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Title:
CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/1997/009294
Kind Code:
A1
Abstract:
Described are carboxylic acid derivatives of formula (I) in which R1 is a tetrazole or nitrile group, a COOH group or a group which can be hydrolysed to COOH, and the other substituents are as defined in the description.

Inventors:
AMBERG WILHELM (DE)
KLING ANDREAS (DE)
KLINGE DAGMAR (DE)
RIECHERS HARTMUT (DE)
UNGER LILIANE (DE)
RASCHACK MANFRED (DE)
HERGENROEDER STEFAN (DE)
ELGER BERND (DE)
SCHULT SABINE (DE)
Application Number:
PCT/EP1996/003793
Publication Date:
March 13, 1997
Filing Date:
August 29, 1996
Export Citation:
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Assignee:
BASF AG (DE)
AMBERG WILHELM (DE)
KLING ANDREAS (DE)
KLINGE DAGMAR (DE)
RIECHERS HARTMUT (DE)
UNGER LILIANE (DE)
RASCHACK MANFRED (DE)
HERGENROEDER STEFAN (DE)
ELGER BERND (DE)
SCHULT SABINE (DE)
International Classes:
C07D317/02; A61K31/00; A61K31/19; A61K31/192; A61K31/34; A61K31/341; A61K31/343; A61K31/35; A61K31/352; A61K31/357; A61K31/36; A61K31/435; A61K31/44; A61K31/505; A61P9/00; A61P9/08; C07C53/134; C07C57/30; C07C57/32; C07C57/38; C07C59/64; C07C69/616; C07C69/734; C07C255/00; C07D213/55; C07D213/64; C07D221/04; C07D239/26; C07D239/34; C07D239/52; C07D239/70; C07D257/04; C07D307/79; C07D317/50; C07D317/60; C07D319/02; C07D319/18; (IPC1-7): C07C59/64; A61K31/19; C07C57/30; C07C57/38; C07D257/04; C07C255/00
Domestic Patent References:
WO1995003295A11995-02-02
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Claims:
1. Patentanspruch Carbonsäurederivate der Formel I R2\ A R1 R5— C— CH {.
2. ) ι R3 (CH2)n R4 in der R1 ein Tetrazol, Nitril, eine Gruppe COOH oder einen zu COOH hydrolysierbaren Rest bedeutet und die übrigen Substituenten folgende Bedeutung haben: R2 und R3 (die gleich oder verschieden sein können) : Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, N02, Hydroxy, C1C4Alkyl, CιC Halogenalkyl, CιC4Alkoxy, C_,C4Halogenalkoxy, Phenoxy, C_.C4Alkylthio, Amino, Benzyl¬ oxy, C_C4Alkylamino oder C_,C4Dialkylamino; oder Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen, Ethylen oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff oder Schwefelatom miteinander verbunden sind; R4 Phenyl oder Naphthyl, Methylendioxyphenyl, Ethylendioxy phenyl, Indanyl, Indolyl, Pyridyl, Benzopyranyl, Furanyl, Pyrimidinyl, Benzof ranyl, Isooxazolyl, Isothiazolyl, 1,3,4Thiadiazolyl, 2,3Dihydrobenzofuranyl, Benzothienyl, Chinolinyl, C3C7Cycloalkyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, Hydroxy, N02, C_,C4Alkyl, C_,C4Halogenalkyl, CιC4Alkoxy, Ci^Halogenalkoxy, Phenoxy, CιC4Alkylthio, Amino, Benzyloxy, CιC4Alkylamino oder CιC4Dialkylamino, wobei die Alkyreste gemeinsam einen Ring bilden können; R5 CiCβAlkyl, C3C6Alkenyl, C3CεAlkinyl oder C3C8Cyclo alkyl, wobei diese Reste jeweils ein oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, C_,C4Alkoxy, C1C Alkylthio, C1C4AlkylamJ.no, DiC1C4alkylanui.no; Phenyl, Benzyl, 1Methylnaphthyl, 2Methylnaphthyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, CιC4Alkyl, CιC4Alkoxy, Phenoxy, CιC4Alkylthio, Dioxomethylen oder Dioxoethylen; n 1 2.
Description:
Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbonsäuredrivate, deren Herstellung und Verwendung.

Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von vaskuläreiτi Endothel synthetisiert und freigesetzt wird. Endothelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Im Folgenden bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle Isoformen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vaso- konstriktor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es ist bekannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endo¬ thelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 und Biochem. Biophys. Res. Commun., 154. 868-875, 1988).

Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur berichtet, wurden erhöhte Plasmaspiegel von Endothelin gefunden bei Patienten mit Hypertonie, akutem Myokardinfarkt, pul onärer Hypertonie, Raynaud-Syndrom, Atherosklerose und in den Atem¬ wegen von Asthmatikern (Japan J. Hypertension, 12, 79 (1989), J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990) , J. -Am. Med. Association 264, 2868 (1990)) . Demnach sollten Substanzen, die spezifisch die Bindung von Endo¬ thelin an den Rezeptor inhibieren, auch die obengenannten ver¬ schiedenen physiologischen Effekte von Endothelin a tagonisieren und daher wertvolle Pharmaka darstellen.

Es wurde bereits gefunden, (WO 94/02474), daß bestimmte Carbon¬ säurederivate mit der allgemeinen Formel Q gute Hemmstoffe für Endothelinrezeptoren sind

Hierbei werden aber vorwiegend Verbindungen mit einer Doppel¬ bindung im Molekül berücksichtigt. Neben R A und R B wird maximal ein Wasserstoffatom am ß-Zentrum zugelassen.

2

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß dieses Wasserstoff- atom durch Alkylreste ersetzt werden kann. Dabei entsteht ein quarternäres ß-Zentrum, wodurch gleichzeitig eine große Wirk¬ steigerung gegenüber Endothelinrezeptoren erreicht wird (s. Bei¬ spiele) .

