiazolyl, 3-, 4-oder 5- Isothiazolyl, 2-, 3-oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5-oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-,-4-oder-5-yl, 1,2,4-Triazol-1-,-3-oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder-5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder- 5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder-5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder-5-yl, 1,2,3- Thiadiazol-4-oder-5-yl, 3-oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4-oder 5-Isoindolyl, 1-, 2-, 4-oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6-oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Chinazolinyl, 5-oder 6- Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-oder 8-2H-Benzo [1,4] oxazinyl, weiter bevor- zugt 1,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder-5-yl oder 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl.

Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.

Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-,-3-,-4-oder-5-furyl, 2,5-Dihydro-2-,-3-,-4-oder 5-fury, Tetrahydro-2-oder-3-furyl, 1,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2-oder-3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-,-2-,-3-,-4-oder-5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-,-2-,-3-,-4-oder-5-pyrrolyl, 1-, 2-oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-,-2-oder-4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-,-2-,-3-,-4-oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-,-3-oder-4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-,-2-,-3- oder-4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-,-4-,-5-oder-6-pyridyl, 1-, 2- , 3-oder 4-Piperidinyl, 2-, 3-oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-,-3-oder-4- pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-,-4-oder-5-yl, Hexahydro-1-,-3-oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-,-2-,-4-oder-5-pyrimidinyl, 1-, 2-oder 3- Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-l-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6-,-7-oder-8-chinolyl , 1,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6-,-7-oder-8-isochino lyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-oder 8-3,4-Dihydro-2H-benzo [1,4] oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4- (Difluormethylendioxy) phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5-oder 6-yl, 2,3- (2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- oder-7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.

Het bedeutet vorzugsweise einen ein-oder zweikernigen gesättigten, un- gesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O-und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder einfach durch Carbonylsauerstoff substi- tuiert sein kann.

Het bedeutet bevorzugt z. B. Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, [2,1,3]- Benzothiadiazolyl, Oxazolyl, Pyridyl, Indolyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl, Piperazinyl, Pyrazinyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl, ge- gebenenfalls durch Carbonylsauerstoff substituiert, wie z. B. 3-Oxo- morpholin-4-yl, 2-Oxo-piperidin-1-yl oder 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl.

Het bedeutet ganz besonders bevorzugt Thienyl, Imidazolyl, Pyridyl, Indolyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 2-Oxo-piperazinyl, Morpholinyl, Tetrahy- dropyran-4-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 2-Oxo-2H-pyrazin-1-yl, 2-Oxo- pyrrolidin-1-yl oder 2-Oxo-piperidin-1-yl.

D bedeutet insbesondere z. B. unsubstituiertes oder ein-oder zweifach durch Hal, A, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycar- bonyl oder Ethoxycarbonyl substituiertes Phenyl, oder unsubstituiertes oder einfach durch Hal substituiertes Pyridyl.

D bedeutet ganz besonders bevorzugt 4-Chlorphenyl oder 3-Chlor-2- pyridyl.

R1 bedeutet vorzugsweise z. B. H, Phenyl oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen, das durch Thiophen, Imidazol, Indol, SR2, Cycloalkyl oder Phenyl substituiert sein kann.

R1 bedeutet insbesondere z. B. H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Cyclopropylmethyl, Thiophen-2-yl-methyl, Imidazol-4-yl-methyl, Methylsulfanylethyl, Phenyl, Benzyl, Pyridin-3-yl-methyl, Indol-3-yl-methyl, Aminopropyl oder 3-Cyanbenzyl, ferner Pyridin-2-yl, 2-oder 4-Fluorphenyl oder 4-Hydroxyphenyl, R2 bedeutet vorzugsweise z. B. H oder Alkyl mit 1,2,3,4,5 oder 6 C- Atomen. n bedeutet vorzugsweise 0 oder 1. m bedeutet vorzugsweise 2.

E bedeutet vorzugsweise z. B. 1,4-Phenylen oder 1,4-Piperidinyl.

W bedeutet vorzugsweise z. B. 2-Methylsulfonylphenyl, 4-Pyridinyl, Tetrahydropyran-4-yl, 2-Oxo-piperidin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, Dime- thylamino, Diethylamino, Piperazinyl, Morpholin-4-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-oder-4-yl oder Phenyl.

Wenn E 1,4-Piperidinyl bedeutet, dann ist W vorzugsweise auch z. B. Iso- propyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen.

Die Formel I umschließt alle diese Formen.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni- gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.

Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis Im ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I ange- gebene Bedeutung haben, worin jedoch in la D unsubstituiertes oder ein-oder zweifach durch Hal, A, oR2 oder COOR2 substituiertes Phenyl, oder unsubstituiertes oder einfach durch Hal substituiertes Pyridyl bedeutet ; in lb Het einen ein-oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder einfach durch Carbonylsauerstoff substituiert sein kann, bedeutet ; in Ic Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch Hal, A, OR, S02A, S02NH2, COOR2 oder CN substituiertes Phenyl bedeutet ; in Id D unsubstituiertes oder ein-oder zweifach durch Hal, A, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycar- bonyl oder Ethoxycarbonyl substituiertes Phenyl, oder un- substituiertes oder einfach durch Hal substituiertes Pyridyl bedeutet ; in le R'H, Phenyl oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen, das durch Thio- phen, Imidazol, Indol, SR2, Cycloalkyl oder Phenyl substi- tuiert sein kann, bedeutet ; in If E 1,4-Phenylen oder 1,4-Piperidinyl bedeutet ; in Ig Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch Hal, A, OR, S02A, S02NH2, COOR2 oder CN substituiertes Phenyl, Het einen ein-oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder einfach durch Carbonylsauerstoff substituiert sein kann, W Ar, Het oder N (R2) 2 und falls E = Piperidin-1,4-diyl, auch R2, bedeuten ; in Ih Ar unsubstituiertes oder ein-oder zweifach durch Hal, A, OA, S02A, COOR2, S02NH2 oder CN substituiertes Phenyl, Het Thienyl, Imidazolyl, Pyridyl, Indolyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 2-Oxo-piperazinyl, Pyrazinyl, 2-Oxo-2H-pyrazin-1-yl, Mor- pholinyl, Tetrahydropyran-4-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 2- Oxo-pyrrolidin-1-yl oder 2-Oxo-piperidin-1-yl, W Ar, Het oder N (R2) 2 und falls E = Piperidin-1,4-diyl, auch R2, bedeuten ; in li D unsubstituiertes oder ein-oder zweifach durch Hal, A, OR2 oder COOR2 substituiertes Phenyl, oder unsubstituiertes oder einfach durch Hal substituiertes Pyridyl, R'H, Phenyl oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen, das durch Thio- phen, Imidazol, Indol, SR2, Cycloalkyl oder Phenyl substi- tuiert sein kann, R2 H oder A, E 1,4-Phenylen oder 1,4-Piperidinyl, W Ar, Het oder N (R2) 2 und falls E = Piperidin-1,4-diyl, auch R2, A Alkyl mit 1,2,3,4,5 oder 6 C-Atomen oder CF3, Ar unsubstituiertes oder ein-oder zweifach durch Hal, A, OA, S02A, COOR2, S02NH2 oder CN substituiertes Phenyl Het Thienyl, Imidazolyl, Pyridyl, Indolyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 2-Oxo-piperazinyl, Pyrazinyl, 2-Oxo-2H-pyrazin-1-yl, Mor- pholinyl, Tetrahydropyran-4-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 2- Oxo-pyrrolidin-1-yl oder 2-Oxo-piperidin-1-yl, Hal F, Cl oder Br, n 0 oder 1, m 1 oder 2 bedeuten ; in Ij D unsubstituiertes oder einfach durch Hal substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes oder einfach durch Hal sub- stituiertes Pyridyl, R'H, Phenyl oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen, das durch Thio- phen, Imidazol, Indol, SR2, Cycloalkyl oder Phenyl substi- tuiert sein kann, R2 H oder A, E 1,4-Phenylen, W 2-Methylsulfonylphenyl, X NH oder O, A Alkyl mit 1,2,3,4,5 oder 6 C-Atomen oder CF3, n 0 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate ; in Ik D unsubstituiertes oder einfach durch Hal substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes oder einfach durch Hal sub- stituiertes Pyridyl, R'H, Phenyl oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen, das durch Thio- phen, Imidazol, Indol, SR2, Cycloalkyl oder Phenyl substi- tuiert sein kann, R2 H oder A, E 1,4-Piperidinyl, W Het, Het Thienyl, Imidazolyl, Pyridyl, Indolyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, 2-Oxo- piperazinyl, Pyrazinyl, 2-Oxo-2H-pyrazin-1-yl, Tetrahydro- pyran-4-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl oder 2-Oxo-piperidin-1-yl, X NH oder O, A Alkyl mit 1, 2,3,4,5 oder 6 C-Atomen oder CF3, n 0 oder 1 bedeuten ; in 11 R H, Phenyl oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen, das durch Thio- phen, Imidazol, Indol, SR2, Cycloalkyl oder Phenyl substi- tuiert sein kann, einfach durch Hal oder OH substituiertes Phenyl oder Pyridyl ; bedeutet ; in Im D unsubstituiertes oder einfach durch Hal substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes oder einfach durch Hal sub- stituiertes Pyridyl, R'H, Phenyl oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen, das durch Thio- phen, Imidazol, Indol, SR2, Cycloalkyl oder Phenyl substi- tuiert sein kann, R2 H oder A, E 1,4-Piperidinyl, W Het, R2 oder Cycloalkyl, Het Thienyl, Imidazolyl, Pyridyl, Indolyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 2-Oxo-piperazinyl, Pyra- zinyl, 2-Oxo-2H-pyrazin-1-yl, Morpholinyl, Tetrahydropy- ran-4-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl oder 2-Oxo-piperidin-1-yl, X NH oder O, A Alkyl mit 1,2,3,4,5 oder 6 C-Atomen oder CF3, n 0 oder 1 bedeuten ; sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhält- nissen.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her- stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) be- schrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genan- nten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch ma- chen.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Verbindungen der Formel 1 können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel 111 umsetzt.

Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Ge- genwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali-oder Er- dalkalimetall-hydroxids,-carbonats oder-bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali-oder Erdalkalimetalle, vorzugs- weise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin kann günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewen- deten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reakti- onstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Wasser ; Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol ; chlorierte Kohlenwasser- stoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloro- form oder Dichlormethan ; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n- Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol ; Ether wie Diethylether, Diisopro- pylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan ; Glykolether wie Ethylengly- kolmonomethyl-oder-monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme) ; Ketone wie Aceton oder Butanon ; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF) ; Nitrile wie Acetonitril ; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO) ; Schwefel- kohlenstoff ; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure ; Nitrover- bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol ; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln II und 111 sind in der Regel be- kannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Verbindungen der Formel I können auch erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V umsetzt.

In den Verbindungen der Formel V bedeutet L vorzugsweise CI, Br, I oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z. B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl-oder p-Tolylsulfonyloxy).

Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Ge- genwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali-oder Er- dalkalimetall-hydroxids,-carbonats oder-bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali-oder Erdalkalimetalle, vorzugs- weise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Aminkomponente der Formel IV kann günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Be- dingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktions- temperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol ; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan ; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol ; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Te- trahydrofuran (THF) oder Dioxan ; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl-oder-monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylengly- koldimethylether (Diglyme) ; Ketone wie Aceton oder Butanon ; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF) ; Nitrile wie Acetonitril ; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO) ; Schwefelkohlenstoff ; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure ; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol ; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Verbindungen der Formel I können auch erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.

Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder meh- rerer freier Amino-und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino-und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die an- stelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Ami- noschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN- Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R'eine Aminoschutzgruppe be- deutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entspre- chen, jedoch anstelle einer Gruppe-COOH eine Gruppe-COOR"tragen, worin R"eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.

Es können auch mehrere-gleiche oder verschiedene-geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.

Der Ausdruck"Aminoschutzgruppe"ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um- setzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbe- sondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch ; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbeson- dere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck"Acylgruppe"ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er um- schließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero- cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen so- wie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-und vor allem Aral- koxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanol wie Acetyl, Propionyl, Butyryl ; Aralkanoyl wie Phenylacetyl ; Aroyl wie Ben- zoyl oder Toluyl ; Aryloxyalkanoyl wie POA ; Alkoxycarbonyl wie Methoxy- carbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyl- oxycarbonyl), 2-lodethoxycarbonyl ; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbo- benzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC ; Arylsulfonyl wie Mtr. Be- vorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Ben- zyl und Acetyl.

Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionel- len Derivaten gelingt-je nach der benutzten Schutzgruppe-z. B. mit star- ken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit an- deren starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäu- ren wie Benzol-oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzli- chen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, fer- ner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser.

Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungs- mittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäu- re und 70 % iger Perchlorsäure im Verhältnis 9 : 1. Die Reaktionstemperatu- ren für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).

Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Di- chlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCI in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5-bis 50 % igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.

Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat)) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Etha- nol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Tempe- raturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 % igem Pd/C in Methanol oder mit Ammoniumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Metha- nol/DMF bei 20-30°.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol ; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Trifluormethylben- zol, Chloroform oder Dichlormethan ; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Iso- propanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol ; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan ; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl-oder-monoethylether (Methylglykol oder Ethyl- glykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme) ; Ketone wie Aceton oder Butanon ; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid (DMF) ; Nitrile wie Acetonitril ; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO) ; Schwefelkohlenstoff ; Carbonsäuren wie Amei- sensäure oder Essigsäure ; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitro- benzol ; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmit- tel.

Die Biphenyl-S02NH2-Gruppe wird vorzugsweise in Form ihres tert.- Butylderivates eingesetzt. Die Abspaltung der tert.-Butylgruppe erfolgt z. B. mit TFA mit oder ohne Zusatz eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise unter Zusatz einer geringen Menge an Anisol (1-10 Vol %).

Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Ver- bindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere Rest (e) R', D, E und/oder W in einen oder mehrere Rest (e) R', D, E, und/oder W umwandelt, z. B. indem man eine Aminogruppe acyliert oder Nitrogruppen (beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd- Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol) zu Ami- nogruppen reduziert.

Ester können z. B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.

Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säure- chlorid oder-anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder sub- stituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lö- sungsmittel wie Dichlormethan oder THF und/oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen-60 und +30°.

Bedeutet W 1,4-Piperidinyl, so kann die Alkylierung des Piperidin- Stickstoffs nach üblichen Methoden der reduktiven Aminierung erfolgen.

Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure- additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui- valeter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom- men insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Sal- ze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B.

Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwas- serstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein-oder mehrbasige Carbon-, Sulfon-oder Schwefelsäuren, z. B. Amei- sensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor- binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan-oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono-und-disulfonsäuren, Laurylschwefel- säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der For- mel I verwendet werden.

Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder-carbonat) in die entsprechenden Metall-, ins- besondere Alkalimetall-oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.

Auch physiologisch unbedenkliche organische Basen, wie z. B. Ethanol- amin können verwendet werden.

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Mo- lekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.

Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereo- isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.

Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trenn- mittel eignen sich z. B. optisch aktive Säuren, wie die R-und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfel- säure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z. B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch ak- tiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z. B.

Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylat- polymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z. B. Hexan/Isopropanol/Acetonitril z. B. im Verhältnis 82 : 15 : 3.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her- stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chem- ischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem fe- sten, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger-oder Hilfsstoff und gege- benenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger-und/oder Hilfsstoffe.

Diese Arzneimittel können in der Human-oder Veterinärmedizin verwen- det werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Sub- stanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder to- pische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagie- ren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylengly- kole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen An- wendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pul- ver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Sup- positorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder (plan- tate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder oder auch als Nasenspray. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmo- tischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks-und/oder mehre- re weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thrombo- embolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arte- riosklerose, Entzündungen, Apopfexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden.

Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs- weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwi- schen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Do- sierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körperge- wicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den ver- schiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der einge- setzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Ge- sundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeit- punkt und-weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkom- bination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt.

Die orale Applikation ist bevorzugt.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von (a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und (b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.

Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, indivi- duelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z. B. separate Am- pullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbin- dung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Ver- hältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Sol- vate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhält- nissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen, in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff.

Vor-und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet"übliche Aufarbeitung" : Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyl- acetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel ; Laufmittel : Ethyla- cetat/Methanol 9 : 1.

Massenspektrometrie (MS) : EI (Elektronenstoß-lonisation) M+ ESI (Electrospray lonization) (M+H) + FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H) + Beispiel 1 1.1 Zu einer Lösung von 3,0 g (R)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-phenyl- propionsäure (Z-D-Phenylalanin), 2,52 g 2'-Methylsulfonyl-biphenyl-4- ylamin, 1,93 g N- (3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid, Hydrochlo- rid (DAPECI) und 1,43 g 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) in 25 mi DMF gibt man 1,08 g 4-Methylmorpholin und rührt 40 Stunden bei Raumtemperatur nach. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegeben und der Nieder- schlag abfiltriert. Man erhält [(R)-1-(2'-Methylsulfonyl-biphenyl-4- ylcarbamoyl)-2-phenyl-ethyl]-carbaminsäurebenzylester ("AA"), ESI 529, .

1.2 Eine Lösung von 4,39 g"AA"in 50 ml Methanol wird mit Palladium auf Aktivkohle als Katalysator hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule (Petrolether/Ethylacetat) chromatographiert. Man erhält (R)-2-Amino-N- (2'- methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-3-phenyl-propionamid ("AB"), ESI 395, "AB". 1.3 Zu einer Lösung von 200 mg"AB"in 5 ml Dichlormethan gibt man 81 mg 4-Chlorphenylisocyanat und rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur nach. Man gibt anschließend 200 mg Tris- (2-aminoethyl)-amin-polystyrol (Polyaminharz) zu, rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur nach und trennt das Harz ab. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man (R)-2- [3- (4- Chlorphenyl)-ureido]-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-3-phenyl- propionamid, ESI 548, IC50 (Xa) = 8,6 x 10-8 M ; IC50 (VIIa) = 6,5 x 10-8 M; Beispiel 2 2.1 Eine Lösung von 3,0 g (R)-2-Aminopropionsäure (D-Alanin) und 5,63 g Natriumhydrogencarbonat in 50 mi Wasser wird auf 80° erhitzt. Man gibt 10,3 g 4-Chlorphenylisocyanat dazu und rührt 1 Stunde bei 80° nach. Man arbeitet wie üblich auf und erhält (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]- propionsäure ("BA"), ESI 243.

2.2 Eine Lösung von 68 mg"BA", 62 mg 2'-Methylsulfonyl-biphenyl-4- ylamin ("BB"), 54 mg DAPECI und 38 mg HOBt in 1 ml DMF wird mit 28 mg 4-Methylmorpholin versetzt und 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegeben und der Niederschlag abfiltriert. Man erhält (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- (2'-methylsulfonyl- biphenyl-4-yl)-propionamid, ESI 472.

