Die Erfindung betrifft Chinolin-2-(1 H)-on-Derivate der Formel I

worin

R ¹ , R ² und R ³ jeweils unabhängig voneinander H, Hai, A oder OA,

R ⁴ H, -(CH ₂ )m-NR ⁶ R ⁷ ,

R ⁶ H, A oder zusammen mit R ⁷ -(CH ₂ ) ₄ - bzw. -(CH ₂ ) ₅ -,

R ⁷ H, A oder

-(CH ₂ ) _m - mit einer Bindung zum gleichen oder benachbarten Ring B oder D oder zusammen mit R ⁶ -(CH ₂ ) ₄ - bzw. -(CH ₂ )5-,

X -CHR ⁵ -, -NR ⁵ -, -O-, -S-,

A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,

Hai F, Cl, Br oder I, m 1 - 3 und n 0 - 3 bedeuten, wobei jedoch mindestens einer der beiden Reste R ⁴ oder R ⁵ die Bedeu¬ tung -(CH ₂ ) _m -NR ⁶ R ⁷ bzw. -(CH ₂ ) _n -NR ⁶ R ⁷ hat, sowie deren Salze und Solva¬ te.

Ebenfalls betrifft diese Erfindung die Verwendung dieser Verbindungen sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze zur Behandlung von neurodegenerativen Veränderungen der ZNS-Funktionen.

Aus den Patentanmeldungen WO 93/11115 A1 und EP 0 481 676 A1 sind Chinolin-2-(1 H)-on-Derivate bekannt, die als Antagonisten der Gluta- matrezeptoren, insbesondere der NMDA-Rezeptoren wirken. Aufgrund dieser Eigenschaften werden die Verbindungen als geeignet für die Be-

handlung von akuten neurodegenerativen Störungen beschrieben, die hervorgerufen werden durch Schlaganfall oder Hypoglykämie, cerebrale Lähmungen, vorübergehende cerebrale ischämische Attacken, cerebrale Ischämien während chirurgischer Herz-Lungen-Eingriffe oder Herzstill¬ ständen, perinatale Asphyxie, Epilepsie, Huntington-Chorea, Alzheimer Krankheit, amyotrophische Lateralsclerose, Parkinson Krankheit, Schrumpfung des Kleinhirns, Anoxien durch Ertrinken, Rückenmarks- und Kopfverletzungen, Vergiftung durch exogene und endogene NMDA- Rezeptor-Agonisten oder Neurotoxine, einschließlich solcher der Umwelt.

Außerdem sollen entsprechende Verbindungen zur Prävention von neuro¬ degenerativen Störungen geeignet sein oder aufgrund ihrer NMDA- Rezeptor-antagonistischen Eigenschaften als Krampfmittel, Schmerzmittel, Mittel gegen Erbrechen, oder zur Vorbeugung bzw. Reduzierung des Ab- hängigkeitspotentials von Betäubungsmitteln einsetzbar sein.

Es war bisher nicht bekannt und somit überraschend, daß die in der in 3- Stellung durch verschiedene Phenylgruppen substituierten Chinolin-2- (1H)-one der vorliegenden Erfindung diese Wirksamkeit für die genannten Indikationen zeigen. Dieses gilt insbesondere für die Verwendung dieser

Arzneimittel in flüssiger Form; und zwar besonders wenn sie in einer In¬ fusionslösung verabreicht werden. Notwendig wird diese Art der Verabrei¬ chung bei Bewußtlosigkeit des zu behandelnden Patienten.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, Verbindungen mit ver¬ besserter neuroprotektiver Wirkung bereitzustellen.

Weiterhin war es Aufgabe dieser Erfindung, Verfahren zur Verfügung zu stellen, wodurch die entsprechenden Verbindungen in möglichst hohen Ausbeuten und hohen Reinheiten hergestellt werden können.

Diese Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst.

Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der Formel I, worin die Reste R ¹ bis R ⁷ , A, Hai, X, m und n die angegebenen Bedeutungen haben, und ihre physiologisch unbedenklichen Salze wertvolle pharmakologische Ei-

genschaften besitzen. Insbesondere stellen diese Verbindungen selektive Antagonisten der N-Methyl-D-aspartat-Rezeptoren (NMDA-Rezeptor- antagonisten) dar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich ins¬ besondere als selektive Liganden des Strychnin-unsensiblen Glycin- Rezeptors erwiesen, der den NMDA-Rezeptor moduliert. Sie eignen sich daher zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen einschlie߬ lich cerebrovaskularen Krankheiten. Besonders gut sind sie zur Behand¬ lung von akuten neurodegenerativen Störungen geeignet, die hervorgeru¬ fen werden durch Schlaganfall oder Hypoglykämie, cerebraler Lähmung, vorübergehende cerebrale ischämische Attacken, cerebrale Ischämien während chirurgischer Herz-Lungen-Eingriffe oder Herzstillstand, perinata- le Asphyxie, Anoxien durch Ertrinken, Rückenmarks- und Kopfverletzun¬ gen, Vergiftung durch exogene und endogene NMDA-Rezeptor-Agonisten oder durch Neurotoxine, aber auch durch epileptische Anfälle oder durch Huntington-Chorea.

Versuche haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Fall eines Infarkts besonders wirksam sind. Sie können deshalb den Pati¬ enten z. B. im bewußtlosen Zustand in Form von Infusionslösungen verab- reicht werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aber auch zur Prävention von entsprechenden neurodegenerativen Störungen geeignet, wie sie bei der Alzheimer Krankheit, Parkinson Krankheit, Schrumpfung des Kleinhirns, einer amyotrophische Lateralsclerose oder Vergiftungen durch Umweltgif¬ te auftreten. Ferner eignen sie sich zur Behandlung von Psychosen, be¬ dingt durch überhöhte Aminosäurespiegel.

Die entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer NMDA-Rezeptor-antagonistischen Eigenschaften als Krampfmittel,

Schmerzmittel, insbesondere bei Migräne, Mittel gegen Depressionen oder Angstzustände, Mittel gegen Erbrechen oder zur Vorbeugung bzw.

Reduzierung des Abhängigkeitspotentials von Betäubungsmitteln von

Wert sein.

Insgesamt bedeutet dieses, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei allen Indikationen wirksam eingesetzt werden können, die mit einem außergewöhnlichen Ansteigen der extrazellulären Glutamatkonzentration des Gehirns verbunden sind, und bei denen sowohl die Aktivität der NMDA - als auch der AM PA-Rezeptoren erhöht wird. Besonders bevorzugt ist daher ihre Verwendung in Situationen, in denen eine sofortige Beein¬ flussung der NMDA-Rezeptoren erwünscht ist, beispielsweise bei Störun¬ gen der Gehirnfunktionen aufgrund von Gefäßschäden oder -Verschlüssen oder aufgrund eines Sauerstoffmangels verbunden mit einem Energie- mangel im Gehirn. In solchen Fällen besteht Möglichkeit, die erfindungs¬ gemäßen Verbindungen per Injektion und/oder Infusion zu verabreichen, was in dieser Situation von besonderem Vorteil ist. Da in diesen Fällen therapeutisch nur sehr wenig Zeit zur Verfügung steht, sind für den Patien¬ ten die Aussichten auf eine mögliche und vollständige Heilung, um so besser, je schneller der Wirkstoff an den Wirkort gelangt.

Ein Test für die Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors nach der Methode von M. B. Baron et al., ist beschrieben in Eur. J. Pharmacol. (1991 ) 206 149-154. Die in-vitro Aminosäurefrei-setzung ist gemäß der Methode von D. Lobner und P. Lipton (Neurosci. Lett. (1990) 117, 169- 174) nachweisbar. Die Wirkung gegen Morbus-Parkinson, d. h. die Po¬ tenzierung des L-Dopa-induzierten kontralateralen Drehens bei hemipar- kinsonschen Ratten, ist nach der Methode von U. Ungerstedt und G. W. Arbuthnott, Brain Res. (1970) 24,.485 nachweisbar.

