Die CDKs (cyclin-dependent kinase) ist eine Enzymfamilie, die eine wichtige Rolle bei der Regulation des Zellzyklus spielt und somit ein besonders interessantes Ziel für die Entwicklung kleiner inhibitorischer Moleküle ist.

Selektive Inhibitoren der CDKs können zur Behandlung von Krebs oder anderen Erkrankungen, die Störungen der Zellproliferation zur Ursache haben, verwendet werden.

Pyrimidine und Analoga sind bereits als Wirkstoffe beschrieben wie beispielsweise die 2-Anilino-Pyrimidine als Fungizide (DE 4029650) oder substituierte Pyrimidinderivate zur Behandlung von neurologischen oder neurodegenerativen Erkrankungen (WO 99/19305). Als CDK-Inhibitoren werden unterschiedlichste Pyrimidinderivate beschrieben, beispielsweise Bis (anilino)- pyrimidinderivate (WO 00/12486), 2-Amino-4-substituierte Pyrimidine (WO 01/ 14375), Purine (WO 99/02162), 5-Cyano-Pyrimidine (WO 02/04429), Anilinopyrimidine (WO 00/12486) und 2-Hydroxy-3-N, N-dimethylaminopropoxy- Pyrimidine (WO 00/39101).

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es Verbindungen bereitzustellen, die bessere Eigenschaften als die bereits bekannten Inhibitoren haben. Die hier beschriebenen Substanzen sind besser wirksam, da sie bereits im nanomolaren Bereich inhibieren und so von anderen bereits bekannten CDK-Inhibitoren wie z. B. Olomoucin und Roscovitin zu unterscheiden sind.

Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel 1

in der R1 für Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, Nitro oder für die Gruppe -COR5, -OCF3, -(CH2)nR5, -S-CF3 oder -SO2CF3 steht, R2 für C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl oder C3-C10- Cycloalkyl steht oder für ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, Cl-C6- Alkylthio, Amino, Cyano, C1-C6-Alkyl, -NH-(CH2)n-C3-C10- Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkoxy-C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, -NHC1-C6-Alkyl, -N(C1-C6- Alkyl) 2,-SO (C1-C6-Alkyl),-S02 (C1-C6-Alkyl), C-C6-Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5, C1-C6-AlkylOAc, Carboxy, Aryl, Heteroaryl,- (CH2) n-Aryl,- (CH2) n-Heteroaryl, Phenyl- (CH2) n- R5,- (CH2) nP03 (R5) 2 oder mit der Gruppe-R6 oder-NR3R4 substituiertes C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl oder C3-C10-Cycloalkyl steht und das Phenyl, C3-C10- Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl,- (CH2) n-Aryl und- (CH2) n- Heteroaryl selbst gegebenenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkoxy, Heteroaryl, Benzoxy oder mit der Gruppe-CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-C10- Cycloalkyls und das C1-C10-Alkyl gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel- Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, oder R2 für die Gruppe

steht, X für Sauerstoff oder für die Gruppe-NH-,-N (C1-C3-Alkyl) oder für-OC3-C10-Cycloalkyl welches ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden mit einem Heteroaromaten substituiert sein kann, steht oder X und R2 gemeinsam einen C3-C10-Cycloalkyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann und gegebenenfalls ein-oder mehrfach mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Ci-C3-Alkyl"CI-Cr,-Alkoxy oder für die Gruppe -SR7, - S (0) R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -CH(OH)R7, -CR7(OH)-R7, Ci-C6-AlkylP (O) OR3OR4,-COR'oder für

stehen, oder A und B gemeinsam einen C3-C10-Cycloalkyl-Ring bilden der gegebenenfalls durch ein-oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O oder =S02

Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der C3-C10-Cycloalkyl-Ring gegebenenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-C6- Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Amino, Cyano, C1-C6-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C3-C10-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, - NHC1-C6-Alkyl,-N (C1-C6-Alkyl) 2,-SO (C1-C6-Alkyl), -SO2R7, C1-C6-Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5, C1-C6-AlkylOAc, Phenyl, oder mit der Gruppe R6 substituiert sein kann, wobei das Phenyl selbst gegebenenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkoxy, oder mit der Gruppe-CF3 oder-OCF3 substituiert sein kann, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Phenyl, Benzyloxy, C1-C12-alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C4-Alkenyloxy, C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Dihydroxy- C1-C6-alkyl, Heteroaryl, heterocyclo-C3-C10-alkyl, Heteroaryl-C1-C3-alkyl, gegebenenfalls mit Cyano substituiertes C3-C6-Cycloalkyl- C1-C3-alkyl, oder für gegebenenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Phenyl, Pyridyl, Phenyloxy, C3-C6-Cycloalkyl, Ci-Ce- Alkyl oder C1-C6-Alkoxy substituiertes Ci-C6-Alkyl steht, wobei das Phenyl selbst ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, d-Ce-Atkoxy oder mit der Gruppe-S02NR3R4 substituiert sein kann, oder für die Gruppe- (CH2) nNR3R4,-CNHNH2 oder-NR3R4 oder R3 und R4 gemeinsam einen C3-C10-Cycloalkyl-Ring bilden der gegebenenfalls durch ein-oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im

Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, steht, R5 für Hydroxy, Phenyl, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzoxy, d-Ce-Atkytthio oder C1-C6-Alkoxy steht, R6 für einen Heteroaryl oder C3-C10-Cycloalkyl-Ring steht, wobei der Ring die oben angegebene Bedeutung hat, R7 für Halogen, Hydroxy, Phenyl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl mit der oben angegebenen Bedeutung, oder für die Gruppe-NR3R4 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Ci-C6-Alkoxy, Halogen, Phenyl,-NR3R4 oder Phenyl, welches selbst, ein-oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halo-C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6- Alkoxy substituiert sein kann, substituiertes C1-C10-Alkyl, C2- C10-Alkenyl, C2-Co-Alkinyl oder C3-C10-Cycloalkyl steht, oder für Phenyl steht, welches selbst ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, d-Ce-Atkyt oder C1-C6- Alkoxy, Halo-C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann, R8, R9 und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C3-C10- Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl steht oder für ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Amino, Cyano, C1-C6-Alkyl, - NH-(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C1-C6- Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy-C1- C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, -NHC1-C6- Alkyl, -N(C1-C6-Alkyl) 2,-SO (C1-C6-Alkyl),-S02 (C-C6-Alkyl), C1-C6-Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5, C1-C6-AlkylOAc,

Carboxy, Aryl, Heteroaryl,- (CH2) n-Aryl,- (CH2) n-Heteroaryl, Phenyl- (CH2) n-R5,- (CH2) nP03 (R5) 2 oder mit der Gruppe-R6 oder -NR3R4 substituiertes C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2- C10-Alkinyl oder C3-C10-Cycloalkyl steht und das Phenyl, C3- C10-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl,-(CH2) n-Aryl und-(CH2) n- Heteroaryl selbst gegebenenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkoxy, oder mit der Gruppe-CF3 oder-OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-C10-Cycloalkyls und das C1- C10-Alkyl gegebenenfalls durch ein-oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, stehen, und n für 0-6 steht, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze, die bekannten Nachteile überwinden.

Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert.

Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl, zu verstehen.

Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy, tert.-Butyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy oder Hexyloxy zu verstehen.

Unter Alkylthio ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest, wie beispielsweise Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, sek. Butylthio, tert.-Butylthio, Pentylthio, Isopentylthio oder Hexylthio zu verstehen.

Unter Cycloalkyl sind im allgemeinen monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecyl, aber auch bicyclische Ringe oder tricyclische Ringe wie zum Beispiel Norbornyl, Adamantanyl, etc. zu verstehen.

Unter den Ringsystemen, bei denen gegebenenfalls ein-oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, sind zum Beispiel Cycloalkenyle wie Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl zu verstehen, wobei die Anknüpfung sowohl an der Doppelbindung wie auch an den Einfachbindungen erfolgen kann.

Falls A und B, R3 und R4, X und R jeweils unabhängig voneinander, gemeinsam einen C3-C10-Cycloalkyl-Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Heteroatome wie Stickstoff-Atome, Sauerstoff-Atome und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann, und/oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann, und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, sind aber auch die unter Heteroarylrest bzw. Heterocycloalkyl und Heterocycloalkenyl genannten Definitionen zu verstehen.

Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.

Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt, wobei beispielsweise folgenden Reste gemeint sind : Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, <BR> <BR> <BR> <BR> But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> yl, 2-Methyl-prop-1-en-1-yl, But-1-en-3-yl, Ethinyl, Prop-1-in-1-yl, But-1-in-1-yl, But-2-in-1-yl, But-3-en-1-yl, Allyl.

Unter Alkinyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkinyl-Rest zu verstehen, der 2-6, bevorzugt 2-4 C-Atome enthält. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt : Acetylen, Propin-1-yl, Propin-3-yl, But-1-in-1-yl, But-1- in-4-yl, But-2-in-1-yl, But-1-in-3-yl, etc.

Der Arylrest umfaßt jeweils 3-12 Kohlenstoffatome und kann jeweils benzokondensiert sein.

Beispielsweise seien genannt : Cyclopropenyl, Cyclopentadienyl, Phenyl, Tropyl, Cyclooctadienyl, Indenyl, Naphthyl, Azulenyl, Biphenyl, Fluorenyl, Anthracenyl etc.

Der Heteroarylrest umfaßt jeweils 3-16 Ringatome und kann anstelle des Kohlenstoffs ein-oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel im Ring enthalten, und kann mono-, bi-oder tricyclisch sein, und kann zusätzlich jeweils benzokondensiert sein.

Beispielsweise seien genannt : Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, etc. ; oder Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Chinolyl, Isochinolyl, etc. ; oder Azocinyl, Indolizinyl, Purinyl, etc. und Benzoderivate davon ; oder Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Xanthenyl, Oxepinyl, etc.

Heterocycloalkyl steht für einen 3-12 Kohlenstoffatome umfassenden Alkylring, der anstelle des Kohlenstoffes ein oder mehrere, gleich oder verschiedene Heteroatome, wie z. B. Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält.

Als Heterocycloalkyle seien z. B. genannt : Oxiranyl, Oxethanyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Dioxolanyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Dioxanyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Trithianyl, Chinuclidinyl etc.

Heterocycloalkenyl steht für einen 3-12 Kohlenstoffatome umfassenden Alkylring, der anstelle des Kohlenstoffes ein oder mehrere, gleich oder

verschiedene Heteroatome, wie z. B. Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält, und der teilgesättigt ist.

Als Heterocycloalkenyle seien z. B. genannt : Pyran, Thiin, Dihydroazet, etc. ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali-und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl- glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak- Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.

Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure u. a.

Besonders wirksam sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in der R1 für Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, Nitro oder für die Gruppe-COR5,-OCFs,- (CH2) nR5,-S-CF3 oder-S02CF3 steht, R2 für C1-C10-Alkyl, C2-Co-Alkenyf, C2-C10-Alkinyl oder C3-C10- Cycloalkyl steht oder für ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Ci-C6-Alkoxy, Ci-Ce- Alkylthio, Amino, Cyano, C1-C6-Alkyl, -NH- (CH2) n-C3-C10- Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkoxy-C1-C6-alkoxy-C1-C6-Alkyl, -NHC1-C6-Alkyl, -N(C1-C6- Alkyl)2, -SO(C1-C6-Alkyl), -SO2(C1-C6-Alkyl), C1-C6-Alkanoyl, -CoNR3R4, -COR5, C1-C6-AlkylOAc, Carboxy, Aryl, Heteroaryl,- (CH2) n-Aryl,- (CH2) n-Heteroaryl, Phenyl- (CH2) n- R5,- (CH2) nP03 (R5) 2 oder mit der Gruppe-R6 oder-NR3R4 substituiertes C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl

oder C3-C10-Cycloalkyl steht und das Phenyl, C3-C10- Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl,- (CH2) n-Aryl und- (CH2) n- Heteroaryl selbst gegebenenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Ci-C6-Alkyl, C1-C6- Alkoxy, Heteroaryl, Benzoxy oder mit der Gruppe-CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-C10- Cycloalkyls und das C1-C10-Alkyl gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff-und/oder Schwefel- Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, oder R2 für die Gruppe steht, X für Sauerstoff oder für die Gruppe-NH-,-N (C1-C3-Alkyl) oder für-OC3-C10-Cycloalkyl welches ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden mit einem Heteroaromaten substituiert sein kann, steht oder X und R2 gemeinsam einen C3-C10-Cycloalkyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann und gegebenenfalls ein-oder mehrfach mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann,

A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, C1-C3-Alkyl,C1-C6-Alkoxy oder für die Gruppe-S-CH3,-S02- C2H4-OH,-CO-CH3,-S-CH (CH2) nCH (OH) CH2N- R3R4,-CH2P (0) OR3OR4, -S-CF3, -SO-CH3, -SO2CF3, - SO2-(CH2)n-N-R3R4, -SO2-NR3R4, -SO2R7, -CH-(OH)-CH3 oder für

stehen, oder A und B gemeinsam eine Gruppe

bilden können, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Phenyl, Benzyloxy, C1-C12-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C4-Alkenyloxy, C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Dihydroxy- Ci-C6-alkyf, Heteroaryl, Heterocyclo-C3-C10-alkyl, Heteroaryl-C1-C3-alkyl, gegebenenfalls mit Cyano substituiertes C3-C6-Cycloalkyl- d-Ca-atkyt, oder für gegebenenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Phenyl, Pyridyl, Phenyloxy, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6- Alkyl oder Ci-C6-Alkoxy substituiertes C1-C6-Alkyl steht, wobei das Phenyl selbst ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Trifluormethyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkoxy oder mit der Gruppe-S02NR3R4 substituiert sein kann, oder für die Gruppe-(CH2) nNR3R4,-CNHNH2 oder-NR3R4 oder für

stehen, welche gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl substituiert sein können, R5 für Hydroxy, Phenyl, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzoxy, cC1-C6-Alkylthio oder d-Ce-Atkoxy steht, R6 für die Gruppe steht, R7 für Halogen, Hydroxy, Phenyl, C1-C6-Alkyl, -C2H4OH, -NR3R4, oder die Gruppe steht,

R8, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, C1-C6-Alkyl,C3-C6-Cycloalkyl oder für die Gruppe stehen und n für 0-6 steht, bedeuten, sowie deren Isomeren, Enantiomeren, Diastereomeren und Salze.

Als ganz besonders wirksam haben sich solche Verbindungen der allgemeinen Formel I erwiesen, in der Rl für Wasserstoff, Halogen, C1-C3-Alkyl oder für die Gruppe - (CH2) nR steht, R2 für -CH(CH3)-(CH2)n-R5, -CH9-(CH2OH)2, -(CH2)nR7,

-CH(C3H7)-(CH2)n-R5, -CH(C2H5)- (CH2) n-R5,-CH2-CN, -CH(CH3)COCH3, -CH(CH3)-C (OH) (CH3) 2, - CH (CH (OH) CH3) OCH3,-CH (C2H5) CO-R5, C2-C4-Alkinyl, -(CH2)n-COR5, -(CH2)n-CO-C1-C6-Alkyl, -(CH2)N-C(OH) (CH3)- Phenyl,-CH (CH3)-C (CH3)-R5,-CH (CH3)-C (CH3) (C2H5)-R5, <BR> <BR> <BR> - CH (OCH3)-CH2-R5,-CH2-CH (OH)-R5,-CH (OCH3)-CHR5- CH3,-CH (CH3)-CH (OH)-CH2-CH=CH2,-CH (C2H5)-CH (OH)- (CH2) n-CH3,-CH (CH3)-CH (OH)- (CH2) n-CH3,-CH (CH3)- CH (OH)-CH (CH3) 2, (CH20AC) 2, -(CH2)n-R6, -(CH2)n- (CF2) n- CF3,-CH (CH2) n-R5) 2,-CH (CH3)-CO-NH2,-CH (CH20H)- Phenyl,-CH (CH20H)-CH (OH)- (CH2) nR5,-CH (CH20H)- CH(OH)-Phenyl, -CH(CH2OH)-C2H4-R5, -(CH2)n-C#C- C (CH3) =CH-COR5,-CH (Ph)-(CH2)N-R5, -(CH2)n-COR5, - (CH2) nPO3 (R5) 2, -(CH2)n-COR5, -CH((CH2)nOR5)CO-R5, - (CH2)nCONHCH((CH2)nR5)2, -(CH2)nNH-COR5, - CH (CH2) nR5~ (CH2)nC3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-C10- Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkyl, gegebenenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl oder der Gruppe-COONH (CH2) nCH3 oder-NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-O- (CH2)n-R5, -(CH2)n-NR3R4, -CH(C3H7)-(CH2)n-OC(O)-(CH2)n-CH3, -(CH2)n-R5, - (C H3) 2-(C H2) n-R5,-C (CH2) n (CH3)- (CH2) nR5, - (CH2) n-(CH2)nR5, -CH(t-Butyl)-(CH2)n-R5, -CCH3(C3H7)-(CH2)nR5, -CH(C3H7)-(CH2)n-R5, -CH(C3H7)-COR5, -CH(C3H7)-(CH2)n-OC(O)-NH-Ph, -CH((CH2)n(C3H7))-(CH2)nR5, - CH (C3H7)- (CH2) n-OC (0)-NH-Ph (OR5) 3,-NR3R4, -NH-(CH2)n-NR3R4, R5-(CH2) n-C*H-CH (R5)-(CH2)n-R5, -(CH2)n-CO-NH-(CH2)n-CO-R5, -OC(O)NH-C1-C6-Alkyl oder - (CH2) n-CO-NH- (CH2) n-CH- CH2) nR5) 2, oder für C3-C10-Cycloalkyl steht, welches mit der Gruppe

substituiert ist, oder für die Gruppe oder steht,

X für Sauerstoff oder für die Gruppe-NH-,-N (C1-C3-Àlkyl) oder steht, oder R2 für die Gruppe steht, oder X und R2 gemeinsam eine Gruppe bilden, A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, C1-C3-alkyl, C1-C6-Alkoxy oder für die Gruppe-S-CH3, -SO2-C2H4-OH, -CO-CH3, -S-CHF2, - S- (CH2) nCH (OH) CH2N-R3R4,-CH2PO (OC2H5) 2,-S-CFs, -SO-CH3, -SO2CF3, -SO2-(CH2)n-N-R3R4, -SO2-NR3R4, -SO2R7, -CH(OH)-CH3, -COOH,-CH((CH2)nR5)2, -(CH2)nR5, -COO-C1-C6-Alkyl, -CONR3R4 oder für

stehen, oder A und B gemeinsam eine Gruppe

bilden können, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Phenyl, Benzyloxy, C1-C12-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C4-Alkenyloxy, C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Dihydroxy- C1-C6-alkyl, Heteroaryl, Heterocyclo-C3-C10-alkyl, Heteroaryl-C1-C3-alkyl, gegebenenfalls mit Cyano substituiertes C3-C6-Cycloalkyl- Ci-C3-alkyl, oder für gegebenenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Phenyl, Pyridyl, Phenyloxy, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6- Alkyl oder C1-C6-Alkoxy substituiertes C1-C6-Alkyl steht, wobei das Phenyl selbst ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Trifluormethyl, C1-C6-Alkyl, Ci-Ce- Alkoxy oder mit der Gruppe-S02NR3R4 substituiert sein kann, oder für die Gruppe- (CH2) nNR3R4,-CNHNH2 oder-NR3R4 oder für

stehen, welche gegebenenfalls mit Ci-C6-Alkyl substituiert sein können, R5 für Hydroxy, Phenyl, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzoxy, C1-C6-Alkylthio oder C1-C6-Alkoxy steht, R6 für die Gruppe

steht, R7 für Halogen, Hydroxy, Phenyl, C-C6-Alkyl,- (CH2) nOH, -NR3R4 oder die Gruppe steht, R8, R9 und R10 für Wasserstoff, Hydroxy, C1-C6-Alkyl oder für die Gruppe - (CH2) n-COOH stehen, und n für 0-6 stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereoisomeren, Enantiomeren und Salze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren im wesentlichen Zyklin- abhängige Kinasen, worauf auch deren Wirkung zum Beispiel gegen Krebs, wie solide Tumoren und Leukämie, Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, Alopezie, und Multiple Sklerose, Chemotherapeutika-induzierte Alopezie und Mukositis, kardiovaskuläre Erkrankungen, wie Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, infektiöse Erkrankungen, wie z. B. durch unizelluläre Parasiten, wie Trypanosoma, Toxoplasma oder Plasmodium, oder durch Pilze hervorgerufen, nephrologische Erkrankungen, wie z. B. Glomerulonephritis, chronische neurodegenerative Erkrankungen, wie Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, akute neurodegenerative Erkrankungen, wie Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, virale Infektionen, wie z. B.

Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C, und HIV Erkrankungen basiert.

Der eukaryote Zellteilungszyklus stellt die Duplikation des Genoms und seine Verteilung auf die Tochterzellen sicher, indem er eine koordinierte und reguliert Abfolge von Ereignissen durchläuft. Der Zellzyklus wird in vier aufeinanderfolgende Phasen eingeteilt : die G1 Phase repräsentiert die Zeit vor der DNA-Replikation, in der die Zelle wächst und für externe Stimuli empfänglich ist. In der S Phase repliziert die Zelle ihre DNA, und in der G2 Phase bereitet sie sich auf den Eintritt in die Mitose vor. In der Mitose (M Phase) wird die replizierte DNA getrennt und die Zellteilung vollzogen.

Die Zyklin-abhängigen Kinasen (CDKs), eine Familie von Serin/Threonin- Kinasen, deren Mitglieder die Bindung eines Zyklins (Cyc) als regulatorische Untereinheit zu ihrer Aktivierung benötigen, treiben die Zelle durch den Zellzyklus. Unterschiedliche CDK/Cyc Paare sind in den verschiedenen Phasen des Zellzyklus aktiv. Für die grundlegende Funktion des Zellzyklus bedeutende CDK/Cyc Paare sind beispiels-weise CDK4 (6)/CycD, CDK2/CycE, CDK2/CycA, CDK1/CycA und CDKI/CycB. Einige Mitglieder der CDK-Enzymfamilie haben eine regulatorische Funktion indem sie die Aktivität der vorgenannten Zellzyklus- CDKs beeinflussen, während anderen Mitgliedern der CDK-Enzymfamlie noch keine bestimmte Funktion zugeordnet werden konnte. Eine von diesen, CDK5, zeichnet sich dadurch aus, daß sie eine atypische, von den Zyklinen abweichende, regulatorische Untereinheit besitzt (p35), und ihre Aktivität im Gehirn am höchsten ist.

Der Eintritt in den Zellzyklus und das Durchlaufen des"Restriction Points", der die Unabhängigkeit einer Zelle von weiteren Wachstumssignalen für den Abschluß der begonnenen Zellteilung markiert, werden durch die Aktivität der CDK4 (6)/CycD und CDK2/CycE Komplexe kontrolliert. Das wesentliche Substrat dieser CDK-Komplexe ist das Retinoblastoma-Protein (Rb), das Produkt des Retinoblastoma Tumorsuppressor Gens. Rb ist ein transkriptionelles Ko- Repressor Protein. Neben anderen noch weitgehend unverstandenen Mechanismen, bindet und inaktiviert Rb Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ, und bildet transkriptionelle Repressorkomplexe mit Histon-Deacetylasen

(HDAC) (Zhang H. S. et al. (2000). Exit from G1 and S phase of the cell cycle is regulated by repressor complexes containing HDAC-Rb-hSWI/SNF and Rb- hSWI/SNF. Cell 101, 79-89). Durch die Phosphorylierung des Rb durch CDKs werden gebundene E2F Transkriptionsfaktoren freigesetzt und führen zu transkriptioneller Aktivierung von Genen, deren Produkte für die DNA Synthese und die Progression durch die S-Phase benötigt werden. Zusätzlich bewirkt die Rb-Phosphorylierung die Auflösung der Rb-HDAC Komplexe, wodurch weitere Gene aktiviert werden. Die Phosphorylierung von Rb durch CDK's ist mit dem Überschreiten des"Restriction Points"gleichzusetzen. Für die Progression durch die S-Phase und deren Abschluß ist die Aktivität der CDK2/CycE und CDK2/CycA Komplexe notwendig, z. B. wird die Aktivität der Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ mittels Phosphorylierung durch CDK2/CycA abgeschaltet sobald die Zellen in die S-Phase eingetreten sind.