Analog erhält man durch Umsetzung von"BB"mit (S)-2- (3-Pyridin-2-yl-ureido)-pentansäure,<BR> (R)-2- (3-Phenyl-ureido)-pentansäure,<BR> 2- (3-Phenyl-ureido)-3- (thiophen-2-yl)-propionsäure, 2- (3-Phenyl-ureido)-3- (3H-imidazol-4-yl)-propionsäure, 2-(3-Phenyl-ureido)-hexansäure, 2-(3-Phenyl-ureido)-4-(methylsulfanyl)-buttersäure, 2-(3-Phenyl-ureido)-2-phenyl-essigsäure, <BR> <BR> <BR> <BR> (S)-2- [3- (4-Chlorphenyf)-ureido]-3-phenyl-propionsäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (R)-2- [3- (4-Methylphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure (R)-2- (3-Pyridin-4-yl-ureido)-pentansäure, (S)-2- (3-Pyridin-4-yl-ureido)-pentansäur,e (R)-2- (3-Pyridin-2-yl-ureido)-pentansäure, (S)-2-(3-Phenyl-ureido)-pentansäure, (R)-2- (3-Pyridin-3-yl-ureido)-pentansäure, (S)-2-(3-Phenyl-ureido)-3-(pyridin-3-yl)-propionsäure, <BR> <BR> <BR> <BR> (S)-2- (3-Phenyl-ureido)-3- (indol-3-yl)-propionsäure,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (3-Phenyl-ureido)-propionsäure,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (3-Phenyl-ureido)-essigsäure, (S)-2-[3-(3-Chlorphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, <BR> <BR> <BR> <BR> (S)-2- [3- (4-Trifluormethylphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure,< BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (S)-2- [3- (2-Chlorphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, (S)-2-[3-(4-Ethoxyphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, (S)-2-[3-(4-Methylphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, (S)-2-[3-(2-Methoxyphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, (S)-2-[3-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsà ¤ure, (R)-2-[3-(3-Chlorphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, (R)-2-[3-(4-Trifluormethylphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsà ¤ure, (R)-2-[3-(2-Chlorphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, <BR> <BR> <BR> <BR> (R)-2-[3-(4-Ethoxyphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure,< ;BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (R)-2- [3- (2-Methoxyphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, (R)-2-[3-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsà ¤ure, 2- (3-Phenyl-ureido)-5-BOC-amino-valeriansäure, (S)-2-(3-(Phenyl-ureido)-3-phenyl-propionsäure, (R)-2- (3-Phenyl-ureido)-3-phenyl-propionsäure, (R)-2-[3(4-Chlorphenyl)-ureido]-3-cyclopropyl-propionsäure, 2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-4-(methylsulfanyl)-buttersäure , (R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-propionsäure, 2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-essigsäure, (R)-2-[3-(5-chlor-pyridin-2-yl)-ureido]-3-phenyl-propionsäu re, (R)-2- [3- (4-Bromphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure,<BR> (R)-2- [3- (3-Fluor-4-methoxyphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure,< ;BR> 2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-hexansäure, (R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-2-phenyl-essigsäure, (S)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-4-methyl-pentansäure,<BR> (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-4-methyl-pentansäure,<BR> (S)-2- [3- (4-Methoxyphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, (S)-2-[3-(4-Bromphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, (S)-2- [3- (4-lodphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, (S)-2-[3-(4-Fluorphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, (S)-2- [3- (3-Fluor-4-methoxyphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, (R)-2-[3-(4-Methoxyphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, (R)-2-[3-(4-Bromphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, (R)-2-[3-(4-Iodphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, (R)-2-[3-(4-Fluorphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, (S)-2-[3-(3-Trifluorphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, (R)-2-[3-(3-Trifluorphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, die nachstehenden Verbindungen (S)-2- (3-Pyridin-2-yl-ureido)-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)- pentansäureamid, ESI 467 ; IC50 (Xa) = 3,8 x 10-6 M ; IC50 (VIIa) = 2,7 x 10-6 M; (R)-2- (3-Phenyl-ureido)-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)- pentansäureamid, ESI 466 ; IC50 (Xa) = 2 x 10-6M ; IC50 (VIIa) = 9,3 x 10-7 M; 2-(3-Phenyl-ureido)-N-(2'-mthylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-3-(th iophen-2- yl)-propionamid, ESI 520 ; IC50 (Xa) = 1, 2 x 10-6 M ; IC5o (VIIa) = 7, 5 x 10-7 M ; 2- (3-Phenyl-ureido)-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-3- (3H- imidazol-4-yl)-propionamid, ESI 504 ; IC50 (Xa) = 2 x 10-6 M; IC50 (VIIa) = 2 x 10-6 M ; (R)-2- (3-Phenyl-ureido)-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)- hexansäureamid, ESI 480 ; IC5o (Xa) = 3 x 10-6M ; IC50 (Vlla) = 1,7 x 10-7 M ; 2-(3-Phenyl-ureido)-N-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-4- methylsulfanyl-butyramid, ESI 498 ; IC50 (Xa) = 2,3 x 10-6 M ; IC50 (VIIa) = 1,8 x 10-6 M ; 2- (3-Phenyl-ureido)-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-phenyl- acetamid, ESI 500 ; IC50 (Xa) = 2, 3 x 10-6 M ; IC5o (Vlla) = 2 x 10-6 M ; (S)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-3- phenyl-propionamid, ESI 548 ; (R)-2- [3- (4-Methylphenyl)-ureido]-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)- 3-phenyl-propionamid, ESI 528 ; (R)-2- (3-Pyridin-4-yl-ureido)-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)- pentansäureamid, ESI 467 ; (S)-2- (3-Pyridin-4-yl-ureido)-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)- pentansäureamid, ESI 467 ; (R)-2-(3-Pyridin-2-yl-ureido)-N-(2'-methylsulfonyl-biphenyl- 4-yl)- pentansäureamid, ESI 467 ; (S)-2- (3-Phenyl-ureido)-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)- pentansäureamid, ESI 466 ; (R)-2-(3-Pyridin-3-yl-ureido)-N-(2'-methylsulfonyl-biphenyl- 4-yl)- pentansäureamid, ESI 467 ; (S)-2- (3-Phenyl-ureido)-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-3- (pyridin- 3-yl)-propionamid, ESI 515 ; (S)-2- (3-Phenyl-ureido)-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-3- (indol-3- yl)-propionamid, ESI 553 ; <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (3-Phenyl-ureido)-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-propionamid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> ESI 438 ;<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (3-Phenyl-ureido)-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-acetamid, ESI 424 ; (S)-2-[3-(3-Chlorphenyl)-ureido]-N-(2-methylsulfonyl-bipheny l-4-yl)-3- phenyl-propionamid, ESI 548 ; (S)-2- [3- (4-Trifluormethylphenyl)-ureido]-N- (2'-methylsulfonyl- biphenyl-4-yl)-3-phenyl-propionamid, ESI 582 ; (S)-2- [3- (2-Chlorphenyl)-ureido]-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-3- phenyl-propionamid, ESI 548 ; (S)-2- [3- (4-Ethoxyphenyl)-ureido]-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)- 3-phenyl-propionamid, ESI 558 ; (S)-2- [3- (4-Methylphenyl)-ureido]-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)- 3-phenyl-propionamid, ESI 528 ; (S)-2- [3- (2-Methoxyphenyl)-ureido]-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4- yl)-3-phenyl-propionamid, ESl 544 ; <BR> <BR> <BR> <BR> (S)-2- [3- (4-Ethoxycarbonylphenyl)-ureido]-N- (2'-methylsulfonyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> biphenyl-4-yl)-3-phenyl-propionamid, ESI 586 ; (R)-2- [3- (3-Chlorphenyl)-ureido]-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-3- phenyl-propionamid, ESI 548 ; (R)-2- [3- (4-Trifluormethylphenyl)-ureido]-N- (2'-methylsulfonyl- biphenyl-4-yl)-3-phenyl-propionamid, ESI 582 ; (R)-2- [3- (2-Chlorphenyl)-ureido]-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-3- phenyl-propionamid, ESI 548 ; (R)-2- [3- (4-Ethoxyphenyl)-ureido]-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)- 3-phenyl-propionamid, ESI 558 ; (R)-2- [3- (2-Methoxyphenyl)-ureido]-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4- yl)-3-phenyl-propionamid, ESI 544 ; (R)-2- [3- (4-Ethoxycarbonylphenyl)-ureido]-N- (2'-methylsulfonyl- biphenyl-4-yl)-3-phenyl-propionamid, ESI 586 ; <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (3-Phenyl-ureido)-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-5-BOC-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> amino-valeriansäureamid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (S)-2- (3-Phenyl-ureido)-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-3-phenyl- propionamid, ESI 514 ; (R)-2- (3-Phenyl-ureido)-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-3-phenyl- propionamid, ESI 514 ; (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-3- cyclopropyl-propionamid ; 2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-4- methylsulfanyl-butyramid, ESI 532 ; (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)- propionamid, ESI 472 ; 2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)- acetamid, ESI 458 ; 2- [3- (5-Chlor-pyridin-2-yl)-ureido]-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)- 3-phenyl-propionamid, (R)-2- [3- (4-Bromphenyl)-ureido]-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-3- <BR> <BR> <BR> <BR> phenyl-propionamid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (R)-2- [3- (3-Fluor-4-methoxyphenyl)-ureido]-N- (2'-methylsulfonyl- biphenyl-4-yl)-3-phenyl-propionamid, ESI 562 ; 2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)- hexansäureamid, ESI 514 ; (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-2- phenyl-acetamid, ESI 534 ; (S)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- (2'-methyfsulfonyl-biphenyl-4-yl)-4- methyl-pentansäureamid, (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-4- methyl-pentansäureamid, (S)-2- [3- (4-Methoxyphenyl)-ureido]-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4- yl)-3-phenyl-propionamid, ESI 544 ; (S)-2-[3-(4-Bromphenyl)-ureido]-N-(2'-methylsulfonyl-bipheny l-4-yl)-3- phenyl-propionamid, (S)-2- phenyl)-ureido]-N-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-3- phenyl-propionamid, ESI 640 ; (S)-2- [3- (4-Fluorphenyl)-ureido]-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-3- phenyl-propionamid, ESI 532 ; (S)-2- [3- (3-Fluor-4-methoxyphenyl)-ureido]-N- (2'-methylsulfonyl- biphenyl-4-yl)-3-phenyl-propionamid, (R)-2- [3- (4-Methoxyphenyl)-ureido]-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4- yl)-3-phenyl-propionamid, ESI 544 ; (R)-2- [3- (4-Bromphenyl)-ureido]-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-3- phenyl-propionamid, (R)-2- [3- (4-lodphenyl)-ureido]-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-3- phenyl-propionamid, ESI 640 ; (R)-2- [3- (4-Fluorphenyl)-ureido]-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-3- phenyl-propionamid, ESI 532 ; (S)-2- [3- (3-Trifluormethylphenyl)-ureido]-N- (2'-methylsulfonyl- biphenyl-4-yl)-3-phenyl-propionamid, ESI 582 ; (R)-2- [3- (3-Trifluormethylphenyl)-ureido]-N- (2'-methylsulfonyl- biphenyl-4-yl)-3-phenyl-propionamid, ESI 582.

