L'invention concerne des 1 ,4-dioxanes-2,5-diones, leur synthèse et leur polymérisation par voie catalytique. Ces 1 ,4-dioxanes-2,5-diones sont de préférence fonctionnalisées dissymétriques, c'est-à-dire qu'elles comportent des groupements fonctionnalisés, généralement positionnés symétriquement par rapport au cycle à 6 atomes de la dioxane-dione, et distincts l'un de l'autre.

Selon l'invention, les 1 ,4-dioxanes-2,5-diones comportent de préférence deux groupements fonctionnels distincts l'un de l'autre et positionnés symétriquement par rapport au cycle à 6 atomes de la 1 ,4-dioxane-2,5-dione, l'un étant de préférence l'atome d'hydrogène et l'autre étant de préférence un groupement fonctionnel introduit par un α-hydroxyacide dérivé d'acide aminé.

Les polyglycolides (ou PGA pour « poly(glycolic acid) » en anglais) ainsi que leurs copolymères avec l'acide lactique, les polyglycolide-co-lactides (PLGA) connaissent un intérêt croissant. Le glycolide ou 1 ,4-dioxane-2,5-dione est le diester formant un cycle à 6 atomes constitué de deux unités d'acide glycolique. Un polyglycolide est un polymère de l'acide glycolique formé, le plus souvent, par polymérisation par ouverture de cycle (ou ROP pour « Ring Opening Polymerization » en anglais) du glycolide. Le lactide ou 3,6-diméthyl-1 ,4-dioxane-2,5-dione est le diester formant un cycle à 6 atomes constitué de deux unités d'acide lactique. Un polylactide (ou PLA pour "poly(lactic acid)" en anglais) est un polymère de l'acide lactique généralement obtenu par polymérisation par ouverture de cycle du lactide.

La modification des propriétés des PGA, des PLA et des PLGA, principalement en termes de biodégradabilité et de biocompatibilité, constitue un enjeu important, en particulier pour étendre leurs applications dans le domaine médical et cosmétique. Une approche pour ajuster au mieux leurs propriétés, consiste à incorporer des groupements fonctionnalisés le long de la chaîne polymérique. Dans ce but, des 1 ,4-dioxane-2,5-diones dissymétriques, substituées en position 3 et/ou 6, sont synthétisées. Ces chaînes peuvent modifier de manière importante les propriétés desdits polymères et permettre, par exemple, d'établir des interactions privilégiées avec un principe actif.

La préparation des PGA, PLA et PLGA par ouverture de cycle des diesters cycliques glycolides et lactides se fait par ouverture des cycles des monomères (diesters cycliques) puis polymérisation. Cette polymérisation est réalisée à l'aide d'au moins un amorceur.

Par « amorceur » on entend selon l'invention un agent chimique qui participe au déclenchement de la réaction de polymérisation.

La polymérisation de ces 1 ,4-dioxane-2,5-diones fonctionnalisées a été étudiée exclusivement à l'aide de catalyseurs métalliques tels que l'octoate stanneux (étain (ll)2-éthylhexanoate : Sn (C7H15COO2)).

Néanmoins, la faible réactivité des monomères ainsi que des systèmes catalytiques généralement utilisés, impose une température de réaction élevée, par exemple comprise dans une fourchette de 120°C à 180°C. Une telle température rend difficile, voire impossible, le contrôle de la polymérisation et donc le contrôle des propriétés du polymère.

Ainsi, aucun de ces procédés n'est vraiment satisfaisant.

De plus, les polymères obtenus contiennent de nombreuses impuretés métalliques, dues à la présence de métal dans les catalyseurs. En effet, l'utilisation d'un catalyseur à base de complexe d'étain met généralement en jeu de 0,01 à 0,2% en masse de métal étain par rapport à l'unité monomère du polymère ; l'utilisation d'un catalyseur à base de complexe d'aluminium met généralement en jeu au moins 0,1 % en masse d'aluminium par rapport à l'unité monomère du polymère ; l'utilisation d'un catalyseur à base de complexe de zinc met en jeu au moins 0,2% en masse de zinc par rapport à l'unité monomère du polymère. Ces impuretés métalliques rendent les polymères obtenus inutilisables sans traitement de purification ultérieur, et constituent une limitation importante selon le domaine d'application envisagé, en particulier pour ce qui concerne le domaine médical et le domaine cosmétique. En outre, la présence des chaînes latérales fonctionnalisées rend la purification de ces polymères très difficile voire impossible à ce jour.

La demanderesse propose donc un procédé de polymérisation de 1 ,4 dioxane-2,5-diones en présence d'au moins un amorceur généralement protique et d'au moins un catalyseur, ledit procédé étant caractérisé en ce que le catalyseur comprend au moins un composé organique dépourvu de métal. Le catalyseur selon l'invention est généralement choisi parmi : les pyridines, et notamment les 4-amino-pyridines, substituées ou non, notamment en position 2 et/ou 3 par au moins un groupement alkyle en C1-C12 ; substituées ou non, notamment en position N' par au moins un groupement alkyle en C1-C12 telle que la N',N'-diméthylamino-4-pyridine (également dénommée DMAP) ; dans le cas de la substitution par au moins deux groupements, ces groupements peuvent être fusionnés entre eux ; - les acides sulfoniques de formule R ¹ SOsH, où R' est un groupement aryle ou alkyle, tels que l'acide paratoluènesulfonique, l'acide méthane sulfonique et l'acide trifluorométhanesulfonique (dénommés respectivement en abrégé APTS, AMS et TfOH) ; - les aminés tertiaires polycycliques telles que la

1 ,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène (DBU) ou la

1 ,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ène (DBN).