Gegenstand der Erfindung sind Carbonsäurederivate der Formel I

R2 \ ^ Rl

R 5_ c_ CH (I) ,

R3 ^(CH 2 )__ R4 in der R 1 ein Tetrazol, Nitril, eine Gruppe COOH oder einen zu COOH hydrolysierbaren Rest bedeutet und die übrigen Substituenten folgende Bedeutung haben:

R 2 und R 3 (die gleich oder verschieden sein können) :

Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere,der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, N0 2 , Hydroxy, Cι*-C 4 -Alkyl, Cι-C -Halogenalkyl, C_,-C 4 -Alkoxy,

Cι-C 4 -Halogenalkoxy, Phenoxy, Cι-C 4 -Alkylthio, Amino, Benzyl- oxy, Cι-C 4 -Alkylamino oder Cι-C 4 -Dialkylamino; oder

Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom miteinander verbunden sind;

R 4 Phenyl oder Naphthyl, Methylendioxyphenyl, Ethylendioxy- phenyl, Indanyl, Indolyl, Pyridyl, Benzopyranyl, Furanyl, Benzofuranyl, Isooxazolyl, Isothiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Pyrimidinyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Benzothienyl, Chinolinyl, C 3 -C 7 -Cycloalkyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, Hydroxy, N0 2 , Cι-C4-Alkyl, Cι-C 4 -Halogenalkyl, Cι-C 4 -Alkoxy, Cι-C 4 -Halogenalkoxy, Phenoxy, Cι-C 4 -Alkylthio, Amino, Benzyloxy, Cι*-C 4 -Alkylamino oder Cι-C 4 -Dialkylamino, wobei die Alkyreste gemeinsam einen Ring bilden können;

R 5 Ci-Cβ-Alkyl, C 3 -C 6 -Alkenyl, C 3 -C 6 -Alkinyl oder C 3 -C 8 -Cyclo- alkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach sub¬ stituiert sein können durch: Halogen, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C 4 -Alkylthio, Cι-C 4 -Alkylamino, Di-C 1 -C4-alkylanu.no;

Phenyl, Benzyl, 1-Methylnaphthy1, 2-Methylnaphthyl oder

Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, Hydroxy,

3

Amino, Cι -C 4 -Alkyl, Cι -C 4 -Alkoxy, Phenoxy, C 1 -C 4 -Alkylthio,

Dioxomethylen oder Dioxoethylen;

n 1 - 2

Die Verbindungen und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Her¬ stellung, wie z.B. Va, können ein oder mehrere asymmetrische substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.

Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben genannten Carbonsäurederivate zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Hemmstoffen für Endotheli - rezeptoren.

Verbindungen der Formel I lassen sich herstellen, wenn man zunächst ein Keton vom Typ II mit einem Phosphonoester der Formel III in Gegenwart einer Base zu Verbindungen mit der Formel IV umsetzt.

(II) (III)

( IV )

Als Solvens dienen aprotische polare Lösungsmittel wie z.B. DMF oder THF.

Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natrium¬ hydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali- etallcarbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkali¬ oder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium, ein Alkali- alkoholat wie Natriumethanolat oder Kaliumtertbutanolat oder ein Alkaliamid wie Lithiumdiisopropylamid dienen.

Die Reaktion wird dabei bevorzugt in einem Temperaturbereich zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels bzw. Lösungs- mittelgemisches durchgeführt.

Die Verbindungen vom Typ IV lassen sich dann mit aromatischen Verbindungen in Gegenwart eines Katalysators zu Carbonsäure- derivaten mit der allgemeinen Formel Va umsetzen.

Als Katalysatoren kommen dabei starke anorganische Säuren sowie Lewissäuren in Frage. Beispiele hierfür sind unter anderem Schwefelsäure, Aluminiumtrichlorid, Zinkchlorid oder Eisentri- chlorid. Verwendet man Schwefelsäure, so kann die freie Säure direkt erhalten werden.

Alternativ können symmetrische Carbonsäurederivate der Formel Vb aus einer ß-Dicarbonylverbindung VI und einer aromatischen Verbindung in Gegenwart eines Katalysators hergestellt werden.

(VI) (Vb)

Als Katalysatoren kommen dabei starke anorganische Säuren sowie Lewissäuren in Frage. Beispiele hierfür sind unter anderem Schwefelsäure, Aluminiumtrichlorid, Zinkchlorid oder Eisentri- chlorid (siehe auch: Gogte G.R. et al., J. üniv. Bombay, Sect. A, 21. 1958, 41) .

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von Verbindungen des Typs Va kann von einem Keton VII ausgehen,

das mit Meldrumsäure in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder Natriumhydrid zu Verbindungen vom Typ VIII umgesetzt werden kann

_,____,„,

PCT/EP96/03793 5

Setzt man Verbindungen vom Typ VIII in Diethylether mit einem Grignard-Reagenz der allgemeinen Formel IX um

R 3 — Mg Y

(IX) Y = Br, Cl, I so erhält man Verbindungen vom Typ X,

wobei die zusätzliche Verwendung von Kupfersalzen wie Kupfer- chlorid, Kupferbromid, Kupferiodid oder Kupfercyanid und die Gegenwart einer Lewissäure wie Trimethylsilylchlorid oder Bor- trifluoridetherat von Vorteil sein kann.

Die Hydrolyse von Verbindungen der Formel X mit Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure kann dann die Verbindungen Va (R = OH) liefern.

Weitere Möglichkeiten zur Herstellung von Verbindungen Va können analog zu Vorschriften von Zimmermann H.E. et al. J. Am. Chem, Soc. Jü, 1961, 1196 oder Yu A.J. et al. J. Org. Chem. 21, 1958, 1004 erfolgen.

Verbindungen der Formel Va,b können bei -78°C bis Raumtemperatur mit einer starken Base wie z.B. Butyllithium oder Lithiumdiiso- propylamid in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Diethylether oder Tetrahydrofuran und unter Inertgas wie z.B. Stickstoff oder Argon in das Anion (bzw. Dianion für R = H) überführt werden. Dieses Anion reagiert mit Alkylierungsmitteln vom Typ VII bei -78°C bis Raumtemperatur. Nach Quenchen mit konz. NH 4 CI oder verd. Mineralsäure wie HC1 erhält man Verbindungen der Formel I

Z = Halogen,

Trialkylamin

Verbindungen vom Typ I mit R 1 = Tetrazol können ausgehend von den Carbonsäuren I (R 1 = COOH) synthetisiert werden. Dazu wird die Carbonsäure mit Thionylchlorid bei Raumtemperatur zum Säure* Chlorid und anschließend mit wäßriger Ammoniaklösung zum Säure- amid der Formel XII umgesetzt. R 5 CONH 2

\ / (XII)

» P Zyr« Amide der Formel XII lassen sich mit Oxalylchlorid oder Phosphor- oxychlorid oder Trifluoressigsäureanhydrid in DMF oder Pyridin bei 0°C bis Raumtemperatur zu Nitrilen der Formel XIII umsetzen

Die Umsetzung von Nitrilen der Formel XIII mit Natriumazid oder Trimethylsilylazid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dirne hylformamid, Tetrahydrofuran oder 1-Methyl-2-pyrrolidinon in Gegenwart eines Katalysators wie A moniumchlorid (siehe auch: Bernsteim P.R. et al., Synthesis, 1987, 1133) ergibt bei Raum¬ temperatur oder erhöhter Temperatur die Tetrazole XIV

Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man von den entsprechenden Carbonsäuren, d. h. Verbindungen der Formel I, in denen R 1 = COOH bedeutet, ausgeht und diese zunächst auf übliche Weise in eine aktivierte Form wie ein Säure- halogenid, ein Anhydrid oder Imidazolid überführt und dieses dann mit einer entsprechenden Hydroxylverbindung HÖR umsetzt. Diese

Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und erfordert oft die Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen. Diese beiden Schritte lassen sich beispiels¬ weise auch dadurch vereinfachen, daß man die Carbonsäure in Gegenwart eines wasserabspal enden Mittels wie eines Carbodiimids auf die HydroxylVerbindung einwirken läßt.

