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Patent Searching and Data


Title:
CARBOXYLIC ACID COMPOUND OR SALT THEREOF
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2009/096526
Kind Code:
A1
Abstract:
Provided is a compound having a CRTH2 antagonism and being useful as a preventive and/or remedy for inflammatory diseases (for example, asthma, allergic rhinitis, allergic dermatitis, conjunctivitis, urticaria, eosinophilic bronchitis, food allergy, sinusitis, angiitis, chronic obstructive pulmonary disease, etc.) or multiple sclerosis. As the results of studies on compounds having a CRTH2 antagonism, it has been confirmed that a carboxylic acid compound or a salt thereof has a CRTH2 antagonism. The above-described carboxylic acid compound or a salt thereof has a CRTH2 antagonism and is usable as a preventive and/or remedy for inflammatory diseases (for example, asthma, allergic rhinitis, allergic dermatitis, conjunctivitis, urticaria, eosinophilic bronchitis, food allergy, sinusitis, angiitis, chronic obstructive pulmonary disease, etc.) or multiple sclerosis.

Inventors:
TERASAKA TADASHI (JP)
MATSUDA HIROSHI (JP)
ITO SHINJI (JP)
TASAKI MAMORU (JP)
Application Number:
JP2009/051587
Publication Date:
August 06, 2009
Filing Date:
January 30, 2009
Export Citation:
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Assignee:
ASTELLAS PHARMA INC (JP)
TERASAKA TADASHI (JP)
MATSUDA HIROSHI (JP)
ITO SHINJI (JP)
TASAKI MAMORU (JP)
International Classes:
C07C233/27; A61K31/343; A61K31/381; A61K31/4035; A61K31/404; A61K31/4184; A61K31/4192; A61K31/426; A61K31/428; A61K31/44; A61K31/4439; A61K31/4453; A61K31/47; A61K31/472; A61K31/505; A61K31/506; A61K31/513; A61K31/55; A61P11/02; A61P11/06; A61P25/00; A61P27/14; A61P29/00; A61P43/00; C07C233/29; C07C233/75; C07C235/42; C07C235/56; C07C237/40; C07C275/36; C07C311/08; C07C311/21; C07C323/62; C07D209/08; C07D209/42; C07D209/44; C07D211/14; C07D211/52; C07D213/56; C07D213/64; C07D213/65; C07D213/75; C07D213/82; C07D215/08; C07D215/48; C07D217/06; C07D217/26; C07D233/06; C07D235/06; C07D235/24; C07D239/47; C07D249/06; C07D277/20; C07D277/56; C07D277/62; C07D277/68; C07D295/14; C07D307/85; C07D333/38; C07D333/70; C07D401/12; C07D403/12
Foreign References:
JP2004501132A2004-01-15
Attorney, Agent or Firm:
MORITA, Hiroshi et al. (3-11 Nihonbashi-Honcho 2-chom, Chuo-ku Tokyo 11, JP)
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Claims:
式(I)の化合物、その塩またはそのプロドラッグ。

[式中、
R 1 は、-(C 1-6 アルキレン)-COOH、または-Hであり、
1)R 1 が、-(C 1-6 アルキレン)-COOHの場合、
   R 2 は、ハロゲン、または-H、
   R 3 は、ハロゲン、C 1-6 アルキル、-O-(C 1-6 アルキル)、または-H、
2)R 1 が、-Hの場合、
   R 2 とR 3 が一体となって、それらが結合するベンゼン環とともに式(II)

   で示される基を形成し、
   Vは、=CH-、または=N-、
   mは、1から6の整数を示し、
R 4 は、ハロゲン、または-H、
   ただし、R 3 が-Hの場合、R 4 はハロゲン、
R 5 は、-H、ハロゲン、またはC 1-6 アルキル、
R 6 は、R XA で示される基より選択される基でそれぞれ置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または-N(R 6a )(R 6b )であり、
R XA は、ハロゲン、C 1-6 アルキル、ハロC 1-6 アルキル、-O-(C 1-6 アルキル)、-O-(ハロC 1-6 アルキル)、-S-(C 1-6 アルキル)、-N-(C 1-6 アルキル) 2 、アリール、ハロゲンで置換されているアリール、-O-(C 1-6 アルキル)で置換されているアリール、-N(C 1-6 アルキル) 2 で置換されているアリール、ハロアリール、-OH、-CN、-S(=O) 2 -(C 1-6 アルキル)、-NHS(=O) 2 -(C 1-6 アルキル)、または環状アミノ、
R 6a は、-(C 1-6 アルキレン)-アリール、-(C 1-6 アルキレン)-ヘテロアリール、-(C 1-6 アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、
R 6b は、-H、またはC 1-6 アルキル、
Aは、-O-、または-S-、
Dは、-C(=O)-、または-S(=O) 2 -
Eは、結合、C 1-6 アルキレン、またはC 2-6 アルケニレン、
Yは、-C(R 5a )=、または-N=、
R 5a は、-H、ハロゲン、またはC 1-6 アルキル、
Zは、=CH-、または=N-、
Uは、-C(R 5b )=、または-N=、
R 5b は、-H、ハロゲン、またはC 1-6 アルキル。
   ただし、以下の化合物は除く。
3-{3-フルオロ-4-[(5-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}プロパン酸、
3-{3-エトキシ-4-[(5-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}プロパン酸、
3-{3-メトキシ-4-[(5-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}プロパン酸、
3-[4-({5-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-2-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]プロパン酸、
3-[4-({5-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-2-イル}オキシ)-3-エトキシフェニル]プロパン酸、
3-[4-({5-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-2-イル}オキシ)-3-メトキシフェニル]プロパン酸、および
(4-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]フェノキシ}-3-メトキシフェニル)酢酸。]
R 6 が、同一または互いに異なったR XB で示される基でそれぞれ置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または-N(R 6a )(R 6b )であり、
R XB が、ハロゲン、C 1-6 アルキル、ハロC 1-6 アルキル、-O-(C 1-6 アルキル)、-O-(ハロC 1-6 アルキル)、-S-(C 1-6 アルキル)、-N(C 1-6 アルキル) 2 、アリール、-O-(C 1-6 アルキル)で置換されているアリール、または-N(C 1-6 アルキル) 2 で置換されているアリールである、
請求項1に記載の化合物またはその塩。
R 1 が、-CH 2 -COOH、または-H、
mが、1、
R 6a が、-(C 1-6 アルキレン)-アリール、
R 6b が、-H、
   ただし、Yが-N=の場合、Uは-CH=であり、
   Yが-CH=または-CF=の場合、Zが=CH-である、
請求項2に記載の化合物またはその塩。
R 3 が、ハロゲン、C 1-6 アルキル、または-O-C 1-6 アルキル、
R 4 が、-Hである、
請求項3に記載の化合物またはその塩。
Yが、-N=、
Zが、=CH-である、
請求項4に記載の化合物またはその塩。
Eが、結合である、
請求項5に記載の化合物またはその塩。
R 6 が、同一または互いに異なったR XB で示される基で置換されていてもよいフェニルである、
請求項6に記載の化合物またはその塩。
Aが、-O-、
Dが、-C(=O)-、
R 2 が、-H、
R 3 が、ハロゲンである、
請求項7に記載の化合物またはその塩。
R 6 が、同一または互いに異なったR XC で示される基で置換されていてもよいフェニルであり、
R XC が、Cl、-CH 3 、-CF 3 、-OCH 3 、-OCF 3 、-SCH 3 、-N(CH 3 ) 2 、フェニル、-OCH 3 で置換されているフェニル、または-N(CH 3 ) 2 で置換されているフェニルである、
請求項8に記載の化合物またはその塩。
Yが、-CH=または-CF=である、
請求項3に記載の化合物またはその塩。
Aが、-O-、
Dが、-C(=O)-、
R 6 が、同一または互いに異なったR XB で示される基で置換されていてもよいフェニルである、
請求項10に記載の化合物またはその塩。
R 1 が、-Hである、
請求項3に記載の化合物またはその塩。
Vが、=N-である、
請求項12に記載の化合物またはその塩。
以下に示す、請求項2に記載の化合物またはその塩、
(3-クロロ-4-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]フェノキシ}フェニル)酢酸、
(4-{4-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]フェキシ}-3-クロロフェニル)酢酸、
[3-クロロ-4-({4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニル}スルファニル)フェニル]酢酸、
(3-クロロ-4-{4-[(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルカルボニル)アミノ]フェノキシ}フェニル)酢酸、
[4-(4-{[(2E)-3-(3,4-ジクロロフェニル)プロプ-2-エノイル]アミノ}フェノキシ)-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]酢酸、
[3-クロロ-4-(4-{[4-(トリフロオロメチル)ベンゾイル]アミノ}フェノキシ)フェニル]酢酸、
(3-クロロ-4-{2-フルオロ-4-[(1H-インドール-2-イルカルボニル)アミノ]フェノキシ}フェニル)酢酸、
[3-クロロ-4-(4-{[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]アミノ}フェノキシ)フェニル]酢酸、
[3-クロロ-4-(4-{[(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)カルバモイル]アミノ}フェノキシ)フェニル]酢酸、
{3-クロロ-4-[(5-{[(5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]アミノ}ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}酢酸、
[3-ブロモ-4-(4-{[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ}フェノキシ)フェニル]酢酸、および
{3-クロロ-4-[(5-{[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}酢酸。
請求項1に記載の化合物またはその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
請求項1に記載の化合物またはその塩を含有する炎症性疾患または多発性硬化症治療予防用若しくは治療用医薬組成物。
炎症性疾患または多発性硬化症の予防若しくは治療用医薬組成物の製造のための請求項1に記載の化合物またはその塩の使用。
炎症性疾患または多発性硬化症の予防若しくは治療のための請求項1に記載の化合物またはその塩の使用。
請求項1に記載の化合物またはその塩の有効量を患者に投与することからなる炎症性疾患または多発性硬化症の予防若しくは治療方法。
Description:
カルボン酸化合物又はその塩