Nach vollständiger Replikation der DNA steuert die CDK1 im Komplex mit CycA oder CycB den Eintritt und das Durchlaufen der Phasen G2 und M (Abb. 1).

Entsprechend der außerordentlichen Bedeutung des Zellteilungszyklus ist das Durchlaufen des Zyklus streng reguliert und kontrolliert. Die Enzyme, die für die Progression durch den Zyklus notwendig sind, müssen zu dem richtigen Zeitpunkt aktiviert werden, und auch wieder abgeschaltet werden sobald die entsprechende Phase durchlaufen ist. Entsprechende Kontrollpunkte ("Checkpoints") arretieren die Progression durch den Zellzyklus falls DNA- Schäden detektiert werden, oder die DNA-Replikation, oder der Aufbau des Spindelapparates noch nicht beendet ist.

Die Aktivität der CDKs wird durch verschiedene Mechanismen, wie Synthese und Degradation der Zykline, Komplexierung der CDKs mit den entsprechenden Zyklinen, Phosphorylierung und Dephosphorylierung regulatorischer Threonin- und Tyrosin-Reste, und die Bindung natürlicher inhibitorischer Proteine, direkt kontrolliert. Während die Proteinmenge der CDKs in einer proliferierenden Zelle relativ konstant ist, oszilliert die Menge der einzelnen Zykline mit dem Durchlaufen des Zyklus. So wird zum Beispiel die Expression von CycD während der frühen G1 Phase durch Wachstumsfaktoren stimuliert, und die Expression von CycE wird nach Überschreiten des"Restriction Points"durch die

Aktivierung der Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ induziert. Die Zykline selbst werden durch Ubiquitin-vermittelte Proteolyse abgebaut. Aktivierende und inaktivierende Phosphorylierungen regulieren die Aktivität der CDK's, zum Beispiel phosphorylieren CDK-aktivierende Kinasen (CAKs) Thr160/161 der CDK1, wohingegen die Familie der Wee1/Myt1 Kinasen CDK1 durch Phosphorylierung von Thr14 und Tyr15 inaktivieren. Diese inaktivierenden Phosphorylierungen können durch cdc25 Phosphatasen wieder aufgehoben werden. Sehr bedeutsam ist die Regulation der Aktivität der CDK/Cyc-Komplexe durch zwei Familien natürlicher CDK Inhibitorproteine (CKls), den Proteinprodukten der p21 Genfamilie (p21, p27, p57) und der p16 Genfamilie (p15, p16, p18, p19). Mitglieder der p21 Familie binden an Zyklin-Komplexe der CDKs 1,2,4,6, inhibieren aber nur Komplexe die CDK1 oder CDK2 enthalten.

Mitglieder der p16 Familie sind spezifische Inhibitoren der CDK4-und CDK6- Komplexe.

Oberhalb dieser komplexen direkten Regulation der Aktivität der CDKs liegt die Ebene der Kontrollpunkt-Regulation. Kontrollpunkte erlauben der Zelle das geordnete Ablaufen der einzelnen Phasen während des Zellzykluses zu verfolgen. Die wichtigsten Kontrollpunkte liegen am Übergang von G1 nach S und von G2 nach M. Der G1-Kontrollpunkt stellt sicher, daß die Zelle keine DNA-Synthese beginnt falls sie nicht entsprechend ernährt ist, mit anderen Zellen oder dem Substrat korrekt interagiert, und ihre DNA intakt ist. Der G2/M Kontrollpunkt stellt die vollständige Replikation der DNA und den Aufbau der mitotischen Spindel sicher, bevor die Zelle in die Mitose eintritt. Der G1 Kontrollpunkt wird von dem Genprodukt des p53 Tumorsuppressorgens aktiviert. p53 wird nach Detektion von Veränderungen im Metabolismus oder der genomischen Integrität der Zelle aktiviert und kann entweder einen Stopp der Zellzyklusprogression oder Apoptose auslösen. Dabei spielt die transkriptionelle Aktivierung der Expression des CDK Inhibitorproteins p21 durch p53 eine entscheidende Rolle. Ein zweiter Zweig des G1 Kontrollpunktes umfaßt die Aktivierung der ATM und Chk1 Kinasen nach DNA-Schädigung durch UV-Licht oder ionisierende Strahlung und schließlich die Phosphorylierung und den nachfolgenden proteolytischen Abbau der cdc25A Phosphatase (Mailand N. et

a/. (2000). Rapid destruction of human cdc25A in response to DNA damage.

Science 288,1425-1429). Daraus resultiert eine Arretierung des Zellzykluses, da die inhibitorische Phosphorylierung der CDKs nicht entfernt wird. Nach Aktivierung des G2/M Kontrollpunktes durch Schädigung der DNA sind beide Mechanismen in ähnlicher Weise daran beteiligt, die Progression durch den Zellzyklus zu stoppen.

Der Verlust der Regulation des Zellzyklusses und der Verlust der Funktion der Kontrollpunkte sind Charakteristika von Tumorzellen. Der CDK-Rb-Signalweg ist in über 90% humaner Tumorzellen von Mutationen betroffen. Diese Mutationen, die schließlich zur inaktivierenden Phosphorylierung des RB führen, schließen die Überexpression von D-und E-Zyklinen durch Genamplifikation oder chromosomale Translokationen, inaktivierende Mutationen oder Deletionen von CDK-Inhibitoren des p16-Typs, sowie erhöhten (p27) oder verminderten (CycD) Proteinabbau ein. Die zweite Gruppe von Genen, die durch Mutationen in Tumorzellen getroffen sind, kodiert für Komponenten der Kontrollpunkte. So ist p53, das essentiell für die G1 und G2/M Kontrollpunkte ist, das am häufigsten mutierte Gen in humanen Tumoren (ca. 50%). In Tumorzellen, die p53 ohne Mutation exprimieren, wird es häufig aufgrund einer stark erhöhten Proteindegradation inaktiviert. In ähnlicher Weise sind die Gene anderer für die Funktion der Kontrollpunkte notwendiger Proteine von Mutationen betroffen, zum Beispiel ATM (inaktivierende Mutationen) oder cdc25 Phosphatasen (Überexpression).

Überzeugende experimentelle Daten deuten darauf hin, daß CDK2/Cyc- Komplexe eine entscheidende Position während der Zellzyklusprogression einnehmen : (1) Sowohl dominant-negative Formen der CDK2, wie die transkriptionelle Repression der CDK2 Expression durch anti-sense Oligonukleotide bewirken einen Stopp der Zellzyklusprogression. (2) Die Inaktivierung des CycA Gens in Mäusen ist letal. (3) Die Störung der Funktion des CDK2/CycA Komplexes in Zellen mittels zell-permeabler Peptide führte zur Tumorzell-selektiven Apoptose (Chen Y. N. P. et al. (1999). Selective killing of

transformed cells by cyclin/cyclin-dependent kinase 2 antagonists. Proc. Natl.

Acad. Sci. USA 96,4325-4329).

Veränderungen der Zellzykluskontrolle spielen nicht nur bei Krebserkrankungen ein Rolle. Der Zellzyklus wird durch eine Reihe von Viren, sowohl durch transformierende, wie durch nicht-transformierende, aktiviert um die Vermehrung der Viren in der Wirtszelle zu ermöglichen. Der fälschliche Eintritt in den Zellzyklus von normalerweise post-mitotischen Zellen wird mit verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen in Zusammenhang gebracht.

Die Mechanismen der Zellzyklusregulation, ihrer Veränderungen in Krankheiten und eine Vielzahl von Ansätzen zur Entwicklung von Inhibitoren der Zellzyklusprogression und speziell der CDKs wurden bereits in mehreren Publikationen ausführlich zusammenfassend beschrieben (Sielecki T. M. et al.

(2000). Cyclin-dependent kinase inhibitors : useful targets in cell cycle regulation.

J. Med. Chem. 43,1-18 ; Fry D. W. & Garrett M. D. (2000). inhibitors of cyclin- dependent kinases as therapeutic agents for the treatment of cancer. Curr.

Opin. Oncol. Endo. Metab. Invest. Drugs 2,40-59 ; Rosiania G. R. & Chang Y. T.

(2000). Targeting hyperproliferative disorders with cyclin dependent kinase inhibitors. Exp. Opin. Ther. Patents 10,215-230 ; Meijer L. et al. (1999).

Properties and potential applications of chemical inhibitors of cyclin-dependent kinases. Pharmacol. Ther. 82,279-284 ; Senderowicz A. M. & Sausville E. A.

(2000). Preclinical and clinical development of cyclin-dependent kinase modulators. J. Natl. Cancer Inst. 92,376-387).

Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten

sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren ; Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.

Diese pharmazeutischen Präparate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.

Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden.

Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder-binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais-oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.

Die enteralen, parenteralen und oralen Applikationen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.

Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis,

infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronischen und akuten neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen, wobei unter Krebs solide Tumoren und Leukämie, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B oder C, und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.

Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel zur Behandlung der oben aufgeführten Erkrankungen, die mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I enthalten, sowie Arzneimittel mit geeigneten Formulierungs-und Trägerstoffen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind unter anderem hervorragende Inhibitoren der Zyklin-abhängigen Kinasen, wie CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 und CDK9, sowie der Glycogen-Synthase-Kinase (GSK-3ß).

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Es ist ebenfalls möglich, alle hier beschriebenen Umsetzungen in Parallel-Reaktoren oder mittels kombinatorischer Arbeitstechniken durchzuführen.

Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z- Isomeren aufgetrennt werden.

Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.

Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne den Umfang der beanspruchten Verbindungen auf diese Beispiele zu beschränken.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 lassen sich nach folgenden allgemeinen Verfahrenschemata herstellen : Schema 1 Schema 2

Z = O oder NH Schema 3 Rr Et3N J"CH3CN Br., 0 Br 0 MeMgBr Br.. QH Br QH - j . N 0 Cl X Cl I N + 1 ci H f Mt NMO NH2 & HzN i'NMO gleiche Methode Br 0 11 N N W ° Br O H N r oh MeMgBr w O N N I E N N S Y NH OH N Zozo hot HNu-0, S=0 H2 H Oh Br u Br HN- « NYN NYN Y , O , O S=O _p Br. j 0 Br u OH NH2 NH2 r f a, S=O NABI4 HN HN HNa S=O yS=O NH2 NH2 ° OJ J 3 BO-- Na O^-- HzNO^

Beispiel 1 Herstellung von 5-Brom-N2- (4-difluorormethylthiophenyl)-N4-2-propynyl-2, 4- pyrimidindiamin (erfolgt nach Verfahrensschema 1) (Verbindung 23).

245 mg (1 mmol) 2-Chlor-4-2-propynylaminopyrimidin werden in 2 ml Acetonitril gelöst und eine Suspension von 4- (Difluormethylthio)-anilinhydrochlorid [hergestellt aus 352 mg (2 mmol) 4- (Difluormethylthio)-Anilin, 1 ml Acetonitril and 0,5 ml wässrige HCI (4M in Dioxan)] wird bei Raumtemperatur hinzugegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch über Nacht unter N2- Atmosphäre am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung wird das Gemisch filtriert, die verbleibende feste Phase wird mit H20 gewaschen und getrocknet. Eine Ausbeute von 328 mg (85%) des Produktes ist zu erwarten. 6H 8.25 (s, 1 H) Ausbeute : Sy F 2C 7.86 (d, 2H) 85% HNw F H 7.51 (d, 2H) 7. 38 NH (t, 56.8Hz, 1 H) Schmelzpunkt : fil >235°C 235 C 4C 4.18 (m, 2H) H 3.16 (sb, 1H) 10.24 (sb, 1 H) NH 8.17 (sb, 1H)

Beispiel 2 Herstellung von 5-Brom-N- (3- (oxiranylmethoxy) phenyl)-2- (2-propynyloxy)-2- pyrimidinamin (Verbindung 51) und erfolgt nach Verfahrensschema 2.

1,55 g (4.9 mmo !) der Verbindung 20 werden in 5,5 ml Epibromhydrin gelöst, 1,38 g K2CO3 und 65 mg Tetrabutylammoniumbromid werden dazu gegeben.

Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre bei 100°C 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von Ethylacetat wird das resultierende Präzipitat gesammelt und vom Ethanol umkristallisiert. Die Produktausbeute beträgt 1,15 g (62%) als weißes Pulver. 6H 8.45 (s, 1H) HNXO 2CH 7.47 (s, 1 H) N'\ N O 7. 32 (d, 1H) Ausbeute : 62% ber 7. 20 (t, 1 H) 6.40 (d, 1H) Schmelzpunkt : 173°C 4.32 (dd, 1H) 3.82 (dd, 1H) 3.3-3.4 (m, 1H) 2.87 (t, 1H) 2.72 (dd, 1H) 4CH 5.13 (d, 2H) 3.67 (t, 1H) NH 9.84 (sb, 1H) Die Substanz 40 wird analog zu Beispiel 2 hergestellt 6-H 8.36 (s, 1H) Chromatographie : I 1 HNw 2\O 2CH 7.60 (d, 1 H) H/EA 1 : 3 0. 5% TEA neo 6. 91 (d, 1 H) r 4. 28 (dd, 1H) 3.79 (dd, 1H) Ausbeute : 38% 3.31 (m, 1H) 2.84 (dd, 1 H) Schmelzpunkt : 140-141 °C 2.70 (dd, 1 H) 4CH 5.07 (d, 12H) 3.65 (t, 1 H) NH 9.65 (sb, 1H) OH

Beispiel 3 Herstellung 1-(4-((5-Brom-4-(2-propynyloxy)-pyrimidin-2-yl)-amino) phenoxy)-3- (4-phenylpiperazin-1-yl)-2-propanol (Verbindung 41).

Zu einer Lösung von 19 mg (0.05 mM) der Substanz 51 in N, N'- Dimethylpropylharnstoff (DMPU) werden 0.2 ml einer 0.5 M 4-Phenylpiperazin- Lösung in DMPU gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 18 Stunden bei einer Temperatur von 80°C gehalten. Nach dem Abkühlen werden 3,5 ml tertiärer Butylmethylether hinzugegeben und die organische Phase wird 5 mal mit 1,5 mi H2O extrahiert und anschließend im Vakuum evaporiert. Der verbleibende Rest wird an 1,7g (15 uM) Lichrosphere Si60 (Gradient : Dichloromethan/Hexan 1 : 1 zu DCM und dann Dichloromethan/Methanol 99 : 1 bis 93 : 7) chromatographiert.

Eine Produktausbeute von 17 mg (64%) wird erreicht. In analoger Verfahrensweise werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt : Nr. Struktur Nr. Struktur Nr. Struktur QR ?"Q7°"Qo°n ' (N) (ND N N B, 99 OH 100 OH 101 OH N N N N N', (N Nif o_I & F / 8, chez i y H, c-° Bf NN CN II/, l O NN Br CH I/p 'CH v ef Hf Cri o Br 102 103 104 Ns 9 tcu 9 AN 9 ' r N & 105 106 107 H N N OH N N N H,/N ÖH N ''N I \CH N/ \CH N Bf & 108 109 0 110 N O T N BF T-Yc. Bf \ I CH , Chi/^ Br \Chl & 112 113 a CH, N o/\f sN N 0<) H' oI, r, FI N rrr ^ L/ A V W 3 zur Nr. Struktur Nr. Struktur Nr. Struktur 114, o 115 N _ o, 116 N po N (N) bof y N''N N''N N rS, Y ö. Y N'N N"N ex c ex ex ex \ N \ N \ N N''N N N'N ^-\ O O ^' CH \ \CH O \H Br 8 Br I/ Folgende Verbindungen wurden in analoger Verfahrensweise zu den beschriebenen Beispielen hergestellt. Nr Struktur Name 28 °s 5-Brom-N2- (4- (2- Diethylaminoethylsulfonyl) phenyl)-N4-2-propynyl- 2, 4-pyrimidindiamin Y, s- 30 1- (4- [5-Brom-4- (2-propynylamino)-2- HN' N-tN 9) pyrimidinyl] amino-phenylthio)-3-(diethylamino)-2- NYN propanoi 32 5-Brom-N2- (3-phenylsulfonylphenyl)-N4-2- HN I S propynyl-2, 4-pyrimidindiamin N N L Nr Struktur Name 33 N- [4- [ [5-Brom-4- (2-propynylamino)-2- I \ 'b pyrimidinyl] amino]-benzolsulfonyl] morpholin HO NYN zu r 41 H CNJO 1-(4-((5-Brom-4-(2-propynyloxy)-pryrimidin-2-yl)- HNJS amino) phenoxy)-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)-2- propanol 57 N-[5-Brom-4-((2R)-1-hydroxy-4-methyl-2- Ho in butylamino)-2-pyrimidinyl]-indazol-5-amin tH~OH ,. OH 58 O NH2 4- [ [5-Fluor-4- ( (2R)-l-hydroxy-3-methyl-2- rb HN butylamino)-2-pyrimidinyl] aminol-benzolsulfonamid N'\ N tH~OH hi SNHa 4- [ [5-lod-4- ( (2R)-1-hydroxy-3-methyl-2- o NHAN w-butylamino)-2-pyrimidinyl] amino]-benzolsulfonamid NN PH 62 NH2 4- [ [5-Fluor-4- (2-propynylamino)-2- frb NIXN pyrimidinyl] amino]-benzolsulfonamid n tHA 65, ¢ySNÒNH2 4-[[5-Ethyl-4-(2-propynylamino)-2- o NH4N pyrimidinyl] amino]-benzolsulfonamid DNA H 66 0 1- [4- [ (5-lod-4- ( (2R)-l-hydroxy-3-methyl-2- but lamino-2 rimidin I amino hen I-ethanon Y)-PY Y) lp Y N'\ N __oh Nr Struktur Name 68 1- [4- [ (5-Ethyl-4- ( (2R)-l-hydroxy-3-methyl-2- HN butylamino)-2-pyrimidinyl) amino] phenyl]-ethanon ZON 5 l/OH 72 NHZ 4- [ [5-Brom-4- (2- (2-oxo-imidazolin-1-yl) ethylamin)- 0 f HN~9H 2-pyrimidinyl] amino]-benzolsulfonamid '\N ^ Vu zoo r 73 NH. 4- [ [5-Brom-4- (2, 2,3,3,3-pentafluorpropyloxy)-2- su pyrimidinyl] amino]-benzolsulfonamid NYN OCF, r 75 NH, 4- [ [5-Brom-4- (1, 3-bisacetoxy-2-propyloxy)-2- So HN'pyrimidinyl] amino]-benzolsulfonamid N"\ N OAc OAc r 76 @NH2 4-[[5-Brom-4-(1, 3-dihydroxy-2-propyloxy)-2- po HN pyrimidinyl] amino]-benzolsulfonamid N'\N OH NtO4OH ru 79 NH, N 0- (5-Brom-2- (4-sulfamoylphenyl) amino-pyrimidin- So 4-yl)-L-alanineamid tHNXNH2 r 83 OH 1- [4- [ (5-Brom-4- (2-propynylamino)-2- HN pyrimidinyl) amino] phenyl]-ethanol N'\ N N""N r