Außerdem können Verbindungen der Formel I auch dadurch herge¬ stellt werden, daß man von den Salzen der entsprechenden Carbon- säuren ausgeht, d. h. von Verbindungen der Formel I, in denen R 1 für eine Gruppe COR und R für OM stehen, wobei M ein Alkali- metallkation oder das Äquivalent eines Erdalkalimetallkations sein kann. Diese Salze lassen sich mit vielen Verbindungen der Formel R-A zur Reaktion bringen, wobei A eine übliche nucleofuge Abgangsgruppe bedeutet, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, Iod oder gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituiertes Aryl- oder Alkylsulfonyl wie z.B. Toluolsulfonyl und Methylsulfonyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe. Verbindungen der Formel R-A mit einem reaktionsfähigen Substi- tuenten A sind bekannt oder mit dem allgemeinen Fachwissen leicht zu erhalten. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungs¬ mitteln durchführen und wird vorteilhaft unter Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen, vorgenommen.

Enantiomerenreine Verbindungen der Formel I kann man erhalten, indem man mit racemischen bzw. diastereomeren Verbindungen der Formel VI eine klassische Racematspaltung mit geeigneten enantio- merenreinen Basen wie z.B. Brucin, Strychnin, Chinin, Chinidin, Cinchonidin, Cinchonin, Yohimbin, Morphin, Dehydroabietylamin, Ephedrin (-), (+) , Deoxyephedrin (-), (+), threo-2-Amino-1-

(p-nitrophenyl)-l,3-propandiol (-), (+) , threo-2- (N.N-Di ethyl- amino) -1- (p-nitrophenyl) -1,3-propandiol (+), (-) threo-2-Amino- l-phenyl-l,3-propandiol (+) , (-) α-Methylbenzylamin (+), (-), α- (1-Naphthyl)ethylamin (+) , (-), α- (2-Naphthyl)ethylamin (+) , (-), Aminomethylpinan, N,N-Dimethyl-l-phenylethylamin, N-Methyl- 1-phenylethylamin, 4-Nitrophenylethylamin, Pseudoephedrin, Nor- ephedrin, Norpseudoephedrin, Aminosäurederivate, Peptidderivate durchgeführt.

Der Rest R 1 in Formel I ist breit variabel. Beispielsweise steht R 1 für eine Gruppe

0

II

C R

in der R die folgende Bedeutung hat:

a) eine Succinylimidoxygruppe;

b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Hetero- aromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, insbesondere Fluor und

Chlor und/oder ein bis zwei der folgenden Reste tragen kann:

Cι-C 4 -Alkyl wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-l-propyl, 1-Butyl, 2-Butyl;

Cι~C 4 -Halogenalkyl, insbesondere Cι-C 2 -Halogenalkyl wie beispielsweise Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trichlormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluor- ethyl, 2-Chlor-2, 2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl und Pentafluorethyl;

Cι-C 4 -Halogenalkoxy, insbesondere Cι-C 2 -Halogenalkoxy wie Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluorethoxy, 2-Fluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2-Chlor-l,l,2-trifluorethoxy und Pentafluorethoxy, insbesondere Trifluormethoxy;

Cι-C -Alkoxy wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy,

Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy, 1,1-Dimethylethoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy, 1-Methylethoxy;

Cι-C 4 -Alkylthio wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methyl- propylthio, 1,1-Dirnethylethylthio, insbesondere Methylthio und Ethylthio;

c) R ferner ein Rest

in dem m für 0 oder 1 steht und R 6 und R 7 , die gleich oder unterschiedlich sein können, die folgende Bedeutung haben:

Wasserstoff

Ci-Cβ-Alkyl, insbesondere C_,-C 4 -Alkyl wie oben genannt;

C 3 -C6-Alkenyl wie 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, l-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl,

3-Pentenyl, 4-Pentenyl, l-Methyl-2-butenyl,

2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, l-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl,

1, l-Dimethyl-2-propenyl, 1,2-Dimethyl-2-propenyl, l-Ethyl-2-propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl,

5-Hexenyl, l-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl,

3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, l-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-pentenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1,l-Dimethyl-2-butenyl, 1,l-Dimethyl-3-butenyl, 1,2-Dimethyl-2-butenyl, 1,2-Dimethyl-3-butenyl, l,3-Dimethyl-2-butenyl, l,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, l-Ethyl-2-butenyl, l-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1,1,2-Tri- methyl-2-propenyl, l-Ethyl-l-methyl-2-propenyl und l-Ethyl-2-methyl-2-propenyl, insbesondere 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl und 3-Methyl-2-pentenyl;

C 3 -C 6 -Alkinyl wie 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, l-Methyl-2-propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, l-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, l-Methyl-2-butinyl, l,l-Dimethyl-2-propinyl, l-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, l-Methyl-2-pentinyl, l-Methyl-3-pentinyl, l-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl,

1,l-Dimethyl-2-butinyl, 1,l-Dimethyl-3-butinyl, 1,2-Dimethyl-3-butinyl, 2,2-Dimethyl-3-butinyl, l-Ethyl-2-butinyl, l-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl und l-Ethyl-l-methyl-2-propinyl, vorzugsweise 2-Propinyl, 2-Butinyl, l-Methyl-2-propinyl und l-Methyl-2-butinyl, insbesondere 2-Propinyl

C 3 -C 8 -Cycloalkyl, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, Cyclooctyl, wobei diese Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen jeweils ein bis fünf Halogenatome, insbesondere Fluor oder Chlor und/oder ein bis zwei der folgenden Gruppen tragen können:

C 1 -C 4 -Alkyl, Cι-C 4 -Alkoxy, C 1 -C 4 -Alkylthio, C_,-C4-Halogenalkoxy wie vorstehend genannt, C 3 -C 6 -Alkenyloxy, C 3 -C 6 -Alkenylthio, C 3 -C ε -Alkinyloxy, C 3 -C 6 -Alkinylthio, wobei die in diesen

Resten vorliegenden Alkenyl- und Alkinylbestandteile vorzugs¬ weise den oben genannten Bedeutungen entsprechen;

Cι-C 4 -Alkylcarbonyl wie insbesondere Methylcarbonyl, Ethyl- carbonyl, Propylcarbonyl, 1-Methylethylcarbonyl, Butyl- carbonyl, 1-Methylpropylcarbonyl, 2-Methylpropylcarbonyl, 1,1-Dimethylethylcarbonyl;