Die genannten Wirkungen können außerdem nach den Methoden nach¬ gewiesen oder überprüft werden, wie sie in den folgenden Literaturstellen beschrieben sind:

J. W: McDonald, F. S. Silverstein und M. v. Johnston, Eur. J. Pharmacol.

(1987) 140, 359; R. Gill, A. C. Foster und G. N. Woodruff, J. Neurosci.

(1987) 7, 3343, S. M. Rothmann, J. H. Thurston, R. E. Hauhart, G. D.

Clark und J. S. Solomon, Neurosci. (1987) 21, 73 oder M. P. Goldbert, P.-

C. Pham und D. W. Choi, Neurosci. Lett. (1987) 80, 11.

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Die Verbindungen können daher als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden. Ferner eignen sie sich als Zwi¬ schenprodukte für die Herstellung anderer Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften.

Gegenstand der Erfindung sind demzufolge Verbindungen der Formel I, deren Salze und deren Verwendung, sowie geeignete Verfahren zur Her¬ stellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

In der Formel I steht A für Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, insbe¬ sondere für Methyl oder Ethyl, aber auch für Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso¬ butyl, sek.-Butyl, tert. Butyl. Die Gruppe OA ist dementsprechend vor¬ zugsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.- Butoxy oder tert.-Butoxy, die Gruppe -NA- vorzugsweise N-Methyl-, die Gruppe -NHA NH-Methyl.

R ¹ ist bevorzugt H, Hai oder A. Besonders bevorzugt ist R ¹ H oder Hai.

R ² ist bevorzugt ein Halogen oder eine Alkoxygruppe OA. Insbesondere bevorzugt ist es F oder Cl.

R ³ steht vorzugsweise für H oder A.

R ⁴ bedeutet vorzugsweise H oder -(CH ₂ ) _m -NR ⁶ R ⁷ mit R ⁶ H, A oder zusam- men mit R ⁷ -(CH ₂ ) ₄ - bzw. -(CH ₂ ) ₅ -, und mit R ⁷ H, A oder -(CH ₂ ) _m - mit einer Bindung zum gleichen oder benachbarten Ring, oder zusammen mit R ⁶ - (CH ₂ ) ₄ - bzw. -(CH ₂ ) ₅ -.

R ⁵ bedeutet vorzugsweise H oder -(CH ₂ ) _n -NR ⁶ R ⁷ mit R ⁶ H, A oder zusam- men mit R ⁷ auch -(CH ₂ ) ₄ - bzw. -(CH ₂ ) ₅ -, und mit R ⁷ H, A oder -(CH ₂ ) _m - mit einer Bindung zum gleichen oder benachbarten Ring, oder zusammen mit R ⁶ -(CH ₂ ) ₄ - bzw. -(CH ₂ ) ₅ -.

X bedeutet vorzugsweise -CHR ⁵ -, O oder -NR ⁵ -, wobei R ⁵ vorzugsweise H bedeutet, wenn R ⁴ -(CH ₂ ) _m -NR ⁶ R ⁷ bedeutet.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni¬ gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können auch durch die nachstehenden Formeln ausgedrückt werden, die der Formel I entspre¬ chen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, worin jedoch

in la R ¹ H oder Hai, R ² Hai, X -CHR ⁵ - mit R ⁵ -(CH ₂ ) _rr ,-NR ⁶ R ⁷ , worin R ⁶ Methyl und R ⁷ -(CH ₂ ) _m - mit einer Bindung zum Ring B

in Ib R ¹ H oder Hai, R ² Hai, X -CHR ⁵ - mit R ⁵ -(CH ₂ ) _m -NR ⁶ R ⁷ , worin R ^e Methyl und R ⁷ -(CH ₂ )m- mit einer Bindung zum Ring D

in Ic R ¹ H oder Hai, R ² Hai, X -CHR ⁵ - mit R ⁵ H, R ⁴ -(CH ₂ ) _m -NR ⁶ R ⁷ , worin R ⁶ Methyl und R ⁷ -(CH ₂ ) _m - mit einer Bindung zum Ring B

in Id R ¹ H oder Hai, R ² Hai, X -CHR ⁵ - mit R ⁵ H, R ⁴ -(CH ₂ ) _m -NR ⁶ R ⁷ , worin R ⁶ Methyl und R ⁷ -(CH ₂ ) _m - mit einer Bindung zum Ring D

in le R ¹ H oder Hai, R ² Hai, X -CHR ⁵ - mit R ⁵ H, R ⁴ -(CH ₂ ) _m -NR ⁶ R ⁷ , worin R ^β Methyl und R ⁷ -(CH ₂ ) _m - mit einer Bindung zum Ring D

in lf R ¹ H oder Hai, R ² Hai, X -CHR ⁵ - mit R ⁵ H, R ⁴ -(CH ₂ ) _m -NR ⁶ R ⁷ , worin R ⁶ und R ⁷ zusammen -(CH ₂ )m- bedeuten und gemeinsam mit dem

Stickstoff einen Heterocyclus bilden

in Ig X - CHR ⁵ - mit R ⁵ -(CH ₂ ) _m -NR ⁶ R ⁷ , worin R ⁶ und R ⁷ zusammen

-(CH ₂ ) _m - bedeuten und gemeinsam mit dem Stickstoff einen He terocyclus bilden,

bedeuten.

Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formeln 2a bis 2d, die den Formeln I bzw. Ic bis lf entsprechen, worin jedoch X O bedeutet.

Für die Verwendung der Verbindungen der Formel I als pharmazeutisch wirksame Substanzen sind sowohl die Verbindungen an sich als auch ihre physiologisch verträglichen Salze einsetzbar. Andere Salze können zur Freisetzung erfindungsgemäßer Verbindungen der Formel I dienen. Sie können aber auch ihrerseits in physiologisch verträgliche Salze umge¬ wandelt oder als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Wirkstoffe verwendet werden. Geeignete pharmazeutisch einsetzbare Salze der Verbindungen gemäß Formel I sind Alkalimetallsalze, wie Lithium-, Natri¬ um oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Kalzium- oder Magnesi- umsalze, oder auch mit quarternären Ammoniumverbindungen gebildete Salze. Im Rahmen der Erfindung können Verbindungen der Formel I aber auch als Salze physiologisch verträglicher Säuren vorliegen. Insbesonde¬ re können sie als Salze der Salzsäure, Methansulfonsäure, Fumarsaure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Äp- feisäure, Ameisensäure oder Phosphorsäure vorliegen.

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können Asymmetriezentren besitzen und dementsprechend in mehreren enantiomeren oder diaste¬ reomeren Formen auftreten. Sie können daher aufgrund von einem oder mehrerer chiraler Zentren in racemischer oder in optisch aktiver Form vor¬ liegen. Alle diese Formen sowie deren Gemische sind in der Formel I ein¬ geschlossen. Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der einzelnen Er¬ scheinungsformen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die reinen Isomere bzw. Enantiomere zu verwenden. In diesen speziellen Fällen kann das Endprodukt in enantiomerenreine Verbindungen durch dem Fachmann bekannte chemische, in Einzelfällen aber auch durch me¬ chanische Maßnahmen, aufgetrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z. B. op- tisch aktive Säuren, wie die D- und L-Formen von Weinsäure, Diacetyl- weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandeisäure, Äpfelsäure, Milchsäure oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren wie ß- Camphersulfonsäure. Vorteilhaft ist auch eine Enantiomerentrennung mit Hilfe einer mit einem optisch aktiven Trennmittel (z. B. Dinitrobenzoyl- phenylglycin) gefüllten Säule. Als Laufmittel eignet sich hierfür z. B. ein

Gemisch Hexan/Isopropanol/Acetonitril, z. B. im Verhältnis 82:15:3.