Folgende Verbindungen wurden analog zu den beschriebenen Syntheseverfahren gemäß Schema 1 oder 2 hergestellt : Alle NMR-Spektren werden in angegebenem Lösungsmittel gemessen oder in DMSO. m s 0 OH N4N I4N HN I4N HNZN N HN'0 HN'0 : N N N-'N Non r Bsp.-Nr. 37 38 39 5 6-H 8. 34 (s, 1H) 8.39 (s, 1H) 8.30 (s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 2CH 12.88 9.28 (s, 1H) 7.74 (s, 1H) 7.52 (d, 2H) (sb, 1H) 8.79 (s, 1 H) 7.44 (d, 1 H) 6.65 (d, 2H) 8.07 (s, 1H) 7.70 (d, 1H) 7.22 (d, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.04 (d, 1H) 3.98 (t, 2H) 7.41 (d, 1H) 3.13 (t, 2H) 7.56 2.99 (s, 3H) 4CH (dd, 1 H) 4.19 (d, 2H) 4.16 (d, 2H) 4.09 (d, 2H) 3.22 (sb, 1H) 3.28 (sb, 1H) 3.09 (s, 1H) NH 4.15 10. 43 (sb, 1H) 10. 6 (1H) 9.00 (s, 1H) (dd, 2H) 8.45 (sb, 1H) 8.75 (1H) 8.96 (s, 1H) 3.18 (t, 1H) 7.31 (t, 1H) 9.30 (sb, 1 H) 7.39 (tb, 1 H) Chro-EA + 0. 5%-Kristallisiert- mato-TEA MeOH graphie 10% 36% 73% 20% Aus- beute Schmp. 231 °C >235°C 237°C 157°C s, S F F F NAN NXN NXN N4N tJL fJL fL J. tNH f NH eNb f Nb Br L Br L Br k. Br L bol bl I Beispiel 16 24 26 35 Nr. 6-H 8. 80 (s, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.14 (s, 1H) 2CH 7.67 (d, 2H) 7.94 (d, 2H) 7.67 (s, 1H) 8.28 (s, 1H) 7.27 (d, 2H) 7.63 (d, 2H) 7.54 (d, 1H) 7.98 (d, 1H) 2.47 (s, 3H) 7.24 (t, 1H) 7.41 (t, 1H) 6.92 (d, 1H) 7.25 (d, 1H) 4CH 4.17 (dd, 2H) 4.17 (dd, 2H) 4.20 (dd, 2H) 4.14 (dd, 2H) 3.75 (t, 1H) 3.18 (t, 1H) 3.12 (sb, 1H) 3.04 (sb, 1H) NH 10.55 10.45 9.78 (sb, 1H) 9.58 (sb, 1H) (sb, 1H) (sb, 1H) 7.95 (sb, 1H) 7.46 (sb, 1H) 8.68 (sb, 1H) 8.22 (sb, 1H) Chrom. Aus-94% 86% 73% 69% beute Schmp. 232-234°C 160°C 194°C 143°C FI ip i0 I O N SNH H SNH H SO jew N"N Jk. NN L. L N N NIN NH NH NH NHZ I I I I Beispiel 27 36 34 21 Nr. 6-H 8. 18 (s, 1H) 8.26 (s, 1H) 8.25 (s, 1H) 8. 17 (s, 1H) 2CH 8.73 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.74 (s, 1 H) 7.62 (d, 1H) 7.35- 7.43 (d, 1H) 7.43 (d, 1H) 7.72 (t, 1H) 7.55 (m, 3H) 7.52 (t, 1H) 7. 52 (t, 1H) 8.31 (d, 1 H) 8.06 (d, 1 H) 8.01 (d, 1 H) 8.08 (d, 1 H) 2.78 (m, 2H) 3.43 (t, 2H) 1.35 (mc, 2H) 3.70 (t, 2H) 1.24 (mc, 2H) 0. 80 (t, 3H) 4CH 4.18 (dd, 2H) 4.21 (d, 2H) 4.20 (dd, 2H) 3.06 (t, 1H) 4.21 (d, 2H) 3.09 (sb, 1H) 3.08 (t, 1H) NH 10.02 (s, 1H) 3.09 (sb, 1H) 10.3 (sb, 1H) 9.79 (s, 1H) 7.49 (sb, 1H) 9.68 (sb, 1H) 8.13 (sb, 1H) 7.55 (tb, 1H) OH 7.30 (sb, 2H) 4.90 (sb, 1H) Chrom. krist. EtOH Aus-69% 64% 87% 59% beute Schmp. 144°C 219°C 220°C 192. 5- 193.5°C P O O O. 11 ON NH2 s's V-i"r" N'\N N I HN "' NH Nu NH N'jan NH Bu I NH I Br Beispiel 31 25 23 11 Nr. 6-H 8. 25 (s, 1H) 8.14 (s, 1H) 8.25 (s, 1H) 8.29 (s, 1 H) 2CH 7.65 (d, 2H) 8.01 (d, 2H) 7.86 (d, 2H) 7.95 (d, 2H) 7.24 (d, 2H) 7.56 (d, 2H) 7.51 (d, 2H) 7.78 (d, 2H) 3.19 2.70 (s, 3H) 7.38 (d, 21.3Hz, 2 (t, 56.8Hz, 1 H) H) 3.95 4CH (mc, 4H) 4.15 (dd, 2H) 4.18 (m, 2H) 4.19 (d, 2H) 1.20 (t, 6H) 3.14 (t, 1H) 3.16 (sb, 1H) 3.18 (sb, 1H) NH 9.69 (sb, 1 H) 10. 24 (sb, 1 H) 10.40 4.17 (sb, 2H) 7.55 (tb, 1H) 8.17 (sb, 1H) (sb, 1H) 3.15 (sb, 1 H) 8.24 (sb, 1 H) 10.19 7.15 (sb, 2H) (sb, 1 H) 8.34 (sb, 1 H) Chrom. EA krist. DCM/MeOH-krist. Aus-H/DIPE 95 : 5 85% DIPE/EtOH beute 23% 25% 17% Schmp. 198°C 217-218°C >235°C >235°C 0 0 ou S s HNZ HNZ i C3oS, S\ OH N4N NAN g 1 HN t l ; f HX N [l~OH NH N ber H Beispiel 44 45 4 Nr. 6-H 8. 34 (s, 1 H) 8.34 (s, 1H) 8.23 n (sb, 1H) 2CH 7.93 (d, 2H) 7.74 (mc, 4H) 7.39 (d, 2H) 7.79 (d, 2H) 6.79 (d, 2H) 4CH 4.20 (sb, 2H) 4.55 (q, 1 H) 3.52-3.71 (2H) 3.31 (sb, 1H) 1.98 (dq, 2H) 3.97 (mc, 1H) 0.94 (t, 3H) 1.96 (mc, 1H) 3.61 (s, 3H) 0.91 (d, 3H) NH 11.03 (sb, 1H) 10. 60 (s, 1H) 0.85 (d, 3H) 9.04 (sb, 1 H) 7.97 (d, 1 H) 10.35 (sb, 1 H) 7.34 (sb, 2H) 7.31 (db, 2H) 7.76 (sb, 1H) Chrom. krist. EtOH krist. EtOH Aus-27% 48% 52% beute Schmp. 252°C 235°C 242-243°C O NH2 _I Il O XW OH ß . . . 0. o. . 0. OH N lui Ber H Beispiel 10 15 3 19 Nr. 6-H 8. 27 (s, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.20-8.35 2H 7.80 7.60 (d, 2H) 7.44 (d, 2H) (2H) (mc, 4H) 7.24 (d, 2H) 6.67 (d, 2H) 7.90 (sb, 1H) 2.44 (s, 3H) 7.50-7.64 (2H) 3.46 (t, 2H) 4H 3.5-3.7 (2H) 3.50-3.65 3.70 (t, 2H) 3.66 40.1 (mc, 1H) (4H) (mc, 2H) 1.98 (mc, 1H) 4.12 (mc, 1H) 3-56-3.66 n. obs. 0.94 (d, 3H) (4H) 2.04 0.90 (d, 3H) 4.28 (mc, 1H) NH (mc, 1 H) 9.95 (sb, 1 H) OH 0.97 (d, 3H) 6.96 (sb, 1H) 8.98 (sb, 1H) 0.94 (d, 3H) ca. 4, sehr 5.97 (db, 1H) 10.40 breit 8.90 (sb, 1 H) NH and OH (sb, 1 H) 4.80 (tb, 2H) sind sehr 7.18 (sb, 2H) breit n. obs. Chrom. Kristallisiert Wasser Aus-43% 27% 76% 52% beute Schmp. 252-253°C 192-193°C 257-258°C 209-210°C 0 s 0 HN HN 4 OH HN HN OH I ZOH ZOH N1 IN N1 N Zou S Br Br Br G \ Beispiel 9 14 55 50 Nr. 6-H 8. 30 (s, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.11 (s, 1H) 8.17 (s, 1H) 2H 7.82 7.55 (d, 2H) 7.87 (s, 4H) 7.95 (d, 2H) (mc, 4H) 7.30 (d, 2H) 2.50 (s) 7.86 (d, 2H) 2.48 (s, 3H) 2.50 (s) 4H 3.54-3.68 4.19 (mc, 1 H) 4.17 (dd, 2H) 3.63 (4H) 3.61 (mc, 4H) 3.13 (t, 1 H) (mc, 4H) 4.24 (mc, 1H) NH 4.24 9.73 (s, 1 H) 9.81 (s, 1 H) OH (mc, 1H) 10.63 (sb, 1H) 6.20 (s, 1H) 7.58 (t, 1H) 7.60 (sb, 1H) 4.88 (t, 2H) 10. 59 (b, IH) 4.4 (b) 7.2 (sb) 6.1 (sb) Chrom. Kristallisiert Kristallisiert Aus-MeOH MeOH/DIPE beute 24% 91 % 27% 56% Schmp. 247-248°C 233-234°C 228-229°C 241 °C 0 I HN'v'I I 521 s 1"0 1 - 0" -7/N /N. Oht li'V H' cor Beispiel 46 13 52 53 Nr. 6-H 8. 07s, 1H) 8.00 (s, 1 H) 8.09 (s, 1H) 8.11 (s, 1H) 2H 7.91 (d, 2H) 7.68 (d, 2H) 7.88 (s, 4H) 7.86 (s, 4H) 7.69 (d, 2H) 7.18 (d, 2H) not obs. 2.44 (s, 3H) 4H 3.30 (t, 2H) 3.54 (q, 2h9 3.32 (t, 2H) 3.62 (mc, 2H) n. obs. (mc, 1 2.53 (t, 2H) 1.20 (mc, 1H) 4.06 (mc, 1H) H) 2.40-2.45 0.44 (mc, 2H) 2.02 (mc, 1H) 0. 45 (4H) 0. 30 (mc, 2H) 0.97 (d, 3H) (mc, 2H) 3.58 (t, 4H) 0.92 (d, 3H) NH 0.30 9.70 (s, 1H) 9.70 (s, 1H) OH (mc, 2H) 9.20 (sb, 1H) 7.21 (t, 1H) 6.24 (d, 1H) 6.81 (tb, 1 H) 4.80 (sb, 1 H) 9.94 (s, 1 H) 7.21 (t, 1H) 7.18 (s, 2H) Chrom. H/EA 1 : 2 H/EA 1 : 2 Aus-20% 28% 53% 9% beute Schmp. 256°C 185-186°C 183°C 170°C /OH O/S Ö O SU HN I/ HN I I NH HN HN'v N N N HN"0 N N N N N m li"OH ber Beispiel 1 54 12 60 Nr. 6-H 7. 96 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 2H 7.43 (d, 2H) 7.93 (d, 2H) 7.68 (d, 2H) 7.92 (d, 2H) 6.67 (d, 2H) 7.85 (d, 2H) 7.19 (d, 2H) 7.66 (d, 2H) 2.43 (s, 3H) not. obs. 2.74 (t, 2H) 4H 1.20 (d, 3H) 4.26 (d, 2H) 1.20 (d, 3H) 3.61 (mc, 2H) 4.38 3.12 (sb, 1H) 4.42 (mc, 1H) 4.04 (mc, 1H) (mc, 1 H) 3.37 (dd, 1 H) 2.01 (mc, 1 H) 3.37 (dd, 1 H) 3.50 (dd, 1 H) 0.94 (d, 3H) 3.48 (dd, 1H) 3.34 (s, 3H) 0.91 (d, 3H) NH 3.28 (s, 3H) 9.78 (s, 1H) 9.26 (s, 1H) 9.72 (s, 1H) 8.92 (sb, 1H) 7.65 (s, 1 H) 8.81 (sb, 1 H) 6.27 (d, 1 H) OH 7.21 (t, 1H) 6.42 (d, 1H) 4.80 (sb, 1H) 6.20 (tb, 1H) 4.70 (sb, 1H) Chrom. Kristallisiert Kristallisiert Kristallisiert. Aus-EA DIPE/Me0H EA beute 64% 52% 36% 165.5-210°C 91 °C 150-151 °C Schmp. 166°C < H tsX HNZ N"oi 1 e- N N OH N1'N OH M) OH n ! OH 1 1 b " Q 0 Beispiel 7 17 2 18 Nr. 6-H 8. 32 (s, 1 H) 8. 08 (s, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.32 (s, 1H) 4CH 1.22 (d, 3H) 1.21 (d, 3H) 3.50 (q, 2H) 3.10 (m, 2H) 4.46 4.53 (mc, 1H) 2.50 (t, 2H) 3.52 (m, 4H) (mc, 1 H) 3.41 (dd, 1 H) 2.40 (t, 4H) 3.77-3.97 3.40 (dd, 1H) 3.51 (dd, 1H) 3.59 (t, 4H) (6H) 3.57 (dd, 1H) 3.27 (s, 3H) 2CH 3.28 (s, 3H) 8.53 (s, 1H) 7.45 (d, 2H) 7.80 (s, 4H) 7.40 (d, 1H) 6.66 (d, 2H) 8.40 (s, 1H) 7.50 (t, 1 H) 7.55-7.70 7.86 (d, 1H) (2H) 3.40 (t, 2H) 7.85 (d, 1 H) 3.68 (t, 2H) 3.48 (m, 2H) NH 9.65 (sb, 1H) 8.94 (sb, 1H) 3.70 (m, 2H) 10.79 6.47 (db, 1 H) 8.79 (sb, 1 H) OH (sb, 1H) 4.84 (tb, 1H) 6.70 (tb, 1H) 11.16 (sb, 1H) 7.84 (db, 1H) 10.60 (sb, 1 H) 7.31 (sb, 2H) 8.20 (sb, 1H) Chrom. kristall. Aus-25% 10% 62% MeOH beute 50% Schmp. 247°C Zers. 201-202°C 227. 5-245°C Zers. 228.5°C NH, otoSxO HN N'\ N zu H 0 Beispiel 8 (D2Ü) Nr. 6-H 8. 14 (s, 1H) 4CH 3.06 (sb, 2H) 3.39 (t, 4H) 3.71 (sb, 2H) 3.85 (sb, 2H) 3.94 (t, 2H) 2CH 8.00 (d, 2H) 7.72 (d, 2H NH OH Chrom. krist. Wasser Aus-25% beute Schmp. >275°C . NH, y 0 0 // Hou I I HN HN \ HN \ N N Nt CF3 b N Nt CFz 0 0 ber Beispiel 47 6 22 84 Nr. 5-H 8. 74 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 2CH 7.87 (d, 2H) 7.47 (d, 2H) 7.76 (d, 2H) 4.48 (t, 2H) 7.74 (d, 2H) 6.71 (d, 2H) 7.72 (d, 2H) 2.01 (mc, 2H) 2.58 (s, 3H) 2.44 (mc, 2H) 4CH 4.50 (t, 2H) 5.04 (d, 2H) 5.05 (d, 2H) 2.03 (mc, 2H) 3.59 (t, 1H) 2.57 (t, 1H) 7.91 (d, 2H) 2.44 (mc, 2H) 2NH 10.14 (s, 1H) 9.02 (sb, 1H) 7.47 (sb, 1H) 7.85 (d, 2H) 7.21 (s, 2H) 9.40 (sb, 1H) 2.50 (s) 10.19 (s, 1H) Chrom. MeOH/DCM- Aus-1 : 9 66% 8% 11% beute 4% Schmp. 186-187°C 146°C 165-166°G 152°C 0 Nu HN- 'o _ rt 0 N 0 HN zso N'\ N HN Ber of N"N Bu er Beispiel 86 77 Nr. 5-H 8. 47 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 2CH 4.07 (mc, 2H) 5.52 (m, 1 H) 3.81 (mc, 2H) 3.68 (d, 4H) 3.60 (mc, 2H) 3.48 (mc, 4H) 4CH 3.48 (mc, 2H) 1.09 (t, 6H) 3.41 (t, 2H) 7.84 (d, 2H) 1.07 (t, 3H) 2NH 7.84 (d, 2H) 7.74 (d, 2H) 7.91 (d, 2H) 8. 05 (vb) 10.18 (s, 1 H) 3.40 (vb) Chrom. Aus-2% 74% beute Schmp. 85°C 132°C 0 HN HN OH N"N N"N Ngr= Br Br Bu n) Beispiel 40 20 Nr. 6-H 8. 36 (s, 1 H) 8.40 (s, 1H) 2CH 7.60 (d, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 6.91 (d, 1 H) 6.42 (d, 1 H) 4.28 (dd, 1H) 7.06 (t, 1H) 3.79 (dd, 1H) 7.18 (d, 1H) 3.31 (m, 1H) 2.84 (dd, 1H) 2.70 (dd, 1H) 4CH 5.07 (d, 12H) 5.12 (d, 2H) 3.65 (t, 1 H) 3.60 (sb, 1 H) NH 9.65 (sb, 1 H) 9.60 (sb, 1 H) OH 9.21 (sb, 1H) Chrom. H/EA 1 : 3 krist. DIPE Aus-0.5% TEA 35% beute 38% Schmp. 140-141 °C 174°C 0 0 0 OH y I NH HN s HN I ici w HNU"N H 1 OH N COOH N)" Nu 0 H r Beispiel 49 48 29 42 Nr. 6-H 8. 14 (s, 1H) 8.10 (s, 1H) 8.09 (s, 1 H) 7.87 (d, 3.4,1H) 2H 7.88 (d, 2H) 7.92 (d, 2H) 8.50 (s, 1 H) 7.51 (d, 2H) 7.69 (d, 2H) 7.66 (d, 2H) 7.86 (d, 1 H) 6.66 (d, 2H) not. obs. 7.50 (t, 1H) 2.74 (t, 2H) 7.40 (d, 1H) 4H 3.41 (q, 2H) 3.61 (mc, 2H) 3.40 (t, 2H) 4.13 (dd, 2H) 2.20 (t, 2H) 4.04 (mc, 1H) 3.52-3.73 3.08 (t, 1H) 1.81 (q, 2H) 2.01 (mc, 1H) (4H) 0.94 (d, 3H) 4.09 (mc, 1H) 0.91 (d, 3H). 1.98 (mc, 1 H) 0.97 (d, 3H) NH 9.64 (s, 1H) 9.72 (s, 1H) 0.89 (d, 3H) 8.76 (s, 1H) 7.64 (t, 1H) 7.65 (s, 1H) 9.68 (s, 1H) 7.74 (tb, 1H) OH 3.5 (vb 6.27 (d, 1H) 6.17 (d, 1H) 8.88 (s, 1H) 4.80 (sb, 1H) 4.74 (t, 1H) 4.70 (sb, 1 H) 4.93 (t, 1 H) Chrom. krist. MeOH/DI DCM/EA 2 : 1 H/EA 1 : 2 Aus-9% PE 26% 29% beute 16% Schmp. 262°C 150-151 °C 163°C - i H _-p S Nh1 S NFl HN \ I p I i O zon HN i oh N1"'N NqN NJ"N OH COH N N H Beispiel 43 55 89 88 Nr. 6-H 7. 93 (s, 1H) 8.11 (s, 1H) 8.36 (s, 1 H) 8.29 (s, 1H) 2H 7.52 (d, 2H) 7.87 (s, 4H) 7.7-7.8 (5H) 7.73 (d, 2H) 6.68 (d, 2H) 2.50 (s) 7.57 (d, 2H) 4H 3.09 (s, 1H) 4.19 (mc, 1H) 3.66 (mc, 2H) 3.7-3.9 (2H) 4.14 (d, 2H) 3.61 (mc, 4H) 4.04 (m, 1H) 5.19 (m, 1H) 1.99 (mc, 1H) 7.2-7.4 (5H) 0.94 (d, 3H) 0.89 (d, 3H) NH 8.98 (sb, 2H) 9.73 (s, 1H) 11.11 (sb, 1H) 10.50 (s, 1H) 7.50 (s, 1H) 6.20 (s, 1H) 5.029 (vb) OH 4. 88 (t, 2H) 7.34 (sb, 2H) n. obs. Chrom. H/EA 1 : 2 krist. MeOH/ Aus-35% DIPE 74% 27% beute 27% Schmp. 168°C 228°C 248°C Zers. 159°C Zers. ß H 0'°. H, H, <X3D" HN \ HN HN I HN \ N'\ N N'\ N N N'\ N IH H H H Brom H N H Beispiel 87 92 91 96 Nr. 6-H 8. 09 (s, 1 H) 8.10 (s, 1H) 8.09 (s, 1 H) 8.06 (s, 1H) 2H 7.90 (d, 2H) 7.91 (d, 2H) 7.98 (d, 2H) 7.88 (d, 2H) 7.82 (d, 2H) 7.63 (d, 2H) 7.61 (d, 2H) 7.69 (d, 2H) not. obs 2.39 (d, 3H) 2.54 (s, 6H) 4H 3.69 (td, 2H) 1.21 (d, 3H) 1.20 (d, 3H) 3.41 (m, 2H) 2.84 (t, 2H) 4.45 (mc, 1H) 4.46 (mc, 1H) 1.62 (m, 4H) 7.60 (s, 1H) 3.38 (dd, 1H) 3.47 (dd, 1H) 2.41 (m, 2H) 6.86 (s, 1 H) 3.51 (dd, 1 H) 3.51 (dd, 1 H) 5.07 (s, 2H) 3.38 (s, 3H) NH 7.34 (tb, 1 H) 9.73 (sb, 1 H) 9.81 (sb, 1 H) 7.32 (s, 5H) 9.72 (s, 1 H) 7.20 (q, 1 H) 6.58 (db, 1H) 9.64 (s, 1 H) 7.16 (sb, 2H) OH 11.91 (sb, 1 H) 6.57 (d, 1 H) Chrom.-H bis H/EA 1 : 1 H bis H/EA- Aus-16% 21 % 1 : 1 33% beute 7% Schmp. 210 °C 167-168°C 105°C 202°C P ? s 0 hic :) Han zoo N N"N Nf N N I H I/ N O N Y NH Br HO Br HO Br O O Beispiel 97 98 90 85 Nr. 6-H 8. 07 (s, 1 H) 8.10 (s, 1H) 8.30 (s, 1 H) 2H 7.87 (s, 4H) 7.86 (mc, 4H) 7.95 (d, 2H) 2.50 (s, 3H) n. obs. 7.69 (d, 2H) 2.48 (s, 3H) 4H 3.41 (m, 2H) 3.68 (t, 2H) 3. 50 (q, 2H) 1.61 (m, 4H) 2.68 (t, 2H) 1.87 (m, 2H) 2.41 (m, 2H) 4.08 (q, 2H) 2.38 (t, 2H) 5.07 (s, 2H) 1.17 (t, §H) 4. 03 (q, 2H) 1.13 (t, 3H) NH 7.32 (s, 5H) 9. 74 (s, 1H) 10.86 (s, 1H) 9.70 (s, 1H) 7.18 (t, 1H) 8.28 (sb, 2H) 7.19 (t, 1H) Chrom. Aus-23% 32% 53% beute Schmp. 152°C 172 184°C v v v v S>NH S I SNHz/I SNHZ HNw HN4) HNw \ HNw HNZ HN"f : : : y HN'0 HN"0 V°"VH"-Y \ b r bu Br ber Beispiel 63 94 93 80 Nr. 9.73 (s, 1 H) 10.91 (s, 1 H) 10.80 (s, 1 H) 10.88 (s, 1 H) 8.25 (s, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.40 (s, 1H) 7.95 (d, 2H) 7.80 (s, 4H) 7.81 (d, 2H) 8.29 (m, 1 H) 7.67 (d, 2H) 7.30 (s, 2H) 7.65 (d, 2H) 7.79 (s, 4H) 7.21 (s, 3H) 4.35 (m, 1H) 7.30 (m, 8H) 7.31 (s, 2H) 4.12 (s, 2H) 3.58 (m, 2H) 4. 95 (d, 1H) 4.75 (dd, 1H) 3.12 (s, 1H) 2.47 (m, 2H) 4.38 (m, 1H) 3.65 (m, 1H) 2.03 (s, 3H) 3.59 (d, 1H) 3.49 (m, 1H) 1.91 (m, 2H) 2.10 (m, 2H) Aus-61 % 24% 70% 51 % beute Schmp. 220 168 243 Masse 428 (EI) 462 (ES) 494 (ES) 427 (EI) 0 0 0 0 s HN-"f ! ! HN""NN nu "I N HN li""° oH d d o N N (' o Y Wo Beispiel 120 121 122 123 Nr. 9.65 (s, 1H) 9.68 (s, 1H) 11.30 (s, 1H) 10.79 (s, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.11 (s, 1H) 8.11 (d, 1H) 8.35 (s, 1H) 7.89 (d, 2H) 7.93 (t, 1 H) 7.85 (d, 2H) 8.25 (s, 1 H) 7.65 (d, 2H) 7.90 (d, 2H) 7.72 (d, 2H) 7.80 (s, 4H) 7.15 (s, 2H) 7.65 (d, 2H) 7.31 (s, 2H) 7.30 (s, 2H) 6.06 (d, 1 H) 7.15 (s, 2H) 6.71 (d, 1 H) 3.41 (m, 2H) 4.71 (t, 1H) 7.07 (t, 1H) 3.85 (m, 8H) 2.22 (t, 2H) 4.18 (m, 1H) 3.65 (m, 2H) 1.60 (m, 4H) 3.67 (t, 1 H) 3.56 (s, 3H) 1.30 (m, 2H) 0.95 (s, 9H) 3.07 (q, 2H) 2.45 (t, 2H) 2.30 (t, 2H) 1.65 (p, 2H) Aus-49% 24% 80% 73% beute Schmp. 252 Masse 445 (EI) 516 (EI) 334 (EI) 459 (EI) i 0 HH0 zizi s 'NH2 NH, s'NH2 un IltN--"--y NN H N N N'N N HO OH oh Br Br H Beispiel 95 124 125 126 Nr. 11.19 (s, 1H) 9.62 (s, 1H) 9.62 (s, 1H) 10.91 (s, 1H) 8.37 (s, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.38 (s, 1H) 8.11 (d, 1H) 7.88 (m, 3H) 7.86 (d, 2H) 7.83 (d, 2H) 7.80 (s, 4H) 7.66 (d, 2H) 7.66 (d, 2H) 7.77 (d, 2H) 7.31 (s, 2H) 7.13 (s, 3H) 7.12 (s, 3H) 7.28 (s, 2H) 3.91 (m, 1 H) 3.58 (s, 3H) 3.58 (s, 3H) 7.04 (d, 1 H) 1.89 (m, 4H) 3.40 (m, 2H) 3.40 (m, 2H) 6.40 (br, 3H) 1.67 (m, 1H) 3.05 (m, 2H) 2.30 (t, 2H) 4.35 (m, 1 H) 1.55 (m, 2H) 2.25 (m, 2H) 1.60 (m, 4H) 3.87 (m, 1H) 1.34 (m, 2H) 2.05 (m, 2H) 1.32 (m, 2H) 3.60 (d, 2H) 1.15 (m, 1H) 1.60 (m, 5H) 3.41 (dd, 1H) 1.32 (m, 3H) 3.28 (dd, 1H) Aus-29% 25% 27% 46% beute Schmp. 255 218 Masse 425 (EI) 557 (ES) 471 (EI) 449 (EI) 00 's, \N j SNHZ H Nrr,/I wNti I SNH HN I p HN HN' I oH I 'JN oH iJtJ N N ,. OH /NHz Br Ber Beispiel 127 128 129 130 Nr. 9.96 (s, 1H) 9.60 (s, 1H) 9.67 (s, 1H) 9.65 (s, 1H) 8.12 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.85 (d, 2H) 7.90 (d, 2H) 7.87 (d, 2H) 7.87 (d, 2H) 7.69 (d, 2H) 7.69 (d, 2H) 7. 75 (d, 2H) 7.64 (d, 2H) 7.20 (s, 2H) 7.42 (d, 1H) 7.13 (s, 2H) 7.14 (s, 2H) 6.78 (d, 1H) 7.16 (m, 3H) 6.40 (d, 1H) 6.53 (d, 1H) 4.35 (m, 1H) 4.57 (t, 2H) 4.91 (br, 1H) 4.62 (d, 1H) 3.48 (m, 2H) 3.70 (m, 1 H) 4.23 (m, 1 H) 3.90 (br, 1H) 1.65 (m, 7H) 3.4 (m, 5H) 3.52 (m, 2H) 3.40 (br, 1H) 1.10 (m, 6H) 2.10 (t, 2H) 1.21 (d, 3H) 1.88 (m, 4H) 1.55 (m, 4H) 1. 50 (m, 2H) 1.30 (m, 2H) 1.30 (m, 2H) Aus-18% 94% 61 % 58% beute Schmp. 220 259 262 Masse 485 (EI) 531 (ES) 403 (EI) 443 (EI) 0 0 0 0 HN/SS\Ò SNHz s s s HN HN HN N'\ N N'\ N v N'\ N 1 LI 0, 0 oh oh Br H Br H 0 Beispiel 131 132 133 134 Nr. 9. 62 (s, 1H) 9.70 (s, 1H) 9.69 (s, 1H) 10. 85 (s, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.11 (s, 1H) 8.11 (s, 1H) 8.31 (s, 1H) 7.92 (d, 2H) 7.90 (d, 2H) 7.88 (d, 2H) 7.90 (d, 1 H) 7.67 (d, 2H) 7.60 (d, 2H) 7.66 (d, 2H) 7. 85 (d, 2H) 7.23 (s, 2H) 7.21 (q, 1H) 7.15 (s, 2H) 7.75 (d, 2H) 6.75 (t, 1H) 5.25 (d, 1H) 6.52 (d, 1H) 7.54 (s, 1H) 3.22 (d, 2H) 4.77 (t, 1H) 4.35 (dd, 1H) 3.90 (m, 1H) 1.95 (s, 3H) 4.02 (m, 1H) 2.29 (m, 1H) 3.38 (t, 2H) 1.60 (m, 12H) 3.60 (m, 2H) 1.07 (d, 3H) 2.78 (br, 2H) 2.39 (d, 3H) 0.91 (d, 3H) 1.50 (m, 11 H) 2.02 (m, 1 H) 0.95 (dd, 6H) Aus-9% 42% 25% 64% beute Schmp. 229 141 Masse 491 (EI) 443 (EI) 444 (FAB) V V Jv"'V 0 0 0 0 0 0 \ 7i 71 _NH, HN HN in H H N" I l J H N N F F N N /i o v N'N U /F//0 9r H/OH b r Beispiel 135 136 137 138 Nr. 10.01 (s, 1H) 9.70 (s, 1H) 9.65 (s, 1H) 9.70 (s, 1H) 8.28 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 9.58 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 7.81 (d, 2H) 7.90 (d, 2H) 8.10 (s, 1H) 7.89 (d, 2H) 7.71 (t, 1H) 7.64 (d, 2H) 7.85 (d, 2H) 7.63 (d, 2H) 7.63 (d, 2H) 7.35 (t, 1 H) 7.68 (d, 2H) 7.39 (t, 1H) 7.45 (br, 1H) 6.55 (d, 1H) 7.40 (m, 2H) 6.68 (d, 1H) 4.34 (dt, 2H) 4.65 (t, 1H) 7.18 (m, 4H) 4.34 (dd, 1H) 3.32 (t, 2H) 4.45 (m, 1H) 6.94 (t, 1H) 3.36 (m, 3H) 2.71 (br, 2H) 3.53 (m, 1H) 6.75 (d, 1H) 2.25 (q, 2H) 3.44 (m, 6H) 4.40 (m, 3H) 2.29 (m, 1H) 2.75 (q, 2H) 2.05 (m, 1 H) 1.05 (dd, 6H) 1.20 (d, 3H) 0.96 (dd, 6H) Aus-34% 53% 59% 57% beute Schmp. Masse 570 (ES) 460 (ES) 549 (ES) 488 (ES) -o\\/p o\\/o-o\\/p NH S'NH NH, s'NH, HN HN HN HN'v Ho HNJ HN HN' Br 0 C) Br Br Y1 Br o er r Beispiel 139 140 141 142 Nr. 9.82 (s, 1H) 9.82 (s, 1H) 9.58 (s, 1H) 9.62 (s, 1H) 8.15 (s, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.07 (s, 1H) 7.82 (d, 2H) 7.96 (d, 2H) 7.83 (d, 2H) 7.87 (d, 2H) 7.64 (d, 2H) 7.75 (t, 1 H) 7.68 (d, 2H) 7.67 (d, 2H) 7.39 (t, 1H) 7.62 (d, 2H) 7.15 (s, 2H) 7.14 (s, 2H) 6.55 (d, 1H) 7.30 (t. 1H) 5.92 (s, 1H) 6.36 (d, 1H) 4.64 (t, 1H) 4.64 (t, 1H) 5.28 (t, 1H) 4.81 (t, 1H) 4.50 (t, 1H) 4.14 (m, 2H) 3. 50 (d, 2H) 4.32 (m, 1H) 3.65 (s, 3H) 3.35 (m, 2H) 1.42 (s, 6H) 3.47 (m, 2H) 3.4 (m, 2H) 3.16 (m, 1H) 1.52 (m, 3H) 2.75 (m, 2H) 2.75 (q, 2H) 0.90 (d, 3H) 2.35 (m, 1 H) 0.86 (d, 3H) 1.00 (dd, 6H) Aus-20% 63% 23% 8% beute Schmp. Masse 502 (ES) 382 (ES) 415 (EI) 443 (EI) 0 p p o 0 S /NH S NH NH S , ^ i HN HN N'\ N N'\ N O I /N OH I/ Ar H j ber Beispiel 143 144 145 78 Nr. 10.6 (s, 1 H) 10.11 (s, 1 H) 11.05 (s, 1 H) 9.69 (s, 1 H) 8.28 (s, 1H) 8.45 (s, 1H) 8.32 (s, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.30 (m, 5H) 7.86 (d, 2H) 8.08 (d, 1H) 7.88 (d, 2H) 7.48 (d, 1 H) 7.78 (d, 2H) 7.80 (m, 4H) 7.63 (d, 2H) 7.20 (s, 1H) 7.15 (br, 2H) 7.30 (br, 2H) 7.18 (s, 2H) 4.05 (br, 1H) 5.32 (m, 1H) 3.88 (m, 1H) 7.10 (t, 1H) 3.60 (br, 2H) 3.91 (m, 2H) 3.65 (m, 1H) 6.65 (d, 1H) 2.01 (m, 1 H) 3.53 (m, 2H) 1.95 (m, 2H) 4.47 (m, 1 H) 0.90 (m, 6H) 2.05 (m, 2H) 1.69 (m, 2H) 3.97 (m, 1H) 1.70 (m, 2H) 1.35 (m, 4H) 2.98 (m, 2H) 2.00 (m, 4H) 1.40 (m, 8H) 0.85 (t, 3H) Aus-13% 47% 42% 20% beute Schmp. Masse 392 (EI) 428 (EI) 441 (EI) 541 (ES) 0 ; 0 0 0 0 OH N OH HN N HN HO HAN /J N -"N/ N/I : Br 8r H H ex Beispiel 146 147 148 149 Nr. 11.13 (s, 1H) 11.18 (s, 1H) 11.15 (s, 1H) 9.19 (s, 1H) 8.38 (s, 1H) 8.35 (s, 1H) 8.35 (s, 1H) 8.30 (s, 1H) 7.92 (d, 2H) 7.90 (s, 4H) 7.90 (d, 2H) 8.02 (s, 1 H) 7.75 (m, 3H) 7.62 (d, 1H) 7.65 (m, 3H) 7.62 (m, 1H) 4.04 (m, 1H) 4.02 (m, 1H) 4.01 (m, 1H) 6.85 (d, 1H) 3.80 (s, 3H) 3.62 (m, 2H) 3. 60 (m, 6H) 6.05 (d, 1 H) 3.65 (m, 2H) 3.02 (s, 3H) 2.85 (m, 4H) 4.03 (m, 1H) 2.00 (m, 1H) 2.00 (m, 1H) 2.00 (m, 1H) 3.56 (m, 2H) 0.96 (d, 3H) 0.95 (d, 3H) 0.95 (d, 3H) 1.96 (m, 1H) 0.89 (d, 3H) 0.89 (d, 3H) 0.85 (d, 3H) 0.97 (d, 3H) 0.90 (d, 3H) Aus-86% 33% 79% 42% beute Schmp. 225 211 232 241 Masse 408 (EI) 428 (EI) 501 (El) 411 (ES) O O o OH 0 NHz X 11N HNX T p 'HN HN N N / : = NN N N 1/ oH f Er N' N'% H OH OH OH er Beispiel 150 151 152 153 Nr. 11.19 (s, 1H) 10.96 (s, 1H) 9.50 (s, 1H) 12.90 (s, 1 H) 10.80 (s, 1H) 8.35 (s, 1H) 8.08 (s, 1H) 9.45 (s, 1H) 8.30 (m, 2H) 7.95 (m, 2H) 7.75 (m, 5H) 8.52 (s, 1H) 7.85 (d, 1H) 7.65 (m, 3H) 6.17 (d, 1H) 8.05 (s, 1H) 7.72 (d, 1H) 4.04 (m, 1H) 4.80 (br, 1H) 7.82 (d, 1H) 7.20 (d, 1 H) 3.62 (m, 2H) 4.64 (br, 2H) 7.50 (d, 1 H) 4.02 (m, 1H) 2.00 (m, 1H) 4.05 (m, 1H) 7.32 (t, 1H) 3.60 (m, 2H) 0.90 (M, 6H) 3.94 (m, 1 H) 6.11 (d, 1H) 2. 00 (m, 1H) 3.52 (m, 6H) 4.72 (s, 1H) 1.01 (d, 3H) 2.01 (m, 1H) 4.10 (s, 1H) 0.90 (d, 3H) 0.93 (dd, 6H) 3.60 (m, 2H) 2.01 (m, 1H) 0.99 (d, 3H) 0.92 (d, 3H) Aus-27% 65% 85% 9% beute Schmp. 231 Masse 420 (ES) 395 (ES) 468 (ES) 395 (ES) OH J\ /OH/I tJ Han'-N HN I'\ N N"'-N HN' N"N N"N NI \N N = N _ li H Fi Br OH Br c y- Br Beispiel 154 155 156 157 Nr. 10.91 (s, 1 H) 11.05 (s, 1 H) 10.51 (s, 1 H) 15.50 (s, 1 H) 8.38 (s, 1H) 8.34 (m, 2H) 8.22 (s, 1H) 9.50 (s, 1H) 7.90 (d, 1H) 7.75 (m, 3H) 7.71 (d, 1H) 8.40 (s, 1H) 7.80 (m, 4H) 7. 52 (t, 1H) 7.27 (m, 1H) 8.11 (s, 1H) 7.05 (d, 1H) 4.04 (m, 1H) 6.86 (m, 2H) 7.80 (d, 1H) 4.50 (s, 2H) 3.85 (s, 3H) 6.06 (s, 2H) 7.53 (d, 1 H) 4.04 (m, 1H) 3.65 (m, 2H) 3.96 (m, 1H) 6.16 (d, 1H) 3.62 (m, 2H) 2.00 (m, 1 H) 3.62 (m, 2H) 4.78 (br, 1H) 1.96 (m, 1H) 0.94 (d, 3H) 1.99 (m, 1H) 4.03 (m, 1H) 0.93 (d, 3H) 0.85 (d, 3H) 0.90 (m, 6H) 3.60 (m, 2H) 0.85 (d, 3H) 2.01 (m, 1 H) 0.91 (dd, 6H) Aus-90% 48°fo 77% 21 % beute Schmp. 170 181 177 196 Masse 381 (ES) 409 (ES) 394 (EI) 391 (EI) SO'NH, SO2NH2 SO2NH2 /NHz HN HN HN HN HN"U HN HN"CF HN'j N Nrj /OH r N/N" 'hui er N N1" : ex OH N . ' . J T H H A Diastereomere Diastereomere 1/2 (ca. 1 : 3) 1/2 (ca. 6 : 1) Beispiel 158 159 160 161 Nr. 10.80 (s, 1 H) 9.65 9.65 7.92 (s, 1 H) 8.31 (s, 1H) (s, 1H, 1+2) (s, 1H, 1+2) 7.84 (d, 2H) 7.97 (d, 2H) 8.08 8.08 7.58 (d, 2H) 7.88 (m, 3H) (s, 1H, 1+2) (s, 1H, 1+2) 3.72 (m, 1H) 7.52 (m, 5H) 7.88 7.88 3.35 (m, 2H) 4.01 (m, 1H) (d, 2H, 1+2) (d, 2H, 1+2) 3.10 (m, 1H) 3.62 (m, 2H) 7.65 7.65 2.91 (m, 2H) 2.00 (m, 1H) (d, 2H, 1+2) (d, 2H, 1+2) 2.00 (m, 2H) 0.91 (m, 6H) 7.15 7.15 1.89 (m, 2H) (s, 1 H, 1 +2) (s, 1 H, 1 +2) 1.66 (m, 4H) 6.62 (d, 1H, 2) 6.62 (d, 1H, 2) 1.39 (m, 5H) 6.40 (d, 1H, 1) 6.40 (d, 1H, 1) 4.05 (m, 1H, 1) 4.05 (m, 1H, 1) 3.89 (m, 1H, 2) 3.89 (m, 1H, 2) 2.30-1.20 2.30-1.20 (m, 15H, 1+2) (m, 15H, 1+2) Aus-37% 21 % 14% 8% beute Schmp. 199 > 300 Masse 469 (EI) 468 (EI) 468 (EI) 508 (EI) 0 1 mu, \ /% j/ HO S"NH2 S"NH, 0 HN) a HN'CR 2 HN I i HN'v H N ; N"N Y OH /NOH H NI N ! Br Diastereomere Br 1/2 (ca. 1 : 1) Bsp.-Nr. 162 163 * 164 165 11.25 (s, 1 H) 10.95 (s, 1 H) 9.65 (s, 1 H) 9. 40 (s, 1 H) 10.72 (s, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 9.47 (br, 2H) 8.10 (s, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 9.30 (br, 2H) 7.82 (d, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 8.32 (2xs, 2H) 7.45 (m, 2H) 7.43 (d, 1 H) 8.08 (d, 1 H) 6.20 (d, 1 H) 7.07 (m, 3H) 7.88 (d, 2H) 4.70 (t, 1 H) 4.06 (m, 1 H) 7.75 (m, 6H) 4.10 (m, 1 H) 3.63 (m, 2H) 7.30 (br, 4H) 3.60 (m, 2H) 1.98 (m, 1H) 6.95 (d, 1H) 3.15 (s, 3H) 0.95 (d, 3H) 4.12 (m, 1H) 2.00 (m, 1H) 0.85 (d, 3H) 3.98 (m, 1H) 0.96 (d, 3H) 3.30 (m, 1H) 0.89 (d, 3H) 3.10 (m, 1H) 2.69 (m, 2H) 2.25 (m, 2H) 1.80 (m, 18H) 1.01 (m, 4H) 0.72 (m, 4H) Aus-16% 33% 14% 51 % beute Schmp. 195 162-164 Masse 446 (ES) 480 (EI) 429 (ES) 462 (EI) X u 0y N N han NYN Oh N- OH'"p I 6r °' H Diastereomere 1/2 (ca. 1 : 1) Beispiel 166 167 * 168 * 169 Nr. 10.90 (s, 1H) 11.15 (br, 1H) 11.30 (br, 2H) 9.05 (br, 1H) 8. 95 (s, 1 H) 10.90 (s, 1 H) 11.08 (s, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 7.93 (m, 2H) 9.75 (br, 2H) 10.92 (s, 1 H) 8.11 (d, 1 H) 7.25 (m, 3H) 8.35 (s, 1H) 9.90 (s, 1H) 7.97 (s, 1H) 6.30 (s, 1H) 7.78 (m, 4H) 9.70 (s, 1H) 7.47 (dd, 1H) 6.00 (d, 1H) 7.30 (br, 2H) 8.36 (2xs, 2H) 6.80 (d, 1H) 4.75 (tr, 1H) 4.15 (m, 1H) 8.20 (d, 1H) 5.95 (d, 1H) 4.05 (m, 1 H) 3.50 (m, 5H) 7.93 (d, 2H) 4.80 (br, 2H) 3.60 (m, 2H) 2.85 (s, 6H) 7.75 (m, 6H) 3.90 (m, 2H) 2.00 (m, 1H) 1.90 (m, 8H) 7.35 (br, 4H) 3.45 (m, 6H) 1. 00 (m, 6H) 7.10 (d, 1H) 2.00 (m, 1H) 4.15 (m, 1 H) 0.90 (m, 6H) 3.98 (m, 1H) 3. 64 (m, 8H) 3.40 (m, 5H) 3.10 (m, 5H) 1.95 (m, 26H) Aus-6% 16% 58% 600/o beute Schmp. 256 261 Masse 390 (ES) 512 (ES) 538 (ES) 484 (ES) fY"H''T JL. o f | A r vOR < nu, N han W4N, OZ NAN HN HN h HAN HN "T T "'o (' Diastereomere N" ;", OH tir 1/2 (ca. 1 : 1) Br, !, Br H Beispiel170 * 171 172 173 Nr. 11.05 (s, 1 H) 10.45 (s, 1 H) 11. 05 (s, 1 H) 8.90 (s, 1 H) 10.90 (s, 1H) 8.25 (s, 1H) 8.35 (m, 2H) 8.72 (s, 1H) 10.6 (br, 2H) 8.00 (br, 1 H) 7.82 (d, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.35 (2xs, 2H) 7.85 (d, 2H) 7.65 (d, 2H) 7.18 (m, 1H) 8.15 (d, 1H) 7.75 (d, 2H) 7.50 (t, 1H) 7.05 (dd, 1H) 7.80 (m, 8H) 7.45 (br, 1 H) 4.05 (m, 1 H) 6.75 (d, 1 H) 7.30 (br, 4H) 3.60 (m, 5H) 3.62 (m, 2H) 5.99 (d, 1H) 7.05 (m, 1 H) 3.35 (m, 2H) 2.00 (m, 1 H) 4.74 (t, 1 H) 4.25 (m, 1 H) 2.80 (m, 2H) 0.96 (d, 3H) 4.03 (m, 1 H) 3.95 (m, 2H) 2.41 (t, 2H) 0.85 (d, 3H) 3.70 (s, 3H) 3.65 (m, 1 H) 1.90 (m, 2H) 3.60 (m, 2H) 3.20 (m, 1 OH) 2.00 (m, 1 H) 1.90 (m, 24H) 0.90 (m, 6H) Aus-64% 7% 65% 40% beute Schmp. 226 164 206 144 Masse 525 (ES) 488 (ES) 395 (ES) 397 (ES) 0 0 \S/NHZ sii °yi I NHZ /I SNH :/I SNHr HN HAN N N N Non Br HI Diastereomere r H r H Bf H 1/2 (ca. 1 : 1) Diastereomere 3/4 (ca. 1 : 1) Beispiel 174 * 175 * 176 177 Nr. 11.05 (m, 3H) 11.15 (br, 1H) 8.00 (s, 1H) 9.65 (s, 1H) 10.48 (s, 1H) 11.05 (s, 2H) 7.80 (m, 4H) 8.08 (s, 1H) 8.38 (s, 2H) 10.65 (br, 1H) 4.48 (m, 1H) 7.85 (d, 2H) 7.80 (m, 8H) 8.30 (s, 2H) 3.65 (d, 2H) 7.65 (d, 2H) 7. 80 (br, 4H) 8.13 (m, 2H) 1.75 (m, 1H) 7.40 (br, 1H) 7.10 (s, 1H) 7.88 (m, 8H) 1.59 (m, 2H) 7. 15 (s, 2H) 6.95 (s, 1 H) 7.30 (br, 4H) 1.01 (d, 3H) 3.55 (m, 2H) 4.42 (m, 2H) 4.40 (m, 2H) 0.92 (d, 3H) 2.55 (m, 2H) 4. 18 (m, 2H) 4.00 (br, 2H) 2.15 (m, 2H) 3.70-2.90 3.70-2.90 1.80 (m, 3H) (m, 1 OH) (m, 1 OH) 1.65 (m, 1 H) 2.40-1.60 2.40-1.40 (m, 20H) (m, 20H) Aus-95% 51 % 3% 8% beute Schmp. Masse 511 (ES) 511 (ES) 443 (EI) 456 (EI) v% V/V/ s"NH, s"NH 0 0 HNU + \o zou H N NH IN HN \ N N,. oH r /0 178 179 180 181 Beispiel 178 179 180 181 Nr. 9.49 (s, 1H) 9.61 (s, 1H) 9.65 (s, 1H) 9.71 (s, 1H) 8.25 (s, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.11 (s, 1H) 8.06 (s, 1H) 7.80 (m, 4H) 7.88 (d, 2H) 7.81 (s, 2H) 7.90 (d, 2H) 7.32 (br, 2H) 7.65 (d, 2H) 7.63 (d, 2H) 7.61 (d, 2H) 4.03 (m, 2H) 7.60 (t, 1H) 7.15 (s, 2H) 7.37 (t, 1H) 3.75 (m, 1H) 7.15 (s, 2H) 6.64 (d, 1H) 6.56 (d, 1H) 3.35 (m, 2H) 3.45 (m, 2H) 4.28 (m, 3H) 4.66 (m, 2H) 1.80 (m, 2H) 2.40 (t, 2H) 2.00 (m, 1H) 3.90 (m, 1H) 1.40 (m, 2H) 2.20 (s, 6H) 1.98 (s, 3H) 3.39 (m, 3H) 1.75 (t, 2H) 0.98 (d, 3H) 2.78 (q, 2H) 0.93 (d, 3H) 1.96 (m, 4H) 1.56 (m, 2H) 1.29 (m, 2H) Aus-17% 9% 27% 24% beute Schmp. Masse 427 (EI) 428 (EI) 472 (ES) 486 (ES) 0 0 8 ~o) 4 \ HNJa HNX HNJSSsNH2 NH2 s NH, o I o Ht1"HN'v HN b b "1 M OH Br HN zur "'oh Beispiel 182 183 184 185 Nr. 9.68 (s, 1H) 10.97 (s, 1H) 11.06 (s, 1H) 11.01 (s, lu) 9.47 (s, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.04 (m, 1H) 8.38 (s, 1H) 8.10 (s, 1H) 8.02 (d, 1H) 7.82 (m, 2H) 7.82 (s, 4H) 7.81 (d, 2H) 7.81 (m, 4H) 7.70 (m, 2H) 7.40 (d, 1 H) 7.67 (d, 2H) 7.30 (s, 2H) 7.30 (s, 2H) 7.32 (s, 2H) 7.14 (s, 2H) 4.14 (m, 1H) 6.72 (m, 1H) 4.20 (m, 1H) 6.76 (m, 3H) 1.80 (m, 12H) 3.75 (m, 5H) 3.70 (m, 2H) 4.47 (m, 2H) 1. 88 (m, 2H) 0.97 (s, 9H) 4.30 (m, 1 H) 1.48 (m, 2H) 3.65 (s, 6H) 3.54 (s, 3H) 1.99 (m, 1 H) 0.98 (d, 3H) 0.92 (d, 3H) Aus-57% 78% 26% 76% beute Schmp. Masse 639 (ES) 439 (EI) 348 (EI) 445 (EI) 0 0 0 0 NH2, NH, , NH, o HN w I p O Po 1 non Han Br k /N /NQOH H H r Beispiel 186 187 188 189 Nr. 9.71 (s, 1H) 7.75 (s, 1H) 10.60 (s, 1H) 11. 19 (s, 1 8.11 (s, 1H) 7.65 (d, 2H) 8.29 (s, 1H) 8.03 (d, 1H) 7.90 (d, 2H) 7.58 (d, 2H) 7.79 (d, 2H) 7.88 (d, 2H) 7.70 (d, 2H) 5.82 (s, 1H) 7.71 (d, 2H) 7.78 (d, 2H) 7.12 (s, 2H) 4.25 (s, 2H) 7.28 (s, 2H) 7.31 (s, 2H) 6.75 (d, 1H) 3.40 (t, 2H) 6.60 (s, 1H) 6.58 (d, 1H) 4.45 (m, 1H) 2.82 (t, 2H) 3.58 (s, 2H) 3.60 (m, 4H) 2.25 (m, 6H) 2.06 (s, 3H) 2.10 (m, 2H) 1.20 (m, 6H) 1.90 (m, 2H) 1.78 (m, 2H) 1.55 (m, 4H) Aus-16% 7% 61 % 35% beute Schmp. Masse 440 (ES) 480 (ES) 443 (EI) 321 (EI) s X 0 0 0 0 0 0 \\O NH, NH2 NH, :"-, 1 HNZ Z HN N ,'HN HNZ (D HN N /bJ/I/N b/oH dia t s ereomer Diastereomer 1 2 Beispiel 190 191 * 192 * 193 Nr. 10.61 (s, 1 H) 9.67 (s, 1 H) 9.63 (s, 1 H) 10.61 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 7.82 (d, 2H) 7.88 (d, 2H) 7.85 (d, 2H) 7.78 (m, 4H) 7.73 (d, 2H) 7.65 (d, 2H) 7. 65 (d, 2H) 7.45 (d, 1 H) 7.53 (br, 1H) 7.11 (s, 2H) 7. 15 (s, 2H) 7.20 (s, 2H) 7.25 (s, 2H) 6.35 (d, 1H) 6.55 (d, 1H) 4.30 (br, 2H) 4.25 (m, 1 H) 4.10 (m, 1 H) 3.95 (m, 1 H) 3.53 (m, 2H) 2.59 (br, 1H) 3.62 (m, 4H) 3.58 (m, 4H) 1.21 (d, 3H) 2.21 (br, 1H) 2.45 (m, 4H) 2.50 (m, 4H) 1.94 (m, 1H) 2.19 (m, 1H) 1.96 (m, 1H) 1.40 (m, 7H) 1.88 (m, 4H) 1.50 (m, 4H) 1.65 (m, 4H) 1.30 (m, 4H) Aus-63% 15% 17% 57% beute Schmp. Masse 437 (EI) 511 (ES) 511 (EI) 403 (EI) 0 0 0 0 0 0 0 NH2 sNH, s"NH s"NH, HN\ HN N'\ N F NI \ N N'\ N N-\ N OH F . Br ber/ Beispiel 194 195 196 197 Nr. 9.89 (s, 1H) 10.98 (s, 1H) 10.39 (s, 1H) 10.85 (s, 1H) 8.21 (s, 1 H) 8.51 (br, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.71 (d, 1 H) 7.82 (d, 2H) 8.29 (s, 1 H) 8.04 (d, 2H) 8.31 (s, 1 H) 7.65 (m, 3H) 7.81 (m, 4H) 7.70 (d, 2H) 7.72 (d, 2H) 7.17 (br, 2H) 7.29 (br, 2H) 7.21 (br, 2H) 7.55 (d, 2H) 4.30 (m, 2H) 3.45 (m, 4H) 6.55 (s, 1H) 7.30 (m, 6H) 1.68 (m, 2H) 3.49 (s, 1 H) 5.41 (m, 1 H) 1.45 (m, 2H) 2.32 (m, 2H) 3.49 (m, 2H) 1.85 (m, 2H) 2.11 (m, 2H) 1.60 (m, 5H) 1.29 (m, 1 H) Aus-26% 56% 12% 61 % beute Schmp. Masse 476 (EI) 417 (EI) 450 (EI) 479 (EI) % ° Jsr V NH2 3 nez s s un Ho HN HN N''N r T N -OH N"'N (IH I H _ H _ r Diastereomer Diastereomer 1 2 (+)- (-)- Enantiomer Enantiomer Beispiel 198 199 200 201 Nr. 11.01 (s, 1H) 11.01 (s, 1H) 9.16 (s, 1H) 8.32 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8. 10 (d, 1H) 8.10 (d, 1H) 7.89 (d, 2H) 7.80 (m, 4H) 7.80 (m, 4H) 7.67 (d, 2H) 7.30 (br, 2H) 7.30 (br, 2H) 7.15 (s, 2H) 3.70 (m, 1 H) 3.70 (m, 1 H) 6.45 (d, 1 H) 1.80 (m, 5H) 1.80 (m, 5H) 4.35 (s, 2H) 1.48 (m, 1 H) 1.48 (m, 1 H) 3.97 (m, 1 H) 1.29 (m, 2H) 1.29 (m, 2H) 3.40 (m, 4H) 1.07 (m, 1H) 1.07 (m, 1H) 2.85 (m, 1H) 0.83 (d, 3H) 0.83 (d, 3H) 2.55 (m, 1H) 1.82 (m, 2H) 1.61 (m, 6H) Aus-4% 4% 7% 2% beute Schmp. Masse 439 (EI) 439 (EI) 515 (ES) 515 (ES) < f F) + 11 . s s F HN HN p p HN HAN N'\ N /N \ N "N-\ N S b I i ioH b Blr I. i % Diastereomer 1 Diastereomer 2 Beispiel 202 203 * 204 * 205 Nr. 10.21 (s, 1H) 9.66 (s, 1H) 9.73 (s, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.11 (s, 1H) 8.10 (d, 2H) 7.90 (d, 2H) 7.82 (d, 2H) 7.92 (d, 2H) 7.69 (d, 2H) 7.65 (d, 2H) 6.39 (d, 1H) 7.15 (s, 2H) 7.12 (s, 2H) 4.80 (br, 1H) 6.53 (d, 1H) 6.80 (d, 1H) 4.05 (m, 1H) 3.93 (m, 1H) 4.67 (m, 1H) 3.62 (m, 2H) 2.05 (m, 5H) 3.13 (m, 1H) 2.00 (m, 1H) 1.51 (m, 2H) 2.86 (m, 3H) 0.99 (d, 3H) 1.15 (m, 2H) 2.18 (m, 2H) 0.92 (d, 3H) 0.42 (m, 2H) 0.25 (m, 2H) Aus-10% 2% 2% 16% beute Schmp. Masse 483 (ES) 480 (EI) 480 (EI) 430 (ES) O NHz O O N 0 O N \/ H bzw < zNR Ja b, n, ö y b N y a S W HN HN han' OH ,/Jpj. oH HN'U /NOH er BU ho Beispiel 206 207 208 209 Nr. 9.75 (s, 1 H) 10.98 (s, 1 H) 11.00 (s, 1 H) 9.55 (s, 1 H) 8.19 (s, 1H) 8.50 (d, 2H) 8.31 (s, 1H) 8.08 (s, 1H) 7.75 (d, 2H) 8.31 (s, 1 H) 7.74 (m, 5H) 7.80 (d, 2H) 7.18 (d, 2H) 7.97 (d, 2H) 7.21 (d, 1H) 7.60 (d, 2H) 7.17 (s, 2H) 7.78 (d, 2H) 6.80 (d, 1H) 6.58 (br, 4H) 6.68 (d, 1H) 7.57 (d, 1H) 4.00 (m, 1H) 6.20 (d, 1H) 5.35 (t, 1H) 7.00 (t, 1H) 3.62 (m, 2H) 4.80 (br, 1H) 4.71 (m, 1 H) 4.01 (m, 1 H) 1.95 (m, 1 H) 4.04 (m, 1 H) 3.91 (m, 2H) 3.62 (m, 2H) 0.98 (d, 3H) 3.60 (m, 2H) 3.65 (s, 3H) 1.97 (m, 1H) 0.90 (d, 3H) 2.00 (m, 1H) 0.98 (d, 3H) 0.99 (d, 3H) 0.92 (d, 3H) 0.92 (d, 3H) Aus-5% 55% 44% 77% beute Schmp. 223 248 228 231 Masse 446 (ES) 507 (EI) 514 (EI) 0 NIN N','N N"N HN-v HN \ I \ I Er . - L"YSY Br li 8r Beispiel 210 211 212 71 Nr. 10.03 (s, 1H) 10.90 (s, 1H) 9.18 (s, 1H) 9.66 (s, 1H) 8.38 (s, 1H) 8.40 (m, 1H) 9.05 (s, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.14 (s, 1H) 8.30 (s, 1H) 7.98 (s, 1H) 7.88 (d, 2H) 7.81 (d, 2H) 7.88 (d, 2H) 7.18 (m, 2H) 7.63 (m, 3H) 7.60 (d, 1H) 7.73 (d, 2H) 6.98 (m, 2H) 7.28 (t, 1H) 7.30 (m, 7H) 7.38 (br, 1 H) 6.31 (m, 1 H) 7.11 (s, 2H) 4.99 (s, 2H) 3.45 (m, 4H) 4.45 (t, 1H) 6.88 (s, 1H) 3.42 (m, 2H) 2.38 (s, 3H) 3.47 (m, 4H) 3.65 (m, 2H) 2.97 (m, 2H) 1.62 (m, 2H) 1.63 (m, 2H) 2.88 (t, 2H) 1.58 (m, 2H) 1.45 (m, 2H) 1.48 (m, 2H) 1.30 (m, 4H) Aus-86% 22% 41 % 77% beute Schmp. Masse 528 (Cl) 429 (EI) 352 (EI) 437 (EI) 0 0 0 0 S \ò C \ò C NH2 CSoNH2 \ I \Ö \ I \Ö \ I wNHz \ I wNHz HOW HOW HN"'0 HOW N~OH N"N N"N N OH Ber H Br H Beispiel 213 61 214 215 Nr. 12.40 (br, 1 H) 12.41 (br, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 9.55 (s, 1 H) 11. 10 (s, 1H) 11. 11 (s, 1H) 7.76 (m, 4h) 8.10 (s, 1H) 8.08 (d, 2H) 8.10 (d, 1H) 3.70 (s, 2H) 7.80 (d, 2H) 7.79 (m, 4H) 7.80 (m, 5H) 1.92 (m, 4H) 7.68 (d, 2H) 7.30 (s, 2H) 7.30 (s, 2H) 0.92 (m, 6H) 7.15 (s, 2H) 4.04 (m, 1H) 4.08 (m, 1H) (in MeOD) 5.82 (s, 1H) 3.60 (m, 2H) 3.63 (m, 2H) 3.74 (d, 1H) 2.07 (s, 3H) 2.50 (m, 2H) 3.52 (d, 1H) 2.00 (m, 1H) 2.01 (m, 1H) 2.72 (m, 1H) 0.97 (d, 3H) 1.15 (t, 3H) 1.35 (s, 3H) 0.90 (d, 3H) 0.99 (d, 3H) 0.97 (d, 3H) 0.92 (d, 3H) 0.91 (d, 3H) Aus-49% 25% 2% 9% beute Schmp. Masse 365 (EI) 379 (EI) 443 (ES) 444 (ES) > >, <Or t NK \ NH2 s s han t O 0 J N'\ N O HN'U HN"0 N"N Der 0 ex H Beispiel 216 217 218 219 Nr. 10.88 (s, 1 H) 10.88 (s, 1 H) 11. 01 (s, 1 H) 11.11 (s, 1 H) 8.36 (s, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.52 (br, 1H) 8.53 (m, 1H) 8.03 (d, 1 H) 8.03 (d, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 7.79 (m, 4H) 7.79 (m, 4H) 7.78 (m, 4H) 7. 80 (m, 4H) 7.28 (br, 2H) 7.28 (br, 2H) 7.32 (s, 2H) 7.31 (s, 2H) 4.65 (m, 1 H) 4.65 (m, 1 H) 3.39 (m, 2H) 3.71 (m, 2H) 3.89 (m, 2H) 3.89 (m, 2H) 1.70 (m, 6H) 2.65 (m, 2H) 3.71 (m, 2H) 1.15 (m, 3H) 2.19 (m, 2H) 0.96 (m, 2H) Aus-65% 34% 58% 88% beute Schmp. 239 239 238 280 Masse 439 (EI) 413 (EI) 439 (EI) 416 (EI) 0 OH 0 \\ NH, I I HN Hri HN N''NI '..- r )" Br orr Beispiel 74 56 220 221 Nr. 9.67 (s, 1H) 9.70 (s, 1H) 8.92 (m, 1H) 9.66 (s, 1H) 8.11 (s, 1 H) 8.81 (m, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.88 (m, 4H) 7.96 (s, 1H) 7.83 (d, 2H) 6.25 (d, 1H) 7.43 (d, 2H) 7.68 (d, 2H) 4.81 (m, 1H) 6.67 (d, 2H) 7.22 (t, 1H) 4.05 (m, 1 H) 6.20 (m, 1 H) 7.11 (s, 2H) 3.61 (m, 2H) 4.38 (m, 1H) 3.95 (m, 4H) 2.01 (m, 1H) 3.48 (m, 1H) 3. 48 (m, 2H) 0.97 (d, 3H) 3.37 (m, 1H) 1.79 (m, 4H) 0.92 (d, 3H) 1. 20 (d, 3H) 1.18 (t, 6H) Aus-7% 17% 65% 19% beute Schmp. 285 158 166 Masse 457 (EI) 392 (EI) 354 (EI) 522 (ES) 0 0 nu2 S, NHz O S : NHz SiNHz o-o INH, \\ NH, NH HNJS'b nu I/N'\N N'\N N N N"N N H 0 0 'in 0 P, 0 P'OH Beispiel 222 223 224 225 Nr. 9.81 (s, 1H) 9.71 (s, 1H) 9.70 (s, 1H) 10.29 (s, 1H) 9.08 (s, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.83 (m, 2H) 8.68 (s, 1H) 7.89 (d, 2H) 7.88 (d, 2H) 8.51 (m, 1H) 8,35 (m, 1 H) 7.66 (d, 2H) 7.65 (d, 2H) 8.26 (s, 1 H) 8.20 (s, 1H) 7.31 (t, 1H) 7.25 (m, 3H) 7.93 (d, 2H) 8.02 (t, 1H) 7.14 (s, 2H) 6.11 (m, 1H) 7.60 (d, 2H) 7.63 (m, 5H) 3.98 (m, 2H) 3.40 (m, 5H) 7.51 (d, 2H) 7.17 (s, 2H) 3.69 (s, 3H) 7.25 (br, 2H) 7.03 (s, 1H) 3.64 (s, 3H) 4.90 (d, 2H) 4.82 (d, 2H) Aus-54% 23% 7% 43 beute Schmp. 300 300 243 Masse 501 (EI) 465 (EI) 434 (EI) \, NH2 \\, NH2 t oNHz \\, NH, °\ < NH, ° ° NH, s NH, ho je I'\ N H N 1 HN HN HN /w p i F Beispiel 226 227 228 229 Nr. 10.38 (s, 1H) 10.30 (s, 1H) 10.52 (s, 1H) 10.88 (s, 1H) 8.52 (br, 1H) 8.78 (m, 1H) 8.66 (m, 1H) 8.92 (m, 1H) 8.23 (s, 1 H) 8.36 (m, 3H) 8.28 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 7.72 (m, 4H) 7.81 (m, 2H) 7.63 (m, 4H) 7.72 (d, 2H) 7.36 (m, 1 H) 7.60 (m, 4H) 7.26 (m, 6H) 7.62 (d, 2H) 7.22 (s, 2H) 7.22 (br, 2H) 4.63 (d, 2H) 7.30 (m, 4H) 7.03 (m, 1H) 4.94 (d, 2H) 6.89 (d, 2H) 6.95 (m, 1 H) 4.62 (d, 2H) 4.80 (d, 2H) 3.70 (s, 3H) Aus-47% 41 % 88% 89% beute Schmp. 229 287 259 233 Masse 440 (Cl) 434 (EI) 451 (EI) 463 (EI) 0 !) . HAN NYN IOH "an H BeispielNr. 230 10.45 (s, 1 H) 8.20 (s, 1H) 8.05 (m, 1H) 7.79 (m, 4H) 7.21 (s, 2H) 3.50 (m, 2H) 1.83 (m, 2H) 1.56 (m, 2H) Ausbeute 58% Schmp. >300 Masse 466 (ES)