Cχ-C 4 -Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propyloxycarbonyl, 1-Methylethoxycarbonyl, Butyloxycarbonyl, 1-Methylpropyloxycarbonyl, 2-Methylpropyloxycarbonyl, 1,1-Dimethylethoxycarbonyl;

C 3 -C 6 -Alkenylcarbonyl, C 3 -C 6 -Alkinylcarbonyl, C 3 -C 6 -Alkenyloxy- carbonyl und C 3 -C 6 -Alkinyloxycarbonyl, wobei die Alkenyl- bzw. Alkinylreste vorzugsweise, wie voranstehend im einzelnen auf¬ geführt, definiert sind;

Phenyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, z.B. ein- bis dreifach substituiert durch Halogen, Nitro, Cyano,

Cι-C -Alkyl, C_-C 4 -Halogenalkyl, Cι-C 4 -Alkoxy, C_,-C 4 -Halogen- alkoxy oder C 1 -C 4 -Alkylthio wie beispielsweise 2-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Trifluorethoxyphenyl, 2-Methylthiophenyl, 2,4-Dichlor- phenyl, 2-Methoxy-3-methylphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2-Nitro-5-cyanophenyl, 2,6-Difluorphenyl;

Di-Cι-C 4 -Alkylamino wie insbesondere Dirnethylamino, Dipropyl- amino, N-Propyl-N-methylamino, N-Propyl-N-ethylamino, Diiso- propylamino, N-Isopropyl-N-methylamino, N-Isopropyl-N-ethyl¬ amino, N-Isopropyl-N-propylamino;

R 6 und R 7 ferner Phenyl, das durch einen oder mehrere, z.B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C 4 -Alkyl, Cι-C 4 -Halogenalkyl, Cι-C 4 -Alkoxy, Cι-C 4 -Halogenalkoxy oder C1-C 4 -Alkylthio, wie insbesondere oben genannt;

oder R 6 und R 7 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlossene, optioneil substituierte, z.B. durch C 1 -C 4 -Alkyl substituierte C 4 -C 7 -Alkylenkette, die ein Heteroatom, aus¬ gewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, enthalten kann wie -(CH 2 )4-, -(CH 2 )s-/ - ( CH 2 ) 6-, -(CH 2 )7-, -(CH 2 )2-0-(CH 2 )2-/ -CH 2 -S-(CH 2 ) 3 -, - ( CH 2 ) 2 ~0- ( CH 2 ) 3 -,

-NH-(CH 2 ) 3 -, -CH 2 -NH- ( CH 2 ) 2 -. -CH 2 -CH=CH-CH 2 -, -CH=CH- ( CH 2 )3-;

11 d) R f erner eine Gruppe

in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen und R 8 für

C1-C4-Alkyl, Cι-C 4 -Halogenalkyl, C 3 -C 6 -Alkenyl, C 3 -C 6 -Alkinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, wie ins¬ besondere oben genannt.

e) R ferner ein Rest OR 9 , worin R 9 bedeutet:

Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls wie Lithium, .Natrium, Kalium oder das Kation eines Erdalkalimetalls wie Calcium, Magnesium und Barium oder ein umweltverträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres C 1 -C4-Alkylammonium oder das Ammoniumion;

C 3 -C 8 -Cycloalkyl wie vorstehend genannt, welches ein bis drei Cι-C 4 -Alkylgruppen tragen kann;

Ci-Cβ-Alkyl wie insbesonder Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methyl- ethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethyl- ethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1,2-Dirnethylpropyl, 1,1-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,2-Dimethylbutyl,

1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, l-Ethyl-2-methylpropyl, welches ein bis fünf Halogenatome, insbesondere Fluor und Chlor und/oder einen der folgenden Reste tragen kann:

Cι-C 4 -Alkoxy, C 1 -C 4 -Alkylthio, Cyano, C_.-C -Alkylcarbonyl, C 3 -Cβ-Cycloakyl, C_ . -C 4 -Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die aromatischen Reste ihrerseits jeweils ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen können: Nitro, Cyano, C_,-C 4 -Alkyl f Cι-C 4 -Halogenalkyl, Cι-C 4 -Alkoxy, Cι-C 4 -Halogenalkoxy und/oder C 1 -C 4 -Alkylthio, wie insbesondere oben genannt;

eine C_.-C 8 -Alkylgruppe wie vorstehend genannt, welch ein bis fünf Halogenatome, insbesonder Fluor und/oder Chlor tragen kann und einen der folgenden Reste trägt: ein 5-gliedriger

Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome, oder ein 5-gliedriger Heteroaromat enthaltend ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, welcher ein bis vier

Halogenatome und/oder ein bis zwei der folgenden Reste tragen kann:

Nitro, Cyano, C_,-C 4 -Alkyl, C_,-C 4 -Halogenalkyl, Cι-C 4 -Alkoxy, Phenyl, C_,-C 4 -Halogenalkoxy und/oder C_,-C -Alkylthio. Ins¬ besondere seien genannt: 1-Pyrazolyl, 3-Methyl-l-pyrazolyl, 4-Methyl-l-pyrazolyl, 3,5-Dimethyl-l-pyrazolyl, 3-Phenyl-l- pyrazolyl, 4-Phenyl-l-pyrazolyl, 4-Chlor-l-pyrazolyl, 4-Brom- 1-pyrazolyl, 1-Imidazolyl, 1-Benzimidazolyl, 1,2, 4-Triazol- 1-yl, 3-Methyl-l,2,4-triazol-l-yl, 5-Methyl-l,2,4-triazol- 1-yl, 1-Benztriazolyl, 3-lsopropylisoxazol-5-yl, 3-Methyl- isoxazol-5-yl, Oxazol-2-yl, Thiazol-2-yl, Imidazol-2-yl, 3-Ethylisoxazol-5-yl, 3-Phenylisoxazol-5-yl, 3-tert.-Butyl- isoxazol-5-yl;

eine C 2 -C 6 -Alkylgrupe, welche in der 2-Position einen der folgenden Reste trägt: C_-C 4 -Alkoxyimino, C 3 -C 6 -Alkinyloxy- imino, C 3 -C 6 -Halogenalkenyloxyimino oder Benzyloxyimino;

eine C 3 -C 6 -Alkenyl- oder eine Cs-Cε-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;

R 9 ferner ein Phenylrest, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann:

Nitro, Cyano, Cι-C 4 -Alkyl, C 1 -C 4 -Halogenalkyl, Cι-C 4 -Alkoxy, Cι-C 4 -Halogenalkoxy und/oder Cι~C 4 -Alkylthio, wie insbesondere oben genannt;

ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Hetero¬ aromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome, welcher ein bis zwei Halogenatome und/oder ein bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Cι-C 4 -Alkyl, C_,-C 4 -Halogenalkyl, Cι-C 4 -Alkoxy, Phenyl, C_.-C 4 -Halogenalkoxy und/oder C 1 -C 4 -Alkylthio. Insbesondere seien genannt: 1-Pyrazolyl,