Beispiel 2a Nach Abspaltung der BOC-Schutzgruppe erhält man aus 2- (3-Phenyl- ureido)-N-(2'-methylsulfonyl-biphenyi-4-yl)-5-BOC-amino-vale riansäure- amid die Verbindung 2-(3-Phenyl-ureido)-N-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-5-am ino- valeriansäureamid, Hydrochlorid, ESI 481.

Beispiel 3 Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von 4- (Morpholin-4-yl)- anilin mit (S)-2- (3-Phenyl-ureido)-3-phenyl-propionsäure, 2-(3-Phenyl-ureido)-valeriansäure, (R)-2-(3-Phenyl-ureido)-3-phenyl-propionsäure, 2- (3-Phenyl-ureido)-3- (3-cyanphenyl)-propionsäure,<BR> 2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-capronsäure,<BR> 2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-4- (methylsulfanyl)-buttersäure, (R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-propionsäure, (S)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-4-methyl-valeriansäure, (R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-4-methyl-valeriansäure, die nachstehenden Verbindungen (S)-2- (3-Phenyl-ureido)-N- [4- (morpholin-4-yl)-phenyl]-3-phenyl- propionamid, ESI 445 2- (3-Phenyl-ureido)-N- [4- (morpholin-4-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, ESI 397 ; (R)-2- (3-Phenyl-ureido)-N- [4- (morpholin-4-yl)-phenyl]-3-phenyl- propionamid, ESI 445 ; 2- (3-Phenyl-ureido)-N- [4- (morpholin-4-yl)-phenyl]-3- (3-cyanphenyl)- propionamid, ESI 470 ; 2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [4- (morpholin-4-yl)-phenyl]- capronsäureamid, ESI 445 ; 2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [4- (morpholin-4-yl)-phenyl]-4- methylsulfanyl-butyramid, ESI 463 ; (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [4- (morpholin-4-yl)-phenyl]- propionamid, ESI 403 ; (S)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [4- (morpholin-4-yl)-phenyl]-4- methyl-valeriansäureamid, ESI 445 ; (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [4- (morpholin-4-yl)-phenyl]-4- methyl-valeriansäureamid, ESI 445.

Beispiel 4 Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von 1- (Pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl-methylamin mit (S)-2- (3-Phenyl-ureido)-3-phenyl-propionsäure, (R)-2- (3-Phenyl-ureido)-3-phenyl-propionsäure, 2- (3-Phenyl-ureido)-valeriansäure, (S)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-2-phenyl-essigsäure, 2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-capronsäure, 2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-4-(methylsulfanyl)-buttersäure , (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-propionsäure, 2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-3-(thiophen-2-yl)-propionsäure , 2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-3-(indol-3-yl)-propionsäure, 2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-valeriansäure, (S)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-4-methyl-valeriansäure, (R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-4-methyl-valeriansäure, (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-2-phenyl-essigsäure,<BR> (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-4-methyl-buttersäure,<BR> (S)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-4-methyl-buttersäure,<BR> (R)-2- [3- (3-Chlor-pyridin-6-yl)-ureido]-2-phenyl-essigsäure, 2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-3,3,3-trifluor-propionsäure, 2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-2- (pyridin-2-yl)-essigsäure, (R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-2-(tert.-butyl)-essigsäure , (S)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-2-(tert.-butyl)-essigsäure , 2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-2-(2-fluorphenyl)-essigsäure, (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-2- (4-fluorphenyl)-essigsäure,<BR> (S)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-2- (4-fluorphenyl)-essigsäure,<BR> (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-2- (4-hydroxyphenyl)-essigsäure,<BR> (S)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-2- (4-hydroxyphenyl)-essigsäure,<BR> 2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-essigsäure, (S)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, (R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, 2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-2- (2, 1, 3-benzothiadiazol-5-yl)-essigsäure, die nachstehenden Verbindungen (S)-2- (3-Phenyl-ureido)-N- [1- (pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl-methyl]-3- phenyl-propionamid, ESI 458 (R)-2- (3-Phenyl-ureido)-N- [1- (pyridin-4-yl)-piperid in-4-yl-methyl]-3- phenyl-propionamid, ESI 458 ; 2-(3-Phenyl-ureido)-N- [1- (pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl-methyl]- valeriansäureamid, ESI 410 ; (S)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[1-(pyridin-4-yl)-piperid in-4-yl- methyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 478 ; (R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[1-(pyridin-4-yl)-piperid in-4-yl- methyl]-capronsäureamid, ESI 458 ; 2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[1-(pyridin-4-yl)-piperidin-4 -yl-methyl]- 4-methylsulfanyl-butyramid, ESI 476 ; (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [l- (pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl- methyl]-propionamid, ESI 416 ; 2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[1-(pyridin-4-yl)-piperidin-4 -yl-methyl]- 3- (thiophen-2-yl)-propionamid, ESI 498 ; 2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [l- (pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl-methyl]- 3- (indol-3-yl)-propionamid, ESI 531 ; 2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [1- (pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl-methyl]- valeriansäureamid, ESI 444 ; IC50 (Xa) = 5,8 x 10-7 M ; (S)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [1- (pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl- methyl]-4-methyl-valeriansäureamid, ESI 459 ; (R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[1-(pyridin-4-yl)-piperid in-4-yl- methyl]-4-methyl-valeriansäureamid, ESI 459 ; IC50 (Xa) = 4,1 x 10-7 M ; (R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[1-(pyridin-4-yl)-piperid in-4-yl- methyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 478 ; IC50 (Xa) = 5,5 x 10-8 M ; (R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[1-(pyridin-4-yl)-piperid in-4-yl- methyl]-4-methyl-buttersäureamid, ESI 444 ; (S)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[1-(pyridin-4-yl)-piperid in-4-yl- methyl]-4-methyl-buttersäureamid, ESI 444 ; (R)-2-[3-(3-Chlorpyridin-6-yl)-ureido]-N-[1-(pyridin-4-yl)-p iperidin-4-yl- methyl]-2-phenyl-acetamid, 2- [3- (4-Chlorphenyl)-u reido]-N- [1- (pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl-methyl]- 3,3,3,-trifluor-propionamid, 2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[1-(pyridin-4-yl)-piperidin-4 -yl-methyl]- 2- (pyridin-2-yl)-acetamid, ESI 479 ; (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [1- (pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl- methyl]-2- (tert.-butyl)-acetamid, ESI 458 ; (S)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[1-(pyridin-4-yl)-piperid in-4-yl- <BR> <BR> <BR> <BR> methyl]-2- (tert.-butyl)-acetamid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [1- (pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl-methyl]- 2- (2-fluorphenyl)-acetamid, ESI 496 ; (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [1- (pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl- methyl]-2- (4-fluorphenyl)-acetamid, ES1496 ; (S)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[1-(pyridin-4-yl)-piperid in-4-yl- methyl]-2- (4-fluorphenyl)-acetamid, (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [1- (pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl- methyi]-2- (4-hydroxyphenyl)-acetamid, ESI 494 ; <BR> <BR> <BR> <BR> (S)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [1- (pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> methyl]-2- (4-hydroxyphenyl)-acetamid, 2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[1-(pyridin-4-yl)-piperidin-4 -yl-methyl]- acetamid, ESI 402 ; (S)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[1-(pyridin-4-yl)-piperid in-4-yl- methyl]-3-phenyl-propionamid, ESI 492 ; (R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[1-(pyridin-4-yl)-piperid in-4-yl- methyl]-3-phenyl-propionamid, ESI 492 ; 2- [3- (3-Chlorpyridin-6-yl)-ureido]-N- [1- (pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl- methyl]-2- (2, 1, 3-benzothiadiazol-5-yl)-acetamid, ESI 536.