 本発明は医薬組成物、殊に炎症性疾患ま は多発性硬化症治療用医薬組成物の有効成 として有用なカルボン酸化合物又はその塩 関する。

 アレルギー炎症のコンダクター細胞とし 知られる肥満細胞は、その細胞表面のFc eps ilon RIを介して抗原特異的IgEと結合している 生体内に侵入した抗原がこの細胞表面上の 異的IgEに結合することにより肥満細胞は活 化され、様々な炎症性メディエーターを産 し、アレルギー炎症を誘発する(Current Opinio n in Immunology、2002年、14(6)巻、p.688-693)。

 プロスタグランジンD 2 (PGD2)は活性化された肥満細胞が産生する主要 なプロスタノイドである。これまでに喘息患 者気道では抗原暴露によりPGD2の顕著な産生 進が数分以内に認められること(New England Jo urnal of Medicine、1986年、315(13)巻、p.800-804、Ame rican Review of Respiratory Disease、1983年、128(4) 、p.597-602)や、アレルギー性鼻炎患者の鼻粘 やアトピー皮膚炎患者の皮膚に抗原を暴露 ると炎症局所でのPGD2産生が亢進することが 報告されている(Journal of Immunology、1991年、14 6(2)巻、p.671-676)。また、PGD2をヒトに皮内投与 すると紅斑が発症し、ラットにおいては血管 透過性が亢進し浮腫が形成され(British Journal of Immunology、1976年、56(2)巻、p.229-233)、イヌ 管においてもPGD2が好酸球の蓄積を誘発する と(Journal of Applied Physiology、1989年、67(3)巻 p.959-962)が以前から報告されていた。Fujitani は抗原誘発喘息モデルを用い、正常マウス 比べPGD2産生が増加したPGD2合成酵素トラン ジェニックマウスでは気道における好酸球 潤及びTh2サイトカイン産生が亢進している とを報告し(Journal of Immunology、2002年、168(1) 、p.443-449)、PGD2がアレルギー炎症を促進す ことを示した。このようにPGD2はアレルギー 症部位での産生が亢進し、アレルギー反応 促進しうることから、アレルギー疾患の発 及び増悪に密接に関与していると考えられ きた。

 当初、PGD2受容体としてはG蛋白共役型受 体(GPCR)の一つであるDP(D type prostanoid receptor )が知られていた。しかしながら、モルモッ においてPGD2は眼圧低下作用及び結膜におけ 炎症誘発作用(特に好酸球浸潤)を示すが、DP 選択的作動薬であるBW245Cは眼圧低下作用を示 すものの結膜への好酸球浸潤を誘発せず、PGD 2の好酸球浸潤誘発作用はDPを介していないこ とが示唆された(Investigate Opthlmology & Visua l Science、1990年、1巻、p.138-146)。さらに、2001 にMonneretらは、ヒト血液から単離した好酸 を用い、PGD2は好酸球を活性化するがDP選択 作動薬であるBW245Cは好酸球を活性化しない と及びDP拮抗薬であるBWA868CはPGD2による好酸 活性化を阻害しないことからPGD2の好酸球活 性化作用は新規のPGD2受容体を介しているこ を提唱した(Blood、2001年、98(6)巻、p.1942-1948) 同時期にHiraiらはPGD2が、CRTH2(chemoattractant rec eptor-homologous molecule expressed on Th2 cells)のリ ガンドとして作用することにより、Th2細胞、 好酸球、好塩基球の遊走を誘発することを報 告した(The Journal of Experimental Medicine、2001年 、193(2)巻、p.255-261)。もともと、CRTH2はTh1細胞 には発現が認められず、Th2細胞選択的に発現 しているケモアトラクタント様受容体として クローニングされたG蛋白共役型のオーファ 受容体であり、活性化した肥満細胞の培養 清中にそのリガンド活性が存在すること及 Th2細胞以外にも好酸球、好塩基球といった レルギー反応に関与する炎症性細胞に発現 ていることが報告されていた(Journal of Immuno logy、1999年、162(3)巻、p.1278-1286、FEBS Letter、19 99年、8巻、459(2)、p.195-199)。このようなこと ら現在、PGD2はCRTH2とDPの2種類の受容体を介 てその生物活性を発揮していると考えられ いる。

 CRTH2はcAMPを上昇させるGsカップル型GPCRで り、DPはcAMP上昇を阻害するGiカップル型GPCR あることから、細胞内シグナル伝達系が異 り、違った機能を有する。これまでのCRTH2 びDPに対する作動薬、拮抗薬を用いた検討か ら、CRTH2の機能としては細胞遊走活性化(Th2細 胞、好酸球、好塩基球)、接着分子発現促進(T h2細胞、好酸球)、Th2サイトカイン産生促進(Th 2細胞)などが報告されている。一方、DPの機 としては血小板凝集抑制、血管拡張、平滑 弛緩、細胞遊走抑制(DP発現細胞、好酸球、 状細胞)、好酸球アポトーシス誘導、睡眠誘 などが報告されている。PGD2は、DPの作用に り局所での血管拡張を誘発し血管透過性を 進させる一方、CRTH2の作用により炎症性細 浸潤及び活性化を惹起することでアレルギ 炎症を促進すると考えられる。これらの点 ついてはNagataら及びPettipherらの総説に詳細 述べられている(Prostaglandins Leukotrienes &  Essential Fatty Acids、2003年、69(2-3)巻、p.169-177;N atural Review Drug Discovery、2007年、6(4)巻、p.313- 325)。

 以上から、抗原刺激により活性化された 満細胞が産生する主要なプロスタノイドで るPGD2はCRTH2を介してTh2細胞や好酸球などの 症性細胞を活性化し、炎症部位への遊走を 進し、さらにTh2細胞からのTh2サイトカイン 生を促進させることによりアレルギー炎症 おける中心的な役割を担っていると考えら 、CRTH2拮抗薬はアレルギー炎症に対する治 薬としてその開発が切望される。

 例えば、CRTH2拮抗作用を有し、抗喘息作 を有する化合物として、下記式(A)、(B)、(C) (D)、(E)で示される化合物が知られている(そ ぞれ特許文献1、2、3、4、5)。


[式中の記号は、それぞれ当該公報を参照の と。
 ただし、特許文献2において、(B)のWは、O、S (O)n(nは0,1,2)、NR 13 、CR 1 OR 2 、CR 1 R 2
特許文献3において、(C)のLは、CR 6 R 7 、CO、CNR 6 、CS、
特許文献4において、(D)のAは、Bと縮合又は結 合する5から14員環ヘテロ環、であることがそ れぞれ示されている。]
 特許文献5は、本出願の優先日後に公開され た。