3-Methyl-l-pyrazolyl, 4-Methyl-l-pyrazolyl, 3,5-Dimethyl-l- pyrazolyl, 3-Phenyl-l-pyrazolyl, 4-Phenyl-l-pyrazolyl, 4-Chlor-l-pyrazolyl, 4-Brom-l-pyrazolyl, 1-Imidazolyl, 1-Benzimidazolyl, 1,2,4-Triazol-l-yl, 3-Methyl-l,2,4-tri- azol-1-yl, 5-Methyl-l,2,4-triazol-l-yl, 1-Benztriazolyl, 3,4-Dichlorimidazol-l-yl;

13

R 9 ferner ein Gruppe

10

R

N :

11

worin R 10 und R 11 , die gleich oder verschieden sein können, bedeuten:

Ci-Cs-Alkyl, C 3 -C 6 -Alkenyl, C 3 -C 6 -Alkinyl, C 3 -C 8 -Cycloalkyl, wobei diese Reste einen Cι-C -Alkoxy, C 1 -C -Alkylthio und/oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, wie ins¬ besondere vorstehend genannt, tragen können;

Phenyl, das durch einen oder mehrere, z.B. einen bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C 1 -C 4 -Alkyl, Cι-C 4 -Halogenalkyl, C_,-C 4 -Alkoxy, C_,-C 4 -Halogenalkoxy oder C_,-C 4 -Alkylthio, wobei diese Reste insbesondere den oben genannten entsprechen;

oder R 10 und R 11 bilden gemeinsam eine C 3 -C_, 2 -Alkylenkette, welche ein bis drei Cι-C 4 -Alkylgruppen tragen und ein Hetero- atom aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann, wie insbesondere bei R 6 und R 7 genannt.

R ferner ein Rest

o II worin R 12 bedeutet:

Cι-C 4 -Alkyl, C 3 -C 6 -Alkenyl, C 3 -C 6 -Alkinyl, C 3 -C 8 -Cycloalkyl wie insbesondere vorstehend genannt, wobei diese Reste einen Cι-C 4 -Alkoxy-, C 1 -C 4 -Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie oben genannt tragen können;

Phenyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere wie vor¬ stehend genannt.

14 g) R ein Rest

O

, 12

CH

worin R 12 die oben genannte Bedeutung hat.

R 1 kann weiterhin sein: Tetrazol oder Nitril.

Im Hinblick auf die biologische Wirkung sind Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere als auch als deren Mischung - bevorzugt, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:

R 1 Tetrazol, COOH oder ein zu COOH hydrolysierbarer Rest;

R 2 und R 3 (die gleich oder verschieden sein können) ;

Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: F, Cl, Br, I, Cyano, N0 2 , Hydroxy, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Trifluormethyloxy, Phenoxy, Methylthio, Ethylthio, Benzyloxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino;

R 4 Phenyl, Methylendioxyphenyl, Ethylendioxyphenyl, Indanyl,

Pyridyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 2,3-Dihydrobenzothienyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: F, Cl, Br, I, Cyano, N0 2 , Methyl, EThyl, Propyl, Isopropyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isoprop¬ oxy, Butyloxy, tert. -Butyloxy, Trifluormethyloxy, Phenoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Benzyloxy, Amino, Methyl¬ amino, Dimethylamino;

R 5 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 2-Methylpropyl, tert. -Butyl, Pentyl, 3-Methylbutyl, Hexyl, Pent-3-yl, 4-Methylpentyl, 2-Ethylbutyl, die jeweils ein oder mehrfach substituiert sein können durch: Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propyl- thio, Isopropylthio, Amino, Methylamino, Dimethylamino;

Allyl, Vinyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl;

Phenyl, Benzyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: F, Cl, Br, I, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Methylthio, Ethylthio, Dioxomethylen, Dioxoethylen;

Beispiele für bevorzugte Verbindungen sind in der folgenden Tabelle ausgeführt ;

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues therapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmonalem Hochdruck, Myokardinfarkt, Angina Pectoris, akutem Nierenversagen, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endotoxischem Schock, Endotoxin-induziertem Organversagen, intravaskulärer Koagulation, Restenose nach Angioplastie, benigne Prostata-Hyperplasie, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie.

Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden Versuchen zeigen:

Rezeptorbindungsstudien

Für Bindungsstudien wurden klonierte humane ET A -Rezeptor- exprimierende CHO-Zellen und Meerschweinchen-Kleinhirnmembranen mit > 60 % ET B - im Vergleich zu ET A -Rezeptoren eingesetzt.

Membranpräparation

Die ET A -Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in Fι 2 -Medium mit 10 % fötalem Kälberserum, 1 % Glutamin, 100 E/ml Penicillin und 0,2 % Streptomycin (Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA) ver¬ mehrt. Nach 48 h wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05 % trypsinhaltiger PBS 5 min inkubiert. Danach wurde mit F 12 -Medium neutralisiert und die Zellen.durch Zentrifugation bei 300 x g gesammelt. Zur Lyse der Zellen wurde kurz das Pellet mit Lysispuffer (5 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 10 % Glycerin) gewaschen und danach in einer Konzentration von 10 7 -Zellen/ml Lysispuffer 30 min bei 4°C inkubiert. Die Membranen wurden bei 20.000 x g 10 min zentrifugiert und das Pellet in flüssigem Stickstoff gelagert.

Meerschweinchenkleinhirne wurden im Potter-Elvejhem-Homogenisator homogenisiert und durch differentielle Zentrifugation 10 min bei 1.000 x g und wiederholte Zentrifugation des Überstandes 10 min bei 20.000 x g gewonnen.

Bindungstests

Für den EJ? A - und ET B -Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 mM MnCl 2 , 40 μg/ml Bacitracin und 0,2 % BSA) in einer Konzentration von 50 μg Protein pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM 125 J-ETι (ET A -Rezeptortest) oder 25 pM 125 J-RZ 3 (ET B -Rezeptortest) in

Anwesenheit und Abwesenheit von Testsubstanz inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 10 -7 M ET_ bestimmt. Nach 30 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtration über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Skatron- Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2 % BSA gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeitszintillationszähler quantifiziert.

Funktionelles in vitro-Testsystem für die Suche nach Endothelin- rezeptor (Subtyp A) -Antagonisten

Dieses Testsystem ist ein funktioneller, auf Zellen basierender Test für Endothelinrezeptoren. Bestimmte Zellen zeigen, wenn sie mit Endothelin 1 (ET1) stimuliert werden, einen Anstieg der intrazellulären Calciumkonzentration. Dieser Anstieg kann in intakten Zellen, die mit Calcium-sensitiven Farbstoffen beladen wurden, gemessen werden.