Beispiel 5 Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von C-Biphenyl-2yl- methylamin mit (S)-2- (3-Phenyl-ureido)-3-phenyl-propionsäure,<BR> (R)-2- (3-Phenyl-ureido)-3-phenyl-propionsäure, 2-(3-Phenyl-ureido)-valeriansäure, die nachstehenden Verbindungen (S)-2- (3-Phenyl-ureido)-N- (biphenyl-2-ylmethyl)-3-phenyl- propionamid, ESI 450 ; (R)-2- (3-Phenyl-ureido)-N- (biphenyl-2-ylmethyl)-3-phenyl- propionamid, ESI 450 ; 2-(3-Phenyl-ureido)-N-(biphenyl-2-ylmethyl)-valeriansäuream id, ESI 402.

Beispiel 6 Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von 2'-Methylsulfonyl- biphenyl-4-yl-methylamin mit <BR> <BR> (S)-2- (3-Phenyl-ureido)-3-phenyl-propionsäure,<BR> (R)-2- (3-Phenyl-ureido)-3-phenyl-propionsäure, 2-(3-Phenyl-ureido)-valeriansäure, die nachstehenden Verbindungen (S)-2- (3-Phenyl-ureido)-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-ylmethyl)-3- phenyl-propionamid, ESI 528 ; (R)-2-(3-Phenyl-ureido)-N-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-ylme thyl)-3- phenyl-propionamid, ESI 528 ; 2- (3-Phenyl-ureido)-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-ylmethyl)- valeriansäureamid, ESI 480.

Beispiel 7 Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von 1- (Pyridin-4-yl)- piperidin-4-yl-amin mit <BR> <BR> (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure,<BR> (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-2-phenyl-essigsäure,<BR> 2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-pentansäure,<BR> (S)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, die nachstehenden Verbindungen (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [1- (pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-3- phenyl-propionamid ; (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [1- (pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2- phenyl-acetamid, Hydrochlorid, ESI 464 ; 2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [1- (pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]- pentansäureamid, ESI 430 ; (S)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N-fl- (pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]-3- phenyl-propionamid, Hydrochlorid, ESI 478.

Beispiel 8 Analog Beispiel 2 erhält man dutch Umsetzung von 2'-tert.-Butyl- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-amin mit (R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, die nachstehende Verbindung (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- (2'-tert.-butyl-aminosulfonyl-<BR> biphenyl-4-yl)-3-phenyl-propionamid und nach Abspaltung der Schutzgruppe die Verbindung R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- (2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-3- phenyl-propionamid.

Beispiel 9 Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von 1- (Tetrahydropyran-4- yl)-piperidin-4-yl-amin mit (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, die nachstehende Verbindung <BR> <BR> (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [1- (tetrahydropyran-4-yl)-piperidin-<BR> 4-yl]-3-phenyl-propionamid.

Beispiel 10 Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von 1-Isopropyl-piperidin- 4-ylamin mit (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, (S)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, 2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-valeriansäure, (S)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-2-phenyl-essigsäure, die nachstehenden Verbindungen (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [1-isopropyl-piperidin-4-yl]-3- phenyl-propionamid, Hydrochlorid ; (S)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [1-isopropyl-piperidin-4-yl]-3- phenyl-propionamid, Hydrochlorid, ESI 443 ; 2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [1-isopropyl-piperidin-4-yl]- valeriansäureamid, Hydrochlorid, ESI 395 ; (S)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [1-isopropyl-piperidin-4-yl]-2- phenyl-acetamid, Hydrochlorid, ESI 429.

Beispiel 11 Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von 1- (Tetrahydropyran-4- yl)-piperidin-4-yl-methylamin mit (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, (R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-2-phenyl-essigsäure, die nachstehenden Verbindungen (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [l- (tetrahydropyran-4-yl)-piperidin- 4-ylmethyl]-3-phenyl-propionamid ; (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [1- (tetrahydropyran-4-yl)-piperidin- 4-ylmethyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 471.

Beispiel 12 Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von 4-(2-Oxo-piperidin-1- yl)-anilin mit (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, (S)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-2-phenyl-propionsäure, die nachstehenden Verbindungen (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [4- (2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-3- phenyl-propionamid, ESI 491, (S)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [4- (2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyi]-3- phenyl-propionamid ; ESI 491.

Beispiel 13 Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von 4- (3-Oxo-morpholin-4- yl)-phenylamin mit (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure die nachstehende Verbindung (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- 3-phenyl-propionamid.

Beispiel 14 14.1 Eine Lösung von 2,0 g D/L-Mandelsäure in 20 ml Dichlormethan wird mit 2,0 g Chlorphenylisocyanat und 100 mg Dibutylzinndilaureat versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2- [N- (4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-2-phenylessigsäure ("CA"), ESI 306.

14.2 Eine Lösung von 100 mg"CA", 63 mg 1- (Pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl- methylamin, 63 mg DAPECI und 45 mg HOBt in 2 ml DMF wird mit 36 ml 4-Methylmorpholin versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2- [N- (4-Chlorphenyl)-carbamoyl- oxy]-N- [1- (pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl-methyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 479, IC50 (Xa) = 7, 1 x 10-8 M.

