Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel 1, in denen Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl-oder Naphthylgruppe und R5 eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in denen R5 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1 3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe bedeutet. Die Verbin- dungen der obigen allgemeinen Formel I mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, in denen Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl-oder Naphthyl- gruppe und R5 eine Cyanogruppe darstellt, sowie deren Tautomere, deren Stereo- isomere, deren Gemische, deren Prodrugs, deren Derivate, die an Stelle einer Car- boxygruppe eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ent- halten, und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Salze, und deren Stereoisomere weisen wertvolle

pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhibierende Wirkung.

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I und die Verbindungen <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-chlor-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- acetamid, 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-sulfonyl)- phenyl]-acetamid, 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-brom-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-acetamid und 2- (5-Carbamidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-methoxy-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-acetamid, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Herstellung und Verwendung.

In der obigen allgemeinen Formel bedeutet Ri eine C3 7-Cycloalkyl-carbonylgruppe, wobei die Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung in einer C5-7-Cycloalkyl-carbonylgruppe durch eine-NH-Gruppe ersetzt sein kann, in der das Wasserstoffatom der-NH-Gruppe durch eine C1 3-Alkyl-, C1 3-Alkyl- carbonyl-, Phenylcarbonyl-oder Phenylsulfonylgruppe ersetzt sein kann, eine im Alkylteil terminal gegebenenfalls durch eine Amino-, C1 3-Alkylamino-oder Di- 3-alkyl)-aminogruppe substituierte C1 6-AIkylcarbonylgruppe,

eine Gruppe der Formel RfRgN- (CH2) m- (Rh) N-CO-, in der Rf, Rg und Rh unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1 3-Ålkylgruppe und m eine der Zahlen 2,3,4,5 oder 6 bedeuten, eine Phenylcarbonyl-, Naphthylcarbonyl-oder Heteroarylcarbonylgruppe, eine durch eine Hydroxygruppe monosubstituierte oder terminal durch eine Phenyl- und eine Hydroxygruppe disubstituierte C1 3-Alkylgruppe, wobei der Phenylsubstituent durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1 3-Alkyl- gruppen substituierte Amidinogruppe, durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann, eine durch eine Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-3-alkyl)- amino-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(C1-3-alkyl)- aminocarbonylgruppe substituierte 4-bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-carbonyl- oder Cycloalkylenimino-sulfonylgruppe, eine C3-7-Cycloalkylaminogruppe, die am Stickstoffatom durch eine C1 3-Alkyl- amino-C1-3-alkyl- oder Di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkylgruppe substituiert ist, oder auch, sofern R2 eine Trifluormethylgruppe und/oder R5 eine Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl- oder Di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkylgruppe oder/und R6 eine Carboxy-C1-3-alkoxy- oder C1-4-Alkoxy-carbonyl-C1-3-alkoxygruppe oder/und mindestens einer der Reste R8 oder Rg eine andere Bedeutung als die des Wasser- stoffatoms annimmt, eine unsubstituierte 4-bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- carbonyl-oder Cycloalkylenimino-sulfonylgruppe, eine C3-7-Cycloalkylamino-oder N-(G_3-Alkyl)-C3-7-cycloalkylaminogruppe,

R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine C1 3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Hydroxy-oder C1-3-Alkoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe oder eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituierte C1 3-Alkyl- gruppe, Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl-oder Naphthylgruppe, wobei R5 eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1 3-Alkyl- gruppen substituierte Amidinogruppe, eine Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino- C1-3-alkyl- oder Di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkylgruppe, R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Ci-s- Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxy-, C1-3-Alkoxy-C1-3-alkyl-, Carboxy-, Carboxy-C1-3-alkyl-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, C1-4-Alkoxy-carbonyl- C1 3-alkoxy-, Phenyl-C1 3-alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-al- kyl) aminogruppe und R7 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom oder eine C1 3-Alkylgruppe darstellt, oder eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine Ci-3-A) ky) gruppe substi- tuierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen-oder Pyridazinylengruppe, R8 und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-oder Heteroarylgruppe substituierte

C1 3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1 3-Alkyl-oder C1 3-Alkyl-carbonylgruppen substituierte Aminogruppe, wobei unter einer vorstehend erwähnten Heteroarylgruppe eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die eine gegebenenfalls durch eine C1 4-Alkyl-oder C1 4-Alkyl-carbonylgruppe sub- stituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine C1 4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine C1 4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält, oder eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei an die vorstehend erwähnten 5-oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den hetero- aromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können, zu verstehen ist, und wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten unsub- stituierten oder monosubstituierten Phenyl-und Naphthylgruppen oder in diesen Resten enthaltene unsubstituierte oder monosubstituierte Phenyl-und Naphthylteile sowie die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen an einem Kohlenstoffatom gegebenenfalls zusätzlich jeweils durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, CI-3-Alkyl-, Cl-3-Alkoxy-oderC1-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituiert sein können, sofern nichts anderes erwähnt wurde.

Die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen können durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein, desweiteren können die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähn- ten Amino-und Iminogruppen durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein.

Derartige Gruppen werden beispielsweise in der WO 98/46576 und von N. M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39,75-85 (1987) beschrieben.

Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxymethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C1 6-Alkanol, ein Phenyl-C1 3-alkanol, ein C3 9-Cycloalkanol, wobei ein C5 8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei C1 3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C5 8-Cycloalkanol, in dem eine Methylen- gruppe in 3-oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenen- falls durch eine C1 3-Alkyl-, Phenyl-C1 3-alkyl-, Phenyl-C1 3-alkoxycarbonyl-oder C2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei C1 3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4-7-Cycloalkenol, ein C3 5-Alkenol, ein Phenyl-C3_5-alkenol, ein C3 5-Alkinol oder Phenyl-C3 5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel-oder Dreifachbindung trägt, ein C3 8-Cycloalkyl-C1 3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlen- stoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C1 3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel Ra-CO-0- (RbCRc)-OH, in dem Ra eine C1 8-Alkyl-, C5 7-Cycloalkyl-, Phenyl-oder Phenyl-C1 3-alkylgruppe, Rb ein Wasserstoffatom, eine C1 3-Alkyl-, C5 7-Cycloalkyl-oder Phenylgruppe und

Rc ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellen, unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ geladenen Gruppe wie eine Tetrazol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocarbonyl-, Trifluormethylcarbonylaminocarbonyl-, C1 6-Alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Benzylsulfonylamino-, Trifluor- methylsulfonylamino-, C1 6-Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylamino- carbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl-oder Perfluor-C-6-alkylsulfonylamino- carbonylgruppe und unter einem von einer Imino-oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest bei- spielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatome, durch C1 3-Alkyl-oder C1 3-Alkoxygruppen mono-oder disubstituierte Phenylcarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Pyridinoylgruppe oder eine C1 16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl-oder Hexanoylgruppe, eine 3,3, 3-Trichlorpropionyl- oder Allyloxycarbonylgruppe, eine C1 16-Alkoxycarbonyl- oder C1 16-Alkylcarbonyloxygruppe, in denen Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor-oder Chloratome ersetzt sein können, wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert. <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxy- carbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl-, Hexa- decyloxycarbonyl-, Methylcarbonyloxy-, Ethylcarbonyloxy-, 2,2,2-Trichlorethylcar- bonyloxy-, Propylcarbonyloxy-, Isopropylcarbonyloxy-, Butylcarbonyloxy-, tert. Bu- tylcarbonyloxy-, Pentylcarbonyloxy-, Hexylcarbonyloxy-, Octylcarbonyloxy-, Nonyl- carbonyloxy-, Decylcarbonyloxy-, Undecylcarbonyloxy-, Dodecylcarbonyloxy-oder Hexadecylcarbonyloxygruppe, eine Phenyl-C1 6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl-oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine 3-Amino-propionylgruppe, in der die Aminogruppe durch C1-6-Alkyl- oder C3 7-Cycloalkylgruppen mono-oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine C1 3-Alkylsulfonyl-C24-alkoxycarbonyl-, C1 3-Alkoxy- C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl-, Ra-CO-O- (RbCRc)-O-CO-, C_6-Alkyl-CO-NH-

(RdCRe)-O-CO-oder C1 6-Aikyl-CO-O-(RdCRe)-(RdCRe)-O-CO-Gruppe, in denen Ra bis Rc wie vorstehend erwähnt definiert sind, Rd und Re, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder C1 3-Alkylgruppen darstellen, zu verstehen.

Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl-und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren ver- zweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert. Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen Ri eine C5 7-Cycloalkyl-carbonylgruppe, in der die Methylengruppe in 3-oder 4-Stellung durch eine-NH-Gruppe ersetzt ist, in der das Wasserstoffatom durch eine C1 3-Alkyl-, C1 3-Alkyl-carbonyl-oder Phenyl- carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine im Alkylteil terminal gegebenenfalls durch eine C1 3-Alkylamino-oder Di- 3-alkyl)-aminogruppe substituierte C1 3-Alkyl-carbonylgruppe, eine Gruppe der Formel RfRgN- (CH2) m- (Rh) N-CO-, in der Rf, Rg und Rh unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1 3-Alkylgruppe und m eine der Zahlen 2,3 oder 4 bedeuten, eine Phenylcarbonyl-oder Heteroarylcarbonylgruppe, wobei der Heteroarylteil eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält und an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein

Phenylring ankondensiert sein kann, wobei die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können, beispielsweise eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinoxalinyl- oder Chinazolinylgruppe, darstellt, eine durch eine Hydroxygruppe monosubstituierte oder terminal durch eine Phenyl- und eine Hydroxygruppe disubstituierte C1 3-Alkylgruppe, wobei der Phenylsubstituent durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1 3-Alkyl- gruppen substituierte Amidinogruppe, durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann, eine durch eine Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-3-alkyl)-amino- <BR> <BR> <BR> <BR> Cl-3-alkyl-, CI-4-Alkoxy-carbonyl-amino-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cl-3-Alkylamino- carbonyl-oder Di-(C1 3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte 4-bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-carbonylgruppe, eine C5 7-Cycloalkylaminogruppe, die am Stickstoffatom durch eine C1 3-Alkylamino- C1-3-alkyl- oder Di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkylgruppe substituiert ist, oder auch, sofern R2 eine Trifluormethylgruppe und/oder R5 eine Amino-C1 3-alkyl- oder C1-3-Alkylamino-C1-3-alkylgruppe oder/und R6 eine Carboxy-C1 3-alkoxy-oder C14-Alkoxy-carbonyl-C1 3-alkoxygruppe oder/und mindestens einer der Reste R8 oder R9 eine andere Bedeutung als die des Wasserstoffatoms annimmt, eine unsubsti- tuierte 4-bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, eine C5 7-Cycloalkyl- amino-oder N- 3-Alkyl)-CS7-cycloalkylaminogruppe, R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine C1 3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-3-Alkoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,

R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe, Ar eine durch die Reste R5 und R6 substituierte Phenylgruppe, wobei R5 eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1 3-Alkyl- gruppen substituierte Amidinogruppe, eine Amino-C1 3-alkyl-oder C1 3-Alkyl- amino-C1 3-alkylgruppe und R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, C13- Alkyl-, Hydroxy-, C1 3-Alkoxy-, Carboxy-C1 3-alkoxy-oder C1 4-Alkoxy-carbonyl- C1 3-alkoxygruppe darstellt, und R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-oder Pyridinylgruppe substituierte C1 3-Alkyl- gruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1 3-Alkyl-oder C1 3-Alkyl- carbonylgruppen substituierte Aminogruppe bedeuten, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten unsubsti- tuierten oder monosubstituierten Phenylgruppen oder in diesen Resten enthaltene unsubstituierte oder monosubstituierte Phenylteile sowie die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen an einem Kohlenstoffatom gegebenenfalls zusätzlich jeweils durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl-, C1-3- Alkoxy-oder C1 3-Alkoxy-carbonylgruppe substituiert sein können, sofern nichts anderes erwähnt wurde, und die Verbindungen <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-chlor-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- acetamid, 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-sulfonyl)- phenyl]-acetamid,

2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-brom-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-acetamid und 2- (5-Carbamidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-methoxy-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-acetamid, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesondere jedoch die Verbindungen, in denen die Reste Ri bis R4, R8 und R9 wie vorstehend erwähnt definiert sind, wobei Ri jedoch in 4-Stellung an den in Formel I enthaltenen Phenylrest gebunden ist und Ar eine durch die Reste R5 und R6 substituierte Phenylgruppe darstellt, wobei R5 in 3-Stellung gebunden ist, wenn R6 ein Wasserstoffatom darstellt, oder in 5-Stellung gebunden ist, wenn R6 eine andere Bedeutung als die des Wasser- stoffatoms annimmt, und eine gegebenenfalls durch-eine oder zwei C1 3-Alkyl- gruppen substituierte Amidinogruppe, eine Amino-C1 3-alkyl-oder C1 3-Alkyl- amino-C1 3-alkylgruppe und R6 ein Wasserstoffatom oder eine in 2-Stellung gebundene Trifluormethyl-, C1 3- Alkyl-, Hydroxy-, C1 3-Alkoxy-, Carboxy-C1 3-alkoxy-oder C1 4-Alkoxy-carbonyl- C1 3-alkoxygruppe bedeutet, sowie die Verbindungen <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-chlor-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- acetamid und

2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-brom-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-acetamid, deren Stereoisomere und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen Ri in 4-Stellung des Phenylrestes der Formel I gebunden ist und eine C5 7-Cycloalkyl-carbonylgruppe, in der die Methylengruppe in 3-oder 4-Stellung durch eine-NH-Gruppe ersetzt ist, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom oder durch eine C1 3-Alkylgruppe substituierte Phenylcarbonyl-oder Pyridylcarbonylgruppe, eine terminal durch eine Phenyl-und eine Hydroxygruppe disubstituierte C1 3-Alkyl- gruppe, wobei der Phenylsubstituent durch eine C1 3-Alkyl-oder eine Amidinogruppe mono- substituiert oder durch eine C1-3-Alkyl- und eine Amidinogruppe disubstituiert sein kann, eine durch eine Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy-carbonyl- amino-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-oder C1-3-Alkylamino-carbonylgruppe substituierte 5-bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-carbonylgruppe, oder auch, sofern R2 eine Trifluormethylgruppe und/oder R5 eine Amino-C1 3-alkyl- gruppe oder/und R6 eine Carboxy-C1 3-alkoxy-oder C14-Alkoxy-carbonyl-C1 3-alkoxy- gruppe oder/und mindestens einer der Reste R8 oder Rg eine andere Bedeutung als die des Wasserstoffatoms annimmt, eine unsubstituierte 5-bis 7-gliedrige Cyclo- alkylenimino-carbonyl-oder Cycloalkylenimino-sulfonylgruppe darstellt und

R2 ein Wasserstoffatom oder ein in 3-Stellung des Phenylrestes gebundener Substi- tuent ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy und Trifluormethyl, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom, Ar eine durch die Reste R5 und R6 substituierte Phenylgruppe, wobei R5 in 3-Stellung gebunden ist, wenn R6 ein Wasserstoffatom darstellt, oder in 5-Stellung gebunden ist, wenn R6 eine andere Bedeutung als die des Wasser- stoffatoms annimmt, und eine Amidino-oder Amino-C1-3-alkylgruppe und R6 ein Wasserstoffatom oder eine in 2-Stellung gebundene Hydroxy-, C1 3-Alk- oxy-, Carboxy-C1 3-alkoxy-oder C1 4-Alkoxy-carbonyl-C1 3-alkoxygruppe darstellt, und R8 und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-, 4- 3-Alkoxy-carbonyl)-phenyl-oder Pyridinylgruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkyl-carbonylgruppen substituierte Aminogruppe bedeuten, sowie die Verbindungen <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-chlor-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyi]- acetamid und 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-brom-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-acetamid, deren Stereoisomere und deren Salze.

Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen erwähnt :

(1) (L)-2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (2-aminocarbonyl- pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid, (2) 2- (5-Cärbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- {3-methyl-4- [2- (tert. butoxycarbonyl- aminomethyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-phenyl}-acetamid, (3) 2- (5-Aminomethyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-acetamid, (4)2- (3-Carbamimidoyl-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- isobutyramid, (5) 2- (5-Carbamimidoyl-2-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid, (6) 2- (5-Carbamimidoyl-2-carboxymethyloxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenyl]-acetamid, (7) 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (piperidin-3-yl-carbonyl)- phenyl]-acetamid, (8) 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- (3-methyl-4-benzoyl-phenyl)-acetamid, (9) 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (1-hydroxy-1-phenyl- methyl)-phenyl]-acetamid, (10) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-{4-[1-(3-carbamimidoy l-phenyl)-1- hydroxy-methyl]-3-methyl-phenyl}-acetamid, (11) 2- (3-Carbamidoyl-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyridin-3-yl-carbonyl)-phenyl]- isobutyramid,

(12) 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-isobutyramid, (13) 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-chlor-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-acetamid, (14) 2- (3-Carbamimidoyl-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-2- amino-acetamid, (15) 2-(3-Carbamimidoyl-phenyl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-ca rbonyl)-phenyl]-2- (acetylamino)-acetamid, (16) 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-sulfonyl)- phenyl]-acetamid, (17) 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-propionamid, (18) 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-[3-trifluoromethyl-4- (pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenyl]-acetamid, (19) 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-3-trifluor- methyl-phenyl]-propionamid, (20) 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-brom-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyf)- phenyl]-acetamid, (21) 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-brom-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-propionamid, (22) 2- (5-Carbamidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-methoxy-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-acetamid,

(23) 2- (3-Carbamimidoyl-phenyl)-N- [3-brom-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-3- phenyl-propionamid, (24) 2- (3-Carbamimidoyl-phenyl)-N- [3-brom-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-3- (pyridin-4-yl)-propionamid und (25) 2- (3-Carbamimidoyl-phenyl)-N- [3-brom-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-3- [4- (ethoxycarbonyl)-phenyl]-propionamid, in denen die Amidinogruppe zusätzlich durch eine C1 6-Alkoxycarbonyl-oder Phenyl- carbonylgruppe substituiert sein kann, und deren Salze.

Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren : a) Zur Herstellung einer Verbindung, in der Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl-oder Naphthylgruppe, wobei R6 und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind und R5 eine Amidinogruppe darstellt, bedeutet : Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Ri bis R4 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinenFormel

in der R8 und Rg wie eingangs erwähnt definiert sind und Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl-oder Naphthylgruppe, wobei R5 eine Cyanogruppe darstellt und R6 und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind, bedeutet, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten und anschließende Überführung der so erhaltenen Cya- noverbindung in eine Amidinoverbindung.

Die Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlen- stoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen-20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Tempera- turen zwischen-10 und 160°C, durchgeführt.

Die Acylierung kann jedoch auch mit der freien Säure oder einem Ester gegebenen- falls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentzie- henden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlo- rid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Triethylamin, N, N'-Di- cyclohexylcarbodiimid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, 0- (Benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-tetramethyluroniumtetra- <BR> <BR> <BR> fluorborat/N-Methylmorpholin, Propanphosphonsäure-cyclo-anhydrid/N-Methylmor- pholin, N, N'-Carbonyldiimidazol oder N, N'-Thionyldiimidazol oder Triphenylphos- phin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen-20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen-10 und 160°C, durchgeführt werden.

Die sich anschließende Überführung der Cyanogruppe in eine Amidinogruppe erfolgt wie im Verfahren b) beschrieben. b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl-oder Naphthylgruppe bedeutet, wobei R6 und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind und R5 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1 3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe darstellt : Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinenFormel

in der Ri bis R4, R8 und Rg, wie eingangs erwähnt definiert sind, Ar'eine durch die Reste R6 und R7 substituierte Phenyl-oder Naphthylgruppe, wobei R6 und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind, und Z1 eine Alkoxy-oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Iso- propoxy-oder Benzyloxygruppe oder eine Alkylthio-oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-oder Benzylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel H-RioNR11, (V) in der Rio und R, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine C1 3-Alkyl-oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1 3-Alkyl-oder C1 3-Alkyl-carbonylgruppen substituierte Aminogruppe bedeuten, oder mit dessen Salzen.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, mit einem Amin der allgemeinen Formel V oder mit einem entsprechenden Säureadditionssalz wie bei- spielsweise Ammoniumcarbonat oder Ammoniumacetat durchgeführt.

Eine Verbindung der aligemeinen Formel IV erhält man beispielsweise durch Um- setzung einer entsprechenden Cyanoverbindung mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösungs- mittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließen- der Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl-oder Aralkylhalogenid. c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl-oder Naphthylgruppe bedeutet, wobei R6 und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind und R5 eine Aminomethyl-, C1 3-Alkyl- aminomethyl-oder Di-(C1 3-alkyl) aminomethylgruppe darstellt : Katalytische Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl-oder Naphthylgruppe darstellt, Ri bis R4 und R6 bis Rg wie eingangs erwähnt definiert sind und R5 eine Cyanogruppe darstellt, und gegebenenfalls anschließende Alkylierung mit einer Verbindung der Formel R12-Z2

in der R12 eine C1 3-Alkylgruppe und Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe darstellt, z. B. ein Chlor-, Brom-oder lodatom oder eine Trifluormethylsulfonyloxygruppe.

Die katalytische Hydrierung wird mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle, Platin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essig- säureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebe- nenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar, oder beispielsweise mit Raney- Nickel vorzugsweise in methanolischer Ammoniaklösung durchgeführt.

Die sich gegebenenfalls anschließende Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethyl- formamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Sulfolan mit einem Alkylierungsmittel wie einem ent- sprechenden Halogenid oder Sulfonsäureester, z. B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-oder Iminogruppe enthält, so kann diese anschließend mit einem entspre- chenden Acyiderivat in eine entsprechende Acylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine veresterte Carboxygruppe ent- hält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carbonsäure der allge- meinen Formel I übergeführt werden und/oder

eine Verbindung der allgemeinen Formel 1, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese anschließend mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester übergeführt werden.

Die anschließende Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen-20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen-10 und 160°C, durchgeführt. Diese kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfon- säure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N, N'-Dicyclo- hexylcarbodiimid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N, N'-Carbonyldiimidazol oder N, N'-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen-20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen-10 und 160°C, durchgeführt werden.

Die nachträgliche Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressig- säure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lö- sungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/lsopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan und die an- schließende Decarboxylierung in Gegenwart einer Säure wie vorstehend beschrie- ben bei Temperaturen zwischen-10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Die nachträgliche Veresterung wird mit einem entsprechenden Alkohol zweck- mäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie. Methylen- chlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder

Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Überschuß des eingesetzten Alkohols, gege- benenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N, N'-Dicyclohexyl- carbodiimid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N, N'-Carbonyl- diimidazol-oder N, N'-Thionyldiimidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N, N-Dimethylamino- pyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, oder mit einem entsprechenden Halogenid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium-oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegen- wart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen-30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen-10 und 80°C, durchge- führt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhan- dene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino-oder Imino- gruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Methoxy-, Benzyloxy-, Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert. Butyl-, Trityl-, Benzyl-oder Tetrahydropyranylgruppe, als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert. Butyl-, Benzyl-oder Tetrahydropyranylgrupp& und

als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino-oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluor- acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl-oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes er- folgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegen- wart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl-oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoff- druck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxida- tionsmittels wie Cer (IV) ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugs- weise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.

Die Abspaltung einer Methoxygruppe erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart Bor- tribromid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen-35 und-25°C.

Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Tri- fluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert. Butyl- oder tert. Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugs- weise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis- (triphenylphosphin)-palladium (0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris- (triphenylphosphin)-rho- dium (I) chlörid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo [2.2.2] octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis VI, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Ver- fahren, desweiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.

Die Chemie der Verbindungen der allgemeinen Formel II wird beispielsweise von Schröter in Stickstoffverbindungen II, Seiten 341-730, Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), 4. Auflage, Verlag Thieme, Stuttgart 1957 beschrieben. Die Herstellung von Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel 111 sind in Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), Band E5, Carbonsäuren und Carbonsäure- derivate, 4. Auflage, Verlag Thieme, Stuttgart 1985, beschrieben.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enan- tiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in"Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit min- destens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemi- schen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D-und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Campher- sulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)-oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbe- sondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Sal- ze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kom- men hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die Verbindungen 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-chlor- <BR> <BR> <BR> <BR> 4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid, 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-sulfonyl)-phenyl]-acetamid, 2- (5-Carbamimidoyl-2-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> hydroxy-phenyl)-N- [3-brom-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid und 2- (5-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Carbamidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-methoxy-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- acetamid und deren Salze wertvolle Eigenschaften auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Ar eine durch die Reste Rs, R6 und R7 substituierte Phenyl-oder Naphthylgruppe und R5 eine Cyanogruppe darstellt, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in denen R5 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C13-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe bedeutet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, in denen Ar eine durch die Reste R5, R6 und R7 substituierte Phenyl-oder Naphthylgruppe und R5 eine Cyanogruppe darstellt, sowie deren Tautomeren, deren Stereoisomeren und deren physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa-hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Trypsin, Urokinase Faktor Vlla, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII.

Beispielsweise wurden die Verbindungen (1) 2- (3-Carbamimidoyl-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- isobutyramid-hydrochtorid,

(2)2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (piperidin-3-yl-carbonyl)- phenyl]-acetamid, (3) 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-chlor-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-acetamid-hydrochlorid und (4) 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-trifluormethyl-4- (pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid auf ihre Wirkung auf die Hemmung des Faktors Xa wie folgt untersucht : Methodik : Enzymkinetische Messung mit chromogenem Substrat. Die durch huma- nen Faktor Xa aus dem farblosen chromogenen Substrat freigesetzte Menge anp- Nitroanilin (pNA) wird photometrisch bei 405 nm bestimmt. Sie ist proportional der Aktivität des eingesetzten Enzyms. Die Hemmung der Enzymaktivität durch die Test- substanz (bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle) wird bei verschiedenen Test- substanz-Konzentrationen ermittelt und hieraus die IC50 berechnet ais diejenige Kon- zentration, die den eingesetzten Faktor Xa um 50 % hemmt.

Material : Tris (hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer (100 mMol) und Natriumchlorid (150 mMol), pH 8.0 Faktor Xa (Roche), Spez. Aktivität : 10 U/0.5 ml, Endkonzentration : 0.175 U/ml pro Reaktionsansatz Substrat Chromozym X (Roche), Endkonzentration : 200 uMol/I pro Reaktionsansatz Testsubstanz : Endkonzentration 100,30,10,3,1,0.3,0.1,0.03,0.01,0.003,0.001 IlMol/l

Durchführung : 10 lli einer 23.5-fach konzentrierteren Ausgangslösung der Testsub- stanz bzw. Lösungsmittel (Kontrolle), 175 pI Tris (hydroxymethyl)-aminomethan- Puffer und 25 1ll Faktor Xa-Gebrauchslösung von 1.65 U/ml werden 10 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 25 zizi Chromozym X-Gebrauchslösung (1.88 pMol/l) wird die Probe im Photömeter (SpectraMax 250) bei 405 nm für 150 Sekunden bei 37°C gemessen.