- les guanidines cycliques ou acycliques, telle que la 1 ,5,7-triazabicyclo-[4.4.0]dec-5-ène (également dénommée TBD) - les mono ou poly-phosphazènes tel que le 2-terf-butylimino-2- diéthylamino-1 ,3-diméthylperhydro-1 ,3,2-diazaphosphorine (également dénommé BEMP) ; - les associations :

- d'au moins une thiourée de formule générale RiNH-C(=S)-NHR ₂ dans laquelle les groupements Ri et R ₂ , distincts ou non, sont des groupements aryle ou alkyle, éventuellement substitué(s), généralement choisis dans le groupe formé par les groupements alkyles en C1-C12, linéaires ou ramifiés, les groupements cycloalkyles en C3-C7 et les groupements aromatiques en C6-C12 fusionnés ou non, chacun desdits groupements pouvant être substitué ou non par un halogène, CF ₃ , NO2, NHCOCH ₃ , ou un groupement alkyle en

C1-C12, linéaire ou ramifié, et

- d'au moins une aminé tertiaire, aliphatique ou aromatique, mono ou polyamine, avec un ratio thiourée/amine tertiaire variant de préférence de 0,1 à 10, comme notamment l'association de la thiourée dite thiourée

1 , de formule , et de spartéine.

- les thiourées de formule générale RsNH-C(=S)-NHR ₄ dans lesquelles les groupements R ₃ et R ₄ , distincts ou non, sont des groupements aryle ou alkyle, éventuellement substitué(s), comportant au moins une fonction aminé tertiaire, généralement choisis dans le groupe formé par les groupements alkyles en d- C12 comportant au moins une fonction aminé tertiaire, linéaires ou ramifiés, les groupements cycloalkyles en C ₃ -C ₇ comportant au moins une fonction aminé tertiaire, les groupements aromatiques en C6-C12, fusionnés ou non, comportant au moins une fonction aminé tertiaire et les groupements hétérocycloalkyles en C ₃ -Ci2, fusionnés ou non, comportant au moins une fonction aminé tertiaire, chacun desdits groupements pouvant être substitué ou non par un halogène, CF ₃ , NO2, NHCOCH ₃ , un groupement alkyle en C1-C12, linéaire ou ramifié, telle que la thiourée dite thiourée 2,

de formule : _;

- les associations :

- d'au moins une thiourée de formule générale R ₅ NH-C(=S)-NHR ₆ dans lesquelles les groupements R ₅ et R ₆ , distincts ou non, sont des groupements aryle ou alkyle, éventuellement substitué(s), comportant au moins une fonction aminé tertiaire, généralement choisis dans le groupe formé par les groupements alkyles en C1-C12 comportant au moins une fonction aminé tertiaire, linéaires ou ramifiés, les groupements cycloalkyles en C3-C7 comportant au moins une fonction aminé tertiaire, les groupements aromatiques en C6-C12, fusionnés ou non, comportant au moins une fonction aminé tertiaire et les groupements hétérocycloalkyles en C3-C12, fusionnés ou non, comportant au moins une fonction aminé tertiaire, chacun desdits groupements pouvant être substitué ou non par un halogène, CF ₃ , NO2, NHCOCH ₃ , un groupement alkyle en d- C12, linéaire ou ramifié, telle que la thiourée dite thiourée 2, et

- d'au moins une aminé tertiaire, aliphatique ou aromatique, mono ou polyamine, telle que l'association de thiourée dite thiourée 3, de formule

, et de spartéine. Par « association » de composés, on entend selon l'invention la présence concomitante d'au moins deux composés constituant ainsi un système catalytique où chaque composé de l'association peut jouer un rôle précis tel que l'activation d'un monomère ou l'activation de l'amorceur. Les appellations thiourée 1 , thiourée 2 et thiourée 3 sont propres au texte, et visent à simplifier l'écriture de ces composés thiourées. La thiourée 1 est la 1-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-3-cyclohéxylthiourée. La thiourée 2 est la 1 -(1 -Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(3,5-bis-trifluorométhyl-phà ©nyl)-thiourée, et la thiourée 3 est la 1-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-3- (N',N'diméthylaminoéthyl)-thiourée.

Ainsi, de préférence, le catalyseur organique est une thiourée comportant une aminé tertiaire (telle la thiourée 2), ou bien une association d'au moins une thiourée (telle la thiourée 1 ) et d'au moins une aminé tertiaire (telle la spartéine), ou bien une association d'au moins une thiourée comportant une aminé tertiaire (telle la thiourée 3) et d'au moins une aminé tertiaire (telle la spartéine).

De façon particulièrement intéressante, le procédé selon l'invention permet l'obtention d'un polymère dépourvu d'impuretés métalliques, ce qui permet avantageusement son utilisation dans des domaines tels que la pharmacie, la chirurgie ou encore la cosmétique. De plus, un tel polymère présente le plus souvent un rapport du poids moléculaire moyen en poids (Mw) sur le poids moléculaire moyen en nombre (Mn) particulièrement intéressant, c'est-à-dire légèrement supérieur à 1 et le plus souvent inférieur à 1 ,40, de préférence inférieur à 1 ,38, de façon encore plus préférée inférieur à 1 ,35. Ce rapport est encore appelé indice de polydispersion (PDI= Mw/Mn) ou indice de polymolécularité.