Unter besonderen Bedingungen ist es aber auch bereits während der Synthese möglich, entsprechende enantiomerenreine Zwischenprodukte einzusetzen. Dementsprechend sind alle enantiomeren oder diastereome¬ ren Formen der im folgenden beschriebenen Zwischenprodukte in die nachfolgenden allgemeinen Formeln ebenfalls mit eingeschlossen.

Gegenstand der Erfindung ist ferner auch die Herstellung von Chinolin-2- (IH)-on-deri vaten der Formel I gemäß Anspruch 1 sowie deren Salzen. Nach einem solchen Verfahren zur Herstellung lassen sich Verbindungen der Formel I durch eine Cyclisierungsreaktion herstellen, indem eine ge¬ eignete Verbindung der Formel II

worin R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ und X die gegebenen Bedeutungen haben, und G eine Cyan-Gruppe oder eine reaktive Carboxylat-Gruppe ist. Eine reaktive Carboxylatgruppe kann eine Estergruppe, vorzugsweise eine Alkylester- gruppe mit ein bis vier C-Atomen im Alkylteil, oder eines gemischten An¬ hydrids, z. B. eines Anhydrids einer Säure mit ein bis vier C-Atomen; eine Säurehalogenidgruppe, wie z. B. eine Säurechloridgruppe, eine Or- thoestergruppierung oder ein primäres, sekundäres oder tertiäres Amid sein. Bevorzugte reaktive Carboxylatgruppen sind Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl.

Die Cyclisierung kann nach an sich bekannten Methoden unter milden Bedingungen in Gegenwart einer Base, wie z. B. Natriumhydrid oder Kali- umhexamethyldisilazid durchgeführt werden (J. Heterocycl. Chem. (1975) 12. 351 ). Die Aufarbeitung erfolgt unter milden, schwach sauren Bedin¬ gungen.

Die Cyclisierung einer geeigneten Verbindung in der G eine Cyangruppe ist, führt zu einem Chinolin-2-(1 H)-on-derivat der Formel I, das jedoch in 4- Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist. Diese Aminogruppe kann nach bekannten Methoden in die gewünschte Hydroxylgruppe umgewan- delt werden, sofern weitere in der Verbindung enthaltene Aminogruppen durch Schutzgruppen in der Reaktion unzugänglich sind.

Gemäß der allgemeinen Formel können bis zu zwei - gleich oder ver¬ schieden - geschützte Aminogruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander ver¬ schieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.

Der Ausdruck „Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um- Setzungen zu schützen, die aber leicht entfembar sind, nachdem die ge¬ wünschte chemische Reaktion an einer anderen Stelle des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl- (z. B. Dinitrophenyl (DNP), Aralkoxymethyl- (z. B. Benz-oxymethyl (BOM)) oder Aralkylgruppen (z. B. Benzyl, 4-Nitrobenzyl, Triphenylmethyl). Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1 - 20, insbesondere 1 - 8 C-Atomen.

Der Ausdruck „Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren im weitesten Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphati¬ schen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäu¬ ren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Al¬ koxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Tolyl; Ary- loxyalkanoyl wie Phenoxyacetyl; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl; 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.- Butoxycarbonyl (BOC), 2-lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie Ben- zoyloxycarbonyl (CBZ), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmeth-

oxycarbonyl (FMOC). Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC, DNP und BOM, ferner CBZ, Benzyl und Acetyl.

Verbindungen der Formel II können nach an sich bekannten Methoden aus Verbindungen der Formel III

worin G die oben gegebene Bedeutung hat,

und IV

worin R ³ , R ⁴ und X die oben gegebenen Bedeutung haben und Q eine re¬ aktive Carboxylatgruppe wie oben gegeben darstellt, hergestellt werden. Vorzugsweise ist Q eine Säurehalogenidgruppe und zwar bevorzugt eine Säurechloridgruppe. Eine Verbindung der Formel IV, worin Q eine Säu¬ rechloridgruppe darstellt, läßt sich in einfacher Weise nach dem Fach¬ mann bekannten Methoden durch Behandeln mit Thionylchlorid oder mit Oxalylchlorid aus einer Verbindung, in der Q der entsprechenden Säure¬ gruppe -COOH entspricht, herstellen.

Diese Reaktion wird unter geeigneten Bedingungen in einem inerten Lö¬ sungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan durchgeführt. Unter Rühren wird zu diesem Zweck das Reaktionsgemisch erhitzt. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion unter Rückflußbedingungen, wodurch sich die Temperatur auf die Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels einstellt.

Verbindungen der Formeln III und IV, die als Zwischenprodukte zur Her¬ stellung erfindungsgemäßer Verbindungen der Formel I benötigt werden, lassen sich, soweit sie nicht im Handel erhältlich sind, nach dem Fach¬ mann für entsprechende Verbindungen bekannten oder abgewandelten Methoden herstellen. Herstellungsmethoden sind beispielsweise in EP-A1-

0481 676 oder J. Heterocycl. Chem. (1975) 12, 351 und ibid (1988) 25, 857 beschrieben. Entsprechende Verbindungen lassen sich herstellen, wie es in folgenden Beispielen beschrieben ist oder in analoger Weise.

Verbindungen der Formel I lassen sich auch herstellen, indem Verbindun¬ gen der Formel V

worin R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ und X die gegebenen Bedeutungen haben, und Q ¹ eine reaktive Carboxylatgruppe ist, die die oben gegebenen Bedeutungen haben kann, bevorzugt jedoch eine Alkylestergruppierung mit 1 -4 C-Ato¬ men im Alkyl wie beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl ist, einer Cyclisierungsreaktion unterzogen wird und gegebenenfalls durch ei¬ ne anschließende Hydrolyse in die gewünschte Verbindung der Formel I umgesetzt wird.

Eine als Zwischenprodukt erhaltene Verbindung V, in der Q ¹ eine Alkyl- estergruppe ist, kann aus den Verbindungen der Formeln III und IV, in de¬ nen die beiden Substituenten G und Q jeweils Alkylestergruppen mit 1 - 4 C-Atomen im Alkyl sind, durch Claisen-Esterkondensation erhalten wer¬ den. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart einer starken Base, wie beispiels¬ weise Kaliumhexamethyldisilazid, bei erhöhter Temperatur. Bevorzugt wird unter Rückflußbedingungen gearbeitet, so daß sich die Temperatur etwa auf die Siedetemperatur des Lösungsmittels einstellt.

Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel V zu einer Verbindung der Formel I kann unter an sich dem Fachmann bekannten oder leicht variier¬ ten Bedingungen durchgeführt werden. Bevorzugt wird diese Reaktion in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Die Cyclisierungsreaktion kann di¬ rekt, ohne die zuvor hergestellte Verbindung zu isolieren, in der gleichen Reaktionslösung erfolgen.

Verbindungen der Formel I lassen sich weiterhin herstellen aus Verbin¬ dungen der Formel VI

worin R ¹ bis R ⁴ und X die oben genannten Bedeutungen haben. Herge¬ stellt werden können die Verbindungen der Formel VI, indem Malonsäure- derivate der Formel VII

worin R ³ , R ⁴ und X die oben gegebenen Bedeutung haben und R ein Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen ist, mit geeigneten Verbindungen der Formel VIII

worin R ¹ und R ² die oben gegebenen Bedeutungen haben, unter geeigne¬ ten Bedingungen umgesetzt werden. Besonders geeignet sind Bedingun¬ gen wie sie in J. Heterocycl. Chem. (1988), 25, 857 beschrieben sind. Ab¬ hängig von den Substituenten können die Reaktionsbedingungen leicht variiert werden. Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formeln VII und VIII gemeinsam in einem geeigneten Lösungsmittel für etwa 15 bis 20 Stunden erhitzt. Bevorzugt wird unter Rückflußbedingungen gearbeitet, wobei sich folglich die Reaktionstemperatur auf die Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels einstellt.