Auswertung : 1. Ermittlung der maximalen Zunahme (deltaOD/Minuten) über 3 Messpunkte.

2. Ermittlung der %-Hemmung bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle.

3. Erstellen einer Dosiswirkungskurve (%-Hemmung vs Substanzkonzentration).

4. Ermittlung der IC5o durch Interpolation des X-Wertes (Substanzkonzentration) der Dosiswirkungskurve bei Y = 50 % Hemmung.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte : Substanz Hemmung des Faktors Xa (IC5o in M) (1) 0. 028 (2) 0.320 (3) 0.033 (4) 0.011 Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gut verträglich, da bei therapeutischen Dosen keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden konnten.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbin- dungen mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, in denen Ar eine durch die Reste

R5, R6 und R7 substituierte Phenyl-oder Naphthylgruppe und Rs eine Cyanogruppe darstellt, und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behand- lung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclu- sionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT (C) A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungenembolie, der disseminierten intra- vaskulären Gerinnung, der Prophylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit Alteplase, Reteplase, Tenecte- plase, Staphylokinase oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT (C) A, zur Prophylaxe und Behandlung von ischämischen Vorfällen in Patien- ten mit instabiler Angina oder nicht-transmuralem Herzinfarkt, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen Entzündungsprozessen, z. B. bei der Behandlung der pulmonalen Fibrose zur Prophylaxe und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, zur Verhütung oder Verhinderung von Fibrin-abhängigen Gewebsadhäsionen und/oder Narbengewebebildung sowie zur Förderung von Wundheilungsprozessen geeignet.

Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze können thera- peutisch in Kombination mit Inhibitoren der Plättchen-Aggregation wie Fibrinogen- Rezeptorantagonisten (z. B. Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban), mit Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation (z. B. Clopidogrel, Ticlopidin), mit P2T-Rezeptoranta- gonisten (z. B. Cangrelor) oder mit kombinierten Thromboxan Rezeptorantago- nisten/Synthetaseinhibitoren (z. B. Terbogrel) eingesetzt werden.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 3 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 5 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusam- men mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungs- mitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/ Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragées, Kapsein, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Beispiel 1 :<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (L)-2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (2-aminocarbonyl-<BR> <BR> <BR> <BR> pyrrolidin-1-vl-carbonvl)-phenyll-acetamid-hydrochlorid a. 4-Allvioxv-benzonitril 100.1 g (0.84 Mol) 4-Hydroxy-benzonitril werden in 600 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 103.2 g (0.92 Mol) Kalium-tert. butylat 30 Minuten bei 35°C gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 79.6 ml (0.92 Mol) 3-Brom-propen in 10 mi Dimethylformamid zugetropft. Nach 1 Stunde bei 60°C wird die Reaktion- lösung auf Eiswasser gegossen, mit 300 mi 2 molarer Natronlauge versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft.

Ausbeute : 130.1 g (97 % der Theorie), Rf-Wert : 0.25 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 8 : 2) b. 3-Alfyl-4-hvdroxy-benzonitril 47.8 g (0.3 Mol) 4-Allyloxy-benzonitril werden unter Stickstoffatmosphäre 60 Minuten auf 210°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand an Kieselgel chromato- graphiert, wobei mit Petrolether/Essigester (9 : 1 und 1 : 1) eluiert wird.

Ausbeute : 14.7 g (31 % der Theorie), Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 1 : 1) c. 3-Allvl-4-benzyloxy-benzonitril 14.6 g (0.09 Mol) 3-Allyl-4-hydroxy-benzonitril und 34.6 g (0.25 Mol) Kaliumcarbonat werden in 200 ml Dimethylformamid 15 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 12.1 ml (0. 1 Mol) Benzylbromid wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird auf Eiswasser gegossen und das kristalline Pro- dukt abgesaugt.

Ausbeute : 19.9 g (87 % der Theorie), Rf-Wert : 0.55 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester 8 : 2)

d. (2-Benzyloxy-5-cyano)-phenylessigsäure 5.0 g (20 mMol) 3-Allyl-4-benzyloxy-benzonitril werden portionsweise zu einer Lösung von 17.4 g (110 mMol) Kaliumpermanganat in 50 ml Wasser und 150 ml Eisessig gegeben, wobei die Temperatur bis 55°C ansteigt. Nach 1 Stunde bei 40°C wird das Reaktionsgemisch mit Essigester verdünnt und über Celite abgesaugt. Die organische Phase wird abgetrennt und eingedampft. Der Rückstand wird an Kiesel- gel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (9 : 1 und 1 : 1) eluiert wird.

Ausbeute : 2.2 g (40 % der Theorie), Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester= 1 : 1) e. 4-Benzylamino-2-methyl-benzoesäure-tert. butylester 21.5 g (77 mMol) 4-Brom-2-methyl-benzoesäure-tert. butylester und 10.2 g (93.2 mMol) Benzylamin werden in 250 ml Toluol gelöst und nach Zugabe von 38 g (116.6 mMol) Cäsiumcarbonat, 1.8 g (7.8 mMol) Palladium-Il-acetat und 4.9 g (7.8 mMol) 2,2'-Bis- (diphenylphosphino)-1, 1'-binaphthyl 23 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlung wird die Lösung filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (95 : 5) eluiert wird.

Ausbeute : 16.7 g (72 % der Theorie), Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 9 : 1) f. 4-Amino-2-methyl-benzoesäure-tert. butylester 13.5 g (45 mMol) 4-Benzylamino-2-methyl-benzoesäure-tert. butylester werden in 250 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 5 g Palladium auf Aktivkohle (10% ig) 45 Minuten bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Anschließend wird vom Kata- lysator abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Petrolether verrieben und abgesaugt.

Ausbeute : 9.2 g (97 % der Theorie), Rf-Wert : 0.4 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 7 : 3) g. 2- (5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N- (3-methyl-4-tert. butoxycarbonyl-phenyl)- acetamid

7.5 g (28 mMol) (2-Benzyloxy-5-cyano)-phenylessigsäure werden in 200 ml Tetra- hydrofuran und 20 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 9.5 g (29 mMol) O- (Benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat, 3.4 ml (30.6 mMol) N-Methylmorpholin und 6.1 g (29.5 mMol) 4-Amino-2-methyl-benzoesäure- tert. butylester 7 Stunden bei 40°C gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rück- stand in Essigester gelöst und mit Petrolether versetzt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute : 8.5 g (66 % der Theorie), Rf-Wert : 0.33 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 7 : 3) h. 2- (5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N- (3-methyl-4-carboxy-phenyl)-acetamid 4.4 g (9.6 mMol) 2- (5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N- (3-methyl-4-tert. butoxycarbonyl- phenyl)-acetamid werden in 50 ml Dichlormethan gelöst und bei 20°C mit 10 mi Tri- fluoressigsäure versetzt. Nach 4 Stunden bei Raumtemperatur wird das Solvens ab- destilliert, der Rückstand wird mit Wasser verrieben und abgesaugt.

Ausbeute : 3.8 g (97 % der Theorie), Rf-Wert : 0.3 (Kiese (gel ; Petrolether/Essigester/Eisessig = 1 : 1 : 0.01) i. (L)-2- (5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (2-aminocarbonyl-pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenyl]-acetamid 1.3 g (3.2 mMol) 2- (5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N- (3-methyl-4-carboxy-phenyl)- acetamid werden in 55 mi Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 635 mg (3.9 mMol) N, N'-Carbonyfdiimidazol 1 Stunde bei 30 °C gerührt. Anschließend werden bei Raumtemperatur 720 mg (6.4 mMol) L-Prolinamid zugegeben. Nach 18 Stunden wird das Solvens abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Essigester eluiert wird.

Ausbeute : 0.32 g (20 % der Theorie), Rf-Wert : 0.15 (Kieselgel ; Essigester + 1 Tropfen Eisessig) k. (L)-2- (5-Carbamimidoyl-2-benzyloxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (2-aminocarbonyl- pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid 300 mg (0.6 mMol) (L)-2- (5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (2-amino- carbonyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid werden in 15 mi gesättigter

ethanolischer Salzsäure gelöst und 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand in 20 ml absolutem Ethanol gelöst und mit 600 mg (6.2 mMol) Ammoniumcarbonat versetzt. Nach 22 Stunden wird zur Trocke- ne eingedämpft. Der Rückstand wird mit Ethanol versetzt, die unlöslichen anorga- nischen Salze werden abgesaugt, das Filtrat wird mit Ether versetzt und das ausge- fallene Produkt abgesaugt.

Ausbeute : 0.18 g (54 % der Theorie), Rf-Wert : 0.5 (Reversed Phase RP 8 ; 5% ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2 : 3) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> I. (L)-2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (2-aminocarbonyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1. f. aus (L)-2- (5-Carbamimidoyl-2-benzyloxy-phenyl)-N- <BR> <BR> <BR> <BR> [3-methyl-4- (2-aminocarbonyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid- hydrochlorid und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Ethanol.