Le procédé selon l'invention est avantageusement mis en Å“uvre sous des conditions opératoires douces, généralement à une température comprise dans une fourchette de -80 ⁰ C à 100 ⁰ C et de préférence de 0°C à 40 ⁰ C.

De préférence les 1 ,4-dioxane-2,5-diones selon l'invention sont fonctionnalisées dissymétriques.

En outre, les 1 ,4-dioxane-2,5-diones fonctionnalisées dissymétriques selon l'invention sont généralement sous forme d'énantiomères purs ou de mélanges d'énantiomères. Ces derniers peuvent être plus particulièrement les mélanges racémiques. Le procédé de polymérisation selon l'invention se fait par ouverture de cycle des diesters cycliques 1 ,4-dioxanes-2,5-diones à l'aide d'au moins un amorceur généralement protique.

Par « amorceur protique » on entend selon l'invention un amorceur qui peut libérer un proton.

L'amorceur protique selon l'invention est généralement un réactif protique tel que l'eau, un alcool, un thiol, une aminé primaire, ou plus généralement tout composé contenant une fonction alcool, thiol ou aminé. C'est pourquoi on peut symboliser l'amorceur protique selon l'invention par une formule RXH, où R est un groupement qui sera précisé dans la suite du texte, et XH (pour -X-H) une fonction alcool, aminé, thiol, susceptible de libérer un proton (H ⁺ ).

L'amorceur protique peut être notamment l'alcool n-pentylique ou n-pentanol. Les 1 ,4-dioxane-2,5-diones fonctionnalisées dissymétriques selon la présente invention sont généralement des diesters combinant de préférence l'acide lactique ou l'acide glycolique avec un α-hydroxyacide dérivé d'acide aminé, combinant de façon encore plus préférée l'acide glycolique avec un α-hydroxyacide dérivé d'acide aminé. De façon plus particulièrement préférée selon l'invention, les diesters combinent de préférence l'acide glycolique et un des α-hydroxyacides dérivés des acides aminés suivants : l'acide aspartique, la serine, la thréonine, la cystéine, la lysine et l'acide glutamique. Ces dérivés d'acides aminés conduisent à une fonctionnalisation des 1 ,4-dioxanes-2,5-diones particulièrement avantageuse.

En effet, les fonctions latérales (i.e. les fonctions acides carboxyliques, alcools, thiols ou encore aminés) peuvent être mises à profit pour établir des interactions de nature ionique ou covalente avec des principes actifs tout particulièrement dans les domaines médical, pharmaceutique, cosmétique et de traitement de surfaces.

Ces combinaisons préférées entre l'acide glycolique et l'acide aspartique, la serine, la thréonine, la cystéine, la lysine et l'acide glutamique conduisent, respectivement, aux composés de formules (I) à (Vl) suivantes, parmi lesquels les 1 ,4-dioxane-2,5-diones selon l'invention sont préférentiellement choisies, sous forme d'énantiomère pur ou de mélange d'énantiomères :

où le groupement Gp est un groupement protecteur ou est l'hydrogène

H.

Dans le cas où Gp=H, les composés (I), (II), (IV), (V) et (Vl) sont respectivement les : - 3-carboxyméthyl-1 ,4-dioxane-2,5-dione,

- 3-hydroxyméthyl-1 ,4-dioxane-2,5-dione,

- 3-(1 -hydroxy)éthyl-1 ,4-dioxane-2,5-dione,

- 3-mercaptométhyl-1 ,4-dioxane-2,5-dione,

- 3-(4-amino)butyl-1 ,4-dioxane-2,5-dione, et - 3-carboxyéthyl-1 ,4-dioxane-2,5-dione. On appelle « groupement protecteur » selon l'invention, tout groupe permettant de protéger temporairement la fonction latérale du monomère et du polymère, et susceptible d'être ensuite retiré par transformation chimique afin de libérer la fonction chimique d'intérêt. L'homme du métier est à même de déterminer les groupements protecteurs généralement utilisables selon l'invention.

Dans le cas où le groupement Gp est différent de l'hydrogène, Gp est un groupement protecteur. Dans le cas où Gp est H, ces 1 ,4-dioxane-2,5-diones sont considérées comme non protégées ou déprotégées. De préférence, le groupement Gp est choisi parmi le benzyle (dénommé également en abrégé Bz), le benzyloxycarbonyle et le 4-methylbenzyle. Le benzyle est un groupement protecteur particulièrement préféré pour les composés de formule (I), (II), (III), (IV) et (Vl) selon l'invention. Le benzyloxycarbonyle est un groupement protecteur également particulièrement préféré pour le composé de formule (V) selon l'invention.

Dans le cas où le groupement Gp est le benzyle, les composés de formule (I), (II), (III), (IV) et (Vl) sont respectivement les :

- 3-(benzyloxycarbonyl)méthyl-1 ,4-dioxane-2,5-dione,

- 3-benzyloxyméthyl-1 ,4-dioxane-2,5-dione, - 3-(1 -benzyloxyéthyl)-1 ,4-dioxane-2,5-dione,

- 3-(benzylmercapto) méthyl-1 ,4-dioxane-2,5-dione, et

- 3-(2-benzyloxycarbonyl)éthyl 1 ,4-dioxane-2,5-dione.

Dans le cas où le groupement Gp est le benzyloxycarbonyl, le composé de formule (V) est le : 3-(4-benzyloxycarbonylamino) butyl-1 ,4-dioxane-2,5- dione.