0-"oh 0-0 , Z 11NH2 llNH, /O \/Sv0/SWO HN HN HN N N I ci N""l N Hz H ! H ! !" CI Br OH Ber/ Beispiel 231 232 233 234 Nr. 10.3 (s, 1H) 9.28 (s, 1 H) 10.48 (s, 1H) 9.63 (s, 1H) 8.34 (tr, 1 H) 8.0 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.2 (s, 1 H) 7.73 (d, 2H) 7.85 (m, 4H) 7.65 (m, 4H) 7.9 (m, 4H) 7.63 (tr, 1H) 7.25 (m, 1H) 7.42 (d, 2H) 4. 3 (q, 2H) 7.18 (d, 2H) 7.15 (s, 1H) 7.35 (tr, 2H) 4.2 (m, 2H) 5.0 (m, 1H) 5.1 (m, 1H) 7.21 (m, 1H) 3.23 (tr, 1H) 4.3 (s, 2H) 3.58 (m, 4H) 7.16 (s, 1H) 1.32 (tr, 3H) 4.14 (m, 2H) 5.35 (m, 1H) 3.11 (tr, 1 H) 1.55 (d, 3H) Aus-85% 35% 33% 25% beute Schmp. Masse 330 (EI) 288 (EI) 389 (Cl) 448 (ESI) X °=S X ts OH vs HN /I I OH bzw N'\ N HN HN /OH N'\N HO N'\N HN er I'rj = : "N""5"'HO N"N HNb NYN Br r Y H N H Beispiel-235 236 237 238 Nr. Schmp. 11, CI Masse 486 (ES) 516 (ES) 504 (ES) 488 (ES) v v V '° Si i"\. -7 ISn HN'r"d HN OH HN HN ZIlf : V t ~ VI1N~ N /ohm , por, I oH p b Bu Beispiel-239 240 241 242 Nr. Schmp. fCl Masse 536 (ES) 502 (ES) 484 (ES) 551 (ES)