Ausbeute : 74 % der Theorie, Rf-Wert : 0.73 (Reversed Phase RP 8 ; 5% ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2 : 3) C22H25N504 x HCI (423.48/459.94) Massenspektrum : (M+H) + = 424 (M-H)-= 422 Beispiel 2 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-{3-methyl-4-[2-(tert. butoxycarbonylamino-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> methyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-phenyl}-acetamid-hydrochlor id a. 2- (5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N- {3-methyl-4- [2- (tert. butyloxycarbonylamino- methyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-phenyl}-acetamid Hergestellt analog Beispiel 1. i. aus 2- (5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N- (3-methyl-4- carboxy-phenyl)-acetamid und 2-(tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl)-piperidin/ O- (Benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat.

Ausbeute : 79 % der Theorie, Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Essigester/Petrolether = 2 : 3)

b. 2- (5-N-Hydroxycarbamimidoyl-2-benzyloxy-phenyl)-N- 3-methyl-4- [2- (tert. butyloxy- carbonylaminomethyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-phenyl}-acetam id Eine Lösung von 0.73 g (1.22 mMol) 2- (5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N- {3-methyl-4- [2-(tert. butylOxyCarbonylaminomethyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-phenyl }-acetamid und 175 mg (2.5 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid in 50 ml Methanol wird mit einer Lö- sung von 1.2 g (3.7 mMol) Cäsiumcarbonat in 1.0 ml Wasser versetzt und 18 Stun- den unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Rohprodukt an Kieselgel ge- reinigt, wobei mit Dichlormethan/Ethanol (98 : 2) plus 2% Eisessig eluiert wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.

Ausbeute : 0.46 g (38% der Theorie), Rf-Wert : 0.46 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol = 1 : 1 + 1 % Eisessig) c. 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- {3-methyl-4- [2- (tert. butyloxycarbonyl- aminomethyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-phenyl}-acetamid Hergestellt analog Beispiel 1. f. aus 2- (5-N-Hydroxycarbamimidoyl-2-benzyloxy- <BR> <BR> <BR> <BR> phenyl)-N- {3-methyl-4- [2- (tert. butyloxycarbonylaminomethyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]- phenyl}-acetamid und Palladium auf Aktivkohle (20%) in Eisessig.

Ausbeute : 25% der Theorie Rf-Wert : 0.46 (Reversed Phase RP 8 ; 5% ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2 : 3) C28H37N505 x HCI (523.64/560.09) Massenspektrum : (M+H) + = 524 Beispiel 3 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (5-Aminomethyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- acetamid a. 2- (5-Aminomethyl-2-benzyloxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-acetamid 300 mg (0.66 mMol) 2- (5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenyl]-acetamid werden in 30 mi methanolischer Ammoniaklösung gelöst und nach Zusatz von 300 mg Raney-Nickei 5 Stunden mit Wasserstoff (5 Atmos-

phären) bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat wird eingedampft.

Ausbeute : 250 mg (79% der Theorie), Rf-Wert : 0.43 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 8 : 2 + Ammoniak) b. 2- (5-Aminomethyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-acetamid Hergestellt analog Beispiel 1. f. aus 2- (5-Aminomethyl-2-benzyloxy-phenyl)-N- [3- methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- acetamid und Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol.

Ausbeute : 54 % der Theorie, Rf-Wert : 0.16 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 8 : 2) C21H25N303 (367.45) Massenspektrum : (M-H)-= 366 Beispiel 4 2- (3-Carbamimidoyl-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- isobutyramid-hydrochlorid a. 2- (3-Cyano-phenyl)-2-methyl-propionsäuremethylester Zu einer Suspension von 1.9 g (48 mMol) Natriumhydrid in 100 ml Dimethylsulfoxyd wird eine Lösung von 2.5 g (15.4 mMol) 3-Cyanophenylessigsäure in 5 ml Dimethyl- sulfoxyd bei 5°C zugetropft. Nach 10 Minuten werden 3 ml (47.7 mMol) Methyliodid zugesetzt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung auf Eis- wasser gegossen, mit Eisessig auf pH 5 gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Das Roh- produkt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan eluiert wird.

Ausbeute : 2.4 g (77 % der Theorie), Rf-Wert : 0.8 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 1 : 1) b. 2- (3-Cyano-phenyl)-2-methyl-propionsäure

2.4 g (11.5 mMol) 2- (3-Cyano-phenyl)-2-methyl-propionsäure-methylester werden in 16 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit einer Lösung von 1 g (23.8 mMol) Lithiumhydroxid in 20 ml Wasser versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Tetra- hydrofuran wird abdestilliert, der Rückstand wird mit Salzsäure auf pH 4 gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft.

Ausbeute : 1.5 g (66 % der Theorie), Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester= 1 : 1) c. 2- (3-Cyano-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-isobutyramid Hergestellt analog Beispiel 1. g. aus 2- (3-Cyano-phenyl)-2-methyl-propionsäure, O- (Benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat, N-Methylmorpholin und 3-Methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 82 % der Theorie, Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) d. 2- (3-Carbamimidoyl-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- isobutyramid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1. k. aus 2- (3-Cyano-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1- yl-carbonyl)-phenyl]-isobutyramid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.

Ausbeute : 54 % der Theorie, Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol/Eisessig = 8 : 2 : 0.2) C23H28N402 x HCI (392.51/428.97) Massenspektrum : (M+H) + = 393 (M+CI)-= 427/29 (Cl) Beispiel 5 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (5-Carbamimidoyl-2-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1- yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid a. 2- (5-Cyano-2-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenyl]-acetamid

0.3 g (0.8 mMol) 2- (5-Cyano-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbo- nyl)-phenyl]-acetamid werden in 20 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 276 mg (2 mMol) Kaliumcarbonat 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 0.1 ml (0.9 mMol) Bromessigsäureethylester zugegeben. Nach 1 Stunde bei 40°C wird die Reaktionslösung in Eiswasser gerührt und mit Essigester extrahiert.

Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet, eingedampft und mit Ether/Petrolether kristallisiert.

Ausbeute : 0.22 g (59 % der Theorie), Rf-Wert : 0.4 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) b. 2- (5-Carbamimidoyl-2-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1. k. aus 2- (5-Cyano-2-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)- N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid und Salzsäure/Ammonium- carbonat in Ethanol.

Ausbeute : 73 % der Theorie, Rf-Wert : 0.35 (Reversed Phase RP 8 ; 5% ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2 : 3) C25H3oN405 x HCI (466. 54/503.00) Massenspektrum : (M+H) + = 467 (M+CI)-= 501/03 (Cl) Beispiel 6 2- (5-Carbamimidoyl-2-carboxymethyloxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid 0.12 g (0.24 mMol) 2- (5-Carbamimidoyl-2-ethoxycarbonylmethyl-oxy-phenyl)-N- [3- methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid-hydroch lorid werden in 10 ml 6 molarer Salzsäure 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Solvens abdestilliert, der Rückstand mit Aceton und Ether versetzt und nochmals zur Trockene eingedampft.

Ausbeute : 42 mg (37 % der Theorie), Rf-Wert : 0.45 (Reversed Phase RP 8 ; 5% ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2 : 3) C23H26N405 x HCI (438.49/474.95)

Massenspektrum : (M+H) + = 439 (M-H)-= 437 Beispiel 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (piperidin-3-yl-carbonyl)- phenyl]-acetamid a. 3-Methyl-4- (pyridin-3-yl-carbonyl)-anilin 14.9 g (111.6 mMol) Aluminiumchlorid, 4.2 g (27.8 mMol) 3-Methylacetanilid und 9.9 g (55.8 mMol) Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid werden 2 Stunden bei 100 °C ge- rührt. Das Reaktionsgemisch wird heiß in Eiswasser eingerührt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand wird mit 50 ml 6 molarer Salzsäure 1.5 Stunden bei 100°C gerührt.

Anschließend wird abgekühlt, mit Ammoniak auf pH 8 gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft und an Kieselgel gereinigt, wobei mit Dichlormethan/Methanol (1-4%) eluiert wird.

Ausbeute : 1.4 g (24 % der Theorie), Rf-Wert : 0.4 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) b. 2- (5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyridin-3-yl-carbonyl)-phenyl]- acetamid Hergestellt analog Beispiel 1. g. aus 3-Methyl-4- (pyridin-3-yl-carbonyl)-anilin, (2- Benzyloxy-5-cyanophenyl)-essigsäure, 0- (Benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-tetra- methyluroniumtetrafluorborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 56 % der Theorie, Rf-Wert : 0.8 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol = 9 : 1) c. 2- (5-Carbamimidoyl-2-benzyloxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyridin-3-yl-carbonyl)- phenyl]-acetamid Hergestellt analog Beispiel 1. k. aus 2- (5-Cyano-2-benzyloxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyridin-3-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.

Ausbeute : 44 % der Theorie, Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol/Eisessig = 8 : 2 : 0.2) d. 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (piperidin-3-yl-carbonyl)- phenyl]-acetamid 0.32 g (0.6 mMol) 2- (5-Carbamimidoyl-2-benzyloxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyridin-3- yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid werden in 75 ml Methanol gelöst, mit 0.5 ml konz.