Ainsi, de préférence, le procédé selon l'invention est tel que le groupement Gp est le benzyle pour les composés de formule (I), (II), (III), (IV) et (Vl) et tel que le groupement Gp est le benzyloxycarbonyle pour le composé de formule (V). Les composés de formules (I) à (Vl) peuvent être considérés aussi bien sous forme d'énantiomères ou de mélanges d'énantiomères. Le mélange d'énantiomères est par exemple le mélange racémique. Les composés de formule (I) à (Vl) sont de préférence les :

- 3(S)-(benzyloxycarbonyl)méthyl-1 ,4-dioxane-2,5-dione,

- 3(S)-benzyloxyméthyl-1 ,4-dioxane-2,5-dione,

- 3(S)-(1 -benzyloxyéthyl)-1 ,4-dioxane-2,5-dione, - 3(S)-(benzylmercapto) méthyl-1 ,4-dioxane-2,5-dione,

- 3(S)-(4-benzyloxycarbonylamino)butyl-1 ,4-dioxane-2,5-dione, et

- 3(S)-(2-benzyloxycarbonyl)éthyl 1 ,4-dioxane-2,5-dione.

L'acide aminé de départ qui permet de synthétiser les composés de formule (I) à (Vl) ci-dessus possède une stéréochimie qui est généralement conservée dans le composé synthétisé à partir dudit acide aminé. C'est la stéréochimie de l'acide aminé de départ que l'on retrouve dans la dioxane- dione synthétisée. Ainsi, si l'acide aminé est sous forme d'énantiomère pur, le composé est sous forme d'énantiomère pur de même pureté. Si l'acide aminé est sous forme racémique, le composé est sous forme racémique. Dans la suite de la description, les composés précédents (I) à (Vl) sont considérés selon l'invention comme des monomères, c'est-à-dire comme des produits de départ du procédé de polymérisation. Dans la chaîne polymérique obtenue par la polymérisation, on parlera plutôt d'unité monomère pour désigner le motif de répétition au sein de la chaîne. Selon l'invention, cette unité monomère est distincte du monomère de départ.

En effet, le procédé selon l'invention comporte la mise en oeuvre d'une polymérisation par ouverture de cycle : le cycle du monomère de départ s'ouvre pour donner l'unité monomère qui se polymérise en chaîne.

Selon un aspect préféré, le procédé de l'invention conduit à un polymère obtenu à partir d'une même 1 ,4-dioxane-2,5-dione fonctionnalisée dissymétrique. Il s'agit alors d'un homopolymère. Ainsi, le procédé selon l'invention peut être caractérisé en ce que l'on obtient un homopolymère.

L'invention concerne aussi un polymère obtenu par la mise en œuvre du procédé tel que décrit précédemment, caractérisé en ce que ledit polymère est un homopolymère.

Par « homopolymère », on entend généralement selon l'invention un polymère comportant la répétition d'une unité monomère. Néanmoins, on considère que la présence de moins de 5% en mole, de préférence de moins de 3% en mole, d'une autre unité monomère entre dans le champ de la définition d'un homopolymère selon l'invention.

Selon un autre aspect, l'invention concerne un procédé dans lequel on copolymérise deux monomères distincts l'un de l'autre : l'un au moins desdits monomères étant choisi parmi les composés de formules (I) à (Vl) sous forme d'énantiomère pur ou de mélange d'énantiomères, et l'autre au moins desdits monomères étant choisi parmi les composés de formules (I) à (Vl) sous forme d'énantiomère pur ou de mélange d'énantiomères, et le glycolide, éventuellement substitué.

Le glycolide peut être substitué par :

- un méthyle pour donner par exemple le 3-méthyl glycolide,

- deux méthyles pour donner par exemple le 3,6-diméthyl glycolide ou lactide,

- un phényle pour donner notamment le 3-phényl glycolide,

- deux phényles pour donner notamment la mandélide,

- deux benzyles pour donner en particulier le 3,6-dibenzyl glycolide, ou

- deux vinyles pour donner par exemple la 3,6-divinyl-[1 ,4]dioxane-2,5- dione.

L'invention concerne aussi un polymère obtenu par la mise en œuvre du procédé selon l'invention tel que décrit précédemment, caractérisé en ce que ledit polymère est un copolymère.

Par « copolymère », on entend généralement selon l'invention la répétition d'au moins deux unités monomères distinctes l'une de l'autre. En général, on parle de copolymère selon l'invention quand chacune des deux unités monomères est présente dans le polymère à au moins 3%, de préférence à au moins 5% en mole.

Dans un autre aspect, l'invention concerne le polymère de formule choisie parmi : où le groupement Gp est un groupement protecteur tel que défini précédemment, ou est l'hydrogène H, et où Y et Z, identiques ou différents, sont deux groupements terminaux.

Y et Z sont des groupements terminaux connus de l'homme du métier.

De préférence Y et Z sont respectivement égaux à RX (pour R-X) et H quand la polymérisation a été obtenue avec un amorceur protique de formule RXH, où X est généralement O, NH ou S, et où le groupe R est généralement un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1-C12, linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle en C3-C7, un groupement aromatique en Cβ-C2 ₄ fusionné ou non, un groupement hétérocycloalkyle en C3-C12, fusionné ou non, chacun desdits groupements pouvant être substitué ou non par un halogène, un OH protégé ou non, un NH ₂ protégé ou non, un SH protégé ou non, un groupement alkyle en C1-C12, linéaire ou ramifié, ou un groupement aromatique en C6-C12.