Analog erhält man ausgehend von (R)-und (S)-Mandelsäure die nachste- henden Verbindungen (S)-2-[N-(4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N-[1-(pyridin-4-yl)-p iperidin- 4-yl-methyl]-2-phenyl-acetamid, Hydrochlorid, ESI 479 und (R)-2- [N- (4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N- [1- (pyridin-4-yl)-piperidin- 4-yl-methyl]-2-phenyl-acetamid, Hydrochlorid, ESI 479, Analog erhält man durch Umsetzung von 1- (Pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl- methylamin mit 2-[N-(4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-essigsäure, <BR> <BR> <BR> <BR> 2- [N- (4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-propionsäure,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- [N- (4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-2- (2-fluorphenyl)-essigsäure,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- [N- (4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-2- (4-chlorphenyl)-essigsäure,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- [N- (4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-2- (2-chlorphenyl)-essigsäure, (R)-2-[N-(4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-2-(3-chlorphenyl)-ess igsäure, die nachstehenden Verbindungen 2- [N- (4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N- [1- (pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl- methyf]-acetamid, ESI 403 ; 2- [N- (4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N- [1- (pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl- methyl]-propionamid, ESI 417.

2- [N- (4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-2- (2-fluorphenyl)-N- [1- (pyridin-4- yl)-piperidin-4-yl-methyl]-acetamid, ESI 497 ; 2- [N- (4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-2- (4-chlorphenyl)-N- [1- (pyridin-4- yl)-piperidin-4-yl-methyl]-acetamid, ESI 513 ; 2- [N- (4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-2- (2-chlorphenyl)-N- [1- (pyridin-4- yl)-piperidin-4-yl-methyl]-acetamid, ESI 513 ; (R)-2- [N- (4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-2- (3-chlorphenyl)-N- [1- (pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl-methyl]-acetamid, ESI 513 ; Beispiel 15 Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von 1-Cyclopentyl- piperidin-4-yl-amin mit (S)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, (R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, (R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-2-phenyl-essigsäure, die nachstehenden Verbindungen (S)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [1-cyclopentyl-piperidin-4-yl]-3- phenyl-propionamid, ESI 469 ; (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [1-cyclopentyl-piperidin-4-yl]-3- phenyl-propionamid, ESI 469 ; (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [1-cyclopentyl-piperidin-4-yl]-2- phenyl-acetamid, ESI 455.

Beispiel 16 Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von 4-(2-Oxo-pyrrolidin-1- yl)-anilin mit<BR> (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, (S)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, die nachstehenden Verbindungen (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [4- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]- 3-phenyl-propionamid, ESI 477, (S)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [4- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-3- phenyl-propionamid.

Beispiel17 Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von 4- (Piperidin-1-yl)-anilin mit (R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, (S)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-2-phenyl-essigsäure, die nachstehenden Verbindungen (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [4- (piperidin-1-yl)-phenyl]-3- phenyl-propionamid, ESI 477, (S)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [4- (piperidin-1-yl)-phenyl]-3- phenyl-propionamid, ESI 477 ; (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [4- (piperidin-1-yl)-phenyl]-2- phenyl-acetamid, ESI 463.

Beispiel 18 Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von 4-Diethylamino-anilin mit (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, (S)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-2-phenyl-essigsäure, die nachstehenden Verbindungen (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [4-diethylamino-phenyl]-3-phenyl- propionamid, ESI 465 ; (S)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [4-diethylamino-phenyl]-3-phenyl- propionamid, ESI 465 ; (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [4-diethylamino-phenyl]-2-phenyl- acetamid, ESI 451.

Analog erhält man die Verbindungen (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [4-dimethylamino-phenyl]-3- phenyl-propionamid, ESI 437 ; (S)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [4-dimethylamino-phenyl]-3- phenyl-propionamid, ESI 437.

Beispiel 19 Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von 1- (Tetrahydropyran-4- yl)-piperidin-4-yl-amin mit (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure die nachstehende Verbindung (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [1- (tetrahydropyran-4-yl)-piperidin- 4-yl]-3-phenyl-propionamid, ESI 485.

Beispiel 20 Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von 4-Aminomethyl-1- BOC-piperidin mit (S)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, (R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, (S)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-4-methyl-pentansäure, (R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-3-methyl-pentansäure, (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-2-phenyl-essigsäure, die nachstehenden Verbindungen (S)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- (1-BOC-piperidin-4-ylmethyl)-3- phenyl-propionamid, (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- (1-BOC-piperidin-4-ylmethyl)-3- phenyl-propionamid, (S)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- (1-BOC-piperidin-4-ylmethyl)-4-<BR> methyl-pentansäureamid, (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- (1-BOC-piperidin-4-ylmethyl)-4- methyl-pentansäureamid, (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- (1-BOC-piperidin-4-ylmethyl)-2- phenyl-acetamid, ESI 501.

Beispiel 20a Durch Abspaltung der BOC-Schutzgruppe mit HCI in Dioxan erhält man aus den in Beispiel 20 erhaltenen Verbindungen die nachstehenden Pipe- ridinderivate (S)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- (piperidin-4-ylmethyl)-3-phenyl- propionamid, Hydrochlorid, ESI 415 ; (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- (piperidin-4-ylmethyl)-3-phenyl- propionamid, Hydrochlorid, ESI 415 ; (S)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- (piperidin-4-ylmethyl)-4-methyf- pentansäureamid, Hydrochlorid, ESI 381 ; (R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-(piperidin-4-ylmethyl)-4- methyl- pentansäureamid, Hydrochlorid, ESI 381 ; (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- (piperidin-4-ylmethyl)-2-phenyl- acetamid, Hydrochlorid, ESI 401.

Beispiel 21 Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von (1-Isopropyl-piperidin- 4-yl)-methylamin mit (S)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure,<BR> (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsaure,<BR> (S)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-4-methyl-pentansäure,<BR> (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-4-methyl-pentansäure,<BR> (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-2-phenyl-essigsäure, die nachstehenden Verbindungen (S)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N [1-isopropyl-piperidin-4-yl]-3- phenyl-propionamid, ESI 457 ; (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [1-isopropyl-piperidin-4-yl]-3- phenyl-propionamid, ESI 457 ; (S)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [1-isopropyl-piperidin-4-yl]-4- methyl-pentansäureamid, ESI 423 ; (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [1-isopropyl-piperidin-4-yl]-4- methyl-pentansäureamid, ESI 423 ; (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [1-isopropyl-piperidin-4-yl]-2- phenyl-acetamid, ESI 443.

Beispiel 21a Aus (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- (piperidin-4-ylmethyl)-2-phenyl- acetamid, Hydrochlorid erhält man die freie Base durch Verteilen zwischen Ethylacetat und 1 N NaOH und anschließendem Entfernen der Lösungs- mittel.

120 mg (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- (piperidin-4-ylmethyl)-2-phenyl- acetamid wird in 4 ml Dichlormethan und 2 ml Aceton gelöst und mit 0,1 ml Essigsäure und 300 mg Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt und 18 Stun- den bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird gesättigte wässrige Ammoni- umchloridlösung zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Nach Entfernen der Lösungsmittel erhält man (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]- N- [1-isopropyl-piperidin-4-yl]-2-phenyl-acetamid, ESI 443.