ocs o OyS OOS. F \Nt p HNI \/I /NOH H N/N 0 J HN C) H li,"'0 HN N N OH N"N'Y"' OH Br Beispiel-243 244 245 Nr. Schmp. ici Masse 516 (ES) 514 (ES) 433 (ES) 0 OH O O iNHz 0 O 0 0 0 OH 0 0 WNHZ Han \ N S'COH 0 H J HN Ho'a HN"a HNCR HN'ta OH I/H \/N OH Br H p Fi bu Beispiel-246 247 248 249 Nr. Schmp. 205 >300 foci Masse 446 (ES) 415 (EI) 504 (ES) 431 (ES)

oxo S''N OH s"F s F H OH 1 H 1 HO \ OH HN HN HN /i oH WS ¢XS OH NY \/ÇH H Br r Br Beispiel-250 251 252 253 Nr. Schmp. 113 231 187 foCl Masse 488 (ES) 446 (ES) 433 (ES) k, OH S NNJF u 0 HO'OH NI N I I HN N1"N-, OH JS OH 8 Ber Br N N N N pH bu ber OH r Nr. 254 255 256 257 Schmp. 11, CI Masse 399 (ES) 444 (ES) 474 (ES) 486 (ES)

Die mit *) gekennzeichneten Verbindungen Nr. 159,160,161,163,167,168, 170,174,175,191,192,203 und 204 können über die unter Beispiel Nr. 295 beschriebene Verfahrensvariante hergestellt werden.

Beispiel 258 Herstellung von 4- (5-Brom-4-morpholin-4-yl-pyrimidin-2-ylamino)- phenylsulfonamid

202 mg (0.60 mmol) der Verbindung Beispiel Nr. 122 werden mit 1 ml Wasser sowie 0.2 g (1.2 mmol) Brom versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 24 Stunden werden erneut 0.2 g (1.2 mmol) Brom zugegeben und weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird mittels Unterdruck evaporiert und der verbleibende Rückstand chromatographisch (Flashmaster II, DCM/MeOH 7 : 3) gereinigt. Man erhält 17 mg (0.04 mmol, 7%) des Produktes als weissen Feststoff. 0 NHz s_o N N oH So H s N N HN ( % tJ/N N/XII OH N) zou f 8 Beispiel-Nr. 259 260 261 262 Schmp. [°C] 205-207 202-203 Masse MS (ES) 452,428 (ES) 454 (M+ H, 100%) Beispiel-Verbindung ESI-MS Nr. bu 263 N OH 434 HNoOJ\N/9 Br 0 264 Y OH OH 434 HNOz°/ Br S 265 NYN OH C N 477 HN3, 0Jx, NJ Br f\ 266 NtN OH C N 477 HNso, O NJ Er A 267 N OH NCr'o 552 HN, OJX, N Br A 268 $ mohr 552 HNt3'° N

Analog der unter Beispiel 6.0 (s. Herstellung der Zwischenprodukte, Seite 186) beschriebenen Verfahrensweise zur Herstellung der Zwischenprodukte wurden auch folgende Verbindungen hergestellt : Beispiel-269 270 271 Nr. o Br H OH Br O Br H OH A N N -N N i IN HN NYN HA HN S. S'NHz I O Ö NH "'NH, 0 0 Ausbeute 47% 90% Masse ESI : ESI : ESI : MH+ 480 MH+ 432 MH+ 446 (18%) (100%) (100%) 478 (97%) 430 (94%) 115 (30%) 157 (43%) Analog zu Herstellungsbeispiel 1 wurden auch die folgenden Verbindungen hergestellt :

< 23, NES A ANS "Ly N N N N N Nu i N i I O S. NH ö Nhz S. I O Ö Q NHZ Beispiel 272 273 274 275 - Nr. Aus-61 % 44% 42% 68% beute Masse EI : El : ~ ESI : El : M+ 463 (4%) M+ 403 (24%) MHf 418 M+ 401 (33%) 277 (8%) 358 (100%) 100% 372 (100%) 105 (100%) 277 (52%) 416 (94%) 344 (38%) 346 (8%) Br u OH Br HOH Br H 0 N Zon y han N/ N, \/\ H N N O N \ I O 'NH r e oS NHZ 5 ° 2 d'NH2 C) 'NH2 0 NH2 Beispiel 276 277 278 279 - Nr. Aus-81 % 58% ~20% 30% beute Masse EI : ESI ESI ESI M+ 431 (5%) MH+ 444 MH+ 494 MH+ 418 372 (100%) (100%) (75%) (100%) 291 (46%) 442 (97%) 346 (18%) 416 (97%) 115 (20%) 214 (55%) 310 (27%) Br Li OH Br H OH Br H 0 Br"OH II I N : _ I w N I w N II I N : > I NYN NYN NYN NYN HN HN HN HN I \ l I \ l \ Q Q Q Q so NH, NH, Beispiel 280 281 282 283 - Nr. Aus-55% 43% ~18% 35% beute Masse ESI ESI : ESI ESI MH+ 444 MH+ 446 MH+ 416 MH+ 446 (100%) (100%) (100%) (100%) 442 (97%) 444 (95%) 414 (96%) 444 (90%) 214 (12%) 346 (5%) 317 (4%) Chral _ Br H OH Br H OH NYN NYN ka W N>N Br H 9 HN HN HN 9-4 N", i i S : O N : 0 do HN s S--° ONH, Beispiel 284 285 286 287 -Nr. Aus-51 % 46% 47% 61 % beute Masse ESI : ESI : ESI. ESI. MH+ 520 MH+ 520 MH+ 432 MH+ 446 (100%) (100%) (100%) (100%) 518 (97%) 518 (97%) 430 (95%) 444 (93%) 115 (27%) 115 (23%) 346 (5%) 115 (13%)

Gemäß nachfolgender Herstellungsvariante werden auch die folgen Verbindungen synthetisiert : 30 mg (0,0678 mMol) der Verbindung Nr. 277 werden in 1 ml Methanol/Tetrahydrofuran 1 : 1 gelöst. Nach Zugabe von-10 mg Natriumborhydrid wird 2 Stunden nachgerührt. Dann wird unter Kühlung mit-3- 4 Tropfen Eisessig gequencht und eingeengt. Nachfolgend wird das Rohprodukt mit wenig Wasser aufgenommen, abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und bei bei 60°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute : 21 mg (70% der Theorie) der gewünschten Verbindung.

Br H OH Br H OH NyN Nf N NN N. N' HN, a HN O/ 0 nu2 -NH, S. 0 6NH, Beispiel 288 289 -Nr. Aus-52% 70% beute Masse EI : ESI M+ 465 (5%) MH+ 446 358 (40%) (100%) 207 (31%) 444 (93%) 117 (20%)

Beispiel 290 Herstellung der Oximether-Pyrimidin-Verbindungen der allgemeinen Formel I Die Herstellung der Oximether erfolgt nach dem folgenden allgemeinen Reaktionsschema : ru9 0 Br 0 N rN R8 NUS RB & NS t HN 31-f HN CL HAN un EtOH, Hitze (Reflux) \ -0 p NHz NH gz0 g : 0 w i p NH., Ö NHz NN I t

R8 und R9 haben die in der allgemeinen Formel 1 angegebenen Bedeutungen.