Mais Y et Z peuvent aussi être différents respectivement de RX et H, ainsi qu'il est connu de l'homme du métier.

En outre, n est le degré de polymérisation, qui varie généralement de 5 à 500, de préférence de 10 à 200. Ledit polymère est caractérisé en ce qu'il présente un indice de polydispersion inférieur à 1 ,40, de préférence inférieur à 1 ,38, de façon encore plus préférée inférieur à 1 ,35. Le poids moléculaire moyen en poids (Mw), le poids moléculaire moyen en nombre (Mn) ainsi que l'indice de polydispersion, sont généralement déterminés directement par chromatographie d'exclusion stérique (SEC) aussi appelée chromatographie par perméation de gel (GPC), après calibration par des échantillons standards de polystyrène ainsi qu'il est connu de l'homme du métier. Cela permet d'obtenir des mesures sensiblement reproductibles, quelque soit le système de mesure utilisé, l'écart entre les différents systèmes étant faible.

Le rapport théorique Mw/Mn est de 1 dans le cas où les chaînes de polymères sont toutes de longueur semblable. Dans tous les cas ce rapport est supérieur ou égal à 1. Avantageusement les polymères selon l'invention sont tels que leur rapport Mw/Mn est généralement inférieur à 1 ,40, de préférence inférieur à 1 ,38, de façon encore plus préférée inférieur à 1 ,35. La précision sur la mesure de ce rapport est généralement de ± 0,02.

L'invention concerne également le polymère comportant la répétition de deux unités monomères distinctes l'une de l'autre :

- l'une au moins desdites unités monomères étant choisie parmi les unités monomères de formules :

où le goupement Gp est un groupement protecteur tel que défini précédemment, ou est l'hydrogène H, - et l'autre au moins desdites unités monomères étant choisie parmi les composés de formules (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII) et (XVIII) telles que décrites ci-dessus, et le glycolide éventuellement substitué,

- à l'exclusion d'un polymère comportant la répétition de l'unité monomère (XIV) et du lactide ou 3,6-diméthyl glycolide, ledit polymère étant caractérisé en ce qu'il présente un rapport du poids moléculaire moyen en poids (Mw) sur le poids moléculaire moyen en nombre (Mn) inférieur à 1 ,40, de préférence inférieur à 1 ,38, de façon encore plus préférée inférieur à 1 ,35. Un tel polymère présente deux groupements terminaux, Y et Z tels que définis précédemment, usuels pour l'homme du métier.

L'invention concerne aussi un procédé de polymérisation selon l'invention caractérisé en ce que ladite 1 ,4-dioxane-2,5-dione est la 3-(2-benzyloxycarbonyl)éthyl 1 ,4-dioxane-2,5-dione, de préférence la 3(S)-(2-benzyloxycarbonyl)éthyl 1 ,4-dioxane-2,5-dione, et le catalyseur organique est une 4-aminopyridine, de préférence la DMAP.

L'invention concerne aussi un procédé de polymérisation selon l'invention caractérisé en ce que ladite 1 ,4-dioxane-2,5-dione est la 3-(2-benzyloxycarbonyl)éthyl 1 ,4-dioxane-2,5-dione, de préférence la 3(S)-(2-benzyloxycarbonyl)éthyl 1 ,4-dioxane-2,5-dione, et le catalyseur organique est une thiourée comportant une aminé tertiaire, ou une association d'au moins une thiourée, comportant éventuellement une aminé tertiaire, et d'au moins une aminé tertiaire.

Les exemples suivants sont présentés pour illustrer l'invention décrite ci- dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limitation à la portée de l'invention.

Exemples :

Matières premières

Le n-pentanol a été distillé sur sodium. Le dichlorométhane (DCM) a été distillé sur P2O5. La DMAP (Aldrich) a été recristallisée trois fois dans le toluène. Les thiourées 1 et 2 ont été préparées selon l'article Macromolecules 2006, 39, 7863-7871. La thiourée 3 a été préparée selon l'article Tetrahedron Letters 2004, 1301-1306. Les thiourées 1 , 2 et 3 ont été recristallisées deux fois dans le chloroforme. La (-)spartéine (Aldrich) a été distillée sur CaH ₂ .

Caractérisation

Les masses moyennes en nombre (Mn), les masses moyennes en poids (Mw) et les indices de polydispersion (PDI = Mw/Mn) sont déterminés par chromatographie d'exclusion stérique (SEC) avec un ensemble pré-colonne / colonne Styragel HR4E, un système Waters comprenant une pompe 600, un détecteur par indice de réfraction 2410 et un passeur d'échantillons 717. Le tétrahydrofurane (THF) a été utilisé comme solvant d'élution, à 40°C et avec un débit de 1 mL/min.

Les spectres de RMN ont été enregistrés avec un spectromètre BRUKER Avance 300 à température ambiante. Les déplacements chimiques ont été reportés en ppm (TMS en standard externe).

I. Exemples de synthèse de monomères (III), (IV), (V) et (Vl)

Tous ces monomères ont été préparés sur la base de la synthèse de la 3(S)-(benzyloxycarbonyl) méthyl-1 ,4-dioxane-2,5-dione (i.e le monomère (Vl) lorsque le groupement Gp est le benzyle) de l'exemple des pages 255 à 265 de la demande de brevet WO 2005/121904.