Aus Ratten isolierte 1-Fibroblasten, bei denen ein endogener Endothelinrezeptor vom A-Subtyp nachgewiesen wurde, wurden mit dem Fluoreszenzfarbstoff Fura 2-an wie folgt beladen: Nach Trypsinierung wurden die Zellen in Puffer A (120 mM NaCl, 5 mM KC1, 1,5 mM MgCl 2 , 1 mM CaCl 2 , 25 mM HEPES, 10 mM Glucose, pH 7,4) bis zu einer Dichte von 2 x 10 6 /ml resuspendiert und in 30 min bei 37°C im Dunkeln mit Fura 2-am (2 μM) , Pluronic F-127 (0,04 %) und DMSO (0,2 %) inkubiert. Danach wurden die Zellen zweimal mit Puffer A gewaschen und zu 2 x 10 6 /ml resuspendiert.

Das Fluoreszenzsignal von 2 x 10 5 Zellen pro ml bei Ex/Em 380/510 wurde bei 30°C kontinuierlich registriert. Zu den Zellen wurden die Testsubstanzen und nach einer Inkubationszeit von 3 min ET1 zugegeben. Über einen Zeitraum von 30 min wurde die maximale Änderung der Fluoreszenz bestimmt. Die Antwort der Zellen auf ET1 ohne vorherige Zugabe einer Testsubstanz diente als Kontrolle und wurde gleich 100 % gesetzt.

Testung der E -Antagonisten in vivo

Männliche 250 - 300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amobarbital narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinali- siert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden katheteri- siert.

In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 μg/kg ET1 zu einem deutlichen Blutdruckanstieg, der über einen längeren Zeit¬ raum anhält.

Den Testtieren wurde 5 bzw. 30 min. vor der ET1 Gabe die Testver¬ bindungen i.v. injiziert (1 ml/kg) . Zur Bestimmung der ET-antago- nistischen Eigenschaften wurde der Blutdruckanstieg in den Test¬ tieren mit dem in den Kontrolltieren verglichen.

Endothelin-1 induzierter "sudden death" an Mäusen

Das Testprinzip besteht in der Hemmung des durch Endothelin verursachten plötzlichen Herztodes der Maus, der wahrscheinlich durch Verengung der Herzkranzgefäße bedingt ist, durch Vorbe¬ handlung mit Endothelin-Rezeptorantagonisten. Nach intravenöser Injektion von 10 nmol/kg Endothelin im Volumen von 5 ml/kg Körpergewicht kommt es innerhalb weniger Minuten zum Tod der Tiere.

Die letale Endothelin-1 Dosis wird jeweils an einem kleinen Tier¬ kollektiv überprüft. Wird die PrüfSubstanz intravenös appliziert, erfolgt meist 5 min danach die im Referenzkollektiv letale Endo- thelin-1 Injektion. Bei anderen Applikationsarten verlängern sich die Vorgabezeiten, gegebenenfalls bis zu mehreren Stunden.

Die Überlebensrate wird dokumentiert und effektive Dosen, die 50 % der Tiere 24 h oder länger gegen den Endothelin-Herztod schützen (ED 50) werden ermittelt.

Funktioneller Gefäßtest für Endothelin-Rezeptorantagonisten

An Aortensegmenten des Kaninchens wird nach einer Vorspannung von 2 g und einer Relaxationszeit von 1 h in Krebs-Henseleitlösung bei 37°C und einem pH-Wert zwischen 7,3 und 7,4 zunächst eine K + -Kontraktur ausgelöst. Nach Auswaschen wird eine Endothelin- Dosiswirkungskurve bis zum Maximum erstellt.

Potentielle Endothelin-Antagonisten werden"an " anderen Präparaten des gleichen Gefäßes 15 min vor Beginn der Endothelin-Dosis- wirkungskurve appliziert. Die Effekte des Endothelins werden in % der K + -Kontraktur berechnet. Bei wirksamen Endothelin-Antagonisten kommt es zur RechtsVerschiebung der Endothelin-Dosiswirkungs- kurve.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intra- peritoneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.

Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die täg¬ liche Wirkstoff osis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.

Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll¬ stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Flie߬ reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991) . Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.

Synthesebeispiele

Beispiel 1

3,3-Bis(4-methoxyphenyl)butansäure

a) (2E,Z) 3- (4-Methoxyphenyl)but-2-ensäureethylester (6,6 g,

30 mmol) wurde bei 0°C in Anisol (4,9 g, 45 mmol) gelöst, und vorsichtig mit 50 ml 80 % H 2 SO 4 versetzt. Das 2-Phasengemisch wurde 20 h stark bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Eis gegossen und das Produkt mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet ( a 2 S0 4 ) filtriert, eingeengt, der Rückstand in Ether aufgenommen, mit 2N Natron¬ lauge extrahiert und die Etherphase verworfen. Die alkalische Phase brachte man mit 2N HC1 auf pH 2 und extrahierte das Produkt mit Essigsäureethylester. Die organische Phase wurde nun getrocknet (Na 2 S0 ) , filtriert, eingeengt und der feste Rückstand mit Diisopropylether ausgerührt. Das Produkt wurde abgesaugt und getrocknet. Es verblieben 5,1 g eines weißen Pulvers (56 %) . Schmelzpunkt: 16l-164°C

Die Mutterlauge konnte weiter aufgearbeitet werden, wobei nochmals 1,1 g (12 %) der Säure erhalten wurde.

Alternativ läßt sich die Säure auch wie folgt herstellen:

b) Bei 0°C wurden 32 ml Anisol (294 mmol) mit 33 ml Acetessig- säureethylester (258 mmol) gemischt, vorsichtig mit 150 ml

70 % H 2 S0 4 versetzt, und das so erhaltene 2-Phasengemisch 72 h bei Raumtemperatur stark gerührt. Danach wurde der Ansatz auf Eis gegossen und wie unter la) weiter aufgearbeitet. Der Rückstand wurde aus Diisopropylether umkristallisiert. Es verblieben 15,3 g (35 %) weißer Feststoff.

c) Analog zur Herstellung von 3,3-Diphenylbutansäure (Bei¬ spiel 3,4)

Beispiel 2

(2R,S) -3,3-Bis- (4-methoxyphenyl) -2- (3' ,4' -methylendioxybenzyl) - butansäure

Eine Lösung von Diisopropylamin (3,1 ml, 22 mmol) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff bei -10°C mit Butyllithium (13,8 ml, 22 mmol, 1,6M in Hexan) versetzt, 5 min bei -10°C gerührt, und dann bei 0°C 3,3-Bis(4-methoxyphenyl)butan- säure (3,0 g, 10 mmol) in 15 ml absolutem THF zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt auf -20°C abgekühlt, Piperonylbromid (2,6 g, 12 mmol) in 10 ml THF zugege¬ ben und anschließend 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde der Ansatz mit gesättigter NH 4 C1-Lösung gequencht, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige mit Essigsäureethylester extra¬ hiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na 2 S0 4 ) , filtriert, und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der braune Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert (Methanol/ CH 2 CI 2 1:19), wobei 1,3 g (30 %) Produkt als weißer Schaum erhal¬ ten wurden. Schmelzpunkt: 137-140°C (aus Diisopropylether)

Beispiel 3

3, 3-Diphenyl-butansäureethylester

Bei 0°C wurden 65 g A1C1 3 (487 mmol) in 500 ml Benzol suspendiert und langsam mit 61,7 g (2E,Z) 3-Phenyl-but-2-ensäureethylester versetzt. Die dunkelrote Lösung wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt und dann auf ein Gemisch Eis/conc. HC1 gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wäßrige mit Essigsäure¬ ethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit NaOH extrahiert, dann getrocknet (Na 2 S0 4 ), filtriert und ein¬ geengt (66,8 g dunkelbraunes Öl).