Die Cyclisierung von Verbindungen der Formel VI zu Verbindungen der Formel I kann, wie in J. Heterocycl. Chem. (1988), 25, 857 beschrieben, in Gegenwart von Phosphorpentoxid in Methansulfonsäure als Lösungsmittel erfolgen.

Die als Zwischenprodukte benötigten Verbindungen der Formeln III, IV, IIV und VIII , sowie der hierfür verwendeten Vorprodukte können, sofern sie nicht im Handel erhältlich sind, nach Methoden hergestellt werden, wie sie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben sind oder nach abgewandel- ten Methoden, wie sie dem Fachmann bekannt sind.

Weiterhin können Verbindungen der Formel I, die nach einem der oben beschriebenen Verfahren hergestellt worden sind, wenn dies erforderlich ist, in andere Verbindungen der Formel I nach an sich bekannten Metho- den umgewandelt werden. Insbesondere ist es häufig notwendig, im An¬ schluß an die Cyclisierungsreaktion mit geeigneten Methoden zuvor einge¬ führte Schutzgruppen abzuspalten.

Wenn die Herstellung der Verbindungen der Formel I zu einem Stereo- isomerengemisch führt, können die entsprechenden Isomeren nach übli¬ chen, dem Fachmann bekannten Methoden getrennt werden. Vorzugswei-

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se kann die Trennung der Isomeren Verbindungen auf chromatographi¬ schem Wege erfolgen. Die Verbindungen können als Racematengemisch entstehen, wie oben bereits angedeutet, gezielt als individuelles Enantio- mer synthetisiert werden, oder anschließend durch Ausnutzung unter- schiedlicher Löslichkeiten der Salze in bestimmten Lösungsmitteln in die reinen Enantiomere aufgetrennt werden. Nach dem Fachmann bekannten Methoden werden zu diesem Zweck aus den erfindungsgemäßen Enantio¬ meren und geeigneten optisch aktiven Säuren die entsprechenden Salze hergestellt, die sich durch fraktionierte Kristallisation auftrennen lassen. Bevorzugt werden zu diesem Zweck optisch aktive Naturstoffe oder deren Derivate verwendert. Entsprechende optisch aktive Säure sind beispiels¬ weise (-)-Di-p-Tolyl-(D)-Weinsäure und/oder (+)-Di-p-Tolyl-(D)-Wein- säure. Anschließend lassen sich die gewünschten Basen durch einfache Maßnahmen wieder freisetzen. Zur Enantiomerentrennung ist auch die Bildung von diastereomeren Estern oder Amiden, die sich chromatogra¬ phisch trennen lassen, geeignet. Nach erfolgter Auftrennung lassen sich die isomerenreinen Verbindungen wieder freisetzen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch unbe- denklichen Salze können daher zur Herstellung pharmazeutischer Präpa¬ rate verwendet werden, indem man sie zusammen mit mindestens einem Träger- oder Hilfsstoff und, falls erwünscht, mit einem oder mehreren wei¬ teren Wirkstoffen in die geeignete Dosierungsform bringt. Die so erhalte¬ nen Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinär- medizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale oder rektale) oder parenterale Applikation eignen und mit den neuen Ver¬ bindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Ben- zylalkohole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat und andere Fettsäu- reglyceride, Gelatine, Sojalecithin, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stär¬ ke, Magnesiumstearat, Talk oder Cellulose.

Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen. Von Interesse sind speziell Lacktabletten und Kapseln mit magensaftresistenten Überzügen bzw. Kapselhüllen. Zur rek¬ talen Anwendung dienen Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lö-

sungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, ferner Suspensio¬ nen, Emulsionen oder Implantate.

Die erfindungsgemäß beanspruchten Wirkstoffe können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräpa¬ raten oder von Infusionslösungen verwendet werden.

Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfs¬ stoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulga- toren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstan- zen, Färb- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder meh¬ rere Vitamine, Diuretika, Antiphlogistika.

Die Herstellung von Infusionslösungen, die eine oder mehrere Verbindun¬ gen der Formel I und/oder deren physiologisch verträglichen Salze enthal¬ ten, erfolgt nach allgemein üblichen Methoden. Es ist aber auch möglich, einer geeigneten, im Handel erhältlichen Infusionslösung erst kurz vor der Verwendung eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirksubstanzen hinzuzufügen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel I werden in der Re¬ gel in Analogie zu anderen bekannten, für die beanspruchten Indikationen im Handel erhältlichen Präparaten verabreicht, vorzugsweise in Dosierun- gen zwischen 0,1 mg und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 300 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwi¬ schen etwa 0.01 und 250 mg/kg, insbesondere zwischen 0,02 und 100 mg/kg Körpergewicht.

Die spezielle Dosis für jeden einzelnen Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemei¬ nem Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungs- zeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arznei- Stoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die The-

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rapie gilt. Die Applikation in Form von Injektions- oder Infusionslösungen ist bevorzugt.

Im folgenden werden Beispiele gegebenen, die zur Veranschaulichung der Erfindung dienen, jedoch die Erfindung nicht auf die gegebenen Beispiele begrenzen.

In den nachstehenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, extrahiert mit Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristalli¬ sation. Temperaturen sind in °C angegeben.

Beispiel 1

7-Chlor-1.2-dihvdro-4-hvdroxy-3-f3-((R.S)-1.2,3,4-tetrahv dro-2-methyl-4- isochinolyl)-phenvH-chinolin-2-on

Ausgangssubstanzen

(a) 2,7 g 3-(2-Bromacetyl)-phenylessigsäuremethylester [erhältlich durch radikalische Bromierung von 3-Acetylphenylessigsäuremethylester] werden in 30 ml Acetonitril gelöst und unter Rühren zu einer Lösung, bestehend aus 2,8 g N-Methylbenzylamin und 20 ml Acetonitril, ge¬ tropft. Es wird zwei Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Ether versetzt. Diese Lösung wird wie üblich aufgearbeitet und man erhält 3- Methoxycarbonylmethyl-alpha-benzylmethylamino-acetophenon.

aa) Analog, jedoch unter Verwendung von Dichlormethan als Lösemittel, erhält man aus 4-(2-Bromacetyl)-phenylessigsäureethy!ester und N- Methylbenzylamin das 4-Ethoxycarbonylmethyl-alpha-benzylmethylamino-acetophenon.

b) 2-(Benzylmethylaminoy-1-(3-methoxy-carbonylmethylphenvπ-eth anol

3,2 g 3-Methoxycarbonylmethyl-alpha-benzylmethylamino-acetophenon werden in 15 ml Methanol gelöst. Unter Rühren und Kühlung werden 0,39 g NaBH ₄ zu der Reaktionslösung gegeben. Die Reaktionslösung wird etwa eine Stunde nachgerührt. Anschließend wird das Lösungsmit¬ tel entfernt, der Rückstand mit Ether aufgenommen und dreimal mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet und der Ether abdestilliert. Man erhält 2-(Benzylmethylamino)-1 -(3-methoxy- carbonylmethyl-phenyl)-ethanol.

bb) Analog erhält man aus 4-Ethoxycarbonylmethyl-alpha-benzylmethyl- amino-acetophenon das

2-(Benzylmethylamino)-1-(4-ethoxycarbonylmethyl-phenyl)-e thanol.

c) 3-f2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahvdro-4-(R.S)-isochinolinvn-phenylessiQsäure- methylester