 また例えば、特許文献6、7、および8には (F)に示す化合物が製造中間体として開示さ ている。

国際公開第WO2004/058164パンフレット

国際公開第WO2006/005909パンフレット

国際公開第WO2007/143745パンフレット

国際公開第WO2007/146838パンフレット

国際公開第WO2008/024746パンフレット

国際公開第WO2006/014012パンフレット

国際公開第WO2007/066784パンフレット

特開2007-231005号

 本発明者らは、CRTH2拮抗作用に基づく、 症性疾患(例えば、喘息、アレルギー性鼻炎 アレルギー性皮膚炎、結膜炎、じんましん 好酸球性気管支炎、食物アレルギー、副鼻 炎、血管炎、慢性閉塞性肺疾患等)または多 発性硬化症等の予防及び/または治療に有用 医薬組成物を提供すること、さらには、こ らを含有する医薬を提供することを目的と て研究を行った。

 本発明者らは、CRTH2拮抗作用を有する化合 につき鋭意検討した結果、式(I)の化合物が CRTH2拮抗作用として有用であることを見出し 、本発明を完成した。
 即ち、本発明は、式(I)の化合物またはその 、並びに、式(I)の化合物またはその塩、及 賦形剤を含有する医薬組成物に関する。


[式中、
R 1 は、-(C 1-6 アルキレン)-COOH、または-Hであり、
1)R 1 が、-(C 1-6 アルキレン)-COOHの場合、
   R 2 は、ハロゲン、または-H、
   R 3 は、ハロゲン、C 1-6 アルキル、-O-(C 1-6 アルキル)、または-H、
2)R 1 が、-Hの場合、
   R 2 とR 3 が一体となって、それらが結合するベンゼン 環とともに式(II)

   で示される基を形成し、
   Vは、=CH-、または=N-、
   mは、1から6の整数を示し、
R 4 は、ハロゲン、または-H、
   ただし、R 3 が-Hの場合、R 4 はハロゲン、
R 5 は、-H、ハロゲン、またはC 1-6 アルキル、
R 6 は、R XA で示される同一または異なった基でそれぞれ 置換されていてもよいアリール、ヘテロアリ ール、ヘテロシクロアルキル、または-N(R 6a )(R 6b )であり、
R XA は、ハロゲン、C 1-6 アルキル、ハロC 1-6 アルキル、-O-(C 1-6 アルキル)、-O-(ハロC 1-6 アルキル)、-S-(C 1-6 アルキル)、-N-(C 1-6 アルキル) 2 、アリール、ハロゲンで置換されているアリ ール、-O-(C 1-6 アルキル)で置換されているアリール、-N(C 1-6 アルキル) 2 で置換されているアリール、ハロアリール、 -OH、-CN、-S(=O) 2 -(C 1-6 アルキル)、-NHS(=O) 2 -(C 1-6 アルキル)、または環状アミノ、
R 6a は、-(C 1-6 アルキレン)-アリール、-(C 1-6 アルキレン)-ヘテロアリール、または-(C 1-6 アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、
R 6b は、-H、またはC 1-6 アルキル、
Aは、-O-、または-S-、
Dは、-C(=O)-、または-S(=O) 2 -、
Eは、結合、C 1-6 アルキレン、またはC 2-6 アルケニレン、
Yは、-C(R 5a )=、または-N=、
R 5a は、-H、ハロゲン、またはC 1-6 アルキル、
Zは、=CH-、または=N-、
Uは、-C(R 5b )=、または-N=、
R 5b は、-H、ハロゲン、またはC 1-6 アルキル。
   ただし、以下の化合物は除く。
3-{3-フルオロ-4-[(5-{[4-(トリフルオロメチル)ベ ンゾイル]アミノ}ピリジン-2-イル)オキシ]フ ニル}プロパン酸、
3-{3-エトキシ-4-[(5-{[4-(トリフルオロメチル)ベ ンゾイル]アミノ}ピリジン-2-イル)オキシ]フ ニル}プロパン酸、
3-{3-メトキシ-4-[(5-{[4-(トリフルオロメチル)ベ ンゾイル]アミノ}ピリジン-2-イル)オキシ]フ ニル}プロパン酸、
3-[4-({5-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ピリ ン-2-イル}オキシ)-3-フルオロフェニル]プロ ン酸、
3-[4-({5-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ピリ ン-2-イル}オキシ)-3-エトキシフェニル]プロ ン酸、
3-[4-({5-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ピリ ン-2-イル}オキシ)-3-メトキシフェニル]プロ ン酸、および
(4-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]フェノ シ}-3-メトキシフェニル)酢酸。]
 なお、特に記載がない限り、本明細書中の る化学式中の記号が他の化学式においても いられる場合、同一の記号は同一の意味を す。

 また、本発明は、式(I)の化合物またはその を含有する炎症性疾患または多発性硬化症 治療用医薬組成物、即ち、式(I)の化合物ま はその塩を含有する炎症性疾患または多発 硬化症治療剤に関する。
 また、本発明は、炎症性疾患または多発性 化症治療用医薬組成物の製造のための式(I) 化合物またはその塩の使用、並びに、式(I) 化合物またはその塩の有効量を患者に投与 ることからなる炎症性疾患または多発性硬 症の治療方法に関する。

 式(I)の化合物またはその塩は、CRTH2拮抗 用を有し、炎症性疾患(例えば、喘息、アレ ギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、結膜炎 じんましん、好酸球性気管支炎、食物アレ ギー、副鼻腔炎、血管炎、慢性閉塞性肺疾 等)または多発性硬化症等の予防及び/また 治療剤として使用できる。

 以下、本発明を詳細に説明する。

 「ハロゲン」は、F、Cl、Br、またはIであ 。別の態様としては、F、またはClである。

 「C 1-6 アルキル」は、直鎖または分枝状の炭素数が 1から6であるアルキルであり、例えば、メチ 、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブ チル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、 n-ペンチル、n-ヘキシル等である。別の態様 しては、C 1-4 アルキルである。さらに別の態様としては、 メチル、またはエチルである。

 「ハロC 1-6 アルキル」は、1個以上のハロゲンで置換さ た、C 1-6 アルキルである。別の態様としては、1から5 のハロゲンで置換されたC 1-6 アルキルであり、別の態様としては、-CF 3 、-CF 2 H、-CFH 2 または-CH 2 CH 2 Fである。

 「C 1-6 アルキレン」は、直鎖または分枝状の炭素数 が1から6であるアルキレンであり、例えばメ レン、エチレン、トリメチレン、プロピレ 、テトラメチレン、ペンタメチレン、また ヘキサメチレン等である。別の態様として 、C 1-4 アルキレンである。さらに別の態様としては 、メチレン、またはエチレンである。

 「C 2-6 アルケニレン」は、直鎖または分枝状の炭素 数が2から6であるアルケニレンであり、例え 、ビニレン、プロピレン、ブテニレン、ペ テニレン、またはヘキセニレン等である。 の態様としては、C 2-4 アルケニレンである。

 「アリール」は、C 6-14 の単環から三環式芳香族炭化水素環基であり 、例えばフェニル、またはナフチルであり、 別の態様としてはフェニルである。

 「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及 硫黄からなる群より選択された同一または なるヘテロ原子を1個以上有する5または6員 芳香族へテロ環を意味し、これらは、シク ペンタン環またはベンゼン環と縮合してい もよい。別の態様としては、ベンゼン環と 合していてもよい5または6員環芳香族へテ 環であり、別の態様としては、チエニル、 リアゾリル、ピリジル、インドリル、ベン フラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサ リル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾ ル、イミダゾピリジニル、イソキノリル、 たはキノリルなどである。別の態様として 、インドリルである。

 「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸 、及び硫黄からなる群より選択された同一 たは異なるヘテロ原子を1個以上有する5か 7員環の非芳香族へテロ環を意味し、これら 部分的に不飽和結合を有していてもよく、 ンゼン環と縮合していてもよい。別の態様 しては、ピペリジニル、イソインダニル、 トラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキ リル、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼ ニルなどである。別の態様としては、ベン ン環と縮合していてもよい5から7員環の非芳 香族へテロ環であり、さらに別の態様として は、テトラヒドロイソキノリルである。

 「環状アミノ」は、前記「ヘテロシクロ ルキル」のうち、少なくとも1個の窒素原子 を有する単環~三環式である「ヘテロシクロ ルキル」を意味する。部分的に不飽和結合 有していてもよい。別の態様としては、環 数が4~9の環であり、また別の態様としては ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル またはホモピペリジルが挙げられる。

 本明細書において、「置換されていても い」とは、無置換、若しくは置換基を1から 6個有していることを意味し、別の態様とし は、1から5個有していることを意味する。な お、複数個の置換基を有する場合、それらの 置換基は同一であっても、互いに異なってい てもよい。

 本明細書において、「置換されている」 は、置換基を1から6個有していることを意 し、別の態様としては、1から5個有している ことを意味する。なお、複数個の置換基を有 する場合、それらの置換基は同一であっても 、互いに異なっていてもよい。