Herstellung von Beispiel 290

50 mg (0,12 mMol) derVerbindung Nr. 282,34 mg Hydroxylammoniumchlorid und 150 mg pulversiertes KOH werden 2 Stunden in 2 ml Ethanol unter Rückfluß gekocht. Danach wird auf Eiswasser gegossen und mit Eisessig

angesäuert, 3 mal mit Dichlormethan/lsopropanol 4 : 1 extrahiert, getrocknet mit Magnesiumsulfat und eingeengt. Der Rückstand wird mit Acetonitril aufgeschlemmt, absaugt und bei 60 °C getrocknet. Ausbeute : 28 mg (54% der Theorie) gewünschte Verbindung.

Masse ESI : MH+ 429 (29%) 371 (61%) 289 (91%) In analoger Verfahrensweise wurden auch folgende Verbindungen hergestellt :

Br H N'011 N'0 ÓS N ÓS NHt ts Mt Y n - Y zu N N HN \ I O HN , I o S. s'. Ha Ö Besispiel-Nr. 291 292 293 Ausbeute 34% 36% 40% Masse ESI : ESI : ESI : MH+ 443 (95%) MH+ 485 (92%) MH+ 487 (91 %) 445 (99%) 487 (99%) 489 (89%) 373 (32%). 373 (32%)

Beispiel 294 Reduktive Aminierung

50 mg (0,12 mMol) derVerbindung Nr. 282 und 7,5 mg (0,132 mMol) Cyclopropylamin werden in 2 ml 1,2-Dichlorethan gelöst. Nach Zugabe von 9,1 mg (0,144 mMol) Natriumcyanoborhydrid lässt man 12 Stunden nachrühren.

Dann wird mit Dichlormethan/Isopropanol 4 : 1 verdünnt, 2 mal mit Wasser gewaschen, getrocknet mit Magnesiumsulfat und einengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 95 : 5 chromatographiert. Ausbeute : 18 mg (33 % der Theorie) gewünschte Verbindung. Br H HNk N t, NYN O'% kip wNHz Aus-33% beute Masse ESt : MH+ 457 (98%) 455 (93%) 249 (55%)

In analoger Verfahrensweise werden auch die Verbindungen Nr. 159,160,161, 163,167,168,170,174,175,191,192,203 und 204 hergestellt.

Beispiel 295 und 296 In analoger Verfahrensweise zu Beispiel 1 werden auch folgende zwei Verbindungen hergestellt : Br H OH Br H OH t H N NYN 0 HN l 1° \ \ : O O Q Q so so QóS-NOH2 po Ö NH NH2 Beispiel 295 296 Ausbeute 46 % 47 % Masse ESI : ESI : MH+ 432 (30%) MH+ 446 (45%) 434 (31 %) 448 (49%) 123 (100%) 123 (90%)

Herstellung der Sulfonamide der aligemeinen Formel I

0.2 mmol Sulfonsäurefluorid werden im Reaktor eines Synthesizers vorgelegt, Man gibt 1.0 ml Solvens, vorzugsweise 2-Butanol hinzu. Nacheinander werden über eine Pipette 0.2 ml (0.2 mmol) von DMAP-gelöst in einem Solvens, beispielsweise DMSO oder 2-Butanol-und 0.2 mL (0.2 mmol) des Amins, gelöst in 2-Butanol, hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird anschliessend für 20 Stunden bei 80°C gerührt. Nach beendeteter Reaktion wird das Rohprodukt abpipettiert und der Reaktor mit 1.0 mL THF nachgewaschen. Die Lösung des Rohproduktes wird dann eingeengt und mittels HPLC gereinigt.

Es wurden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt : Beispiel---_ _ EST-MU Nr. Verbindung Molgewicht OH ) H n NN H=C I 297 HN>Ç 526,4968 526/528 BIr Er H II I 1 N N H_c\ 8, 298 lu 562,5298 562/564 OO3SsH H ber OH (ivy NYN H=C NH 299 624,6006 624/626 ou oh ou Yow N N HC HN 300 Vf) 501. 4471 501/503 o. =J chez N Br Br H--- NYN H, zu HN 301 538,4682 538/540 °3 HZ A b CP Beispiel-Verbindung Molgewicht ESI-MS Nr. ex Y Han/ 302 XF 588,4465 588/590 o ; er F \YN T OH II I 1 SN. _ 303 528, 5126 528/530 zu CH, Br hop NYN HiC HN. 304 hex 542,5394 542/544 er , bu H ff'T°" NyNHCT H 305 HNe 556,5662 556/558 Br CH Ho han "N T HN 306 570,593 570/572 " CH Beispiel-ESI-MS Verbindung Molgewicht Nr. ber - Mlf'OH ri--y e N 307 HN 1 510,4106 510/512 oj. /bo Bof ex PH N fN HiC I 308 HN 588, 4465 588/590 ou Bu er NYN IitC 309 548, 503 548/550 0 s-m zu Br N N HC N. N H, C 310 N a 555,4949 555/557 b Br ö, b NYN HiG Br 31 ; 500,459 500/502 '1, cl, CH, CHEZ Beispiel-ESI-MS Verbindung Molgewicht Nr. g OH NH, C 312 HN 514,4858 514/516 . Br Br 1 AS H, C HN, 313 Yj ! 515,4739 515/517 Br \ _ cH, OU NON HIC HAN, HN. N/N HiC Y 314 HN I 557,5543 557/559 c)-s_ N CH Nu Cl3 oh Bu H \Y NOH /N Hz \ 315 HN 470,3896 470/472 cam Er OH N/N H,G I 316 HN I 551,5069 551/553 o''sub zon Beispiel-ESI-MS Verbindung Molgewicht Nr. CNH 1> OH Ny H, C 317 HN 534,4762 534/536 oSS NH If p'oH N", N HC HAN 318 2 568,9213 568/570 zu \ ; cl ex H OH f. YOH N" ; N HC 319 HNÇ 524,4374 524/526 b 8r H Ber Ber N I-N H, C HN 320 Y 543, 4839 543/545 c, o- c ber R _ poH N HZ Y 321 488,4044 488/490 ou 'cl, CH, Beispiel-ESI-MS Verbindung Molgewicht Nr. Br OH NON H, C I 322 H 526,4776 526/528 Br Br Ber OH NYN HC HO 323 HN 2 564,502 564/566 c) o- If ber nui OH i GNH I OH "r 527, 4849 527/529 ber 11 0 Br OH N"-N HiC \ 325 HN 541,5117 541/543 C, OH er NN H, C HOT 538/540 326 538,4395 538/540 3 oNX F F Beispiel-ESI-MS Verbindung Molgewicht Nr. m ou N/N H ; C HN 327 lu1 541,5117 541/543 0 cl nu HZ er OH NOH NYN HzC\ 328 H 521, 4375 521/523 0 oh ber H OU N r N HZC I 329 HN 538,4395 538/540 Os_ oh oh 1 NN H, C Y 330"dz 521,4375 521/523 zon H2C Han HN/ 331 550, 4752 550/552 vs 0 N wu IDeispiel-ESI-MS Verbindung Molgewicht Nr. Er YOH OU N "N H, C 332 1 550,4752 550/552 oj oh y NyN H2C HN 333 LJ. 613, 5551 613/615 y-/ OH Br H--- OU N/N H : C I 334 H 534, 4762 534/536 cl CH, Er Br H N N CH, H 335 Ng CH, 512,47 512/514 où H Er N T oh NYN CH, 336 HN I 548,503 548/550 zu H Beispiel-ESI-MS Verbindung Molgewicht Nr. OU OU N N CH, HN/ 337 0 610,5738 610/612 OH ri lu N 4N CH HAN HN., Y 338 HN 487, 4203 487/489 ou cl, CH OH r \Y NOH NN HO HAN zu 524,4414 524/526 ber oh "N' Ho N. N CHj 340 574,4197 574/576 (OH N N CH N r H hLN CW, Y HN/ zizi 514,4858 516/514 0 S, -CHj Beispiel-ESI-MS Verbindung Molgewicht Nr. ex HN NON CHEZ HMy 342 HN I 528,5126 528/530 OH ri-lu Ber HAN NN CH, "' 343,}, 542,5394 542/544 Hz Cl, bis H A/CW Y HAN, HN/ 344 556,5662 556/558 CHa p Br OH Br HN N. N CH 345 HNi3\ 496,3838 496/498 X Ber han Bu H N y OH N\/N CH T 346 574, 4197 574/576 ou cl 'F Beispiel-ESI-MS Verbindung Molgewicht Nr. NyN CH HO, NN CHj 347 K 534,4762 534/536 0 Br v/ 1 N/N CFt Y 348 1 541,4681 541/543 ob Ber bu H OU II I 1 Han, 9 349 dz 486,4322 486/488 °''sub CH Br BH OH N/N CH I 350 500, 459 500/502 zu 4 CH3 EX H I W N/N CH T 351 \<N\ 501,4471 501/503 [N cl, ex H OH NyN CH3 HAN HN 352 N 3 543,5275 543/545 -N CH o p cH, H a : eisplel-ESI-MS Verbindung Molgewicht Nr. Bu H Y OH N N CH, 353 HN 456, 3628 456/458 NH CH, OH Ber OH N CH, N. N CH, HN 354 HN 537,4801 537/539 ou ou N au OU 1 NYN CH 355 ri) 520,4494 520/522 Br Br N vOH m, c OH ry H 356 HN \ 554,8945 554/556 ID up zwei oh N-N CH, T 357 H 510,4106 510/512 0' o-o CH Beispiel-ESI-MS Verbindung Molgewicht Nr. OH rjYYoH N. M CH, N IN CH 358 1 529,4571 529/531 zu Cl m Ber N/N H Ill 359 HN 474, 3776 474/476 Br 'cl, Er CHEZ bu H ll "_N CH3 OH 360 hum 512,4508 541/514 0 ber OH rily-fl-" NN CH, HAN HN/ 361 HN2 550,4752 550/552 N 0 fl--Y Ber 0I CH, Br Fi OH \N CH, 362 HN 362 513, 4581 513/515 0 Beispiel-ESI-MS Verbindung Molgewicht Nr. Br _ sr. _ NI CH, HN Y 363 xi) 527,4849 527/529 zu oh Br N N CH, Y HN 364 in) 524,4127 524/526 ou F r- NN CH, Y rHN 365 lu 527,4849 527/529 zu cl Hic Br H Y \Y N T OH (IYY' 366 HN 507,4107 507/509 OH oh N. N CH, I 367 HN 524,4127 524/526 o>s F Beispiel-ESI-MS Verbindung Molgewicht Nr. zur t Lt OH N", INCH 368 HN 507, 4107 507/509 ber zon Br ACH NU 369 Ll 536, 4484 536/538 vs H \ °C3 m OU N", NCH3 HO I X 536,4484 536/538 OJ (IY U ber OH ber H NON CHEZ HN 371 wO/\NH 599,5283 599/601 ou ont, gaz ,, OH nu, bu NYN CH, 372 520, 4494 520/522 c, - oH, Beispiel-ESI-MS Verbindung Molgewicht Nr. ex H OH NON NEC 373 HN is 512,47 512/514 S, H Er H\^ N 7 OU NyN H, C 374 HN I 548,503 548/550 ° ? H H OH Oh NON HIC N, i N HZC 7 5 t 610,5738 610/612 o ; i Nor \Y N OH , 376 HN I 524,4414 524/526 ex N Br Br NN H, C HAN 377 1 574,4197 574/576 "t) F-j-F F Beispiel-ESI-MS Verbindung Molgewicht Nr. Br H- OH NH, C H 378 HNasH 514,4858 514/516 0 Hz Bu c NgNH<OH NN H, C 379 HN 528, 5126 528/530 CH, Br C) H NHH2lsOH HAN" 380 542,5394 542/544 zu '-chu CH Br (y OH N", N H2C 381 N 496,3838 496/498 '" Er OH p^oH NN H, C HN 382 574,4197 574/576 oR s Beispiel-ESI-MS Verbindung Molgewicht Nr. Oh NON HIC HN 383 ) 534, 4762 534/536 Xi, ber er lrl-y N/N HzC 384 Yj 541, 4681 541/543 Un 0 Br NyN H, C NN H, C WL 385 hop 486,4322 486/488 o3S s N CH CH, BER OU NYN HzC f 386"Y 500,459 500/502 0 S- ber oh N N HC ICI WL 387 Han 501, 4471 501/503 ö s, b CH, N CHi Br OH N N HICK Y HN 388 I 543, 5275 543/545 ° :..'' o b cH, CH CH Beispiel-ESI-MS Verbindung Molgewicht Nr. rYOH ar N N H2C HAN 389 HN 537, 4801 537/539 ci-s_M Br Or HN NYN HZC 390 520, 4494 520/522 0 s' Br B H NIYN HZC HN 391 hN ? 554} 8945 554/556 Os_ Br 1 OH NgHNHtaOH 392 HN, 9 510, 4106 510/512 xi Br NN H, C HAN 393 1 529, 4571 529/531 otSuNH _ Cl a 13eisplel-ESI-MS Verbindung Molgewicht Nr. bu H OH N/N H 394 HN 474,3776 474/476 °R sHe Br CH, er H OH N/N H=C I 395 HN 512,4508 512/514 l) Br oR sNHX BU N/N H_ 1 396 HNsx3 513,4581 513/515 O) SN izN H OH Oh Han HN HN 397 Yj 527. 4849 527/529 dz °'', bu Br ll NyN H, C rHN 398 hex 524,4127 524/526 0-S- ° F Beispiel-ESI-MS Verbindung Molgewicht Nr. Br H- (IY)---OH N. N H, C han 399 QHX 527,4849 527/529 zozo N H, C Br NHHwOH NrN H, C han 400 hui 507,4107 507/509 0 er idly N N HC 401 H 524, 4127 524/526 c ö'-Sb ex Br fi ! °" II I 1 NtN H, C I 402 HN 507,4107 507/509 °-H un Br irly N Hic Han 403 uns 536,4484 526/538 o ; ) I Beispiel-ESI-MS Verbindung Molgewicht Nr. ber , m OH NYNOH HN 404 qu 536,4484 536/538 H3c, 0 er-b- Yc. Nß NH2 OH Y Han 405 isH 5995283 599/601 i'IN ° OH 0 nu, ber oh Bu NpoH, C HYMN 406 2N 520,4494 520/522 0 er OH N. HzC\ 407 fiN1 529, 4419 529/531 °$L. H v s°"' NHz bu N-1 NON CHEZ y 408 HN 534,4762 534/536 °e sHo.. 0 Beispiel-ESI-MS Verbindung Molgewicht Nr. ber OU HAN/ HN 409 QHS 596,547 596/598 Br 0 gaz EX H OU 1 NYN CH 410 HN \ 473, 3935 473/475 OH 0""M', CH, CH Er NtNvOH NYN CH, HN 411 WHNS 510,4146 510/512 "is_ ber BER bu boH NYN < HO 412 560,3929 560/562 '"0 PIF F Br NYN CH, HN" 413 QH 500,459 500/502 Hz -CH, Beispiel-ESI-MS Verbindung Molgewicht Nr. NyN CH HAN, WL T 414 HNisN 514,4858 514/516 ou ? Er HNH NYN CH HN, 415 H 528,5126 528/530 os ou Ber Ber NOH NYN CH3 I 416 HN x 482,357 482/484 ber ir"r y OH, HN N/N CH 417 HNq 560,3929 560/562 < F o-, F OH er H N y ri-ly NON CHEZ 418 Ss 5204494 520/522 X.. 0 Beispiel-ESI-MS Verbindung Molgewicht Nr. Br H---- - m OH N", N CH a 419 HN 527,4413 527/529 or) ber Ber - NyN CH 4 "472, 4054 472/474 vs CL, cl Br Yo. Vil 1 1 N\ N CH I 421 H 486, 4322 486/488 \CH, Bu OU N CH 422 HN \ 487, 4203 487/489 °Ltj OH ber ex H CH, Br N N CH HN han ös b CH HCi CH, CH, a Beispiel-ESI-MS Verbindung Molgewicht Nr. - OH g CH, F, Y 424 HN 523,4532 523/525 01 OH g non chez NN CH, 425 H 506, 4226 506/508 N Br OH N. N CH, HN 426 HN 540, 8677 540/542 ou 0" Cl Br H OH 1 NNCH, Y 427 HN 496, 3838 496/498 ; % ; CH bu \ CHj Y N", N CH HO 428 HN 515,4303 515/517 °tj s N 0 Beispiel-ESI-MS Beispiel-ESI-MS Verbindung Molgewicht Nr. ber ll OH My 1 429 HN 460,3508 460/462 ou ° HEo ber Br OH N/N CH, N 430 H 498,424 498/500 ou c w ; Br N. N CH, OH HAN 431 NxON 499,4313 499/501 OH 0 Br N H. NHXNH, HAN 432 2N 513,4581 513/515 02 ; 9- Br OH NN C H HN 433 1 510,3859 510/512 o% Sb p F Beispiel-ESI-MS Beispiel-ESI-MS Verbindung Molgewicht Nr. ber OU N. N CH, HN 434 i 513,4581 513/515 o oMY o, p J H, C Br OH NON CH, 435 HN 493,3839 493/495 0 N Br Br NYN CH, 436 N 510,3859 510/512 o3SoNH OH Bu H Or 1 NN CH, I 437 HN 493,3839 493/495 N Br zon ber- N 438 hex 522,4216 522/524 b Beispiel-ESI-MS Verbindung Molgewicht Nr. Ber ll OH IH, NYN CH, 439 HN o ? 522,4216 522/524 O-J o Br ex H N NCH 440 N OH 585,5015 585/587 ° H Br x ber H II I NH NN CH, 441 H 506,4226 506/508 0 0 cl-m CL, 1 NSN IH, OH HAN, 442) N9) CH 515,4151 515/517 ° ? )-j 11 y scH' , zu erz /I. NHz NH2 443 *) N4N/416, 30 416/418 NN OH Br *) hergestellt nach dem unter Sulfonamide beschriebenen Verfahren Herstellung der Pyrimidin-Sulfonylfluoride der allgemeinen Formel 1 Die Herstellung der Pyrimidin-Sulfonsäurefluoride erfolgt analog zur Herstellung der Sulfonsäureamide. o o zozo " 2 rr HN' N'\ N /jOH 5 N HCI, Isopropanol N'\ N L"0" Br Br 1 3

Beispiel-Nr. Verbindung Molgewicht Schmelzpunkt LOCI und ESI-MS 444To405, 25217-220 F HN" 405/407 NYN ber H 445 419, 27 196-202 F HN" Hz """OH N N 0" Ber Br Beispiel-Nr. Verbindung Molgewicht Schmelzpunkt LOCI und ESI-MS 446 0,, 0 419, 27 165-196 F HAN N 419/421 NON OH Bu 447 B H 433,30 198-204 4 F I HN han 433/435 NN OH Bu 448 HN AF 433,30 144-149 JF F HN Ne 433/435 /N. ON EH N 449 oo 447,33 219-222 s Han 447/449 NON N) OH Br" % N. OH H Br Beispiel-Nr. Verbindung Molgewicht Schmelzpunkt LOCI und ESI-MS 450 0, 0 405, 25 170-173 s'F HN nez eh 405/407 Ber Br Br 4197226-228 i I SF HAN ß/419/421 /N jOH 1 H Br 452 OS F 433 Z 30 i I SF HM' N4N X, 433/435 NON OH Br bu 453 447, 33 zozo ,. Da Ne Xt 447/449 f-IH Br Br 454 433,30 zozo ,.) a Ouf Ne 433/435 Ber i" Br 455 419, 27 0 HN'V ; S' Ne 419/421 /N, iOH i" Br In analoger Verfahrensweise zu den oben beschriebenen Beispielen wurden auch die folgenden para-Verbindungen hergestellt :

Beispiel-Nr. Verbindung Molekular-ESI-MS gewicht Ber N N N\/N CI- ! HAN/ 450, 1,, 498/500 FAH NH er Bf N T OH 1 N"rN CH, ° HN \ I /O 457 NH 534, 4762 534/536 \I N Oh T OU NYN CH Br 458 o 596, 547 596/598 NH A 1 er OU NYN CH, HN"aSo A I NH J f N, CH, n.. . -. Motekutar-r-. m. « Beispiel-Nr. Verbindung Molekular-ESI-MS gewicht ber r \Y OH IN I N xN CH, I, HN 460 Q ° 510, 4146 510/512 UN Oh NU N 7 oh /0 NYN CH HN/ 461 o 560,3929 560/562 un F Fou Ber Br NyN CH, HO", AS \ HAN/ 0 462 nu 500, 459 500/502 nu 1, cl, Ber N bu YN 7 OH II I 1 N-N CHj Ha/ \ I SO 463 NH 514,4858 514/516 CH3 Beispiel-Nr. Verbindung Molekular-ESI-MS gewicht 8H N r CH, je ho f \ I SGO I 464 NH 528, 5126 528/530 OH N CH, Chez bu NU "T) o I, HN/ \ I SLO I 465 XH 542, 5394 542/544 7 Bu oh NYN CH han/ 466 bic 560,3929 560/562 ZIP F g NyN CH, NN CH, , I HN/ 467 " 520, 4494 520/522 NH 6 o-. Mo ! eku ! ar- c. , Beispiel-Nr. Verbindung Molekular-ESI-MS gewicht Ber 0 527, 4413 527/529 NH ; 0 bu H Ber HN"ASC) I 469 472, 4054 472/474 nu Nu J Ber H N T oh II I 1 HN"AS ( han/ 470's 486, 4322 486/488 NH CH, Br N 7-OU in I N/N CH HAN/ 471 NtN CH, 529,5007 529/531 cl CH HN H3CXNN), H, C'CH, Br OH No¢N CHz l 472 HNotd 442,336 442/444 NN _ _ -0 Et tt t---) Mo) eku) ar- r-f.-o « Beispiel-Nr. Verbindung Molekular-ESI-MS gewicht OH OH HN 1 HN/I O 473 han 523, 4532 523/525 N N Br jY-OH OH {N OH 1' 474 474 506, 4226 506/508 NH H N Br NYN CH, HN', as zozo 475 zur 540,8677 540/542 NH ci Br T OH NON CHEZ 476 HN 496, 3838 496/498 HN T CH CH Beispiel-Nr. Verbindung gewicht ESI-MS gewicht Y-CH r \YN r OH NWN CH, OH \ 477 kJLo 515, 4303 515/517 NH er N OH NON CL NHxNCH, I 478 vS/C° 460, 3508 460/462 NH 10 Er ber HIC Bu H HN. I 479 HN 498, 424 498/500 HAN ZIPS HN Ber y--OH OH NON CHEZ Pt"c) I O 480 Lt C 536, 4484 536/538 NU e, C-0 OH NYN CH HN"ASC) zoo 499,4313 499/501 nu NH Beispiel-Nr. Verbindung Molekular-ESI-MS gewicht OU H OH zur HAN L Br nu er T OU N/N GH 483 HN/ , 0 510, 3859 510/512 ins c P er jYOH I CH, 484 484 513, 4581 513/515 NH ""6 Br SU Oh NON CHEZ 485 l"s 49s, 3839 493/495 s zu Ber N er N\^ OH NSN CH, OH han/ 486 Xe° 510,3859 510/512 NH f I F o-. L--. Motekutar-r-c.... Beispiel-Nr. Verbindung Molekular-ESI-MS gewicht Er 7 OU -cl OH 487 0 493,3839 493/495 NU ö Bf Bu H N N/N CHa T S 488 ° 522,4216 522/524 NH 0 bu Er SOH NN CH ., N OH 489 1, 0 522,4216 522/524 han un Er CycA Br NH T OU HN HN , 9 NH 585,5015 585/587 HO Ex N ZOU HN I HNUS 491 506, 4226 506/508 NH CH, Beispiel-Nr. Verbindung Molekulargewicht ESI-MS zur OH NN CH, zoo 492 515, 4151 515/517 s, Nez HN\, N HN I OH ex y Y han, 493 HYN a 0 512, 47 i. 0 Han ex OH NON HN \ I p/O 494 S 548, 503 Ber su oH N/N 495 g A 610,5738 ! N OH Er OH OH N/N 496 "e 487, 4203 ,CH, Ber °''d Ber rYOH 524, 4414 N ------------------------ Beispiel-Nr. Verbindung Molekulargewicht ESI-MS Br NeNtOH NN " v 574,4197 _NU zu I N F F O er 'H\ ^ \YN T OH NI N CHa 499 J, /514, 4858 Br ; s bu H N/OH CHo NYN 500 NfN rZ 528, 5126 'I ob Br NI i N 501 J | 542, 5394 HNU N/ o,, ö er cr, Nui 0 cl, Bu N OH Non 503 NYN 496, 3838 INS , nu Beispiel-Nr. Verbindung Molekulargewicht ESI-MS er eN OH . F NI/N Ny F 574, 4197 "of" er Brom N 505 N 534, 4762 hou er ex AO"rON jSN OH 506 Ny, N 541,4681 \ I SiN-V Ut.I OH or hl T°" 507'11'H 4 86, 4322 ! OH OUI EX H N, N NOH CH 508 a, 1SI 500,459 HAN 0 er r ; y NoH il 509 NHN N, HC N-CH 501, 4471 or \Y N T OH er 543, 5275 S, NH C CH, Beispiel-Nr. Verbindung Molekulargewicht ESI-MS 13r NYN kas ber HN,, a 'H\^ ou ; sol Ber 512 N,, fN N 537, 4801 HN NH ber Ber \Y N 7 OH 513 N,, rN 520,4494 Ouzo 0 Br trOH 'roH HC, 514 f)-66,4742 T r\JcH, cl, NU ber Br r'p"°H 515 554, 8945 Xi nu Ber ", OU Chez 4 510,4106 NU Ö Beispiel-Nr. Verbindung Molekulargewicht ESI-MS Er N N r r 517 y 529, 4571 zizi Er NYN 518 o-cH. 474,3776 HNU ou bu H Er N N J 519 NA 512,4508 HPLC zizi s Br N N 7 OH NII tJ \ (f I (OCHs 520 N C X CH, 550, 4752 ka. H cl1 ex IXN 521 N 513, 4581 OH OH N 522 527, 4849 JLs Beispiel-Nr. Verbindung Molekulargewicht ESI-MS Er j, OH OH 523 ° õ 524, 41 27 HN, C Ber cull 524 NYN, 527,4849 I ü zu OH B H \YN T OH N/N 525 N 507,4107 HN" 0 Ber ex H N/OH F 526 non 524,4127 han, ber ex Er \YN y OH NyN'C N 527 HNa 507, 4107 "ou Ber NyN"-'\N i boH 528 g ft1 536,4484 1, su 0 ör Beispiel-Nr. Verbindung Molekulargewicht ESI-MS Br N/N NN 529 Ao A 536,4484 w SNH \ i Br ber N rN J. SÖNH 0 530 HN", a 0 599, 5283 Br \,, NIi Er Bu H r \Y NOH 5 31 N f, 1, % 52 0, 4494 w Sb Br ar ou NI H, C 532 s 529, 4419 kl °H

Trennung von Diastereomerengemischen der erfindungsgemäßen Verbindungen Trennung am Beispiel des Diastereomerengemisches der Verbindung Nr.