1 ,5 g (4,8 mmol) 2-(Benzylmethylamino)-1 -(3-methoxycarbonylmethyl- phenyl)-ethanol werden in 13 ml Dichlormethan gelöst. Zu dieser Lö¬ sung werden unter Kühlung und Rühren 3,7 ml konz. Schwefelsäure getropft. Es wird bei Raumtemperatur drei Stunden nachgerührt. Die Reaktionslösung wird mit Dichlormethan verdünnt und mit Eis versetzt. Anschließend wird diese Lösung mit NaOH-Lösung auf einen alkali- sehen pH-Wert eingestellt. Die abgeschiedene organische Phase wird abgetrennt. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Ether aufgenom¬ men und filtriert. Man erhält das 3-[2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)- isochinolinylj-phenylessigsäuremethylester als Öl.

cc) Analog erhält man aus

2-(Benzylmethylamino)-1-(4-ethoxycarbonylmethyl-phenyl)-e thanol den 4-[2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]-phenylessigsäure- ethylester,

und daraus das HCI-Sälz, indem der 4-[2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-4- (R,S)-isochinolinyl]-phenylessigsäure-ethylester in Ether gelöst und mit Salzsäure versetzt.

dy 3-f2-Methyl-1.2.3.4-tetrahvdro-4-fR.S)-isochinolinyl1-phenyl essigsäure

3,6 g des in der vorhergehenden Reaktion erhaltenen Esters werden unter Kühlung und Rühren mit 36 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Anschließend wird 3 Stunden gekocht. Die Reaktionslösung wird abge- kühlt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Nach üblicher Aufarbeitung er¬ hält man die Säure.

dd) Analog erhält man aus

4-[2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]-phenylessigsäure- ethylester die

4-[2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]-phenylessigsäure x HCl, F. 275-280°.

e) 3-r2-Methyl-1.2.3.4-tetrahvdro-4-(R.S)-isochinolinvn-phenyle ssiα- säurechlorid

3,4 g (10,7 mmol) 3-[2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]- phenylessigsäure werden unter Rühren mit 17,6 ml Thionylchlorid ver¬ setzt. Es wird eine Stunde refluxiert. Anschließend wird bis zur Trocke- ne eingedampft. Man erhält das 3-[2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)- isochinolinylj-phenylessigsäurechlorid.

ee) Analog erhält man aus

4-[2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]-phe nylessigsäure das 4-[2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]-phenylessig- säurechlorid.

n 2-f3-r2-Methyl-1.2.3.4-tetrahvdro-4-(R.S)-isochinolinvn-phen yl)- acetamido-4-chlor-benzoesäuremethylester

2 g (10.7 mmol) 2-Amino-4-chlor-benzoesäuremethylesters werden in 30 ml Dichlorethan gelöst und nach Zugabe von 4,0 g 3-[2-Methyl-

1 ,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]-phenylessigsäurech lorid, gelöst in etwa 20 ml Dichlorethan, für drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Da¬ nach wird das Lösungsmittel abdestilliert und wie üblich aufgearbeitet. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel/Dichlormethan (mit 1-2% Methanol versetzt) gereinigt. Man erhält den 2-{3-[2-Methyl-

1 ,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]-phenyl}-acetami-do- 4-chlor- benzoesäuremethylester.

ff) Analog erhält man aus 4-[2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]-phenylessigsäure- chlorid und 2-Amino-4-chIor-benzoesäuremethylester den 2-{4-[2-Methyl1,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]- phenyl}- acetamido-4-chlor-benzoesäuremethylester.

g) 2-f3-r2-Methyl-1.2.3.4-tetrahvdro-4-(R.S)-isochinolinvn-phen yl>- acetamid-4-chlor-benzoesäuremethylester

Enantiomerentrennung:

500 mg 2-{3-[2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]- phenyl}-acetamido-4-chlor-benzoesäuremethylester aus der vorherge¬ henden Reaktion werden auf eine Säule (25 x 5 cm x cm), gepackt mit einem auf einem Cellulosederivat basierenden Trägermaterial zur Trennung von Enantiomeren (Chiracel-OD), gegeben und mit einem Laufmittel, bestehend aus Hexan und i-Propanol im Verhältnis 9:1 , auf¬ getrennt, wobei eine Durchflußrate von 40 ml /min eingestellt wird (Detektion: UV 220 nm). Fraktionen, in denen die beiden Enantiomeren bereits in hohen Reinheiten enthalten sind, werden erneut chromato¬ graphiert.

Enantiomerenreinheit:

(-)-2-{3-[2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolin yl]-phenyl}- acetamid-4-chlor-benzoesäuremethylester ~ 100 % ee (+)-2-{3-[2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]-phenyl}- acetamid-4-chlor-benzoesäuremethylester - 98 % ee

m 7-Chlor-1.2-dihvdro-4-hvdroxy-3-r3-((R.S)-1.2.3.4-tetrahvdro -2-methyl- 4-isochinolvh-phenyll-chinolin-2-on-Hvdrat

1 ,2 g (2,7 mmol) 2-{3-[2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochino- linyl]-phenyl}-acetamido-4-chlor-benzoesäuremethylester werden in getrocknetem THF gelöst und auf etwa 5 °C gekühlt. Unter Argon als Schutzgas werden bei gleichbleibender Temperatur 6 ml einer 1 mola¬ ren KN[Si(CH ₃ ) ₃ ] ₂ -Lösung in THF unter Rühren zugetropft. Es wird noch eine Stunde nachgerührt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Anschließend wird die wäßrige, alkali¬ sche Phase mit 25 %-iger HCl angesäuert, wobei sich ein zäher Nie¬ derschlag bildet. Dieser Niederschlag wird mit Wasser verrieben, abge¬ saugt, mit weiterem Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Produktgemisch wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule mit ei¬ nem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus 70-80% THF und 20-30% Methanol, als Laufmittel aufgetrennt. Man erhält 7-Chlor-1 ,2-dihydro-4- hydroxy-3-[3-((R,S)-1 ,2,3,4- tetrahydro-2-methyl-4-isochinolyl)- phenyl]-chinoIin-2-on-Hydrat (amorph).

Analog erhält man aus

2-{4-[2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]- phenyl}- acetamido-4-chlor-benzoesäuremethylester 7-Chlor-1 ,2-dihydro-4-hydroxy-3-[4-((R,S)-1 ,2,3,4-tetrahydro-2-methyl- 4-isochinolin)-phenyl]-chinolin-2-on. Aus diesem Produkt wird das kri¬ stalline HCI-haltige Produkt erhalten, wenn das in Wasser gelöste Pro¬ dukt durch Zugabe von Salzsäure ausgefällt wird.

-Chlor-1.2-dihvdro-4-hvdroxy-3-r3-((R.S)-1.2.3.4-tetrahvdro- 2-methyl-4- isochinolyl)-phenvn-chinolin-2-on-Methansulfonat

40 mg 7-Chlor-1 ,2-dihydro-4-hydroxy-3-[3-((R,S)-1 ,2,3,4-tetrahydro-2- methyl-4-isochinolyl)-phenyl]-chinolin-2-on werden gemeinsam mit 1 ml

Ethanol und 0,02 ml Methansulfonsäure kurz aufgekocht. Dieses Reak¬ tionsgemisch wird mit Ether stark verdünnt, wobei das Produkt als Nie¬ derschlag ausfällt. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit weiterem Ether gewaschen und getrocknet. Man erhält 7-Chlor-1 ,2-dihydro-4- hydroxy-3-[3-((R,S)-1 ,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4-isochinolyl)-phenyl]- chinolin-2-on-Methansulfonat, amorph.