Ammoniak auf pH 8 gestellt und nach Zugabe von 0.15 g Palladium auf Aktivkohle (10%) 70 Minuten bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Essigester/Ether/ Petrolether (1 : 1 : 1) verrührt und das kristalline Produkt abgesaugt.

Ausbeute : 0.13 g (55 % der Theorie), Rf-Wert : 0.7 (Reversed Phase RP 8 ; 5% ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 : 1) C22H26N403 (394.47) Massenspektrum : (M+H) + = 395 (M-H)-= 393 Analog Beispiel 7 werden folgende Verbindungen hergestellt : (1) 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- (3-methyl-4-benzoyl-phenyl)-acetamid- hydrochlorid Ausbeute : 12 % der Theorie, Rf-Wert : 0.4 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 7 :3 + 1% Eisessig) C23H21N303 x HCI (387.44/423.90) Massenspektrum : (M+H) + = 388 (M-H)-= 386 (2) 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (1-hydroxy-1-phenyl- methyl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid Ausbeute : 23 % der Theorie, Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 7 : 3 + 1 % Eisessig) C23H23N303 x HCI (389.46/425.92) Massenspektrum : (M+H) + = 390

(M-H)-= 388 (3) 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- {4- [1- (3-carbamimidoyl-phenyl)-1- hydroxy-methyl]-3-methyl-phenyl}-acetamid-dihydrochlorid Ausbeute : 37 % der Theorie, Rf-Wert : 0.25 (Reversed Phase RP 8 ; 5% ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2 : 3) C24H25N503 x 2 HCI (431.50/504.42) Massenspektrum : (M+H)+ = 432 (4) 2- (3-Carbamidoyl-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyridin-3-yl-carbonyl)-phenyl]-isobutyr- amid-hydrochlorid Ausbeute : 48 % der Theorie, Rf-Wert : 0.20 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 8 : 2 + 1 % Eisessig) C24H24N402 x HCI (400.48/436.94) Massenspektrum : (M+H) + = 401 (M+CI)-= 435/37 (Ci) Beispiel 8 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-isobutyramid-hydrochlorid a. 3- (1, 1-Dimethyl-allyl)-4-hydroxy-benzonitril 25 g (0.13 Mol) 4- (3-Methyl-but-2-enyloxy)-benzonitril werden in 250 ml Dimethyl- formamid 90 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird abdestilliert und der Rückstand in Essigester/Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird getrock- net und eingedampft. Der Rückstand wird in Toluol gelöst und mit 2 molarer Natron- lauge extrahiert. Die wässrige Phase wird über Aktivkohle filtriert und mit Eisessig angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute : 1.8 g (7 % der Theorie), Rf-Wert : 0.53 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 7 : 3) b. 4-Benzyloxy-3- (1, 1-dimethyl-allyl)-benzonitril

Hergestellt analog Beispiel 1. c. aus 3- (1, 1-Dimethyl-allyl)-4-hydroxy-benzonitril, Benzylbromid und Kaliumcarbonat in Dimethylformamid.

Ausbeute : 93 % der Theorie, Rf-Wert : 0. 70 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 7 : 3) c. 2- (2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-2-methyl-propionsäure 2.2 g (7.9 mMol) 4-Benzyloxy-3-(1, 1-dimethyl-allyl)-benzonitril werden in 60 mi Acetonitril gelöst und nach Zugabe einer Lösung von 11.9 g (55.6 mMol) Natrium- metaperiodat und 50 mg (0.24 mMol) Ruthenium- (111)-chlorid in 80 ml Wasser 4.5 Stunden bei 45°C gerührt. Danach wird mit Essigester verdünnt, die organische Phase wird abgetrennt und eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und mit 1 molarer Natronlauge extrahiert. Die wässrige Phase wird über Aktivkohle filtriert, das Filtrat wird auf 400 ml 6 molare Salzsäure und 200 g Eis gegossen. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute : 0.95 g (41 % der Theorie), Rf-Wert : 0.22 (Kieseigel ; Petrolether/Essigester/Eisessig = 7 : 3 : 0.1) d. 2- (2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-2-methyl-propionsäurechlorid 510 mg (1.73 mMol) 2- (2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-2-methyl-propionsäure werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und nach Zugabe von 0.38 mi (5.21 mMol) Thionyl- chlorid und 0.1 mi Dimethylformamid 2.5 Stunden auf 50°C erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingedampft und ohne Reinigung weiter umgesetzt.

Ausbeute : 530 mg (98 % der Theorie). e. 2- (2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- isobutyramid Eine Lösung von 390 mg (1.9 mMol) 3-Methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin in 50 ml Tetrahydrofuran wird mit 0.7 ml (5.18 mMol) Triethylamin versetzt. An- schließend wird eine Lösung von 530 mg (1.69 mMol) 2- (2-Benzyloxy-5-cyano- phenyl)-2-methyl-propionsäurechlorid in 20 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 14 Stunden bei Raumtemperatur wird das Solvens abgedampft und der Rückstand an Kieselgel gereinigt, wobei mit Essigester/Petrolether (4 : 1) eluiert wird.

Ausbeute : 410 mg (50 % der Theorie),

Rf-Wert : 0.38 (Kieselgel ; Essigester) f. 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-isobutyramid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1. k. aus 2- (2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-isobutyramid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung analog Beispiel 1.1. mit Wasserstoff/Palla- dium auf Aktivkohle in Methanol.

Ausbeute : 77 % der Theorie, Rf-Wert : 0.5 (Reversed Phase RP 8 ; 5% ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2 : 3) C23H28N403 x HCI (408.50/444.96) Massenspektrum : (M+H) + = 409 (M-H)-= 407 Beispiel 9 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-chlor-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- acetamid-hydrochlorid a. 3-Chlor-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-nitrobenzol Hergestellt analog Beispiel 1. g. aus 2-Chlor-4-nitrobenzoe-säure, 0- (Benzotriazol-l- yl)-N, N, N'-N'-tetramethyluroniumfluor-borat, N-Ethyl-diisopropylamin und Pyrrolidin in Tetrahydrofuran/Wasser 9 : 1.

Ausbeute : 72 % der Theorie, Rf-Wert : 0.65 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5) b. 3-Chlor-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin Hergestellt analog Beispiel 1. f. aus 3-Chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-nitrophenol und Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol/Dichlormethan (1 : 1).

Ausbeute : 100 % der Theorie, Rf-Wert : 0.42 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5)

c.2- (2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N- [3-chlor-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- acetamid Hergestellt analog Beispiel 8. e. aus 3-Chlor-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin, (2- Benzyloxy-5-cyanophenyl)-essigsäurechlorid und Triethylamin in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 64 % der Theorie, Rf-Wert : 0.75 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5) d. 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-chlor-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-acetamid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1. k. aus 2- (2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N- [3-chlor-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung analog Beispiel 1. 1. mit Wasserstoff/Palla- diumauf Aktivkohle in Methanol.

Ausbeute : 50 % der Theorie, Rf-Wert : 0.5 (Reversed Phase RP 8 ; 5% ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2 : 3) C20H21CIN403 x HCI (400.87/437.33) Massenspektrum : (M+H)+ = 401 (M-H)-= 399 (M+CI)'= 435/37 (Cl) Beispiel 10 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (3-Carbamimidoyl-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-2-amino- acetamid-dihydrochlorid a. 5- (3-Bromphenyl)-imidazolidin-2, 4-dion Ein Gemisch aus 68.0 g (0.58 Mol) 3-Brombenzaldehyd, 43.0 g (0.66 Mol) Kalium- cyanid und 259 g (2.7 Mol) Ammoniumcarbonat werden in 1 I Wasser und 1 I Ethanol suspendiert und 1 h bei 60°C gerührt. Anschließend wird abgekühlt und mit 665 mi konz. Salzsäure vorsichtig auf pH 4 gestellt. Die entstandene Suspension wird auf 5°C abgekühlt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute : 100.6 g (68 % der Theorie), Rf-Wert : 0.5 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9.5 : 0.5)

b. Amino- (3-bromphenyl)-essiasäure 100 g (0.39 Mol) 5- (3-Bromphenyl)-imidazolidin-2, 4-dion werden in 170 ml Wasser suspendiert und innerhalb 25 Minuten tropfenweise mit 295 mi (5.4 Mol) konz.

Schwefelsäure versetzt, wobei die Temperatur bis auf 85°C ansteigt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 6.5 h auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 10 g Aktivkohle versetzt und abgesaugt. Die Lösung wird auf Eiswasser gegossen, mit ca. 650 ml konz. Ammoniak auf pH 6.5 gestellt und der gebildete Niederschlag abgesaugt.

Ausbeute : 83.6 g (93 % der Theorie), Rf-Wert : 0.6 (Reversed Phase RP 8 ; 5% ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2 : 3) c. Amino-(3-bromphenVl)-essiqsäureethylester-hvdrochlorid Hergestellt analog Beispiel 6 aus Amino- (3-bromphenyl)-essigsäure und 6 molarer Salzsäure in Ethanol.