274 pu Br OH Br OH b b HPLC Y---. HN, a HN, 0 'nu2 'NH2 NH, UL-p'ULs° s° "oS s s Diastereomerengemisch Racemate A Racemate B Racemate B Chirate HPLC Chirale HPLC Br OH Br OH Br OH Br OH XN\ XNHs N\ N y N I N N N. N T N N 1'Y Y Y HN \ I'O HN \ I'o HN \ I O HN \ I O S'NHZ 'NH2 óE NH2 ósNH2 óvNH2 ów WNH2 Enantiomer A1 Enantiomer A2 Enantiomer B1 Enantiomer B2 Das Diastereomerengemisch wurde in die beiden korrespondieren Racemate (A und B) mittels HPLC getrennt. Bedingungen : Säule : Kromasil C18 (5um) 150x4,6mm Eluent : 25% Acetonitril/Wasser mit 1 ml NH3/) ; Fluß : 1,0 ml/min Detektion : PDA 300nm Retentionszeiten : Racemate A-11, 6 min Racemate B-12,4 min Br H OH Br H OH Ho han Lu NYN N y N HN, a HNa NrJrN/\ OH X, S s N H H N òS'ON H 2 Racemate B Racemate A NMR DMSO-d6 : DMSO-d6 : 9.68, s, 1 H 9. 68, s, 1 H 8.11, s, 1 H 8.12, s, 1 H 7.85, d, 2 H 7.87, d, 2 H 7. 69, d, 2 H 7.70, d, 2 H 7.16, s, 2 H 7.14, s, 2 H 6.35, d, 1 H 6.15, d, 1 H 4.90, d, 1 H 4.08, m, 1 H 5.01, d, 1 H 4. 08, 1 H 3.80, m, 1 H 4.10, m, 1 H 1. 18, d, 3H 3.80, m, 1 H 1. 12, d, 3H 1.22, d, 3 H 1.1, d, 3 H

Nachfolgend wurden die Racemate A und B jeweils mittels chiraler HPLC getrennt.

Bedingungen : Säule : Chiralpak AD (10um) 250x4,6mm Eluent : Hexan/Ethanol 80 : 20 Fluß : 1,0 ml/min Detektion : PDA 300nm Retentionszeiten : Enantiomer A1-16, 6 min Enantiomer A2-19, 6 min Enantiomer B1-16, 0 min Enantiomer B2-17,8 min

Herstellung der für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 vorzugsweise verwendeten Zwischenstufen.

Beispiel 1.0 Herstellung von N- (2-Chlor-5-fluor-4-pyrimidinyl)-N-2-propynylamin 11, 1g (66 mmol) 2,4-Dichlor-5-fluorpyrimidin werden in 60 ml Acetonitril gelöst, 10,2 ml (73 mmol) Triäthylamin und 6,0 ml (86 mmoi) Propynylamin werden hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und anschließend in Wasser gegossen. Die Mischung wird mittels Ethylacetat extrahiert, die kombinierten organischen Phasen werden über MgS02 getrocknet und das Lösemittel wird mittels Unterdruck evaporiert. Nach Umkristallisierung des verbleibenden Materials mit Diisopropylether/Hexan, beträgt die Ausbeute 10.6 g (87% der Theorie) des Produktes. ci NAN 5-H 8.18 (3.3Hz, 1 H) Lösemittel : DMSO )) ! 4CH 4.14 (dd, 2H) Ausbeute : 87% F H 3. 20 (t, 1H) Schmelzpunkt : 96°C NH 8.65 (tb, 1 H) Die nachfolgenden beschriebenen 4- (Diaminocyclohexyl)-Derivate werden über reduktive Aminierungen des beschriebenen Keto-Derivates unter Verwendung von Triacetoxyborhydrid (Abdel-Magid, Carson, Harris, Maryanoff, Sha, J. Org.

Chem. 1996,61,3849) synthetisiert. Das Keto-Derivat wird durch TPAP- Oxidation (Griffith, Ley, Aldrichimica Acta 1990,23,13) des entsprechenden Alkohols erhalten. In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Zwischenverbindungen hergestellt. CI CI CI ci N1 N1 N N1 N lf S m C bu Y" p Beispiel 1. 1 1. 2 1. 3 1. 4 - Nr. Löse-CDC13 DMSO DMSO DMSO mittel 5-H 7. 87 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.24 (s, 1H) 8.23 (s, 1H) 4CH 4.32 (dd, 2H) 4.48 (q, 1 H) 3.59 (td, 2H) 3.21 (t, 2H) 2.30 (t, 1H) 1.93 (dq, 2H) 2.78 (t, 2H) 1.10 (mc, 1H) 0.92 (t, 3H) 7.57 (s, 1H) 0.42 (mc, 2H) 5CH 2.03 (s, 3H) 3.66 (s, 3H) 6.85 (s, 1H) 0.37 (mc, 2H) 7.90 (tb, 1H) 7.84 (t, 1 H) NH 4.91 (sb, 1H) 7.69 (d, 1H) 11.92 (sb, 1H) Aus-80% 42% 33% 74% beute Schmp. 121-121. 5°C 73°C 90°G 98°C ci ci ci ci NN N-N' NN N-N, (/N /N /N /N Br Br H H Br i Beispiel 1. 5 1. 6 1. 7 1. 8 - Nr. Löse-DMSO DMSO DMSO DMSO mittel 6-H 8. 26 (s, 1H) 8.26 (s, 1 H) 8.27 (s, 1H) 8.37 (s, 1 H) 4CH 3.59 (mc, 2H) 3.58 (mc, 2H) 3.58 (sb, 4H) 4.40 (m, 1 H) 3.90 (mc, 1 H) 3.97 (mc, 1 H) 4.14 (mc, 1 H) 3.49 (dd, 1 H) 1.98 (mc, 1H) 1.96 (mc, 1H) 3.33 (dd, 1H) 0.94 (d, 3H) 0.92 (d, 3H) 3.26 (s, 3H) 0.86 (d, 3H) 0.84 (d, 3H) 1.15 (d, 3H) OH 4.67 (mb, 1H) 4.74 (t, 1H) 4.78 (sb, 2H) NH 6.75 (sb, 1H) 6.87 (d, 1H). 6.73 (sb, 1H) 7.29 (d, 1H) Aus-82% 91% 41% 74% beute Schmp. 113-114°C 121-122°C 155-156°C 01 ci ci N'\N N'\N BN co Beispiel-Nr. 1.9 1. 10 Lösemittel DMSO DMSO 6-H 8. 24 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 4CH 3.49 (q, 2H) 4.14 (d, 2H) 2.50 (t, 2H) 3.18 (t, 1H) 2.42 (t, 4H) 3.56 (t, 4H) OH NH 7.57 (sb, 1H) 8.40 (s, 1 H) Ausbeute 31% 73 = Schmp. 118-119°C103-104°C ci ci N N H NHZ ttJi IlO I/NOH H Br O 8 O Br N Br OH Beispiel 1. 11 1. 12 1. 13 1. 14 - Nr. Löse-DMSO DMSO DMSO DMSO mittel 6-H 8. 30 (s, 1H) 8.32 (s, 1 H) 8.29 (s, 1H) 8.24 (s, 1 H) 4.46 (dq, 1H) 5.04 (q, 1H) 3.7-3.9 (2H) 4.25 (m, 1H) 1.38 (d, 3H) 2.39 (m, 2H) 5.19 (m, 1H) 3.48 (m, 2H) 7.2-7.4 (5H) NH 7.60 (sb, 1H) 4.31 (q, 1H) 7.72 (d, 1H) 1.86 (m, 2H) 5.09 (t, 1 H) OH 7.29 (sb, 1H) 4.40 (t, 1H) 2.43 (m, 2H) 7.21 (d, 1 H) 8.13 (d, 1 H), 2.03 (s, 3H) 7. 13 (d, 1H) 4.88 (t, 1H) Aus-87% 63% 99% 78% beute Schmp. 234°C Zers. 210°C Zers. 152-153°C 130°C ci cl H 0 N N N'N N'N Dur ooh Oh Beispiel-Nr. 1. 15 1. 16 1. 17 Lösemittel DMSO DMSO DMSO 6-H 8. 20 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 3.55 (m, 2H) 3.33 (q, 2H) 3.39 (q, 2H) 4.22 (m, 1H) 1.53 (m, 4H) 2.26 (t, 2H) 5.03 (m, 2H) 1.28 (m, 2H) 1.79 (q, 2H) 7. 1-7. 4 (5H) 2.29 (t, 2H) NH 6.53 (d, 1H) 7.74 (t, 1H) 7.78 (t, 1H) 5.93 (d, 1 H) 12.11 (sb, 1 H) Ausbeute 93% 99% 11% Schmp. () I Bd H ou ber H zon non 0 Lu non a a Beispiel-Nr. 1. 18 1. 19 1. 20 Ausbeute 86 % 64 % 87% Masse ESI : ESI : CI : Mu* 297 (2%) MH+ 311 (2%) M+ 354 (100%) 266 (22%) 248 (20%) 352 (72%) 234 (30%) 236 (18%) 308 (54%)

a H 0 13r H N N -y NI, N H N N Nf NtN X NtN ci Beispiel-Nr. 1. 21 1. 22 1. 23 Ausbeute 26%-20% 89% Masse EI : NMR, CDC13 EI : M 327 (10%) 8,16 (s, 1H) M+ 265 (15%) 222 (36%) 6,55 (s, 1H) 236 (100%) 105 (100%) 4, 43 (d, 2H) 209 (18%) 1,29 (s, 9H) Chiral Chiral B, H Oi Br H 0 , rv," ( NYN O LJ cl ci Beispiel-Nr. 1. 24 1. 25 1. 26 Ausbeute 75 % 70 % 83 % Masse Cl : Cl ESI : M+ 384 M+ 384 (100%) 319 3% (100%) 212 (21%) 278 100% 212 (21%) 91 (7%) 220 68% 91 (7%)

Br H OH - N¢N 0) ci cl Beispiel-Nr. 1. 27 Ausbeute 98 % Masse ESI : MH 296 (90%) 298 (100%) 210 (12%)

Beispiel 2.0 Herstellung von 5-Brom-2-chlor-4- (4, 4,4-trifluorbutoxy) pyrimidin 3,19 g (14 mmol) 5-Brom-2,4-dichlorpyrimidin werden mit 8,06 g (63 mmol) 4,4,4-trifluorbutanol gemischt und 0,74 ml (8.4 mmol) Trifluormethansulfonsäure werden langsam dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und anschließend in Wasser gegossen.

Die Mischung wird mittels Ethylacetat extrahiert, die kombinierten organischen Phasen werden über MgSO2 getrocknet und das Lösemittel wird mittels Unterdruck evaporiert. Das Produkt ist immer mit variierenden Mengen 2,4- Bisalkoxypyrimidin kontaminiert. Deshalb wird das verbleibende Material mittels Gradientenchromatographie mit Kieselgel als Trägermaterial (Eluent : Hexan und Hexan/ethlyacetat im Verhältnis 9 : 1) gereinigt. Dieses Verfahren führt zu einer Ausbeute von 1,70 g (38%) und liefert ebenfalls 1,93 g (34%) an 5-Brom-2,4- bis- (4, 4,4-Trifluorbutoxy) pyrimidin (Ausgangsverbindung). 5-H 8.74 (s, 1H) Chromatographie : H bis H/EA 9 : 1 4C 4.48 (t, 2H) Ausbeute : 38% H 2.00 (mc, 2H) Schmelzpunkt : 66.5-67.5°C 2.44 (mc, 2H) 5C H In analoger Verfahrenweise werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt :

!' ?'n/ N'\ N zozo Brom Br I Beispiel-2. 1 2.2 Nr. CDC13 DMSO 5-H 8. 49 (s, 1 H) 8.75 (s, 1 H) 4CH 5.10 (d, 2H) 4.05 (mc, 2H) 3.79 (mc, 2H) 3.60 (mc, 2H) 5CH 2.59 (t, 1 H) 3.48 (mc, 2H) 3.40 (t, 2H) 1.07 (t, 3H) Chrom. H to DCM to DCM/ H/EA 4 : 1 MeOH 95 : 5 Ausbeute 78% 11 °/a Schmp. 55°C 01 Analog zu den Verfahrensbeispielen 1 und 2 werden auch folgende Zwischenprodukte hergestellt :

CI CI CI y OH N N NN OH NN HO,, O Br Br Br H 1 I d Fi Br zur Br OH Br Beispiel 1-2. 1 1-2. 2 1-2. 3 1-2. 4 - Nr. Löse-DMSO DMSO DMSO DMSO Mittel 8.26 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 6.65 (d, 1H) 6.65 (d, 1H) 6.32 (s, 1H) 7.09 (d, 1H) 4.70 (t, 1H) 4.70 (t, 1H) 4.89 (t, 3H) 5.05 (d, 1H) 4.10 (dt, 1 H) 4.10 (dt, 1 H) 3.74 (d, 6H) 3.95 (m, 1 H) 3.65 (at, 2H) 3.65 (at, 2H) 3.60 (m, 5H) 0. 90 (s, 9H) 0. 90 (s, 9H) 1.30 (s, 3H) 1.28 (s, 3H) Aus-49% 70% 16% 92% beute Masse 309 (EI) 309 (El) 314 (EI) 354 (EI) ci ci ci ci y0H ( N HOH r H j J Br Br OH l. u H Beispiel 1-2. 5 1-2. 6 1-2. 7 1-2. 8 - Nr. Löse-DMSO DMSO DMSO DMSO mittel 8.15 (s, 1H) 8.22 (s, 1H) 8.28 (s, 1H) 8.22 (s, 1H) 7.25 (t, 1 H) 4.82 (t, 1 H) 6.29 (s, 1 H) 7.23 (d, 1 H) 3.16 (s, 2H) 4.49 (br, 1H) 5.31 (t, 1H) 4.60 (d, 1H) 1.90 (s, 3H) 3.85 (m, 1H) 3.39 (d, 2H) 3.85 (m, 1H) 1.61 (q, 6H) 3.76 (m, 1H) 1.39 (s, 6H) 3.35 (m, 1H) 1.41 (s, 6H) 3.54 (m, 1H) 1.80 (m, 4H) 3.40 (m, 1 H) 1.53 (m, 2H) 1.93 (m, 3H) 1.20 (m, 2H) 1.80 (m, 1 H) Aus-70% 75% 46% 24% beute Masse 357 (EI) 293 (EI) 281 (EI) 305 (EI)

cr cr cr N'\ N NI'\ N N' N N'\ N /NOH I/N OH I/N'p Br OH r Br r r 'OH \ Beispiel 1-2. 9 1-2. 10 1-2. 11 1-2. 12 - Nr. Löse-DMSO DMSO DMSO DMSO mittel 8.38 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 4.81 (br, 1H) 7.05 (d, 1H) 7.06 (d, 1H) 7.32 (d, 1H) 3.96 (m, 2H) 4.82 (t, 1H) 4.81 (t, 1H) 4.35 (s, 1H) 3.72 (m, 1H) 4.18 (m, 1H) 4.22 (m, 1H) 3.68 (s, 3H) 3.30 (m, 2H) 3.42 (m, 2H) 3.47 (m, 2H) 2.32 (m, 1H) 1.81 (m, 2H) 1.15 (d, 3H) 1.51 (m, 2H) 0.90 (dd, 6H) 1.48 (m, 2H) 1. 37 (m, 1H) 0. 88 (m, 6H) Aus-19% 71% 99% 77 % beute Masse 292 (Et) 266 (EI) 308 (EI) 322 (ES) 0 Ct C) N. N F F I/N N I/N N/N /F N-v N N'v F e'r H dr I H Br H trans Beispiel 1-2. 13 1-2. 14 1-2. 15 1-2. 16 -Nr. Löse-DMSO DMSO DMSO DMSO mittel 8.41 (s, 1H) 8.25 (s, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.11 (s, 1H) 4.53 (m, 1H) 7.65 (t, 1H) 7.30 (d, 1H) 4.28 (t, 2H) 3.88 (m, 2H) 3.18 (t, 2H) 3.65 (m, 1H) 3.70 (dd, 1 H) 1.62 (m, 6H) 1.68 (m, 5H) 3.62 (dd, 1H) 1.16 (m, 3H) 1.25 (m, 4H) 2.16 (m, 1H) 0.90 (m, 2H) 0.78 (d, 3H) 2.02 (m, 1H) 7.56 (d, 1H) Aus-46% 72% 68% 3 1% beute Masse 390 (FAB) 277 (EI) 303 (EI) 305 (EI)

ei ei CI N I/ N N N N N/N // pN I//wOH Br N Ber Beispiel 1-2. 17 1-2. 18 1-2. 19 1-2. 20 - Nr. Löse-DMSO DMSO DMSO DMSO mittel 8.21 (s, 1H) 8.35 (t, 1H) 8.21 (s, 1H) 8.20 (s, 1H) 7.22 (d, 1H) 8.19 (s, 1H) 7.81 (t, 1H) 7.71 (t, 1H) 3.88 (m, 1H) 3.40 (m, 2H) 3.41 (dd, 2H) 4.45 (br, 1H) 1.70 (m, 4H) 2.97 (p, 1H) 2.31 (m, 10H) 3.40 (m, 4H) 1.50 (m, 2H) 2.22 (m, 4H) 2.13 (s, 3H) 1.60 (m, 2H) 1.28 (m, 1H) 2.08 (dd, 1H) 1.70 (p, 2H) 1.44 (m, 2H) 1.01 (m, 2H) 1.70 (m, 6H) 0.82 (d, 3H) Aus-22% 32% 28% 98% beute Masse 303 (EI) 320 (EI) 349 (EI) 281 (EI) N N CI CI I 0. y, r"Y b 'wN ai r Beispiel 1-2. 21 1-2. 22 1-2. 23 1-2. 24 -Nr. Löse-DMSO DMSO DMSO DMSO mittel 8.25 (s, 1H) 8.25 (s, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.21 (s, 1H) 8.08 (d, 1H) 7.38 (d, 1H) 7.28 (d, 1H) 7.24 (d, 1H) 7.35 (m, 5H) 4.44 (m, 1H) 4.19 (m, 1H) 7.02 (t, 1H) 5.30 (m, 1 H) 2.60 (m, 2H) 2.40 (m, 6H) 4.40 (m, 1 H) 4.81 (t, 1H) 2.24 (m, 2H) 1.50 (m, 4H) 3.92 (m, 1H) 3.45 (m, 2H) 2.07 (m, 2H) 1.15 (d, 3H) 2. 95 (q, 2H) 2.05 (m, 2H) 1.90 (m, 2H) 0.91 (t, 6H) 1.95 (m, 2H) 1.82 (m, 2H) 1.59 (m, 2H) 1.3 (m, 6H) 0.82 (t, 3H) Aus-97% 58% 52% 70% beute Masse 343 (EI) 304 (ES) 348 (EI)

ci T N Cl ci Ni N,/N% N/N/ N N/N N NI \ N I \ I,// N /I/tJ//N Diastereomer Bu H 1/2 Diastereomer 1 Diastereomer 2 Diastereomer 1 Beispiel 1-2.25 1-2. 26 1-2. 27 1-2.28 - Nr. Löse-DMSO DMSO DMSO DMSO mittel 8.22 (s, 1H) 8.25 (s, 1H) 8.22 (s, 1H) 7.21 (d, 1H) 6.87 (d, 1H) 7.28 (d, 1H) 3.82 (m, 1H) 4.02 (m, 1H) 3.85 (m, 1H) 2.45 (m, 4H) 2.45 (m, 4H) 2.19 (s, 6H) 2.22 (m, 1H) 2.22 (m, 1H) 2.15 (m, 1H) 1.78 (m, 8H) 1.78 (m, 8H) 1. 82 (m, 4H) 1.45 (m, 6H) 1.45 (m, 6H) 1.50 (m, 2H) 1.25 (m, 2H) Aus-n. b. 26% 23% 51% beute Masse 344 (EI) 374 (EI) 374 (EI) 334 (EI) ci ci Cl rr ff -. oH N N'N N'N N"N er H H H T 0 Diastereomer Diastereomer Diastereomer 1+2 (ca. 1 : 1) 3+4 (ca. 1 : 1) 1+2 (ca. 1 : 1) Beispiel 1-2. 29 1-2. 30 1-2. 31 1-2. 32 - Nr. Löse-DMSO DMSO DMSO DMSO mittel 8.22 (s, 2H) 8.21 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.71 (s, 1 H) 7.28 (d, 1H) 7.18 (d, 1H) 7.22 (d, 1H) 5.32 (m, 1H) 7.10 (d, 1H) 4.62 (s, 1H) 4.65 (s, 1H) 3.82 (m, 2H) 4.00 (m, 1H) 4.20 (m, 1 H) 4. 15 (m, 1 H) 3.55 (m, 2H) 3.85 (m, 1H) 3.95 (m, 1H) 3.85 (m, 1H) 2.00 (m, 2H) 2.19 (s, 6H) 2.75 (dd, 1H) 2.78 (m, 1H) 1.70 (m, 2H) 2.17 (s, 6H) 2.50 (m, 2H) 2.60 (m, 1 H) 2.15 (m, 1H) 2.31 (dd, 1H) 2.38 (dd, 1H) 2.00 (m, 1H) 2.15 (s, 1H) 1.95 (m, 3H) 1.82 (m, 8H) 2.00 (m, 1H) 1.80 (m, 2H) 1.50 (m, 6H) 1.82 (m, 4H) 1.52 (m, 3H) 1.25 (m, 2H) 1.55 (m, 5H) 1.20 (m, 2H) Aus-13% 35% 21% 40% beute Masse 334 (EI) 374 (EI) 374 (EI) 292 (EI)

po nez H N N N N H i N NH ! öl W o er Diastereomere Br 1+2 (ca. 1 : 1) Beispiel 1-2. 33 1-2. 34 1-2. 35 1-2. 36 -Nr. Löse-DMSO CDC13 DMSO CDC13 mittel 8.50 (s, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.11 (s, 2H, 1+2) 4.10 (m, 2H) 6.04 (m, 1H) 7.27 (d, 1H) 5.55 (m, 1H, 1) 3.72 (m, 1H) 5.71 (br, 1H) 7.04 (t, 1H) 5.29 (m, 1H, 2) 3.30 (m, 2H) 4.48 (d, 2H) 4.46 (m, 1H) 4.25 (m, 1H, 1) 1.75 (m, 2H) 3.71 (s, 3H) 3.95 (m, 1H) 3.98 (m, 1H, 2) 1.35 (m, 2H) 2.25 (s, 3H) 2.94 (m, 2H) 3.72 (m, 8H, 1+2) 1.92 (m, 4H) 2.65 (m, 8H, 1+2) 1.62 (m, 2H) 1.70 1.32 (m, 6H) (m, 18H, 1+2) 0.84 (t, 3H) Aus-3% 30% 70% 66% beute Masse 291 (EI) 300 (ES) 405 (ES) 375 (ES) CI C ! y N"L 0'N N"' N IN N"OH ber Br Br Br Beispiel 1-2. 37 1-2. 38 1-2. 39 1-2. 40 - Nr. Löse-CDC13 CDC13 DMSO DMSO mittel 8.14 (s, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.22 (s, 1H) 8.22 (s, 1H) 5.41 (m, 1 H) 7.71 (m, 1 H) 6.35 (s, 1 H) 7.12 (d, 1 H) 4.49 (m, 1H) 7.30 (m, 6H) 5.19 (t, 1H) 4.10 (m, 1H) 2.44 (m, 6H) 4.97 (s, 2H) 3.54 (d, 2H) 2.20 (m, 1H) 1.79 (m, 2H) 3.00 (m, 2H) 2.00 (m, 2H) 1.89 (m, 1H) 1.40 (m, 8H) 1.75 (m, 4H) 1.35 (m, 8H) 1.53 (m, 2H) Aus-58% 77% 48% 60% beute Masse 304 (ES) 427 (ES) 308 (EI) 301 (EI)