Analog erhält man:

7-Chlor-1 ,2-dihydro-4-hydroxy-3-[4-((R,S)-1 ,2,3,4.tetrahydro-2-methyl-

4-isochinolyl)-phenyl]-chinolin-2-on-Methansulfonat

5,7-Dichlor-1 ,2-dihydro-4-hydroxy-3-[3-((R,S)-1 ,2,3,4-tetrahydro-2- methyl-4-isochinolyl)-phenyl]-chinolin-2-on

5,7-Dichlor-1 ,2-dihydro-4-hydroxy-3-[4-((R,S)-1 ,2,3,4-tetrahydro-2- methyl-4-isochinolyl)-phenyl-chinolin-2-on

7-Chlor-1 ,2-dihydro-4-hydroxy-3-((R,S)-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-4- phenylisochinolin-6-yl)chinolin-2-on

5,7-Dichlor-1 ,2-dihydro-4-hydroxy-3-((R,S)-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- 4-phenylisochinolin-6-yl)chinolin-2-on

7-Chlor-1 ,2-dihydro-4-hydroxy-3-((R,S)-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-4- phenylisochinolin-8-yl)-chinolin-2-on

5,7-Dichlor-1 ,2-dihydro-4-hydroxy-3-((R,S)-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- 4-phenylisochinolin-8-yl)-chinolin-2-on.

j) (-)-7-Chlor-1.2-dihvdro-4-hvdroxy-3-f3-((R.S)-1.2.3.4-tetrah vdro-2- methyl-4-isochinolvπ-phenvn-chinolin-2-on-Methansulfonat

67,7 mg (-)-2-{3-[2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]- phenyl }-acetamido-4-chlor-benzoesäuremethylester werden in 3 ml

THF gelöst. Unter Rühren werden 0,3 ml einer 1 molaren Lösung, be¬ stehend aus KN[Si(CH ₃ )3]2 und THF, unter Argonatmosphäre bei einer Temperatur < 10 °C zugetropft. Das durch die Reaktion gebildete Pro¬ dukt fällt kristallin aus. Die Reaktionslösung wird etwa 12 Stunden ste- hen gelassen. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der

Rückstand wird in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit Ether extrahiert, mit Salzsäure angesäuert und die wäßrige Lösung im Vaku- umraotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird mit 2 ml ge¬ trocknetem Ethanol und 0,03 ml Methansulfonsäure aufgekocht. Das Reaktionsgemisch wird mit Ether versetzt, wobei das Produkt ausfällt.

Man erhält (-)-7-Chlor-1 ,2-dihydro-4-hydroxy-3-[3-((R,S)-1 ,2,3,4-tetra- hydro-2-methyl-4-isochinolyl)-phenyl]-chinolin-2-on-Methansu lfonat, amorph, [α] _D ²⁰ = - 7,6 °.

k) (+V7-Chlor-1.2-dihvdro-4-hvdroxy-3-f3-((R.S)-1 ,2.3.4-tetrahvdro-2- methyl-4-isochinolvπ-phenvn-chinolin-2-on-Methansulfonat

32 mg (+)-2-{3-[2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]- ρhenyl}-acetamido-4-chlor-benzoesäuremethylester werden in 2,5 ml THF gelöst. Unter Rühren werden 0,14 ml einer 1 molaren Lösung von

KN[Si(CH ₃ ) ₃ ] ₂ in THF bei einer Temperatur < 10 °C zugetropft. Das durch die Reaktion gebildete Produkt fällt kristallin aus. Die Reaktions¬ lösung wird etwa 12 Stunden stehen gelassen. Anschließend wird die wäßrige Lösung eingeengt und der Rückstand in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit Ether extrahiert, mit Salzsäure angesäuert und das Lösungsmittel im Vakuumraotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird mit 2 ml getrocknetem Ethanol und 0,02 ml Methansul¬ fonsäure kurz aufgekocht. Das Reaktionsgemisch wird mit viel Ether versetzt, wobei das Produkt ausfällt. Man erhält das (+)-7-Chlor-1 ,2- dihydro-4-hydroxy-3-[3-((R,S)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4- isochinolyl)-phenyl]-chinolin-2-on-Methansulfonat, [α] _D ²⁰ = + 11 °.

Beispiel 2

7-Chlor-3-r3-f2-dimethylaminomethylphenoxy)-phenyl1-1.2-d ihvdro-4- hvdroxychinolin-2-on

a) 3-f2-Cvanphenoxy^-phenylessiαsäureethylester

4,23 g (35 mmol) 2-Fluorbenzonitril, 6,3 g (35 mmol) 3-Hydroxyphenyl- essigsäureethylester und 4,84 g Kaliumcarbonat (wasserfrei) werden in 40 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren auf eine Temperatur von 160 °C erhitzt. Es entsteht 3-(2-Cyanphenoxy)-phenylessigsäure- ethylester erfolgt. Unter Beibehaltung der Temperatur wird drei Stunden nachgerührt. Die erkaltete Reaktionslösung wird mit 150 ml Wasser versetzt und mit Methyl-t-butylether extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser und NaCI-Lösung gewaschen und getrock¬ net. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird das Produkt als Öl erhalten.

b) 3-(2-Aminomethylphenoxy)-phenylessigsäureethylester

8 g des erhaltenen 3-(2-Cyanphenoxy)-phenylessigsäureethylesters werden in 200 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 3,5 g eines Pd-C-5%-Katalysators hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wird der Katalysator abfiltriert. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man den 3-(2- Aminomethylphenoxy)-phenylessigsäureethylester als Öl.

c) 3-(2-DimethylaminomethylphenoxyVphenylessiαsäureethylester

7,3 g des als Rückstand erhaltenen 3-(2-Aminomethylphenoxy)-phenyl- essigsäureethylesters (25 mmol) wird in 5,7 ml 95-%iger (150 mmol)

Ameisensäure gelöst. Diese Reaktionslösung wird auf 80° erhitzt. Unter Rühren werden 5,6 ml 37 %-ige Formaldehydlösung innerhalb einer halben Stunde zugetropft und etwa 12 Stunden bei Rückflußtemperatur nachgerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird mit einer Bicarbonatlösung auf einen basischen pH-Wert eingestellt, anschließend mit Methyl-t-butylether extrahiert. Die organische Phase

wird anschließend mit Wasser und mit einer NaCI-Lösung gewaschen und getrocknet. Der Ether wird abdestilliert. Das Produkt wird als Öl er¬ halten. Dieses wird chromatographisch mit einem Lösungsmittelge¬ misch, bestehend aus Methyl-t-butylether und Methanol (5%), wohn 0,3 % NH ₄ OH gelöst sind, als Laufmittel aufgetrennt.

d) 3-(2-Dimethylaminomethylphenoxy)-phenylessigsäure

Der durch die vorhergehende Reaktion erhaltene 3-(2-Dimethylamino- methylphenoxy)-phenylessigsäureethylester wird in 20 ml 25%iger Salzsäure gelöst und fünf Stunden unter Rückfluß unter Rühren erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen . Das Lösungsmittel wird erneut bis zum Rück- stand abdestilliert. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben, wobei das

Produkt kristallin erhalten wird. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Aceton gewaschen und luftgetrocknet. Man erhält die 3-(2-Dimethyl- aminomethylphenoxy)-phenylessigsäure, F. 205-208 °.

e) 3-(2-Dimethylaminomethylphenoxy)-phenylessigsäurechlorid

2 g 3-(2-Dimethylaminomethylphenoxy)-phenylessigsäure werden mit 20 ml Thionylchlorid versetzt und unter Rühren und Rückfluß eine Vz Stunde erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird mit Toluol aufgenommen und erneut abdestilliert.

f) 2-f3-(2-DimethylaminomethylphenoxyVphenyl)-acetamidol-4-chlo r - benzoesäuremethylester

3-(2-Dimethylaminomethylphenoxy)-phenylessigsäurechlorid wird in 30 ml Dichlormethan gelöst und nach der Zugabe von 1,1 g 2-Amino-4- chlorbenzoesäuremethylester für die Dauer einer Stunde gekocht. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, mit Sodalösung, Wasser und anschlie- ßend mit einer NaCI-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand chroma-

tographisch mit Methyl-t-butylether/ Methanol (5%)/NH ₄ OH (0 - 0,3 %) als Laufmittel aufgetrennt.