Beispiel 22 Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von 4- (4-BOC-piperazin-1- yl)-anilin mit (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure,<BR> (S)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, die nachstehenden Verbindungen (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [4- (4-BOC-piperazin-1-yl)-phenyl]- 3-phenyl-propionamid, Hydrochlorid, (S)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [4- (4-BOC-piperazin-1-yl)-phenyl]- 3-phenyl-propionamid, Hydrochlorid, und daraus durch BOC-Gruppen-Abspaltung (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [4- (piperazin-1-yl)-phenyl]-3- phenyl-propionamid, Hydrochlorid, ESI 478, (S)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [4- (piperazin-1-yl)-phenyl]-3- phenyl-propionamid, Hydrochlorid, ESI 478, Beispiel 23 Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von 1-Cyclohexyl-piperidin- 4-yl-amin mit <BR> <BR> (S)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure,<BR> (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-3-phenyl-propionsäure, (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-2-phenyl-essigsäure, die nachstehenden Verbindungen (S)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [1-cyclohexyl-piperidin-4-yl]-3- phenyl-propionamid, Hydrochlorid, ESI 483 ; (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [1-cyclohexyl-piperidin-4-yl]-3- phenyl-propionamid, Hydrochlorid, ESI 483 ; (R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[1-cyclohexyl-piperidin-4 -yl]-2- phenyl-acetamid.

Beispiel 24 Analog Beispiel 14 erhält man durch Umsetzung von 4- (Morpholin-4-yl)- anilin mit <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- [N- (4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-essigsäure,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- [N- (4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-propionsäure,<BR> <BR> <BR> <BR> 2- [N- (4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-2-phenyl-essigsäure, die nachstehenden Verbindungen 2- [N- (4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N- [4- (morpholin-4-yl)-phenyl]- acetamid, ESI 390 ; 2- [N- (4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N- [4- (morpholin-4-yl)-phenyl]- propionamid, ESI 404 ; 2- [N- (4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N- [4- (morpholin-4-yl)-phenyl]-2- phenyl-acetamid, ESI 466.

Beispiel 25 Analog Beispiel 14 erhält man durch Umsetzung von"BB"mit 2- [N- (4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-essigsäure, 2-[N-(4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-propionsäure, 2-[N-(4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-2-phenyl-essigsäure, die nachstehenden Verbindungen 2- [N- (4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4- yl)-acetamid, ESI 459 ; 2- [N- (4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4- yl)-propionamid, ESI 473 ; 2- [N- (4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N- (2'-methylsulfonyl-biphenyl-4- yl)-2-phenyl-acetamid.

Beispiel 26 Analog Beispiel 14 erhält man (R)-2- [N- (4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N- (piperidin-4-yl-methyl)-2- phenyl-acetamid, Trifluoracetat, ESI 402 ; (R)-2-[N-(4-Chlorphenyl)-ca rbamoyloxy]-N-(1-isopropyl-piperidin-4-yl- methyl)-2-phenyl-acetamid, Hydrochlorid, ESI 444 ; (R)-2-[N-(4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N-(4-dimethylamino-be nzyl)- 2-phenyl-acetamid, ESI 438 ; (R)-2- [N- (4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N- [4- (morpholin-4-yl)- benzyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 480 ; (R)-2- [N- (4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N- (1-cyclohexyl-piperidin-4- yl-methyl)-2-phenyl-acetamid, Hydrochlorid, ESI 485 ; (R)-2- [N- (4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N- [1- (tetrahydropyran-4-yl)- piperidin-4-yl-methyl]-2-phenyl-acetamid, Hydrochlorid, ESI 485 ; (R)-2- [N- (4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N- (1-cyclopentyl-piperidin-4- yl-methyl)-2-phenyl-acetamid, Hydrochlorid, ESI 470 ; (R)-2- [N- (4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N- [1- (2-methyl-propyl)- piperidin-4-yl-methyl]-2-phenyl-acetamid, Hydrochlorid, ESI 458 ; (R)-2- [N- (4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N- [1- (1-ethyl-propyl)- piperidin-4-yl-methyl]-2-phenyl-acetamid, Hydrochlorid, ESI 472 ; (R)-2- [N- (4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N- [4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl)- benzyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 488 ; (R)-2-[N-(4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N-[4-(2-oxo-azepan-1- yl)- phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 492 ; 2- [N- (4-Cyanphenyl)-carbamoyloxy]-N- [1- (pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl- methyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 470 ; 2-[N-(3-Cyanphenyl)-carbamoyloxy]-N-[1-(pyridin-4-yl)-piperi din-4-yl- methyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 470 ; (R)-2- [N- (4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N- [4- (2-oxo-piperidin-1-yl)- phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 478 ; 2- [N- (4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N- [l- (pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl- methyl]-2-cyclohexyl-acetamid, ESI 485 ; (R)-2- [N- (4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N- [4- (morpholin-4-yl)- phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 466 ; 2-[N-(4-Cyanphenyl)-carbamoyloxy]-N-[1-(pyridin-4-yl)-piperi din-4-yl- methyls-3, 3, 3-trifluor-propionamid, ESI 471 ; (R)-2- [N- (4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N- [4- (piperazin-4-yl)-phenyl]- 2-phenyl-acetamid, ESI 465 ; (R)-2-[N-(4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N-[3-(2-oxo-piperidin -1-yl)- phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 478 ; (R)-2-[N-(4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N-[4-(2-oxo-piperazin -1-yl)- phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 479 ; 2- [N- (4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N- [1- (pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl- methyl]-2- (2-thienyl)-acetamid, ESI 485.

Beispiel 27 Analog Beispiel 4 erhält man 2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[1-(pyridin-4-yl)-piperidin-4 -yl-methyl]- 2-phenyl-acetamid, ESl 478 ; 2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [l- (pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl-methyl]- 4,4,4-trifluor-butyramid, ESI 484 ; 2- (3-Phenyl-ureido)-N- [4- (2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyi]-3- (4- cyanphenyl)-propionamid, ESI 482 ; 2- (3-Phenyl-ureido)-N- [1- (pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl-methyl]-3- (3- cyanphenyl)-propionamid, ESI 483 ; 2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [1- (pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl-methyl]- 3- (3-cyanphenyl)-propionamid, ESI 517 ; 2- (3-Phenyl-ureido)-N- [4- (2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-3- (3- aminocarbonyl-phenyl)-propionamid, ESI 500 ; 2-(3-Phenyl-ureido)-N-[1-(pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl-methy l]-3-(3- aminocarbonyl-phenyl)-propionamid, ESI 501 ; 2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [1- (pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl-methyl]- 3- (3-aminocarbonyl-phenyl)-propionamid, ESI 535 ; (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [4- (2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2- phenyl-acetamid, ESI 477 ; (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [3-methyl-4- (2-oxo-piperidin-1-yl)- phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 491 ; (R)-2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [4- (2-oxo-piperazin-1-yl)-phenyl]- 2-phenyl-acetamid, ESI 478 ; 2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [l- (pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl-methyl]- 2- (2-thienyl)-acetamid, ESI 484 ; 2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [4- (2-oxo-piperazin-1-yl)-phenyl]-2- (2- thienyl)-acetamid, ESI 484 ; 2- [3- (4-Chlorphenyl)-ureido]-N- [4- (2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-2- (2-thienyl)-acetamid, ESI 480 ; (R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[1-isopropyl-piperidin-4- yl-methyl]- 2- (2-thienyl)-acetamid, ESI 449.

Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel : Beispiel A : Injektionsgläser Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 31 zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz- säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsg) äser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In- jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B : Suppositorien Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt er- kalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C : Lösung Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2P04-2 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 # 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 1 auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D : Salbe Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E : Tabletten Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar- toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel F : Dragees Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel G : Kapseln 2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine- kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel H : Ampullen Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun- gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirk- stoff.