Exemple I 1 : Synthèse du monomère (Vl) lorsque le groupement Gp est le benzyle

La 3(S)-(benzyloxycarbonyl) méthyl-1 ,4-dioxane-2,5-dione (i.e le monomère (Vl) lorsque le groupement Gp est le benzyle) a été préparée selon l'exemple des pages 255 à 265 de la demande de brevet WO 2005/121904.

La 3(S)-(benzyloxycarbonyl) méthyl-1 , 4-dioxane-2,5-dione est préparée en quatre étapes à partir de l'acide L-glutamique commercial selon cet exemple du brevet WO 2005/121904. Une première étape a été une étape de monoprotection sélective réalisée avec l'alcool benzylique en milieu acide. Lors d'une deuxième étape, l'hydroxyacide a été obtenu par diazotation de l'aminoacide protégé en présence de nitrite de sodium dans un mélange eau- acide sulfurique dilué. La réaction de ce dernier avec un halogénure de bromoacétyle en présence de triéthyle aminé a conduit, au cours d'une troisième étape, à l'ester correspondant. La quatrième et dernière étape de cyclisation a été réalisée dans les conditions de haute dilution par addition lente du bromoester sur une solution de base maintenue à la température de 60°C. Après cette synthèse, la 3(S)-(benzyloxycarbonyl) méthyl-1 ,4-dioxane-2,5-dione a été recristallisée une fois dans l'alcool isopropylique et deux fois dans le toluène puis séchée sous vide.

Exemple I 2 : Synthèse du monomère (III) lorsque le groupement Gp est le benzyle

La 3(S)-(1-benzyloxyéthyl)-1 ,4-dioxane-2,5-dione (i.e. le composé (III) lorsque le groupement Gp est le benzyle) a été préparée en trois étapes à partir de la O-benzyle-L-thréonine (L-thréonine protégée) commerciale. L'hydroxy acide de la deuxième étape a été obtenu par diazotation de la L-thréonine protégée en présence de nitrite de sodium dans un mélange eau-acide acétique. La réaction de l'hydroxy acide avec un halogénure de bromoacétyle en présence de triéthyle aminé a conduit au bromoester correspondant. L'étape finale de cyclisation a été réalisée dans les conditions de haute dilution par addition lente du bromoester sur une solution de base maintenue à la température de 60°C.

Exemple I 3 : Synthèse du monomère (IV) lorsque le groupement Gp est le benzyle

La 3(S)-(benzylmercapto) méthyl-1 , 4-dioxane-2,5-dione (i.e. le composé (IV) lorsque le groupement Gp est le benzyle) a été préparé en 4 étapes à partir du (S)-glycidate de méthyle commercial. L'hydroxy acide a été obtenu après hydrolyse de l'ester de méthyle obtenu par action d'un benzenethiol sur le glycidate de méthyle en présence de triéthyle aminé. La réaction de l'hydroxy acide obtenu avec un halogénure de bromoacétyle en présence de triéthyle aminé, et sous atmosphère inerte, a conduit au bromoester correspondant. L'étape finale de cyclisation a été réalisée dans les conditions de haute dilution par addition lente du bromoester sur une solution de base maintenue à la température de 60°C.

Exemple I 4 : Synthèse du monomère (V) lorsque le groupement Gp est le benzyloxycarbonyl

Le composé (V) (i.e. la 3(S)-(4-benzyloxycarbonylamino)butyl-1 ,4- dioxane-2,5-dione lorsque le groupement Gp est le benzyloxycarbonyl) a été préparé en 3 étapes à partir de la L-(Λ/-benzyloxycarbonyl)lysine (lysine protégée) commerciale. L'hydroxy acide est obtenu par diazotation de la lysine protégée en présence de nitrite de sodium dans un mélange eau-acide acétique. La réaction de l'hydroxy acide avec un halogénure de bromoacétyle en présence de triéthyle aminé conduit au bromoester correspondant. L'étape finale de cyclisation est réalisée dans les conditions de haute dilution par addition lente du bromoester sur une solution de base maintenue à la température de 60°C.

II. Exemples d'homopolymérisation de la

3-(2-benzyloxycarbonyl)éthyl 1 ,4-dioxane-2,5-dione

(i.e monomère (Vl) avant comme groupement Gp le benzyle)

La réaction d'homopolymérisation qui a été conduite dans ces exemples a été réalisée selon le schéma réactionnel suivant, où n est le degré de polymérisation, ROH est l'amorceur protique, ici le n-pentanol.

Exemple II 1 : Polymérisation catalysée avec une pyridine

Dans un tube de Schlenk préalablement séché sous vide, la 3-(2- benzyloxycarbonyl)éthyl 1 ,4-dioxane-2,5-dione (1 ,0 mmol, 280 mg) a été mise en solution dans 1 ml_ de DCM. Le milieu a été préchauffé à +30°C et, sous agitation et courant d'argon, le n-pentanol (0,04 mmol, 4,3 μl_) et la DMAP (0,04 mmol, 4,9 mg) ont été ajoutés à ce milieu. A la fin de la réaction (consommation totale du monomère contrôlée par RMN ¹ H), le milieu réactionnel a ensuite été lavé à l'acide chlorhydrique 2N et à l'eau. Le polymère a alors été précipité par addition de méthanol puis séché sous vide.