56,5 g dieses Öls wurden destilliert wobei 46,3 g Produkt als farbloses Öl erhalten wurden.

Beispiel 4 3,3-Diphenyl-butansäure

In 30 ml Dioxan wurden 4,9 g 3,3-Diphenylbutansäureethylester (18,3 mmol) gelöst, mit 36 ml IM KOH versetzt und 6 h bei 60-70°C gerührt.

Dann wurde das Dioxan am Rotationsverdampfer abgezogen, der wäßrige Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extra¬ hiert. Anschließend wurde die wäßrige Phase auf pH 1 gebracht und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phase wurde getrocknet (Na 2 4 ), filtriert und eingeengt. Den festen Rückstand rührte man mit Heptan aus, und man erhielt 2,35 g eines weißen Pulvers (55 %) . Die Mutterlauge wurde nicht weiter aufgereinigt.

Beispiel 5 (2R,S) 3,3-Diphenyl-2- (3' ,4' -methylendioxybenzyl)butansäure

Zu einer Lösung von 3,3-Diphenylbutansäure (2,4 g, 10 mmol) in 40 ml absolutem THF wurde bei -20°C 15 ml Butyllithium (24 mmol, 1,6M in Hexan) zugetropft, und anschließend 1 h zwischen -10 und -20°C gerührt. Dann gab man Piperonylchlorid (2,2 g, 13 mmol) in 10 ml THF zu, rührte 16 h bei Raumtemperatur und quenchte dann mit ges. NH 4 C1-Lösung. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert, dann die ver¬ einigten organischen Extrakte getrocknet (Na 2 4 ), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert (CH 2 Cl 2 /MeOH 19:1), wobei man 2,4 g des gewünschten Produktes erhielt (65 %) .

Die Säure wurde in CH 2 CI gelöst und mit ges. Natriumcarbonat- lösung ausgeschüttelt. Die organische (!) Phase wurde abgetrennt getrocknet (Na 2 Sθ ) , filtriert und eingeengt. Man erhielt 2,5 g des Natriumsalzes der Säure. Schmelzpunkt: 308-310°C (Zers.)

Beispiel 6

3,3-Bis(4-methoxy-3-methylphenyl)butansäure

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel Ib. In diesem Fall wurde jedoch hauptsächlich der entsprechende Ethylester isoliert, so daß noch eine nachträgliche Verseifung nötig war (analog Bsp. 4) . Schmelzpunkt: 121-124°C

Beispiel 7

( 2R,S) 3,3-Bis(4-methoxy-3-methylphenyl) -2- (3' ,4' -methylendioxy- benzyl)butansäure

Herstellung analog zu Beispiel 2.

3,25 ml Diisopropylamin (23 mmol), 15,6 ml Butyllithium (23 mmol, 1,5 M in Hexan), 3,28 g 3,3-Bis(4-methoxy-3-methylphenyl)butan- säure (10 mmol), 2,19 g Piperonylchlorid (13 mmol), ergeben 4,1 g Rohprodukt. Chromatographie an Kieselgel (CH 2 Cl 2 /MeOH 19:1) ergaben 1,6 g Produkt (35 %) Schmelzpunkt: 152-153°C

Beispiel 8 (2R,S) 3,3-Diphenyl-2- (3' ,4' -dimethoxybenzyl)butansäure

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 5. 2,4 g 3,3-Diphe- nylbutansäure (10 mmol), 15,6 ml Butyllithium (23 mmol, 1,5 M in Hexan, 2,2 g 3,4-Dimethoxybenzylchlorid (13 mmol) ergaben 3,8 g Rohprodukt.

Reinigung an Kieselgel (Heptan/Essigsäureethylester 1:1) 2,1 g Produkt (54 %) Schmelzpunkt: 141-143°C

Beispiel 9

3,3 Bis- (4-methoxyphenyl)pentansäure

(2E,Z) 3- (4-Methoxyphenyl)pent-2-ensäureethylester

(7,0 g, 30 mmol) wurde bei 0°C in Anisol (4,9 g, 45 mmol) gelöst und vorsichtig mit 50 ml 80 % H 2 S0 versetzt. Das 2-Phasengemisch wurde 30 h stark bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Eis gegossen und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na 2 Sθ4), filtriert, eingeengt, der Rückstand in Ether aufgenommen, mit 2N Natronlauge extrahiert und die Etherphase verworfen. Die alkalische Bhase brachte man mit 2N HC1 auf pH 2 und extrahierte das Produkt mit Essigsäure¬ ethylester. Die organische Phase wurde nun getrocknet ( a 2 S0 4 ), filtriert, eingeengt und der feste Rückstand mit Heptan aus¬ gerührt. Das Produkt wurde abgesaugt und getrocknet. Es ver¬ blieben 6,8 g eines weißen Pulvers (72 %) . Schmelzpunkt: 136-139°C

Beispiel 10

(2R,S) 3,3-Bis- (4-methoxyphenyl)pentansäure

Zu einer Lösung von 3,3-Bis- (4-methoxyphenyl)pentansäure (6,2 g, 20 mmol) in 100 ml absolutem THF wurden bei -20°C 29 ml Butyl¬ lithium (46 mmol, 1,6 M in Hexan) zugetropft und anschließend 1 h

bei Raumtemperatur gerührt. Dann gab man bei -10°C Piperonylchlo¬ rid (4,4 g, 24 mmol) in 10 ml THF zu, rührte 72 h bei Raum¬ temperatur und quenchte dann mit ges. NH 4 C1-Lösung. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wäßrige Phase mit Essigsäureethyl- ester extrahiert, dann die vereinigten organischen Extrakte ge¬ trocknet (Na 2 S0 ), filtriert und eingeengt. Der Rückstand (11,2 g) wurde an Kieselgel chromatographiert (CH 2 Cl 2 /MeOH 24:1), wobei man 3,1 g des gewünschten Produktes erhielt (34 %) . Schmelzpunkt: 84-86°C (ausgerührt in Heptan)