7-Chlor-3-r3-^2-dimethylaminomethylphenoxy)-phenvπ-1.2-d ihvdro-4- hydroxychinolin-2-on

1 ,2 g 2-[3-(2-Dimethylaminomethylphenoxy)-phenyl)-acetamido]-4-chl or -benzoesäuremethylesters werden in 45 ml getrocknetem THF gelöst. Anschließend fügt man bei einer Temperatur unter 10 ° unter Rühren 5,5 ml einer 1 molaren KN[Si(CH ₃ ) ₃ ] ₂ -Lösung in THF hinzu. Es wird etwa

12 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, wobei sich ein Nieder¬ schlag bildet. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 7-Chlor-3-[3-(2- dimethylaminomethylphenoxy)-phenyl]-1 ,2-dihydro-4-hydroxychinolin-2- on (Rohprodukt).

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus einer Pro¬ be des hergestellten 7-Chlor-3-[3-(2-dimethylaminomethylphenoxy)- phenyl]-1 ,2-dihydro-4-hydroxychinolin-2-ons das entsprechende Methansulfonat hergestellt.

In analoger Weise erhält man

5,7-Dichlor-3-[3-(2-dimethylaminomethylphenoxy)-phenyl]-1 ,2-dihydro-

4-hydroxychinolin-2-on

7-Chlor-3-[3-(3-dimethylaminoethylphenoxy)-phenyl]-1 ,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on

5,7-Dichlor-3-[3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)phenyl]-1 ,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on

7-Chlor-3-[3-(4-dimethylaminomethylphenoxy)-phenyl]-1 ,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on

5,7-3-[3-(4-dimethylaminomethylphenoxy)-phenyl]-1 ,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on.

Beispiel 3

7-Chlor-3-f3-(dimethylaminophenylmethvπ-phenvn-1 ,2-dihvdro-4- hvdroxychinolin-2-on

a) 3-(Hydroχyphenylmethyl)-phenylacetonitril

Aus im Handel erhältlichem 3-Methylbenzophenon wird, wie in Eur. J. M. C. 9, 381 (1974) beschrieben, 3-(Hydroxyphenylmethyl)- phenylacetonitril hergestellt.

b) 3-(Chlor-phenyl-methyl)-phenylacetonithl

9 g 3-(Hydroxyphenylmethyl)-phenylacetonitril werden in 150 ml Toluol gelöst und unter Rühren mit 5,8 ml (80 mmol) Thionylchlorid versetzt.

Das Reaktionsgemisch wird auf Rückflußtemperatur erhitzt und eine Stunde gerührt. Dabei werden etwa 50 ml Toluol über einen Wasserab¬ scheider abgetrennt. Das Lösungsmittel wird abgetrennt und man erhält 3-(Chlor-phenyl-methyl)-phenylacetonitril.

c) 3-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-phenylacetonitril

Ohne weitere Aufarbeitung wird der in der vorhergehenden Reaktion erhaltene Rückstand mit 80 ml einer 20 %-igen Dimethylaminlösung in Methanol versetzt. Die Reaktionslösung wird für etwa 12 Stunden bei

Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in Ether aufgenommen. Die Etherphase wird mit Wasser und anschließend mit 2 n HCl gewaschen. Die Etherphase wird verworfen und die salzsaure wässrige Phase wird mit konzentrierter NaOH-Lösung alkalisch eingestellt. Es wird mit Ether extrahiert, die

Etherphase nach dem Trocknen filtriert. Der Ether wird abdestilliert. Man erhält 3-(Dimethylaminophenylmethyl)-phenylacetonitril als Öl.

d) 3-(Dimethyl-amino-ph ^" enyl-methyl)-phenylessiosäure

3,3 g 3-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-phenylacetonitril werden in ei¬ nem Gemisch, bestehend aus 25 ml konzentrierter Schwefelsäure, 25 ml Eisessig und 25 ml Wasser, aufgenommen und unter Rühren 20

Stunden gekocht. Das Lösungsmittelgemisch wird abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst. Anschließend wird mit soviel BaCI ₂ - Lösung (ca. 80 g BaCI ₂ ) versetzt, bis das Filtrat der über Kieselgur ab¬ gesaugten Fällung keinen BaSO ₄ -Niederschlag mehr zeigt. Das Filtrat wird bis zum Rückstand abdestilliert. Der Rückstand wird in Ethanol aufgeschlämmt, die unlöslichen Anteile werden abfiltriert. Das Filtrat wird erneut bis zum Rückstand abdestilliert, mit Wasser versetzt und mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch eingestellt. Diese Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert und die Dichlormethan-Phase getrocknet. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man den Ethylester in Form eines

Öls. 1 ,7 g dieses Öls werden in 20 ml 25-%-iger Salzsäure drei Stunden gekocht. Anschließend wird die Lösung zur Trockne eingeengt. Man er¬ hält 3-(Dimethylaminophenylmethyl)-phenyiessigsäure (amorph).

e) 3-(Dimethylaminophenylmethyl)-phenylessigsäurechlorid

1 ,5 g 3-(Dimethylaminophenylmethyl)-phenylessigsäure werden unter Rühren in 15 ml Thionylchloπd % Stunde auf Rückflußtemperatur er- hitzt. Nicht in der Reaktion verbrauchtes Thionylchlorid wird abdestil¬ liert. Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen und erneut destilliert.

f) 3-(Dimethylaminophenylmethyl)-phenyl-2-acetamido-4-chlor- benzoesäuremethylester

3-(Dimethylaminophenylmethyl)-phenylessigsäurechlorid wird in 30 ml Dichlorethan gelöst. Es werden 0,9 g (5 mmol) 2-Amino-4-chlor- benzoesäuremethylester hinzugefügt und etwa ^Λ A Stunde unter Rück¬ fluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser, Sodalö¬ sung und NaCI-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird ge-

trocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und das zurückbleibende öl chromatographisch an einer mit Kieselgel gefüllten Säule mit einem Laufmittel, bestehend aus Dichlormethan, 1 - 2 % Methanol und 0,1 - 0,2 % NH ₄ OH, aufgetrennt. Man erhält 3-(Dimethylaminophenylmethyl)- phenyl-2-acetamido-4-chlor-benzoesäuremethylester als Öl.

7-Chlor-3-fdimθthylaminophenylmethvO-phθnvH-1 ,2-dihvdro-4- hydroxychinolin-2-on

2,0 g (4,6 mmol) 3-(Dimethylaminophenylmethyl)-phenyl-2-acetamido-4- chlor-benzoesäuremethylester werden in 15 ml THF gelöst. Unter Küh¬ lung werden 15 ml einer 1 molaren Lösung, bestehend aus THF und KN[Si(CH ₃ ) ₃ ] ₂ , unter Rühren zugetropft. Es wird 1 Vz Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Die so erhaltene Lösung wird mit

Dichlormethan gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit Salzsäure auf einen sauren pH-Wert eingestellt und erneut mit Dichlormethan extra¬ hiert. Die abgetrennte organische Phase wird getrocknet. Das Lö¬ sungsmittel wird abdestilliert. Zur weiteren Aufreinigung des erhaltenen Öls wird das Produkt mit Ethanol aufgenommen, mit etherischer Salz¬ säure angesäuert, mit Ether verrieben und das erhaltene Produkt abge¬ saugt. Man erhält 7-Chlor-3-[dimethylaminophenylmethyl)-phenyl]-1 ,2- dihydro-4-hydroxychinolin-2-on-Hydrochlorid, Dihydrat, F. ~230 °.