Le polymère obtenu avait les caractéristiques suivantes : Mn=6780 ; PDI=I , 18 RMN ¹ H (CDCI ₃ , 300MHz) : δ ppm 7,34 (H aromatique) ; 5,24 (CHO) ; 5,11 (CH ₂ Ph) ; 4,80- 4,54 (CH ₂ GIy) ; 4,37 (CHOH) ; 4,19 (CH ₂ OH) ; 4,13 (CH ₂ CH ₂ CH ₂ O) ; 2,61-2,12 (CH ₂ CH ₂ CO ₂ Bz) ; 1 ,63 (CH ₂ CH ₂ CH ₂ O) ; 1 ,32 (CH ₃ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ O) ; 0,91 (CH ₂ CHs).

Exemple II 2- Polymérisation catalysée avec une association d'une thiourée et d'une aminé tertiaire

Dans un tube de Schlenk préalablement séché sous vide, la 3-(2- benzyloxycarbonyl)éthyl 1 ,4-dioxane-2,5-dione (0,72 mmol, 200mg) a été mise en solution dans 320 μL de DCM. Le milieu a été préchauffé à 30°C et, sous agitation et courant d'argon, le n-pentanol (0,029 mmol, 200 μL d'une solution 0,145M dans le DCM), la thiourée 1 (0,029 mmol, 10,6 mg) et la spartéine (0,029 mmol, 200 μl_ d'une solution 0,145M dans le DCM) ont été ajoutés à ce milieu. La réaction a été terminée en 15 min (consommation totale du monomère contrôlée par RMN ¹ H). Le milieu réactionnel a ensuite été lavé à l'acide chlorhydrique 2N et à l'eau. Le polymère a alors été précipité par addition de méthanol puis séché sous vide.

Le polymère obtenu avait les caractéristiques suivantes : Mn=6860, PDI=I , 22

RMN ¹ H (CDCI ₃ , 300MHz) : δ ppm 7,34 (125H, aromatique) ; 5,22 (25H, CHO) ; 5,10 (5OH, CH ₂ Ph) ; 4,86-4,52 (5OH, CH ₂ GIy) ; 4,37 (CHOH) ; 4,19 (CH ₂ OH) ; 4,11 (CH ₂ CH ₂ CH ₂ O) ; 2,54-2,37 (100H, CH ₂ CH ₂ CO ₂ Bz) ; 0,89 (CH _S CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ O).

Exemple II 3- Polymérisation catalysée avec une thiourée qui comporte une aminé tertiaire

Dans un tube de Schlenk préalablement séché sous vide, la 3-(2-benzyloxycarbonyl)éthyl 1 ,4-dioxane-2,5-dione (1 ,0 mmol, 280mg) a été mise en solution dans 0,8 mL de DCM. Le milieu a été préchauffé à 30°C et, sous agitation et courant d'argon, le n-pentanol (0,02 mmol, 200 μL d'une solution 0,1 M de pentanol dans le DCM) et la thiourée 2 (0,04 mmol, 16,0 mg) ont été ajoutés à ce milieu. La réaction a été terminée en 120 min (consommation totale du monomère contrôlée par RMN ¹ H). Le milieu réactionnel a ensuite été lavé à l'acide chlorhydrique 2N et à l'eau. Le polymère a alors été précipité par addition de méthanol puis séché sous vide.

Le polymère obtenu avait les caractéristiques suivantes : Mn=8750, PDI=I ,22

RMN ¹ H (CDCI ₃ , 300MHz) : δ ppm 7,34 (250H, aromatique) ; 5,24 (5OH, CHO);

5,11 (100H, CH ₂ Ph) ; 4,82-4,37 (100H, CH ₂ GIy) ; 4,37 (CHOH) ; 4,18 (CH ₂ OH) ; 4,13 (CH ₂ CH ₂ CH ₂ O) ; 2,53-2,25 (200H, CH ₂ CH ₂ CO ₂ Bz) ; 1 ,63 (CH ₂ CH ₂ CH ₂ O) ; 1 ,32 (CH ₃ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ O) ;

0,91 (CH _S CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ O).

Exemple II 4- Polymérisation catalysée avec une association d'une thiourée qui comporte une aminé tertiaire et d'une aminé tertiaire

Dans un tube de Schlenk préalablement séché sous vide, la 3-(2-benzyloxycarbonyl)éthyl 1 ,4-dioxane-2,5-dione (0,5 mmol, 140 mg) a été mise en solution dans 330 μl_ de DCM. Le milieu a été préchauffé à +30°C et, sous agitation et courant d'argon, le n-pentanol (0,025 mmol, 170 μl_ d'une solution 0,145M dans le DCM) ; la thiourée 3 (0,025 mmol, 9,0 mg) et la spartéine (0,025 mmol, 6,0 mg) ont été ajoutés à ce milieu. La réaction a été terminée en 30 min (consommation totale du monomère contrôlée par RMN ¹ H). Le milieu réactionnel a ensuite été lavé à l'acide chlorhydrique 2N et à l'eau. Le polymère a alors été précipité par addition de méthanol puis séché sous vide.

Le polymère obtenu avait les caractéristiques suivantes : Mn=4910, PDI=I , 18

RMN ¹ H (CDCI ₃ , 300MHz) : δ ppm 7,33 (100H, aromatique) ; 5,24 (2OH, CHO) ; 5,11 (4OH, CH ₂ Ph) ; 4,82-4,37 (100H, CH ₂ GIy) ; 4,37 (CHOH) ; 4,18 (CH ₂ OH); 4,13 (CH ₂ CH ₂ CH ₂ O) ; 2,53-2,18 (8OH, CH ₂ CH ₂ CO ₂ Bz) ; 1 ,63 (CH ₂ CH ₂ CH ₂ O) ; 1 ,30 (CH ₃ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ O) ;

0,90 (CH _S CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ O).