 「R XA 」の別の態様としては、R XB であり、また別の態様としては、R XC である。
 R XB は、ハロゲン、C 1-6 アルキル、ハロC 1-6 アルキル、-O-(C 1-6 アルキル)、-O-(ハロC 1-6 アルキル)、-S-(C 1-6 アルキル)、-N(C 1-6 アルキル) 2 、アリール、-O-(C 1-6 アルキル)で置換されているアリール、また -N(C 1-6 アルキル) 2 で置換されているアリールを示し、
 R XC は、Cl、-CH 3 、-CF 3 、-OCH 3 、-OCF 3 、-SCH 3 、-N(CH 3 ) 2 、フェニル、-OCH 3 で置換されているフェニル、または-N(CH 3 ) 2 で置換されているフェニルを示す。

 本発明のある態様を以下に示す。
(1)R 1 が、-(C 1-6 アルキレン)-COOHである式(I)の化合物。
   別の態様として、R 1 が-CH 2 -COOHである式(I)の化合物。
   また別の態様として、R 1 が-Hである式(I)の化合物。
(2)R 2 が、-Hである式(I)の化合物。
(3)R 3 が、ハロゲン、C 1-6 アルキル、または-O-(C 1-6 アルキル)である式(I)の化合物。
   別の態様として、R 3 が、ハロゲンである式(I)の化合物。
   また別の態様として、R 3 が、F、Br、またはClである式(I)の化合物。
(4)R 4 が、-Hである式(I)の化合物。
(5)R 5 が、-Hである式(I)の化合物。
(6)R 6 が、同一または互いに異なったR XA でそれぞれ置換されていてもよいヘテロアリ ールまたはヘテロシクロアルキルである式(I) の化合物。
   別の態様として、R 6 が、同一または互いに異なったR XA で置換されていてもよいフェニルである式(I) の化合物。
   別の態様として、R 6 が、同一または互いに異なったR XB で置換されていてもよいフェニルである式(I) の化合物。
   さらにまた別の態様として、R 6 が、同一または互いに異なったR XC で置換されていてもよいフェニルである式(I) の化合物。
(7)Aが、-O-である式(I)の化合物。
(8)Dが、-C(=O)-である式(I)の化合物。
(9)Eが、結合である式(I)の化合物。
(10)Yが、-CH=、または-CF=である式(I)の化合物 あり、
   別の態様として、Yが、-N=である式(I)の 合物。
(11)Zが、=CH-である式(I)の化合物。
(12)Uが、-CH=である式(I)の化合物。
(13)mが、1である式(I)の化合物。
(14)Vが、=N-である式(I)の化合物。
(15)R 6a が、-(C 1-6 アルキレン)-アリールであり、R 6b が、-Hである式(I)の化合物。
(16)上記(1)から(15)に記載の基のうち、二以上 組み合わせにより、矛盾のない構造である (I)の化合物。

 具体的には、例えば、以下の化合物が挙げ れる。
(A)R 1 が、-(C 1-6 アルキレン)-COOHであり、R 2 が、-Hであり、R 3 が、F、Cl、またはBrである式(I)の化合物。
(B)R 1 が、-CH 2 -COOHである、上記(A)に記載の化合物。

 本発明のさらに別の態様を以下に示す。
[1]R 6 が、同一または互いに異なったR XB で示される基でそれぞれ置換されていてもよ いアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ アルキル、または-N(R 6a )(R 6b )である、式[I]の化合物またはその塩。
[2]R 1 が、-CH 2 -COOH、または-H、
mが、1、
R 6a が、-(C 1-6 アルキレン)-アリール、
R 6b が、-H、
   ただし、Yが-N=の場合、Uは-CH=であり、
   Yが-CH=または-CF=の場合、Zが=CH-である、[ 1]に記載の化合物またはその塩。
[3]R 3 が、ハロゲン、C 1-6 アルキル、または-O-C 1-6 アルキル、
R 4 が、-Hである、[2]に記載の化合物またはその 。
[4]Yが、-N=、
Zが、=CH-である、[3]に記載の化合物またはそ 塩。
[5]Eが、結合である、[4]に記載の化合物また その塩。
[6]R 6 が、同一または互いに異なったR XB で示される基で置換されていてもよいフェニ ルである、[5]に記載の化合物またはその塩。
[7]Aが、-O-、
Dが、-C(=O)-、
R 2 が、-H、
R 3 が、ハロゲンである、[6]に記載の化合物また はその塩。
[8]R 6 が、同一または互いに異なったR XC で示される基で置換されていてもよいフェニ ルである、[7]に記載の化合物またはその塩。
[9]Yが、-CH=、または-CF=である、[2]に記載の化 合物またはその塩。
[10]Aが、-O-、
Dが、-C(=O)-、
R 6 が、同一または互いに異なったR XB で示される基で置換されていてもよいフェニ ルである、[9]に記載の化合物またはその塩。
[11]R 1 が、-Hである、[2]に記載の化合物またはその 。
[12]Vが、=N-である、[11]に記載の化合物または その塩。

 本発明に包含される具体的化合物の例とし 、以下の化合物またはその塩が挙げられる
(3-クロロ-4-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミ ]フェノキシ}フェニル)酢酸、
(4-{4-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミ ]フェキシ}-3-クロロフェニル)酢酸、
[3-クロロ-4-({4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミ ]フェニル}スルファニル)フェニル]酢酸、
(3-クロロ-4-{4-[(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H) -イルカルボニル)アミノ]フェノキシ}フェニ )酢酸、
[4-(4-{[(2E)-3-(3,4-ジクロロフェニル)プロプ-2-エ ノイル]アミノ}フェノキシ)-2-メチル-1H-ベン イミダゾール-1-イル]酢酸、
[3-クロロ-4-(4-{[4-(トリフロオロメチル)ベンゾ イル]アミノ}フェノキシ)フェニル]酢酸、
(3-クロロ-4-{2-フルオロ-4-[(1H-インドール-2-イ カルボニル)アミノ]フェノキシ}フェニル)酢 酸、
[3-クロロ-4-(4-{[(1-メチル-1H-インドール-2-イル )カルボニル]アミノ}フェノキシ)フェニル]酢 、
[3-クロロ-4-(4-{[(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾー ル-2-イル)カルバモイル]アミノ}フェノキシ) ェニル]酢酸、
{3-クロロ-4-[(5-{[(5-フルオロ-1H-インドール-2- ル)カルボニル]アミノ}ピリジン-2-イル)オキ ]フェニル}酢酸、
[3-ブロモ-4-(4-{[4-(トリフルオロメトキシ)ベン ゾイル]アミノ}フェノキシ)フェニル]酢酸、 よび
{3-クロロ-4-[(5-{[4-(トリフルオロメトキシ)ベ ゾイル]アミノ}ピリジン-2-イル)オキシ]フェ ル}酢酸。

 式(I)の化合物には、置換基の種類によって 互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本 細書中、式(I)の化合物が異性体の一形態の で記載されることがあるが、本発明は、そ 以外の異性体も包含し、異性体の分離され もの、あるいはそれらの混合物も包含する
 また、式(I)の化合物には、不斉炭素原子を する場合があり、これに基づく光学異性体 存在しうる。本発明は、式(I)の化合物の光 異性体の分離されたもの、あるいはそれら 混合物も包含する。

 さらに、本発明は、式(I)で示される化合 の製薬学的に許容されるプロドラッグも包 する。製薬学的に許容されるプロドラッグ は、加溶媒分解によりまたは生理学的条件 で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等 変換されうる基を有する化合物である。プ ドラッグを形成する基としては、例えば、P rog.Med.,5,p.2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」( 川書店、1990年)第7巻、分子設計163-198に記載 の基が挙げられる。

 また、式(I)の化合物の塩とは、式(I)の化 物の製薬学的に許容される塩であり、置換 の種類によって、酸付加塩または塩基との を形成する場合がある。具体的には、塩酸 臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、 ン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオ 酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマ 酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデ 酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトル イル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸 エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p -トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グ タミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリ ム、カリウム、マグネシウム、カルシウム アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン エチルアミン、エタノールアミン、リシン オルニチン等の有機塩基との塩、アセチル イシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導 との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。

 さらに、本発明は、式(I)の化合物及びそ 塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多 の物質も包含する。また、本発明は、種々 放射性または非放射性同位体でラベルされ 化合物も包含する。