Ausbeute : 95 % der Theorie, Rf-Wert : 0.45 (Reversed Phase RP 8 ; 5% ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2 : 3) d. (3-Bromphenvl)-tert. butoxycarbonylamino-essiasäure 12.1 g (41 mMol) Amino- (3-bromphenyl)-essigsäureethylester-hydrochlorid werden in 90.4 ml (90.4 mMol) 1 molarer Natronlauge gelöst. Nach Zugabe einer Lösung von 9.0 g (41 mMol) Di-tert. butyidicarbonat in 100 ml Tetrahydrofuran wird das Reak- tionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 1 molarer Salzsäure auf pH 1 gestellt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und einge- dampft.

Ausbeute : 12.0 g (89 % der Theorie), Rf-Wert : 0.15 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5) e. (3-Bromphenvl)-tert. butoxvcarbonylamino-essigsäure-benzvlester Hergestellt analog Beispiel 1. c. aus (3-Bromphenyl)-tert. butoxycarbonylamino- essigsäure, Benzylbromid und Kalium-carbonat in Dimethylformamid.

Ausbeute : 85 % der Theorie,

Rf-Wert : 0.24 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 9 : 1) f. tert. Butoxycarbonylamino- (3-cyanophenyl)-essigsäurebenzyl-ester 11.4 g (2i mMol) (3-Bromphenyl)-tert. butoxycarbonylamino-essigsäure-benzylester werden in 100 mi Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 4.8 g (53.6 mMoi) Kupfer- (I)-cyanid und 0.7 g (0.6 mMol) Tetrakis-triphenylphosphin-palladium- (0) 8 Stunden bei 145 °C gerührt. Die warme Suspension wird abgesaugt und die Mutterlauge in Natriumchloridlösung/Essigester verteilt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natronlauge gewaschen, getrocknet, eingedampft und an Kieselgel chromatogra- phiert, wobei mit Petrolether/Essigester (15-25%) eluiert wird.

Ausbeute : 3.7 g (37 % der Theorie), Rf-Wert : 0.25 (Kieselgel ; DichlormethanlEthanol = 4 : 1) g. tert.-Butoxycarbonylamino- (3-cyanophenyl)-essigsäure Hergestellt analog Beispiel 1. f. aus tert.-Butoxycarbonylamino- (3-cyanophenyl)- essigsäurebenzylester und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol.

Ausbeute : 100 % der Theorie, Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5) h. 2- (3-Cyano-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-2- (tert. butoxy- carbonylamino)-acetamid 0.7 g (2.5 mMol) tert.-Butoxycarbonylamino- (3-cyanophenyl)-essigsäure, 0.5 g (2.5 mMol) 3-Methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin und 1.7 mi (15.2 mMol) N-Methyl- morpholin werden in 30 ml Dichlormethan gelöst und bei-10°C mit 3.0 mi (5 mMol) Propanphosphonsäure-cyclo-anhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei - 10°C und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand in Essigester aufgenommen, mit Natronlauge und Wasser gewa- schen. Die organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft.

Ausbeute : 0.8 g (64 % der Theorie), Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5) C26H30N404 (462.55)

Massenspektrum : (M+H) + = 463 (M-H)-= 461 i. 2- (3-Carbamimidoyl-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyi)-phenyi]-2- amino-acetamid-dihvdrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1. k. aus 2- (3-Cyano-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1- yl-carbonyl)-phenyl]-2- (tert. butoxycarbonylamino)-acetamid und Salzsäure/Ammo- niumcarbonat in Ethanol.

Ausbeute : 100 % der Theorie, Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1 + 5 % Ammoniak) C21H25N502 x 2 HCI (379.46/452.39) Massenspektrum : (M+H) + = 380 Analog Beispiel 10 wird folgende Verbindung hergestellt : (1) 2- (3-Carbamimidoyl-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-2- (acetvlamino)-acetamid-hydrochlorid Ausbeute : 96% der Theorie, Rf-Wert : 0.59 (Reversed Phase RP 8 ; 5% ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2 : 3) C23H27N503 x HCI (421,5/457,95) Massenspektrum : (M+H) + = 422 (M-H)-= 420 Beispiel 11 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-sulfonyl)-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> phenyll-acetamid-hydrochlorid a. 4-Acetvlamino-2-methvl-benzolsulfonsäurechlorid 5.0 g (33.5 mMol) 3-Methyl-phenylacetamid werden bei Raumtemperatur portions- weise zu 11.1 mi (167 mMol) Chlorsulfonsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden auf 60°C erwärmt, abgekühlt, auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft.

Ausbeute : 7.0 g (85 % der Theorie), Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) b. N- [3-Methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-sulfonyl)-phenyl]-acetamid 7.0 g (28.4 mMol) 4-Acetylamino-2-methyl-benzolsulfonsäure-chlorid werden in 70 ml Wasser und 60 ml 0.5 molarer Natronlauge suspendiert und bei 0°C mit einer Lösung von 2.5 ml (29.8 mMol) Pyrrolidin in 60 ml Aceton versetzt. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wird die entstandene Lösung mit 2 molarer Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrock- net und eingedampft.

Ausbeute : 7.2 g (89 % der Theorie), Rf-Wert : 0.55 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) c. 3-Methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-sulfonyl)-anilin 7.2 g (25.3 mMol) N- [3-Methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-sulfonyl)-phenyl]-acetamid werden in 10 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 70 mi 6 molarer Salzsäure 11 Stunden bei 40°C gerührt. Anschließend wird mehrfach mit Dichlormethan extrahiert, die ver- einigten organischen Extrakte werden mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewa- schen, getrocknet und eingedampft.

Ausbeute : 3.8 g (63 % der Theorie), Rf-Wert : 0.80 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) d. 2- (2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-sulfonyl)-phenyl)- acetamid Hergestellt analog Beispiel 8. e. aus 3-Methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-sulfonyl)-anilin, 2- Benzyloxy-5-cyano-phenylessigsäurechlorid und Triethylamin in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 81 % der Theorie, Rf-Wert : 0.79 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) e. 2-(5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N-13-methyl-4-(pyrrolid in-1-yl-sulfonyl)- phenyl]-acetamid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1. k. aus 2- (2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-sulfonyl)-phenyl)-acetamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in

Ethanol und anschließender Umsetzung mit Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol analog Beispiel 1.1.

Ausbeute : 56 % der Theorie, Rf-Wert : 0.57 (Reversed Phase RP 8 ; 5% ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2 : 3) C20H24N404S x HCI (416.50/452.97) Massenspektrum : (M+H) + = 417 (M)-= 415 (M+CI)-= 451/53 (Cl) Beispiel 12 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-propionamid-hydrochlorid a. (2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-essigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 8. d. aus 2-Benzyloxy-5-cyano-phenylessigsäure und Thionylchlorid in Dichlormethan und anschießender Umsetzung mit Methanol.

Ausbeute : 85 % der Theorie, Rf-Wert : 0.7 (Kieselgel ; Essigester/Petrolether = 1 : 1) b. 2- (2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-propionsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 4. a. aus 2-Benzyloxy-5-cyano-phenylessigsäuremethyl- ester, Natriumhydrid und Methyliodid in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 78 % der Theorie, Rf-Wert : 0.53 (Kieselgel ; Dichlormethan/Essigester = 7 : 3) c. 2- (2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-propionsäure Hergestellt analog Beispiel 4. b. aus 2- (2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-propionsäure- methylester und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 93 % der Theorie, Rf-Wert : 0.22 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester/Eisessig = 7 : 3 : 0.1) d. 2- (2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-propionsäurechlorid

Hergestellt analog Beispiel 8. d. aus 2- (2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-propionsäure und Thionylchlorid in Dichlormethan.

Ausbeute : 96 % der Theorie e. 2- (2-Benzyloxy-5-cyano-phenyi)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propionamid Hergestellt analog Beispiel 8. e. aus 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin, 2-(2- Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-propion-säurechlorid und Triethylamin in Tetrahydro- furan.

Ausbeute : 97 % der Theorie, Rf-Wert : 0.4 (Kieselgel ; Essigester) f. 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-propionamid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1. k. aus 2- (2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propionamid und Saizsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung mit Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol analog Beispiel 1.1.

Ausbeute : 62 % der Theorie, Rf-Wert : 0.45 (Reversed Phase RP 8 ; 5% ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2 : 3) C22H26N403 x HCI (394.48/430.95) Massenspektrum : (M+H) + = 395 (M-H)-= 393 Beispiel 13 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-trifluormethyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-acetamid-hydrochlorid a. 3-Trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-nitrobenzol Hergestellt analog Beispiel 1. g. aus 4-Nitro-2-trifluormethyl-benzoesäure, Pyrrolidin, 0- (Benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat und N-Methyl- morpholin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 69 % der Theorie, Rf-Wert : 0.6 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) b. 3-Trifluormethyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin 1.4 g (4 mMol) 3-Trifluormethyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-nitrobenzol werden in 25 mi Essigester und 25 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 0.5 g Palladium auf Aktivkohle (10%) 45 Minuten bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Der Kata- lysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Essig- ester umkristallisiert.