Exemple II 5 -Préparation d'homopolymères de degrés de polymérisation différents par polymérisation de la 3-(2-benzyloxycarbonyl)éthyl 1 ,4-dioxane- 2,5-dione, catalysée par une pyridine

Dans un tube de Schlenk préalablement séché sous vide, une solution 1 M de 3-(2-benzyloxycarbonyl)éthyl 1 ,4-dioxane-2,5-dione (1 ,0 équiv) a été préparée dans le DCM. Le milieu a été préchauffé à 30°C et, sous agitation et courant d'argon, l'amorceur (1/X équiv) et la DMAP (0,1 équiv) ont été ajoutés. A la fin de la réaction (consommation totale du monomère contrôlée par RMN ¹ H), le milieu réactionnel a été lavé à l'acide chlorhydrique 2N et à l'eau. Le polymère a alors été précipité par addition de méthanol, séché sous vide et analysé par SEC.

Le tableau suivant rassemble l'ensemble des résultats obtenus.

ROH = n-pentanol

Exemple II 6- Préparation d'homopolvmères de degrés de polymérisation différents par polymérisation de la 3-(2-benzyloxycarbonyl)éthyl 1.4-dioxane- 2.5-dione catalysée avec une association d'une thiourée et d'une aminé tertiaire

Dans un tube de Schlenk préalablement séché sous vide, une solution 1 M de monomère (Vl) (1 ,0 équiv) a été préparée dans le DCM. Le milieu a été préchauffé à 30°C et, sous agitation et courant d'argon, l'amorceur (1/X équiv), la thiourée 1 (1/X ou 2/X équiv) et la spartéine (1/X 2/X équiv) ont été ajoutés. A la fin de la réaction (consommation totale du monomère contrôlée par RMN ¹ H), le milieu réactionnel a été lavé à l'acide chlorhydrique 2N et à l'eau. Le polymère a alors été précipité par addition de méthanol, séché sous vide et analysé par SEC. Le tableau suivant rassemble l'ensemble des résultats obtenus.

ROH = n-pentanol

III Exemple de déprotection d'un homopolymère dérivé de la 3-(2-benzyloxycarbonyl)éthyl 1,4-dioxane-2,5-dione : obtention d'un homopolvmère pour lequel Gp est l'hydrogène H

La réaction de déprotection qui a été conduite dans cet exemple a été réalisée selon le schéma réactionnel suivant.

Un homopolymère dérivé du monomère (Vl) (150mg, Mn=10800 ; PDI=I , 18), issu de l'exemple II 5, a été solubilisé dans l'acétone (10 ml_). Le catalyseur (Pd/C 10% ; 15 mg) a été ajouté sous courant d'argon. Le milieu réactionnel a été agité à température ambiante pendant 1 h sous atmosphère d'hydrogène (1 atm). La déprotection totale a été contrôlée par RMN ¹ H. Le milieu réactionnel a été filtré sur célite. Le solvant a été éliminé sous pression réduite et le polymère déprotégé a été séché sous vide pour donner une poudre blanche (90 mg, 90%).

Le polymère obtenu avait les caractéristiques suivantes : Mn=8640 ; PDI=I , 14 RMN ¹ H (acétone d6, 300MHz) : δ ppm 5,26 (5OH, CHO); 4,94-4,72 (100H, CH ₂ GIy); 4,30 (CHOH) ; 4,13 (CH ₂ OH) ; 4,00 (CH ₂ CH ₂ CH ₂ O); 2,49-2,12 (200H, CH ₂ CH ₂ CO ₂ Bz) ; 0,91 (CH _S CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ O).

IV Exemple de copolymérisation glycolide et 3-(2-benzyloxycarbonyl)éthyl 1,4-dioxane-2,5-dione, catalysée avec une association d'une thiourée et d'une aminé tertiaire

La réaction de copolymérisation qui a été conduite dans cet exemple a été réalisée selon le schéma réactionnel suivant, où n est le degré de polymérisation, ROH est l'alcool amorceur protique (ici le pentanol).

Dans un tube de Schlenk préalablement séché sous vide, la 3-(2-benzyloxycarbonyl)éthyl 1 ,4-dioxane-2,5-dione (0,5 mmol, 140 mg) et le glycolide (0,5 mmol, 60 mg) dans 0,5 ml_ de DCM ont été mis en solution. Le milieu a été préchauffé à 30°C et, sous agitation et courant d'argon, le n- pentanol (0,025 mmol, 2,7 μL) puis la thiourée 1 (0,025 mmol, 9,0 mg) et la sparteine (0,025 mmol, 6,0 mg) en solution dans 0,5 mL de DCM ont été ajoutés à ce milieu. Les monomères ont été entièrement consommés après 10 min de réaction (contrôle par RMN ¹ H). Les insolubles ont été filtrés.

Le polymère obtenu avait les caractéristiques suivantes : Mn=7830, PDI=I , 26

RMN ¹ H (CDCI ₃ , 300MHz) : δ ppm 7,34 (100H, aromatique) ; 5,25 (2OH, CHO) ; 5,11 (4OH, CH ₂ Ph) ; 4,90-4,50 (107H, CH ₂ GIy (monomère (Vl) et glycolide)) ; 2,51 -2,12 (8OH, CH ₂ CH ₂ CO ₂ Bz) ; 0,91 (CH _S CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ O).