 本明細書において、以下の略号を用いるこ がある。
AcOEtまたはEtOAc:酢酸エチル、brine:飽和食塩水 BuOH:ブタノール、Cs 2 CO 3 :炭酸セシウム、CHCl 3 :クロロホルム、CuCl 2 :塩化銅、DCM:ジクロロメタン、DCC:ジシクロヘ キシルカルボジイミド、DEAD:ジエチルアゾジ ルボキシレート、DMSO:ジメチルスルホキシ 、DMF:N,N-ジメチルホルムアミド、DMAP:4-ジメ ルアミノピリジン、DIPEA:ジイソプロピルエ ルアミン、DPPA:ジフェニルリン酸アジド、EtO H:エタノール、HOBt:N-ヒドロキシベンズトリア ゾール、IPE:ジイソプロピルエーテル、K 2 CO 3 :炭酸カリウム、KOH:水酸化カリウム、mCPBA:メ クロロ過安息香酸、MeCN:アセトニトリル、Me OH:メタノール、MgSO 4 :無水硫酸マグネシウム、Na 2 CO 3 :炭酸ナトリウム、NaHCO 3 :炭酸水素ナトリウム、NaOH:水酸化ナトリウム 、NMM:N-メチルモルホリン、TEA:トリエチルア ン、THF:テトラヒドロフラン、PdCl 2 (PPh 3 ) 2 :ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラ ジウム、Pd(PPh 3 ) 4 :テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジ ウム(0)、WSC:N-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプ ロピル)-カルボジイミド、WSC・HCl:N-エチル-N -(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミ 塩酸塩、Zn(CN) 2 :ジンクシアニド、ESI-MS:electrospray ionization ma ss spectrometry(電子スプレーイオン化法質量分 )、mp:融点。

(製造法)
 式(I)の化合物及びその塩は、その基本構造 るいは置換基の種類に基づく特徴を利用し 種々の公知の合成法を適用して製造するこ ができる。その際、官能基の種類によって 、当該官能基を原料から中間体へ至る段階 適当な保護基(容易に当該官能基に転化可能 な基)に置き換えておくことが製造技術上効 的な場合がある。このような保護基として 、例えば、ウッツ(P. G.M.Wuts)及びグリーン(T. W.Greene)著、「Greene’s Protective Groups in Organi c Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等 挙げることができ、これらの反応条件に応 て適宜選択して用いればよい。このような 法では、当該保護基を導入して反応を行な た後、必要に応じて保護基を除去すること より、所望の化合物を得ることができる。
 また、式(I)の化合物のプロドラッグは、上 保護基と同様、原料から中間体へ至る段階 特定の基を導入、あるいは得られた式(I)の 合物を用いてさらに反応を行なうことで製 できる。反応は通常のエステル化、アミド 、脱水等、当業者に公知の方法を適用する とにより行うことができる。
 以下、式(I)の化合物の代表的な製造法を説 する。各製法は、当該説明に付した参考文 を参照して行うこともできる。なお、本発 の製造法は以下に示した例には限定されな 。

(第一製法)
 式(I)の化合物は、保護されたカルボン酸を 保護して製造できる。当該脱保護は、加水 解、加水素分解または触媒的脱保護等によ 製造することができる。アルカリ加水分解 場合、無機塩基(NaOH、KOH、NaHCO 3 、Cs 2 CO 3 等)を用いる事ができる。酸加水分解の場合 塩酸等を用いることができる。いずれも反 温度は氷冷下から還流条件下で、基質が分 しない条件で反応を行うことができる。溶 としては、アルコール(MeOH、EtOH等)、DMFまた DMSO等の有機溶媒や、水あるいはそれらの混 合溶媒を用いることができる。加水素分解の 場合、通常パラジウム触媒の存在下、水素雰 囲気下で反応させることができる。DMF、MeOH の溶媒中、室温から還流までの反応温度で 造できる。触媒的脱保護の場合、パラジウ 等の触媒を用い、塩基性条件下で製造でき 。

(原料合成)

[R 1 ’、R 2 ’及びR 3 ’はそれぞれ、R 1 、R 2 及びR 3 のいずれかに有するカルボキシ基が保護され た基を示す。]

 化合物(2a)は、化合物(1)のアミノ基と、対応 するカルボン酸(R 6 -E-COOH)とを反応させることにより製造できる カルボン酸(R 6 -E-COOH)は、(i)そのまま反応系内で、縮合剤の 在下で化合物(1)と反応させる方法と、(ii)反 応性誘導体へと誘導させた後に、化合物(1)と 反応させる方法がある(Step1-1)。

 (i)のカルボン酸をそのまま系内で反応させ 方法では、化合物(1)と対応するカルボン酸 を等量若しくは一方を過剰量用い、これら 混合物を縮合剤の存在下、反応に不活性な 媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃ ら60℃で、0.1時間から5日間撹拌する。溶媒 例としては、特に限定はされないが、芳香 炭化水素類(ベンゼン、トルエンまたはキシ レン等)、ハロゲン化炭化水素類(DCM、1,2-ジク ロロエタン若しくはクロロホルム等)、エー ル類(ジエチルエーテル、THFまたはジオキサ 等)、DMF、DMSO、EtOAc、MeCNまたは水、及びこ らの混合溶媒が挙げられる。縮合剤の例と ては、WSC、DCC、DPPA、オキシ塩化リンが挙げ れるが、これらに限定されるものではない 添加剤(例えばHOBt等)を用いることが反応に ましい場合がある。有機塩基(例えばTEA、DIP EAまたはNMM等)、または無機塩基(例えば、K 2 CO 3 またはKOH等)の存在下で反応を行うことが、 応を円滑に進行させる上で有利な場合があ 。

 (ii)のカルボン酸の反応性誘導体へ変換した 後に、化合物(1)と反応させて化合物(2a)を得 方法では、カルボン酸の反応性誘導体の例 して、ハロゲン化剤(例えば、オキシ塩化リ 、塩化チオニル等)と反応して得られる酸ハ ロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応 して得られる混合酸無水物、HOBt等と縮合し 得られる活性エステル等が挙げられる。化 物(1)と反応性誘導体との反応は、ハロゲン 炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル 等の反応に不活性な溶媒中、冷却下から加 下、好ましくは、-20℃から60℃で行うことが できる。なお、反応に際して塩基(例えば、NM M、TEA、DIPEA、DMAP、ピリジン、ピコリン、ル ジン等)の存在下に反応させるのが、反応を 滑に進行させる上で有利な場合がある。ま 、ピリジンは溶媒と兼ねることもできる。
[文献]S.R.Sandler及びW. Karo著、「Organic Functiona l Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Pr ess Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」16巻(200 5年)(丸善)

 化合物(2b)は、Step1-1の条件を援用して製 できる。すなわち、試薬のカルボン酸遊離 またはその反応性誘導体を用いる代わりに スルホン酸の遊離酸またはその反応性誘導 を用いることにより化合物(2b)が製造できる( Step1-2)。

 化合物(2c)は、化合物(1)にトリホスゲン等と HN(R 6a )(R 6b )とを反応させて製造できる。反応は、通常 基(例えば、NMM、TEA、DIPEA、DMAP、ピリジン、 コリン、ルチジン等)の存在下で行う。溶媒 はハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類 、エーテル類、エステル類、MeCN、DMFまたはDM SO等の反応に不活性な有機溶媒、またはそれ の混合溶媒が用いられる。また、反応は冷 下、冷却から室温下、あるいは室温から加 下に行われる。


[式中、Xはハロゲン等の脱離基を意味する。]
 化合物(5)は、アルコールまたはチオールの 合物(3)と化合物(4)とをカップリングさせて 製造できる(Step2-1)。塩基としては、無機塩 (例えばNaOH、KOH、K 2 CO 3 、NaHCO 3 、Cs 2 CO 3 等)を用い、反応溶媒は、ハロゲン化炭化水 類、芳香族炭化水素類、エーテル類、EtOAc等 のエステル類、MeCN、DMFまたはDMSO等の反応に 活性な有機溶媒、または、それらの混合溶 が用いられる。また、反応は室温から加熱 に行われる。

 化合物(1)は、化合物(4)のニトロ基を還元し 製造できる(Step2-2)。反応は、芳香族ニトロ の還元方法が用いられ、通常、塩酸条件下 鉄粉末を反応、または接触還元等によって 造することができる。
 なお、上述の製造法および中間体製造法に 載した以外の実施例化合物および中間体を 造する場合には、本明細書の製造例、もし は実施例に記載の方法、またはそれに準じ 方法を採用することもでき、さらに、公知 方法、当業者にとって自明である方法によ 製造することができる。