Beispiel 11

3,3-Bis- (4-methoxyphenylJhexansäuremethylester

Anisol (6,6 g, 61 mmol) wurden in 200 ml Dichlorethan gelöst, bei 0°C Aluminiumtrichlorid (12,3 g, 92 mmol) portionsweise zugegeben und anschließend unter Rühren (2E,Z) 3- (4-Methoxyphenyl)hex-2- ensäuremethylester (18 g, 61 mmol) zugetropft. Die Reaktions- mischung wurde 2 h bei 5°C und dann 2 Tage bei Raumtemperatur nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung auf Eiswasser gegossen, mit CH 2 C1 2 extrahiert, die vereinigten organischen

Phasen mit ges. NaCl-Lösung gewaschen und über MgS0 4 getrocknet. Der nach dem Einengen verbliebene Rückstand wurde durch Chromato¬ graphie an Kieselgel (n-Heptan/Essigsäureethylester 7,5 %) gereinigt. Auf diese Weise wurden 5,2 g (25 %) eines farblosen Öls erhalten. iH-NMR (CDCI 3 ), δ: 0,9 (m, 3H) , 1,1 und 2,2 (je m, 2H) , 3,08 (s, 2H), 3,4 (s, 3H) (s, 6H), 6,8 und 7,1 (je m, 4H) ppm.

Beispiel 12 3,3-Bis- ( -methoxyphenyl)hexansäure

3,3-Bis- (4-methoxyphenyl)hexansäuremethylester (5,2 g, 15,2 mmol) wurde in 20 ml Dioxan vorgelegt, KOH (1,05 g, 18,2 mmol) zuge¬ geben und ca. 1 h gekocht. Die Mischung wurde anschließend mit Wasser verdünnt, mit Essigsäureethylester gewaschen, die wäßrige Phase anschließend mit verd. HC1 auf pH 3 gestellt und mit Essig¬ säureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde dann mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSθ 4 getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (CH 2 Cl 2 /Methanol 3 %) wurden 4,1 g eines leicht gelblichen Öls erhalten (84 %) . iH-NMR (CDCI 3 ), 6: 0,9 (m, 3H) , 1,1 und 2,2 (je m, 2H) , 3,1 (s, 3H) , 3,8 (s, 6H) , 6,8 und 7,1 je m, 4H) ppm.

Beispiel 13

Die folgenden Verbindungen wurden analog zu Beispiel 5 her¬ gestellt.

(2R,S) 3,3-Diphenyl-2- (methylnaphth-2' -yl)butansäure Schmelzpunkt: 163-166°C FAB-MS: 380 (M + )

(2R,S) 3,3-Diphenyl-2- (3' ,5' -dimethylbenzyl)butansäure Schmelzpunkt: 141-143°C FAB-MS: 358 (M + )

(2R,S) 3,3-Diphenyl-2- (4' -benzyloxy-3' -methoxybenzyl)butansäure Schmelzpunkt: 163-166°C FAB-MS: 466 (M + )

(2R,S) 3,3-Bis- (4-methoxyphenyl) -2- (4' -benzyloxy-3-methoxy¬ benzyl)butansäure Schmelzpunkt: 137-140°C FAB-MS: 526 (M + )

(2R,S) 3,3-Diphenyl-2- (4' -hydroxy-3' -methoxybenzyl)butansäure Schmelzpunkt: 153-155°C FAB-MS: 376 (M + )

(2R,S) 3,3-Bis- (4-methoxyphenyl) -2- (4' -hydroxy-3-methoxybenzyl) - butansäure

Schmelzpunkt: 157-160°C FAB-MS: 436 (M + )

(2R,S) 3,3-Bis- (4-methoxy-3-methylphenyl) -2- (3' ,5' -dimethyl¬ benzyl)butansäure Schmelzpunkt: 150-152°C FAB-MS: 446 (M + )

(2R,S) 3,3-Bis- ( -methoxyphenyl) -2- (methylnaphth-2' -yl)butansäure

Schmelzpunkt: 162-164°C

FAB-MS: 440 (M + )

(2R, S) 3 , 3 -Bis - (4 -methoxyphenyl) -2 - (3 ' , 5 ' - dimethylbenzyl )butan- säure

Schmelzpunkt: 125-128°C

FAB-MS: 418 (M + )

(2R, S) 3,3-Bis- (4-methoxy-3-methylphenyl) -2- (3' , 4' -dimethoxy- benzyl)butansäure Schmelzpunkt: 155-157°C FAB-MS: 478 (M + )

(2R, S) 3,3-Bis- (4-methoxyphenyl) -2- (3' ,4' -dimethoxybenzyDbutan- säure

Schmelzpunkt: 148-150°C FAB-MS: 450 (M + )

(2R,S) 3,3-Bis- (4-methoxyphenyl) -2- (5' -methoxy-3' ,4' -methylendio- xybenzyl)pentansäure Schmelzpunkt: 138-141°C FAB-MS: 478 (M + )

(2R,S) 3,3-Bis- (4-methoxyphenyl) -2- (5' -methoxy-3' ,4' -methylendio- xybenzyl)butansäure Schmelzpunkt: 134-136°C FAB-MS: 464 (M + )

(2R, S) 3,3-Diphenyl-2- (5' -methoxy-3' ,4' -methylendioxybenzyl) - butansäure

Schmelzpunkt: 135-138°C FAB-MS: 464 (M + )

(2R,S) 3,3-Bis- (4-methoxyphenyl) -2- (3' ,4' -ethylendioxybenzyl) - pentansäure

Schmelzpunkt: 168-170°C FAB-MS: 462 (M + )

(2R,S) 3,3-Bis- (4-methoxyphenyl) -2- (3' ,4' -ethylendioxybenzyl) - butansäure

Schmelzpunkt: 161-163°C FAB-MS: 448 (M + )

(2R,S) 3,3-Bis- (4-methoxyphenyl) -2- (3' ,4' -methylendioxybenzyl) - hexansäure

Schmelzpunkt: 142-145°C (aus n-Heptan)

(2R,S) 3,3-Bis- (4-methoxyphenyl) -2- (3' ,4' -ethylendioxybenzyl) - hexansäure Schmelzpunkt: 163-165°C (aus n-Heptan/Diethylether)

(2R,S) 3,3-Bis- (4-methoxyphenyl) -2- (3' ,4' -methylendioxy-5'meth- oxybenzyl)hexansäure

Schmelzpunkt: 180-182°C (aus n-Heptan/Diethylether)

Beispiel 14

Die in den Beispielen 2 bis 10 hergestellten Verbindungen wurden gemäß den oben beschriebenen Verfahren auf ihre Endothelin- rezeptor-Affinität überprüft. Als Vergleichssubstanz wurde eine aus WO 94/02474 bekannte Verbindung verwendet. Das Ergebnis ist in der folgenden Tabelle beschrieben.