Analog erhält man :

5,7-Dichlor-3-[3-(dimethylaminophenylmethyl)-phenyl]-1 ,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on

7-Chlor-3-[3-(methylaminophenylmethyl)-phenyl]-1 ,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on

5,7-Dichlor-3-[3-(methylaminophenylmethyl)-phenyl]-1,2-di hydro-4- hydroxychinolin-2-on

7-Chlor-3-[3-(isopropylaminophenylmethyl)-phenyl]-1 ,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on

5,7-Dichlor-3-[-(isopropytaminophenylmethyl)-phenyl]-1 ,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on.

Beispiel 4

7-Chlor-3-f4-(2-dimethylaminomethylbenzvπ-phenvn-1.2-dih vdro-4- hvdroχychinolin-2-on

a) 2-(4-Formylphenviy-essigsäureethylester

25,7 g 4-Brommethylphenylessigsäureethylester und 28 g Hexamethy- lentetramin werden in 200 ml 20-%iger Essigsäure gelöst, unter Rühren auf 100 °C erwärmt und vier Stunden gerührt. Man läßt die Reaktions¬ lösung erkalten und gibt soviel Natriumcarbonat hinzu, bis eine gesät¬ tigte Lösung erhalten wird. Diese Lösung wird mit Ether extrahiert, ge¬ trocknet und anschließend wird der Ether entfernt. Der Rückstand wird chromatographisch (Kieselgel/Methyl-t-butylether/Ether 1 : 1 ) gereinigt.

b) (2-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenyl)-hvdroxymethyl-4- phenylessigsäureethylester

3 ml N,N-Dimethylbenzylamin werden in 20 ml Diethylether gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren mit 25 ml einer 6 molaren n-Butyl- lithium-Lösung versetzt. Es wird für 24 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, wobei sich ein Niederschlag bildet. Zu der erhaltenen Lö¬ sung werden bei 0 °C 3,84 g 2-(4-Formylphenyl)-essigsäureethylester, gelöst in 20 ml Diethylether zugetropft und 4 Stunden bei Raumtempe¬ ratur nachgerührt. Anschließend wird wie üblich aufgearbeitet. Man er¬ hält (2-(N, N-Dimethylaminomethyl)-phenyl)-hydroxymethyl-4- phenylessigsäure-ethylester (öl).

c) (2-(N,N-Dimethylaminomethvπ-phenvπ- methyl-4-phenylessiosäure- ethylester

40 ml Trifluoressigsaure werden auf 0° gekühlt. Unter Rühren wird por- tionsweise 2 g NaBH ₄ eingetragen. Bei 15° werden dann 3,8 g (2-(N,N-

Dimethylaminomethyl)-phenyl)-hydroxymethyl-4-phenylessigs äure- ethylester, gelöst in 30 ml Dichlormethan, zugetropft. Die Mischung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, auf Eis gegossen und mit konzentrierter NaOH-Lösung auf einen alkalischen pH-Wert eingestellt. Die erhaltene Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert. Die abgetrenn¬ te organische Phase wird mit einer NaCI-Lösung gewaschen, getrock¬ net. Das Lösemittel wird anschließend abdestilliert und der Rückstand in Methyl-tert.-butylether gelöst und filtriert. Nach Entfernen des Löse¬ mittels wird ein gelbes öl erhalten, das chromatographisch (Kieselgel/ Methyl-tert.-butylether : Dieethylether 1 : 1), gereinigt wird. Man erhält

(2-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenyl)- methyl-4-phenylessigsäure- ethylester.

d) (2-(N.N-Dimethylaminomethvπ-phenvπ- methyl-4-phenylessigsäure

600 mg (2-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenyl)- methyl-4-phenylessig- säure-ethylester werden in 15 ml 25-%iger Salzsäure gelöst und fünf Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man dampft zur Trockne ein. Der Rück¬ stand wird in Toluol aufgenommen und das Lösungsmittel erneut ab- destilliert. Man erhält (2-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenyl)- methyl-4- phenylessigsäure-Hydrochlorid.

e) (2-N.N-Dimethylaminomethylbenzyl)-4-phenyl-acetamido-2-(4- chlorbenzoesäuremethylester)

600 mg (2-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenyl)- methyl-4-phenylessig- säure (Hydrochlorid) werden eine Vz Stunde mit 10 ml Thionylchlorid unter Rückfluß erhitzt. Diese Lösung wird eingeengt und dieser in To¬ luol aufgenommen. Das Toluol wird erneut abdestilliert. Das so erhalte- ne Säurechlorid wird in 10 ml Dichlormethan aufgenommen, 353 mg 2-

Amino-4-chlorbenzoesäuremethylester zugegeben und für eine Stunde

unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Nach übli¬ cher Aufarbeitung erhält man (2-N,N-Dimethylaminomethylbenzyl)-4- phenyl-acetamido-2-(4-chlorbenzoesäuremethylester) als Öl.

-Chlor-3-[4-f2-dimethylaminomethylbenzyl)-phenvn-1 ,2-dihvdro-4- hvdroxychinolin-2-on-Dimethansulfonat

500 mg (2-N,N-Dimethylaminomethylbenzyl) -4-phenyl-acetamido-2-(4- chlorbenzoesäuremethylester) werden in 20 ml THF gelöst. Bei einer Temperatur < 10 °C werden unter Rühren 2,5 ml einer 1 molaren

KN[Si(CH ₃ ) ₃ ] ₂ -Lösung in THF zugegeben. Für etwa 12 Stunden wird bei Raumtemperatur nachgerührt. Es bildet sich ein feiner Niederschlag, der durch Zugabe von Methanol wieder in Lösung geht. Die Reaktions¬ lösung wird bis zum Rückstand abdestilliert und dieser in Wasser ge- löst. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 7-Chlor-3-[4-(2-dimethyl- aminomethylbenzyl)-phenyl]-1 ,2-dihydro-4-hydroxychinolin-2-on- Dimethansulfonat, F. 100°.

In analoger Weise erhält man : 5,7-Dichlor-3-[4-(2-dimethylaminomethylbenzyl)-phenyl]-1 ,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on

7-Chlor-3-[3-(2-dimethylaminomethylbenzyl)-phenyl]-1 ,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on

5,7-Dichlor-3-[3-(2-dimethylaminomethylbenzyl)-phenyl]-1 ,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on

7-Chlor-3-[3-(3-dimethylaminomethylbenzyl)-phenyl]-1 ,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on

5,7-Dichlor-3-[3-(3-dimethylaminomethylbenzyl)-phenyl]-1 ,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on

7-Chlor-3-[3-(4-dimethylaminomethylbenzyl)-phenyl]-1,2-di hydro-4- hydroxychinolin-2-on

δJ-Dichlor-S-tS^-dirriethylaminomethylbenzyO-phenylj-l^-dih ydro-^- hydroxychinol i n-2-on

7-Chlor-3-(4-dimethylaminomethyl-3-phenoxyρhenyl)-1 ,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on.

Beispiele pharmazeutischer Formulierungen:

Beispiel A: Injektionsgläser

Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffs der Formel I und 5 g Dinatriumhy- drogenphosphat werden in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz¬ säure auf pH 6.5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In- jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B: Suppositorien

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffs der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten.

Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C: Lösung

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffs der Formel I, 9.38 g

NaH ₂ Pθ ₄ 2H ₂ O, 28.48 g Na ₂ HPO ₄ ^' 12H ₂ O und 0.1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6.8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung.

Beispiel D: Salbe

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffs der Formel I mit 99.5 g Vaseline un¬ ter aseptischen Bedingungen.

Beisoiel E: Tabletten

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Laktose, 1.2 kg Kartof¬ felstärke, 0.2 kg Talk und 0.1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel F: Dragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragent und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel G: Kapseln

2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekap¬ seln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel H: Ampullen

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun¬ gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.