 さらに、式(I)で示されるいくつかの化合 は、以上のように製造された本発明化合物 ら、公知のアルキル化、アシル化、置換反 、酸化、還元、加水分解、脱保護など当業 が通常採用しうる工程を任意に組み合わせ ことにより製造することもできる。

 式(I)の化合物は、遊離化合物、その塩、水 物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質と て単離され、精製される。式(I)の化合物の は、常法の造塩反応に付すことにより製造 ることもできる。
 単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分 クロマトグラフィー等、通常の化学操作を 用して行なわれる。
 各種の異性体は、適当な原料化合物を選択 ることにより製造でき、あるいは異性体間 物理化学的性質の差を利用して分離するこ ができる。例えば、光学異性体は、ラセミ の一般的な光学分割法(例えば、光学活性な 塩基または酸とのジアステレオマー塩に導く 分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロ マトグラフィー等)により得られ、また、適 な光学活性な原料化合物から製造すること できる。

 式(I)の化合物の薬理活性は、以下の試験に り確認した。
試験例1-1:膜標本の調製
 ヒトCRTH2 cDNAを持続的に発現させたHEK293細 をバッファー(10 mM BES(N,N-bis (2-hydroxyethyl)-2- amino-ethane-sulfonic acid)、1 mM EDTA、10 mM MnCl 2 、pH=7.0、以下アッセイバッファーと記す)中 26ゲージ注射針内をすばやく通過させ破砕す ることにより調製した細胞膜を含む懸濁液を 膜標本として-80℃で保存した。以後、用時融 解して試験を行った。

試験例1-2:CRTH2結合実験
 膜標本(1アッセイ当たり蛋白量として50 μg 用)、被験化合物及びトリチウムラベルされ たPGD2(最終濃度:2 nM)を0.2 mLのアッセイバッ ァー中で4℃にて2時間インキュベートした後 、反応液をGF/Bプレート(PerkinElmer)のフィルタ 上に吸引濾過し、洗浄用バッファー(10mM BES 、0.01% BSA)で3回洗浄後、フィルターに吸着し た放射活性をTopCount(PerkinElmer)で測定した。尚 、CRTH2特異的な結合は10 μMのDK-PGD2を添加し 際に阻害される放射活性部分として求めた

 その結果、例えば本発明化合物である以下 実施例化合物(Ex)はそれぞれ以下の活性値(IC 50 値)を示した。Ex1:9.1 nM、Ex6:11 nM、Ex18:14 nM、 Ex30:2.9 nM、Ex34:10 nM、Ex35:5.6 nM、Ex37:4.8 nM、E x43:9.9 nM、Ex55:4.1 nM、Ex56:8.7 nM、Ex94:4.8 nM、E x109:4.9 nM、Ex140:0.53 nM、Ex151:1.0 nM、Ex152:20 nM 。

試験例2:モルモット抗原誘発気道反応性亢進 デル
 本発明化合物の抗喘息作用はBurgessらの方法 (Agents Actions、1992年、37(3-4)巻、p.162-164)に若 の変更を加えたモルモット抗原誘発気道反 性亢進モデルにより評価した。
 即ち、雄性Hartley系モルモットに20 mg/mLの卵 白アルブミン(以下、OVAと記す)生理食塩液を1  mL腹腔内投与(初回感作,Day 0とする)し、さ にDay 2に1 mg/mLのOVA生理食塩液を1 mL腹腔内 与することにより能動的に抗原感作を行っ 。Day 14から21に超音波ネブライザ(オムロン )を用いて、動物に0.5 % OVA生理食塩液を1日1 10分間吸入曝露(生理食塩液対照群は生理食 液を吸入曝露)した。被験化合物は抗原吸入 曝露開始の1時間前または4時間前に経口投与 た。また、アナフィラキシーを防ぐために 入曝露開始の30分前にピリラミンを10 mg/kg て腹腔内投与した。
 Day 22にウレタン(1.5 g/kg、腹腔内投与)麻酔 で動物の気管に人工呼吸器(Model 683,Harvard社 )に接続されたカニューレを挿入し、ガラミ (6 mg/kg、腹腔内投与)で自発呼吸を停止させ 機械的換気(換気速度:毎分60ストローク,換 量:体重100 g当たり1 mL)下でメサコリン(0、2 4、6、8、10、12、14 μg/kg)を3分間隔で順次静 脈内投与した。圧トランスデューサーにより 気道内圧の上昇を測定し、メサコリン投与量 と気道内圧上昇をプロットした際の濃度曲線 下面積(AUC)を算出した。
 その結果、本発明化合物中、例えば以下の に示す実施例化合物は有効な活性を示すこ が判明した。

 上記試験の結果、式(I)の化合物はCRTH2に しアンタゴニスト活性を有することが確認 れた。従って、炎症性疾患(例えば、喘息、 レルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、結 炎、じんましん、好酸球性気管支炎、食物 レルギー、副鼻腔炎、血管炎、慢性閉塞性 疾患等)または多発性硬化症等の治療等に使 用できる。

 なお、本願のうち、例えば、実施例化合 のカルボン酸がエステルになった製造例化 物は、活性を示さなかった。本発明におけ 実施例化合物のカルボン酸の酸性プロトン 、CRTH2に対するアンタゴニスト活性発現に 要であることが判明した。

 式(I)の化合物またはその塩の1種または2種 上を有効成分として含有する医薬組成物は 当分野において通常用いられている賦形剤 即ち、薬剤用賦形剤や薬剤溶担体等を用い 、通常使用されている方法によって調製す ことができる。
 投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、 剤、液剤等による経口投与、または、関節 、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼 、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼 剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等 よる非経口投与のいずれの形態であっても い。

 経口投与のための固体組成物としては、錠 、散剤、顆粒剤等が用いられる。このよう 固体組成物においては、1種または2種以上 有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形 、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、 ドロキシプロピルセルロース、微結晶セル ース、デンプン、ポリビニルピロリドン、 び/またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウ ム等と混合される。組成物は、常法に従って 、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグ ネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチル スターチナトリウム等のような崩壊剤、安定 化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠 剤または丸剤は必要により糖衣または胃溶性 若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜しても よい。
 経口投与のための液体組成物は、薬剤的に 容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロッ 剤またはエリキシル剤等を含み、一般的に いられる不活性な希釈剤、例えば精製水ま はエタノールを含む。当該液体組成物は不 性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁 のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤 防腐剤を含有していてもよい。

 非経口投与のための注射剤は、無菌の水 または非水性の溶液剤、懸濁剤または乳濁 を含有する。水性の溶剤としては、例えば 射用蒸留水または生理食塩液が含まれる。 水性の溶剤としては、例えばプロピレング コール、ポリエチレングリコールまたはオ ーブ油のような植物油、エタノールのよう アルコール類、またはポリソルベート80(局 名)等がある。このような組成物は、さらに 等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤 、安定化剤、または溶解補助剤を含んでもよ い。これらは例えばバクテリア保留フィルタ ーを通す濾過、殺菌剤の配合または照射によ って無菌化される。また、これらは無菌の固 体組成物を製造し、使用前に無菌水または無 菌の注射用溶媒に溶解または懸濁して使用す ることもできる。

 外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリ ム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ロー ョン剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一 に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、 性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を 有する。例えば、軟膏またはローション基 としては、ポリエチレングリコール、プロ レングリコール、白色ワセリン、サラシミ ロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ノステアリン酸グリセリン、ステアリルア コール、セチルアルコール、ラウロマクロ ール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙 られる。

 吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液 または半固体状のものが用いられ、従来公 の方法に従って製造することができる。例 ば公知の賦形剤や、更に、pH調製剤、防腐 、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等 適宜添加されていてもよい。投与は、適当 吸入または吹送のためのデバイスを使用す ことができる。例えば、計量投与吸入デバ ス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して 化合物を単独でまたは処方された混合物の 末として、もしくは医薬的に許容し得る担 と組み合わせて溶液または懸濁液として投 することができる。乾燥粉末吸入器等は、 回または多数回の投与用のものであっても く、乾燥粉末または粉末含有カプセルを利 することができる。あるいは、適当な駆出 、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒド フルオロアルカンまたは二酸化炭素等の好 な気体を使用した加圧エアゾールスプレー の形態であってもよい。

 通常経口投与の場合、1日の投与量は、体 重当たり約0.001から100 mg/kg、好ましくは0.1か ら30 mg/kg、更に好ましくは0.1から10 mg/kgが適 当であり、これを1回であるいは2回から4回に 分けて投与する。静脈内投与される場合は、 1日の投与量は、体重当たり約0.0001から10 mg/k gが適当で、1日1回から複数回に分けて投与す る。また、経粘膜剤としては、体重当たり約 0.001から100 mg/kgを1日1回から複数回に分けて 与する。投与量は症状、年令、性別等を考 して個々の場合に応じて適宜決定される。