Ausbeute : 0.6 g (60 % der Theorie), Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) c. 2- (2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N- [3-trifluormethyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-acetamid Hergestellt analog Beispiel 1. g. aus 3-Trifluormethyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- anilin, 2-Benzyloxy-5-cyano-phenylessigsäure, 0- (Benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'- tetramethyluroniumtetrafluorborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 32 % der Theorie, Rf-Wert : 0.5 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) d. 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-trifluormethyl-4- (pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenyl]-acetamid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1. k. aus 2- (2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N- [3-trifluor- methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid und Salzsäure/Ammonium- carbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung mit Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol analog Beispiel 1.1.

Ausbeute : 35 % der Theorie, Rf-Wert : 0.25 (Reversed Phase RP 8 ; 5% ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2 : 3) C21H21F3N403 x HCI (434.42/470.89) Massenspektrum : (M+H) + = 435 (M-H)-= 433 Analog Beispiel 13 wird folgende Verbindung hergestellt :

(1) 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-3-trifluor- methyl-phenyl]-propionamid-hydrochlorid Ausbeute : 50 % der Theorie, Rf-Wert : 0.24 (Reversed Phase RP 8 ; 5% ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2 : 3) C22H23F3N403 x HCI (448.45/484.92) Massenspektrum : (M+H) + = 449 (M+H)'= 447 (M+CI)-= 483/85 (Cl) Beispiel 14 <BR> <BR> 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-brom-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phe-<BR> nyl]-acetamid-hyd rochlorid a. 3-Brom-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-nitrobenzol Hergestellt analog Beispiel 1. g. aus 2-Brom-4-nitro-benzoesäure, Pyrrolidin, O- (Benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat und N-Methyl- morpholin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 77 % der Theorie, Rf-Wert : 0.25 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester= 1 : 1) b. 3-Brom-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin Hergestellt analog Beispiel 13. b. aus 3-Brom-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-nitrobenzol und Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Essigester.

Ausbeute : 28 % der Theorie, Rf-Wert : 0.33 (Kieselgel ; Essigester/Petrolether = 9 : 1 + 1 Tropfen Ammoniak) c. 2- (2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N- [3-brom-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- acetamid Hergestellt analog Beispiel 1. g. aus 3-Brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin, 2- Benzyloxy-5-cyano-phenylessigsäure, O-(Benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-tetramethyl- uroniumtetrafluorborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 53 % der Theorie, Rf-Wert : 0.4 (Kieselgel ; Essigester) d. 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-brom-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-acetamid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1. k. aus 2- (2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N- [3-brom-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung mit Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol analog Beispiel 1.1.

Ausbeute : 46 % der Theorie, Rf-Wert : 0.5 (Reversed Phase RP 8 ; 5% ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2 : 3) C20H21BrN403 x HCI (445.32/481.79) Massenspektrum : (M+H) + = 445/47 (Br) Analog Beispiel 14 wird folgende Verbindung hergestellt : (1) 2- (5-Carbamimidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-brom-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-propionamid-hydrochlorid Ausbeute : 20 % der Theorie, Rf-Wert : 0.4 (Reversed Phase RP 8 ; 5% ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2 : 3) C21H23BrN403 x HCI (459.35/495.81) Massenspektrum : (M+H) + = 459/61 (Br) Beispiel 15 <BR> <BR> 2- (5-Carbamidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-methoxy-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phe-<BR> nyl]-acetamid-hydrochlorid a. 3-Methoxy-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-nitrobenzol Hergestellt analog Beispiel 1. g. aus 2-Methoxy-4-nitro-benzoesäure, Pyrrolidin, O- (Benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat und N-Methyl- morpholin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 70 % der Theorie,

Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) b. 3-Methoxy-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anil in Hergestellt analog Beispiel 13. b. aus 3-Methoxy-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- nitrobenzol und Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol.

Ausbeute : 75 % der Theorie, Rf-Wert : 0.25 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) c. 2- (2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N- [3-methoxy-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- acetamid Hergestellt analog Beispiel 1. g. aus 3-Methoxy-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin, 2-Benzyloxy-5-cyano-phenylessigsäure, 0- (Benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-tetramethyl- uroniumtetrafluorborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 22 % der Theorie, Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) d. 2- (5-Carbamidoyl-2-hydroxy-phenyl)-N- [3-methoxy-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-acetamid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1. k. aus 2- (2-Benzyloxy-5-cyano-phenyl)-N- [3-methoxy-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol und anschließender Umsetzung mit Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol analog Beispiel 1.1.

Ausbeute : 22 % der Theorie, Rf-Wert : 0.25 (Reversed Phase RP 8 ; 5% ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 2 : 3) C21H24N404 x HCI (396.45/432.92) Massenspektrum : (M+H) + = 397 (M-H)-= 395 (M+CI)-= 431/33 (Cl)

Beispiel 16 <BR> <BR> 2- (3-Carbamimidoyl-phenyl)-N- [3-brom-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyi]-3-phenyl-<BR> propionamid-hydrochlorid a. 2- (3-Cyano-phenyl)-N- [3-brom-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-3-phenyl- propionamid Eine Lösung von 0.4 g (1.0 mMol) 2- (3-Cyano-phenyl)-N- [3-brom-4- (pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenyl]-acetamid in 4 ml Dimethylsulfoxid wird bei Raumtemperatur por- tionsweise mit 0.2 g (2.0 mMol) Kalium-tert. butylat versetzt und15 Minuten gerührt.

Nach Zugabe von 0.1 ml 1.0 mlVlol) Benzylbromid wird das Reaktionsgemisch wei- tere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit Eiswasser versetzt. Der gebil- dete Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und an Kieselgel gereinigt, wobei mit Petrolether/Essigester (1/0 bis 0/1) eluiert wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.

Ausbeute : 0.1 g (22% der Theorie) Rf-Wert : 0.46 (Kieseigel ; Essigester + 1% Ammoniak) b. 2- (3-Carbamimidoyl-phenyl)-N- [3-brom-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-3- phenyl-propionamid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1. k. aus 2- (3-Cyano-phenyl)-N- [3-brom-4- (pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenyl-3-phenyl-propionamid und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.

Ausbeute : 81 % der Theorie, Rf-Wert : 0.36 (Reversed Phase RP 8 ; 5% ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 : 2) C27H27BrN402 x HCI (519.36/555.91) Massenspektrum : (M+H) + = 519/21 (Br) (M-H)-= 517/19 (Br) Analog Beispiel 16 wird hergestellt : (1) 2- (3-Carbamimidoyl-phenyl)-N- [3-brom-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- 3- (pyridin-4-yl)-propionamid-hydrochlorid

Ausbeute : 95 % der Theorie, Rf-Wert : 0.48 (Reversed Phase RP 8 ; 5% ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 1 : 2) C26H26BrN502 x HCI (520.36/556.89) Massenspektrum : (M+H) + =520/22 (Br) (M+Cl)- = 554/56/58 (Cl, Br) (2) 2- (3-Carbamimidoyl-phenyl)-N- [3-brom-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- 3- [4- (ethoxycarbonyl)-phenyl]-propionamid-hydrochlorid Ausbeute : 93 % der Theorie, Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1 + 1 % Ammoniak) C30H31BrN4O4 x HCl (591.51/627.97) Massenspektrum : (M+H)+ = 591/93 (Br) (M+Cl)- = 625/27 (CI, Br) Beispiel 17 Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 mi Zusammensetzung : Wirkstoff 75,0 mg Mannitol 50,0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10, 0 ml Herstellung : Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefrier- getrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 18 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml

Zusammensetzung : Wirkstoff 35,0 mg Mannitol 100,0 mg Wasser für injektionszwecke ad 2,0 ml Herstellung : Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 19 Tablette mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung : (1) Wirkstoff 50,0 mg (2) Milchzucker 98,0 mg (3) Maisstärke 50,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg (5) Magnesiumstearat 2, 0 mg 215,0 mg Herstellung : (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert.

Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.

Durchmesser der Tabletten : 9 mm.

Beispiel 20 Tablette mit 350 mg Wirkstoff Zusammensetzung : (1) Wirkstoff 350,0 mg (2) Milchzucker 136,0 mg (3) Maisstärke 80,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg (5) Magnesiumstearat 4,0 mg 600,0 mg Herstellung : (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert.

Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.

Durchmesser der Tabletten : 12 mm.

Beispiel 21 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung : (1) Wirkstoff 50,0 mg (2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg (4) Magnesiumstearat 2,0 mg 160,0 mg

Herstellung : (1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel 22 Kapseln mit 350 mg Wirkstoff Zusammensetzung : (1) Wirkstoff 350,0 mg (2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg (4) Magnesiumstearat 4,0 mg 430,0 mg Herstellung : (1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Beispiel 23 Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff

1 Zäpfchen enthält : Wirkstoff 100,0 mg Polyethylenglykol (M. G. 1500) 600,0 mg Polyethylenglykol (M. G. 6000) 460,0 mg Polyethylensorbitanmonostearat 840,0 mg 2000,0 mg Herstellung : Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat ge- schmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorien- formen ausgegossen.