CI CI CI CI N'N N N N N N"N /OH I/N I f F F F Br r r F F Beispiel 1-2.41 1-2. 42 1-2. 43 1-2.44 - Nr. Löse-DMSO DMSO DMSO DMSO mittel 8.19 (s, 1H) 8.21 (s, 1H) 8.28 (s, 1 H) 8.41 (s, 1H) 7.21 (d, 1H) 7.03 (d, 1H) 3.62 (q, 4H) 8.15 (t, 1H) 4.03 (m, 1H) 4.83 (t, 1H) 1.18 (t, 6H) 4.21 (td, 2H) 1.60 (m, 12H) 4.13 (m, 1 H) 3.47 (m, 2H) 1.12 (d, 3H) Aus-73% 61% 13% 21% beute Masse 303 (EI) 267 (EI) 265 (EI) 339 (EI) ci ci HO N1 N N N oh tin Br !"Br'Br Beispiel 1-2.45 1-2. 46 1-2. 47 1-2.48 -Nr. Löse-DMSO DMSO DMSO DMSO mittel 8.36 (s, 1H) 8.26 (s, 1H) 8.32 (t, 1H) 8.15 (s, 1H) 6.56 (s, 1H) 8.06 (d, 1H) 8.15 (s, 1H) 7.06 (d, 1H) 3.81 (s, 1 H) 7.30 (m, 5H) 3.40 (m, 2H) 4.65 (br, 1 H) 2.28 (m, 2H) 5.29 (m, 1H) 2.34 (m, 2H) 3.79 (m, 1H) 1.83 (m, 2H) 4.81 (t, 1H) 2.18 (s, 6H) 3.52 (m, 1H) 1.58 (m, 6H) 3.42 (m, 2H) 1.69 (m, 2H) 1.86 (m, 2H) 2.10 (m, 2H) 1.61 (m, 2H) 1. 25 (m, 4H) Aus-84% 97% 22% 53% beute Masse 314 (EI) 343 (EI) 294 (EI) 307 (EI)

cl cl ci N N N, N j, ----- Br Br Ö Br Br Beispiel 1-2. 49 1-2. 50 1-2. 51 1-2. 52 - Nr. Löse-DMSO DMSO DMSO mittel 8.29 (s, 1H) 8.18 (s, 1H) 8,29 (s, 1H) 8.38 (s, 1H) 6.05 (s, 1 H) 7.25 (d, 1 H) 6.18 (s, 1 H) 7.28 (d, 1 H) 5.18 (m, 1H) 4.15 (m, 1H) 5.15 (t, 1H) 5.28 (t, 1H) 3.54 (s, 2H) 2.40 (m, 6H) 3.70 (m, 1H) 4.65 (m, 1H) 1.92 (m, 2H) 1.50 (m, 4H) 3.49 (m, 1 H) 3.86 (m, 2H) 1.70 (m, 2H) 1.17 (d, 3H) 2.60 (m, 1H) 3.65 (s, 3H) 0.90 (dd, 6H) 0.92 (d, 3H) 0. 83 (d, 3H) Aus-16% 52% 27% 63% beute Masse 308 (EI) 350 (EI) 308 (EI) 309 (EI) CI CI Oh l ! = ! u o i b Bu Beispiel 1-2. 53 1-2. 54 1-2. 55 -Nr. Löse-DMSO DMSO DMSO mittel 8.22 (s, 1H) 7.75 (s, 1H) 8.18 (s, 1H) 7.65 (t, 1H) 6.55 (d, 1H) 7.69 (t, 1H) 7.30 (m, 6H) 4.54 (m, 1 4.32 (br, 1H) 5.01 (s, 2H) 3.35 (m, 4H) 3.38 (m, 2H) 1.40 (m, 6H) 3.04 (m, 2H) 1.68 (m, 2H) Aus-77% 50% 43% beute Masse 398 (EI) 229 (EI) 295 (EI)

Beispiel 3.0 Herstellung der Amine

4,5 g (20 mMol) 2-Brombutyraldehyddiethylacetal (Fa. Pfaltz-Bauer) und 5,2 g (80 mMol) Natriumazid werden 5 Tage in 15 ml DMF bei 100°C gerührt. Dann wird auf kalte verdünnte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, 3x mit Ether extrahiert, die org. Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt : Rohausbeute 1,87 g (50% d. Th.).

936 mg des Rohproduktes werden in 50 ml Methanol gelöst, mit Palladium auf Kohle (10% ig) versetzt und 12 Stunden unter H2-Atmossphäre gerührt. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Einengen verbleiben 457mg (57% der Theorie) des gewünschten Amins. o' NcNN p i 0 H N N ; + p O z Y'O k O Beispiel-3. 0 3. 1 3. 2 3. 3 Nr. Ausbeute 50% 57% 50 % 71 % NMR 4, 38 (d, 1H) 4,19 (d, 1H) 4,38 (d, 1H) 4,25 (d, 1H) CDC13 3,72 (m, 2H) 3,68 2H) 3, 58 2H) 3, 5 (m, 1H) 3, 5 (m, 1 H) 3, 42 (s, 3H) 3, 6 (m, 2H) 3,52 (m, 2H) 3, 49 (s, 3H) 3,41 (s, 3H) 3, 25 (m, 1 H) 2, 7 (m, 1 H) 3, 43 (s, 3H) 3, 40 (m, 1H) 1,7 (m, 1H) 1,60 (m, 1H) 3,39 (s, 3H) 3,08 (m, 1H) 1,46 (m, 1H) 1,25 (m, 1H) 1,25 (trtr, 6H) 1,2 (trtr, 6H) 1,0 (tr, 3H) 0,95 (tr, 3H)

Beispiel4.0 Herstellung der freien Aldehyde

148 mg 0,5 mMoi der Zwischenprodukt-Verbindung 1.18 werden in 1 mi Eisessig gelöst. Bei Raumtemperatur gibt man 0,5 ml 1 N Salzsäure hinzu und rührt 12 Stunden. Zur Aufarbeitung wird auf Eiswasser gegossen und vorsichtig mit pulverisiertem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Dann wird 3 mal mit Essigester extrahiert, die org. Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Rohprodukt 104 mg (83% der Theorie) des Aldehyds der Verbindung 4.0. Das Rohprodukt kann ohne weitere Reinigung eingesetzt werden.

Br 0 Br 0 Br H Br 0 I N. , N 1 / Non N NN Nw N NN o I CI Beispiel 4. 1 4. 0 4. 2 4. 3 -Nr. Aus-82 % 83 % 89 % 79 % beute beute Masse ESI : ESI : ESI : ESi : MH+ 278 MH+ 250 MH+ 266 MH+294 (39%) (9%) (8%) (10%) 210 (100%)

Beispiel 5.0 Herstellung der Ketone

100 mg (0,356 mMol) der Verbindung 6.0 und126 mg N-Methylmorpholin-N-oxid werden in 5 ml Dichlormethan gelöst, und 10 min. mit pulverisiertem Molsieb (4 A) gerührt. Dann gibt man 6 mg Tetrapropylammoniumperruthenat hinzu und rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur nach. Nach Einengen wird über Kieselgel chromatographiert (Hexan/Essigester 4 : 1 > 2 : 1). Ausbeute : 75 mg (76% derTheorie) des Ketons der Verbindung 5.0. Br H 0 A NyN ci Beispiel 5.0 -Nr. Aus-76% beute Masse ESI : MH+ 280 (100%) 200 (37%) 156 (30%)

Beispiel6.0 Herstellung der Alkohole

265 mg (1 mMol) der Verbindung 4.2 werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst.

Unter Eisbadkühlung werden 5 Equivalente Methylmagnesiumbromid (3 molare Lösung in Ether) portionsweise hinzugegeben. Dann wird 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt und anschließend unter Kühlung mit Wasser gequencht. Dann wird mit Ammoniumchloridlösung versetzt, 3 mal mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und einengt. Flashchromatographie (Hexan/Essigester 2 : 1) ergibt 213 mg (76% der Theorie) des Alkohols der Verbindung 6.0.

ESI : MH+ 282 (100%) 276 (5%)

In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Zwischenprodukte hergestellt: Br H OH Br H OH Br H OH NAZI N N N NYN NYN NYN ci 1 ci a Beispiel 6. 1 6. 2 6. 3 - Nr. Aus-46% 32% 39% beute Masse EI : ESI : ESI : M+ 267 (3%) MH+ 308 MH+ 296 223 (100%) (100%) (100%) 132 (27%) 306 (71 %) 294 (73%) 268 (31 %) 217 (4%) Br H OH N Br H OH y N ci CL Beispiel 6. 4 6. 5 - Nr. Aus-36% 50% beute Masse EI : ESI : M+ 281 MH+ 310 (3%) (100%) 223 (100%) 308 (87%) 114 (38%) 298 (9%) Br H OH 1 Br H OH Br H OH Br N OH \ N OH N. N NYN ci non ci Beispiel 6. 6 6. 7 6. 8 - Nr. Aus-40% ~20% 35% beute Masse El : Cl : ESI : M+ 358 M+ 310 (100%) MH+ 294 (100%) 308 (84%) (28%) 356 (97%) 130 (54%) 296 (36%) 277 (29%) 210 (100%) (HA Zur NYN i N gui ( NYN O CI Beispiel 6. 9 6. 10 - nu. Aus-29 % 67 % beute Masse ESI : ESI : MH'308 MH+ 310 (87%) (28%) 312 (100%) 123 (24%) 310 (38%) 210 (100%)

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch Verbindungen der allgemeinen Formel la

in der D für Halogen, und X, R1, und R2 die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben.

Insbesonders wertvoll sind solche Zwischenprodukte der allgemeinen Formel la, in der D für Chlor steht und X, R1 und R2 die in der allgemeinen Formel angegebenen Bedeutungen haben.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch solche Verbindungen, die unter das Schutzrecht DE 4029650 fallen und deren Wirkung im fungiziden Bereich liegt, die jedoch nicht als CDK-Inhibitoren beschrieben sind, und auch ihre Verwendung zur Behandlung von Krebs wird nicht beschrieben wird. Nr. Struktur Name '5fF°"4- [ [5-Brom-4- (2-propynytam) no)-2- pyrimidinyl] aminoj-phenol r 6 H 4-[[5-Brom-4-(2-propynyloxy)-2-pyrimid inyl] amino]- phenol y 0 16 5-Brom-N2- (4-methylthiophenyl)-N4-2-propynyl-2, 4- HO pyrimidindiamin i N N 22 0 1- [4- [ (5-Brom-4- (2-propynyloxy)-2- pyrimidinyl) amino] phenyl]-ethanon TS N"-'N Br 23 S F 5-Brom-N2- (4-difluormethylthiophenyl)-N4-2- I propynyl-2, 4-pyrimidindiamin tHA --- Nr. Struktur Name 24fT5-Brom-N4-2-propyny !-N2- (4- HN"- trifluormethylthiophenyl)-2, 4-pyrimidinediamin bu L 35 F 5-Brom-N4-2-propynyl-N2- (3- F NTHA trifluormethylthiophenyl)-2, 4-pyrimidindiamin NON 37 b, N- [5-Brom-4- (2-propynylamino)-2-pyrimidinyl]- HN I i ZON HN indazol-5-amin Non H- 38 S N- [5-Brom-4- (2-propynylamino)-2-pyrimidinyl]- HN N, benzthiazo !-5-amin non 42 Y 4- [ [5-F) uor-4- (2-propyny ! oxy)-2-pyrimidiny)] amino]- phenol bu 43 °"4- [ [5-Chlor-4- (2-propynylöxy)-2-pyrimidinyl] amino]- phenol bu 50 ? 1- [4- [ (5-Brom-4- (2-propyny (amino)-2- pyrimidinyl) amino] phenyl]-ethanon NN /N r r Nr. Struktur Name 54 1- [4- [ (5-lod-4- (2-propynylamino)-2- pyrimidinyl) amino] phenyl]-ethanon N9HA ION H 70 1- [4- [ (5-Ethyl-4- (2-propynylamino)-2- NI4N pyrimidinyl) amino] phenyl]-ethanon Y N'J'-'N 81 1- [4- [ (5-Brom-4- (2-propynylamino)-2- i HN pyrimidinyl) aminojphenyl]-ethanol tHA 82t"1- [4- [ (5-Brom-4- (2-propyny) oxy)-2- Hx pyrimidinyl) amino] phenyl]-ethanol NON Nf r

Die Erfindung betrifft somit weiterhin pharmazeutische Mittel umfassend eine Verbindung der allgemeinen Formel I in der R1 für Halogen oder C1-C3-Alkyl steht X für Sauerstoff oder-NH steht, A für Wasserstoff steht B für Hydroxy,-CO-Alkyl-R',-S-CHF2,-S- (CH2) nCH (OH) CHzN-R3R4, S-CF3, oder-CH- (OH)-CH3, steht, oder A und B unabhängig voneinander eine Gruppe bilden können, R2, R3, R4, R7 und R8 die in der allgemeinen Formel 1 angegebenen Bedeutungen haben, sowie der Isomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.

Die erfindungsgemäßen Mittel können ebenfalls zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Chemotherapeutika- induzierterAlopezie und Mukositis, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronischen und akuten neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen, wobei unter Krebs solide Tumoren und Leukämie, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B oder C, und HIV Erkrankungen verwendet werden.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.

Beispiel 1 CDK2/CycE Kinase Assay Rekombinante CDK2-und CycE-GST-Fusionsproteine, gereinigt aus Bakulovirus-infizierten lnsektenzellen (Sf9), wurden von Dr. Dieter Marme, Klinik für Tumorbiologie Freiburg, erhalten. Histon IIIS, das als Kinase-Substrat verwendet wurde, wurde bei der Fa. Sigma gekauft.

CDK2/CycE (50 ng/Meßpunkt) wurde für 15 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 uM, sowie innerhalb des Bereiches 0,01-100 uM) in Assaypuffer [50 mM Tris/HCI pH8, 0, 10 mM MgCl2, 0,1 mM Na ortho-Vanadat, 1,0 mM Dithiothreitol, 0,5 uM Adenosintrisphosphat (ATP), 10 ug/Meßpunkt Histon IIIS, 0,2 uCi/Meßpunkt 33P-gamma ATP, 0,05% NP40,12,5% Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von EDTA-Lösung (250 mM, pH8,0,14 ul/Meßpunkt) gestoppt.

Von jedem Reaktionsansatz wurden 10 p1 auf P30 Filterstreifen (Fa. Wallac) aufgetragen, und nicht-eingebautes 33P-ATP wurde durch dreimaliges Waschen der Filterstreifen für je 10 min in 0, 5% iger Phosphorsäure entfernt. Nach dem Trocknen der Filterstreifen für 1 Stunde bei 70°C wurden die Filterstreifen mit Szintillator-Streifen (MeltiLex A, Fa. Wallac) bedeckt und für 1 Stunde bei 90°C eingebrannt. Die Menge an eingebautem 33P (Substratphosphorylierung) wurde durch Szintillationsmessung in einem gamma-Strahlungsmeßgerät (Wallac) bestimmt.

Beispiel 2 Proliferationsassay Kultivierte humane Tumorzellen (wie angegeben) wurden in einer Dichte von 5000 Zellen/Meßpunkt in einer 96-Loch Multititerplatte in 200 NI des entsprechenden Wachstumsmediums ausplattiert. Nach 24 Stunden wurden die Zellen einer Platte (Nullpunkt-Platte) mit Kristallviolett gefärbt (s. u.), während das Medium der anderen Platten durch frisches Kulturmedium (200 ul), dem die Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen (0 uM, sowie im Bereich 0,01 - 30 uM ; die finale Konzentration des Lösungsmittels Dimethylsulfoxid betrug 0,5%) zugesetzt waren, ersetzt. Die Zellen wurden für 4 Tage in Anwesenheit der Testsubstanzen inkubiert. Die Zellproliferation wurde durch Färbung der Zellen mit Kristallviolett bestimmt : Die Zellen wurden durch Zugabe von 20 ut/Meßpunkt einer 11% igen Glutaraldehyd-Lösung 15 min bei Raumtemperatur fixiert. Nach dreimaligem Waschen der fixierten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Die Zellen wurden durch Zugabe von 100 ul/Meßpunkt einer 0,1 % igen Kristallviolett-Lösung (pH durch Zugabe von Essigsäure auf pH3 eingestellt) gefärbt. Nach dreimaligem Waschen der gefärbten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Der Farbstoff wurde durch Zugabe von 100 ul/Meßpunkt einer 10% igen Essigsäure-Lösung gelöst. Die Extinktion wurde photometrisch bei einer Wellenlänge von 595 nm bestimmt. Die prozentuale Änderung des Zellwachstums wurde durch Normalisierung der Meßwerte auf die Extinktionwerte der Nullpunktplatte (=0%) und die Extinktion der unbehandelten (0 pM) Zellen (=100%) berechnet.

Die Ergebnisse aus Beispiel 1 und 2 sind in der folgenden Tabelle angegeben. Beispiel Inhibition IC50 Proliferation IC50 [µM] Sw Nummer [nM] CDK2/CycE MCF7 H460 HCT116 DU145 (g/l) 22 40 1, 2 1, 5 1, 5 1, 5 0.003 37 70 4 0. 006 6 70 4 6 0. 008 40 20 1 3 3 9 0. 002 51 70 8 20 60 4 21 400 2 1 300 8 2 700 16 300 3 24 400 5 26 300 3 35 120 >10 23 180 3 11 6 0,2 0,5 0,3 0,2 38 80 >10 34 1800 10 4 0,2 0,5 0,5 0,5 12 400 4 25 70 1,2 1,5 1,1 1,2 0.017 9 7 0, 9 3 3 7 6 0, 7 1, 5 1, 2 0, 5 0. 028 31 800 7 0.0023 14 200 3 0. 013 18 2000 0. 039 3 200 8 0. 039 19 800 >10 0. 041 13 2000 >10 Beispiel Inhibition IC50 Proliferation IC50[µM] Sw Nummer [nM] CDK2/CycE MCF7 H460 HCT116 DU145 (g/l) 17 1000 >10 0. 04 4 40 8 0. 042 15 300 > 10 0.024 8 <10 4 0. 007 43 200 6 0. 04 36 30 0, 4 0, 6 0, 5 0, 6 0.018 27 >10000 42 2000 0. 043 39 300 0.0016 44 8 1,2 0,4 0,4 0,3 0.005 45 10 2 1, 7 1,2 0,5 0.0094 50 150 5 90 10 0. 043 46 7 2 0. 0069 52 200 0, 2 1, 6 1, 2 2 0. 0005 53 300 1, 6 0. 026 54 100 1, 1 0. 0015 47 12 0,7 1,8 1,3 0,9 56 80 4 0.023 49 50 >10 0. 044 48 4 0, 2 1 0, 4 0, 3 0.042 96 400 0. 0005 98 2000 85 2000 0. 001 84 400 0. 0005 86 3000 87 250 0,8 0.003 22 40 1,2 1,5 1,5 1,5 0.003 Beispiel Inhibition IC5o Proliferation IC5o [pM] Sw Nummer [nM] CDK2/CycE MCF7 H460 HCT116 DU145 (gel) 37 70 4 0. 006 6 70 4 6 0. 008 16 300 3 24 400 5 35 120 >10 23 180 3 38 80 >10 43 200 6 0. 04 42 2000 0. 043 50 150 5 90 10 0.043 54 100 1, 1 0. 0015

Überlegenheitsnachweis der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den bekannten Verbindungen Zum Nachweis der Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den bekannten Verbindungen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit bekannten Referenzverbindungen und strukturähnlichen bekannten Verbindungen im Enzymtest verglichen. Das Ergebnis ist in der folgenden Tabelle aufgeführt. Beispiel-Nr. R A CDK2/MCF-7 Löslich- CycE Cro [Mj keit IC50 [nM] (g/l) CH (C3H7)--S02-N-4 0. 2 0, 042 s', HN \ I NH CH2-OH- (CH2) 2-OH Zu N N v er Ber Bu Nr. 48 °NH. CH (CH20H) 2 S02NH27OJ30, 009 so HCT HN OH OH Nr. 9 Nr. 9 °, s ; NHz Propargyl-S02NH2 NYN Zozo NH Bu I Nr. 11 Beispiel-Nr.-z A CDK2i MCF-7 Löslich- CycE IC50 [UM] keit 'Cso [nM] (g/ !) 9 7000 30----- NU NYN N H Olomoucine 9 k 1500 8 IN N OH I N Roscovitine 1800 6 I HN ber 9f Kenpaullone 90 1. 2 HN 0 Alsterpaullone 10 2 'NH NYN HO... l N HO, N Purvalanol A Beispiel-Nr. R A CDK2/MCF-7 Löslich- CycE ICSO [JM] keit IC50 [nM] (g/l) Beispiel 11 aus 190 W001/14375 (Seite 38) "cl MON NYN rH 0"' J S° 0

Aus den Ergebnissen der Tabelle ist zu erkennen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl im Enzym-Test, als auch im Zell-Test deutlich höhere Aktivitäten am Enzym und in MCF-7-Zellen als die aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen aufweisen. Damit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen den bekannten Verbindungen weit überlegen.