 式(I)の化合物は、前述の式(I)の化合物が 効性を示すと考えられる疾患の種々の治療 または予防剤と併用することができる。当 併用は、同時投与、或いは別個に連続して 若しくは所望の時間間隔をおいて投与して よい。同時投与製剤は、配合剤であっても 個に製剤化されていてもよい。

 以下、実施例に基づき、式(I)の化合物の 造法をさらに詳細に説明する。なお、本発 は、下記実施例に記載の化合物に限定され ものではない。また、原料化合物の製法を 造例にそれぞれ示す。また、式(I)の化合物 製造法は、以下に示される具体的実施例の 造法のみに限定されるものではなく、式(I) 化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あ いは当業者に自明である方法によっても製 されうる。

 また、実施例、製造例及び後記表中におい 、以下の略号を用いることがある。Pr:製造 番号、Ex:実施例番号、Structure:構造式、Data: 理化学データ、NMR: 1 H-NMR(d 6 -DMSO)、NMR(CDCl 3 ): 1 H-NMR(CDCl 3 )、ESI:ESI-MS

製造例1
 3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル酢酸エチル(5 .66 g)のDMF(100 mL)溶液に、K 2 CO 3 (4.74 g)とジメチルチオカルバモイルクロライ ド(3.75 g)を加え、50℃で5時間撹拌した。反応 混合物を水(500 mL)に注ぎ、EtOAc(300 mL)で抽出 た。有機層を水(200 mL)、brine(200 mL)で洗浄 、MgSO 4 で乾燥後、ろ液を減圧濃縮することにより、 3-クロロ-4-(ジメチルアミノカルボノチオニル オキシ)フェニル酢酸エチル(7.69 g)を橙色オ ルとして得た。

製造例2
 {3-クロロ-4-(ジメチルアミノカルボノチオニ ルオキシ)フェニル}酢酸エチル(7.6 g)を、外 240℃で3時間撹拌した。反応物を、シリカゲ カラムクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc)で精 製し、(3-クロロ-4-((ジメチルカルバモイル)ス ルファニル)フェニル)酢酸エチル(1.65 g)を橙 オイルとして得た。

製造例3 
 {3-クロロ-4-(ジメチルカルバモイルスルファ ニル)フェニル}酢酸エチル(1.64 g)をMeOH(16.4 mL )に溶かし、KOH(1.52 g)の水(8.2 mL)溶液を加え 50 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃 縮し、残渣を水(10 mL)に溶解し、室温撹拌下 1M 塩酸(40 mL)へ滴下した。30分間以上撹拌 、析出物をろ取した。ろ取物を乾燥させて (3-クロロ-4-スルファニルフェニル)酢酸(0.93  g)を淡黄色粉末として得た。

 後記表に示す製造例3-1から3-2の化合物は 実施例1と同様に、対応する原料を用いて製 造した。

製造例4 
 {4-(4-アミノフェノキシ)-3-クロロフェニル} 酸エチル(1.50 g)のDCM(30 mL)溶液に3,4-ジクロ 安息香酸(1.12 g)、WSC・HCl(1.13 g)、HOBt(795 mg) 加え室温で6時間攪拌した。反応液を水(150  mL)に注いだ後、EtOAc(300 mL)で抽出した。有機 を水(150 mL)、brineで洗浄後、MgSO 4 で乾燥後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリ カゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精 製し、3-クロロ-4-{4-(3,4-ジクロロベンゾイル ミノ)フェノキシ}フェニル酢酸エチル(1.90 g) を淡黄色固体として得た。

 後記表に示す製造例4-1から4-136の化合物 、製造例4と同様に、対応する原料を用いて 造した。

製造例5
 {4-(6-アミノピリジン-3-イルオキシ)-3-クロロ フェニル}酢酸エチル(150 mg)のDCM(3 mL)溶液  3,4-ジクロロベンゾイルクロライド(108 mg)、 TEA(82 μL)、DMAP(12 mg)を加え、室温下、一晩 拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出 した。有機層を、飽和NaHCO 3 水溶液、水、brineで順次洗浄した後、MgSO 4 で乾燥後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n- hexane:EtOAc=3:1)で精製し、[3-クロロ-4-({6-[(3,4-ジ クロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-3-イル}オ キシ)フェニル]酢酸エチル(209.5 mg)を無色ガ 状物として得た。

製造例6
 [4-(4-アミノフェノキシ)-3-クロロフェニル] 酸エチル(300 mg)のTHF(6 mL)溶液に氷冷下、TEA( 410 μL)とトリホスゲン(146 mg)を加え1時間攪 した後、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(13 7 μL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液 EtOAcで希釈した後、1M 塩酸、brineで順次洗浄 し、MgSO 4 で乾燥後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリ カゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精 製し、(3-クロロ-4-{4-[(3,4-ジヒドロイソキノリ ン-2(1H)-イルカルボニル)アミノ]フェノキシ} ェニル)酢酸エチル(243 mg)を淡褐色アモルフ スとして得た。

 後記表に示す製造例6-1から6-8の化合物を 製造例6と同様に、対応する原料を用いて製 造した。

製造例7
 [3-クロロ-4-(4-{(4-ニトロフェノキシカルボニ ル)アミノ}フェノキシ)フェニル]酢酸エチル(2 50 mg)とTEA(148 μL)のTHF(5 mL)溶液に氷冷下、フ ェネチルアミン(80.4 μL)を加え、室温で1時間 攪拌した。反応液を水に注いだ後、EtOAcで抽 した。有機層を飽和NaHCO 3 水、水、brineで順次洗浄後、MgSO 4 で乾燥後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をIPEを 用いて洗浄し、[3-クロロ-4-(4-{[(2-フェニルエ ル)カルバモイル]アミノ}フェノキシ)フェニ ル]酢酸エチル(203 mg)を白色粉末として得た

 後記表に示す製造例7-1及び7-2の化合物を 製造例7と同様に、対応する原料を用いて製 造した。

製造例8
 (3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸(3.00 g) のEtOH(30 mL)溶液に濃硫酸(89.3 μL)を加え、室 で終夜攪拌した。反応液を水に注いだ後、E tOAcで抽出した。有機層を水、飽和NaHCO 3 水、水、brineで順次洗浄した後、MgSO 4 で乾燥後、ろ液を減圧濃縮して(3-クロロ-4-ヒ ドロキシフェニル)酢酸エチル(3.30 g)を褐色 状物質として得た。

 後記表に示す製造例8-1及び8-5の化合物を 製造例8と同様に、対応する原料を用いて製 造した。

製造例9
 [4-(4-アミノフェノキシ)-3-クロロフェニル] 酸エチル(1.50 g)のDCM(30 mL)溶液に氷冷下ピリ ジン(1.31 mL)を加え10分間攪拌し、クロロギ酸 (4-ニトロフェニル)(1.19 g)を徐々に加え室温 2時間攪拌した。反応液に水(100 mL)を加え10 間攪拌した後、EtOAcで抽出した。有機層をbri neで洗浄した後、MgSO 4 で乾燥しろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-hex ane:EtOAc=3:2-0:1)で精製し、得られた粗結晶を混 合溶媒(DCM:IPE=1:4)で洗浄して[3-クロロ-4-(4-{[(4- ニトロフェノキシ)カルボニル]アミノ}フェノ キシ)フェニル]酢酸エチル(2.36 g)を白色粉末 して得た。

製造例10
 [4-(4-{[(5-ブロモ-1-ベンゾフラン-2-イル)カル ニル]アミノ}フェノキシ)-3-クロロフェニル] 酢酸エチルのDMF(5 mL)溶液にZn(CN) 2 (133 mg)とPd(PPh 3 ) 4 (175 mg)を加え、マイクロウェーブ照射下で150  ℃で1時間反応させた。不溶物をろ別し、ろ 液に水(50 mL)を加え、EtOAc(40 mL)で抽出した。 有機層を水、brineで順次洗浄し、MgSO 4 で乾燥し、ろ液を減圧濃縮し、褐色オイル(57 0 mg)を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー(n-hexane:EtOAc=2:1)で精製し、[3-ク ロ-4-(4-{[(5-シアノ-1-ベンゾフラン-2-イル)カ ボニル]アミノ}フェノキシ)フェニル]酢酸エ チル(199.3 mg)を白色固体として得た。

製造例11
 [4-(4-アミノフェノキシ)-3-クロロフェニル] 酸エチル(300 mg)のDCM(6 mL)溶液にピリジン(95. 2 μL)とベンゼンスルホニルクロリド(138 μL) 加え室温で終夜攪拌した。反応液を水に注 だ後、EtOAcを用いて抽出した。有機層を水 brineで順次洗浄した後、MgSO 4 で乾燥し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリ カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 (3-クロロ-4-{4-[(フェニルスルホニル)アミノ] ェノキシ}フェニル)酢酸エチル(410 mg)を白色 粉末として得た。

 後記表に示す製造例11-1の化合物を、製造 例11と同様に、対応する原料を用いて製造し 。

製造例12
 ボラン-THF錯体(1.17 M、12.8 mL)に氷冷下、シ ロヘキセン(3.04 mL)を加え5分間攪拌した後 {[2,5-ジクロロ-4-(4-ニトロフェノキシ)フェニ ]エチニル}(トリメチル)シラン(1.63 g)のTHF(25  mL)溶液を加え同温で2時間攪拌した。反応液 に1M NaOH水溶液(10.7 mL)とMeOH(12.5 mL)を加えた 、過酸化水素水(30%, 4.86 mL)を加え同温で1 間攪拌した。反応液を水に注いだ後、EtOAcで 抽出した。有機層をbrineで洗浄後、MgSO 4 で乾燥し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をEtOH(5  mL)に溶解した後、濃硫酸を1滴加え、4時間 熱還流した。反応液を室温まで冷却した後 水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をbrineで 浄、MgSO 4 で乾燥し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリ カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 [2,5-ジクロロ-4-(4-ニトロフェノキシ)フェニル ]酢酸エチル(510 mg)を茶色油状物質として得 。

製造例13
 1-ブロモ-2,5-ジクロロ-4-(4-ニトロフェノキシ )ベンゼン(1.85 g)とTEA(1.07 mL)のMeCN(10 mL)溶液 ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パ ジウム(358 mg)、ヨウ化銅(I)(194 mg)、(トリメ ルシリル)アセチレン(2.12 mL)を加え、マイ ロウェーブ照射下80 ℃で2時間反応させた。 反応液を水に注いだ後、EtOAcで抽出した。有 層をbrineで洗浄した後、MgSO 4 で乾燥し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリ カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 {[2,5-ジクロロ-4-(4-ニトロフェノキシ)フェニ ]エチニル}(トリメチル)シラン(1.63 g)を茶色 状物質として得た。

製造例14
 {3-クロロ-4-(4-ニトロフェノキシ)フェニル} 酸エチル(2.30 g)のEtOH(46 mL)-水(11.5 mL)溶液に 塩化アンモニウム(3.66 g)と鉄粉末(3.83 g)を加 え、3時間加熱還流した。反応液をセライト ろ過した後、減圧濃縮し、飽和NaHCO 3 を加えた後、EtOAcで抽出した。有機層をbrine 洗浄した後、MgSO 4 で乾燥し、ろ液を減圧濃縮することにより、 {4-(4-アミノフェノキシ)-3-クロロフェニル}酢 エチル(2.30 g)を褐色油状物質として得た。

 後記表に示す製造例14-1から14-15の化合物 、製造例14と同様に、対応する原料を用い 製造した。

製造例15
 氷冷下、(2-ブロモ-4-メトキシフェニル)酢酸 エチル(4.4 g)のDCM(44 mL)溶液に1M BBr 3 のDCM溶液(24.1 mL)を滴下した。5℃で5時間攪拌 した後、反応混合物にEtOH(30 mL)を氷冷下、滴 下して反応を停止し、減圧濃縮し、得られた 残渣をEtOAc(150 mL)で抽出した。有機層を水(100  mL)、brine(100 mL)で順次洗浄し、MgSO 4 で乾燥し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をn-hexa ne/IPEで粉末化後ろ取し、減圧乾燥することに より、(2-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸 チル(2.56 g)を白色固体として得た。

製造例16
 (3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル (2.00 g)のDMF(30 mL)溶液にK 2 CO 3 (2.58 g)と4-ニトロフルオロベンゼン(1.03 mL)を 加え、60 ℃で2時間攪拌した。反応液を室温 で冷却した後、水に注ぎ、EtOAcを用いて抽 した。有機層をbrineで2回洗浄した後、MgSO 4 で乾燥し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリ カゲルカラムクロマトグラフィー(n-hexane:EtOAc =4:1)を用いて精製し、{3-クロロ-4-(4-ニトロフ ノキシ)フェニル}酢酸エチル(2.30 g)を褐色 状物質として得た。

 後記表に示す製造例16-1から16-15の化合物 、製造例16と同様に、対応する原料を用い 製造した。

製造例17
 4-ベンジルオキシ-1-インドール(2.98 g)とK 2 CO 3  (1.12 g)のDMF(30 mL)懸濁液を室温で撹拌下に エチルブロモアセテート(1.9 mL)をすこしづ 加え、一夜室温で撹拌した。K 2 CO 3 (1.12 g)とエチルブロモアセテート(1.9 mL)を追 加し、室温で更に8時間撹拌した。反応混合 に水を加えEtOAcで抽出し、有機層をbrineで洗 後、MgSO 4 で乾燥し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( ルエン)で精製し、エチル(4-ベンジルオキシ- 1H-インドール-1-イル)アセテート(1.66 g)を白 固体として得た。

製造例18
 インドール-2-カルボン酸エチル(1 g) の DMF (10 mL) 溶液に氷冷下、 60% 水素化ナトリウ (240 mg)を加え室温で 10分間撹拌したのち、 1-ブロモ-2-フルオロエタン(1 g)を加え、室温 2時間撹拌した。反応液をEtOAcで希釈したの 1M 塩酸、brineで順次洗浄し、MgSO 4 で乾燥し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリ カゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精 製し、1-(2-フルオロエチル)インドール-2-カル ボン酸エチル(1.1 g)を無色オイルとして得た

製造例19
 エチル(4-ベンジルオキシ-1H-インドール-1-イ ル)アセテート(1.75 g)をEtOH(17.5 mL)とTHF(17.5 mL )の混合溶媒に溶かし、10%パラジウム炭素(50  %水含有)(1.2 g)を加え、水素ガス雰囲気下、 温、常圧で4時間接触還元した。反応混合物 セライトを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮 た。エチル(4-ヒドロキシ-1H-インドール-1-イ ル)アセテート(1.37 g)を淡茶色オイルとして た。

製造例20
 2-ブロモ-N,N-ジメチルアニリン(500 mg)と3-エ キシカルボニルフェニルボロン酸(582 mg)の1 ,4-ジオキサン(10 mL)溶液に2M Na 2 CO 3 水溶液(2.75 mL)と[1,1’-ビス(ジフェニルホス ィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (204 m g)を加え、窒素雰囲気下で90℃で4時間攪拌し 。反応混合物を室温まで冷却したのち水に ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をbrineで洗浄し た後、MgSO 4 で乾燥し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリ カゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精 製し、2’-(ジメチルアミノ)ビフェニル-3-カ ボン酸エチル(620 mg)を淡黄色油状物質とし 得た。

 製造例化合物の構造および物理化学的デ タを表2から表34に示す。

実施例1
 (3-クロロ-4-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミ ノ]フェノキシ}フェニル)酢酸エチル(210 mg)の EtOH(4.2 mL)溶液に2M NaOH水溶液(439 μL)を加え 室温で4時間攪拌した。反応液に1M塩酸を加 pHを3から4に調整した後、水で希釈し、EtOAc 抽出した。有機層をbrineで洗浄後、MgSO 4 で乾燥し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をIPEで 粉末化したのち乾燥し、(3-クロロ-4-{4-[(3,4-ジ クロロベンゾイル)アミノ]フェノキシ}フェニ ル)酢酸(182 mg)を白色粉末として得た。

 以下の表35から表74に示す実施例2から実 例153の化合物を、実施例1と同様に、対応す 原料を用いて製造した。実施例化合物の構 を表35から表60に、物理化学的データを表61 ら表74にそれぞれ示す。
































































































 式(I)の化合物またはその塩は、CRTH2拮抗 用を有し、炎症性疾患(例えば、喘息、アレ ギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、結膜炎 じんましん、好酸球性気管支炎、食物アレ ギー、副鼻腔炎、血管炎、慢性閉塞性肺疾 等)または多発性硬化症等の予防及び/また 治療剤として使用できる。