Die vorliegende Erfindung betrifft Chromen-4-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung zur Pflege, Konservierung oder Verbesserung des allgemeinen Zustandes der Haut oder insbesondere der Haare und zur

Prophylaxe gegen zeit- und/oder lichtinduzierte Alterungsprozesse der menschlichen Haut oder insbesondere menschlicher Haare. Ferner betrifft die Erfindung Zubereitungen mit einem wirksamen Gehalt an solchen Chromen-4-on-Derivaten.

Das Haar besteht größtenteils aus Polypeptidketten, die durch Disulfidbindungen zusammengehalten werden, die benachbarte Polypeptidketten verbinden. Die Disulfidbindungen sind im Wesentlichen verantwortlich für die mechanische Festigkeit und Dehnbarkeit des

Haares. Die Sonneneinstrahlung trägt dazu bei, dass diese Disulfidbindungen brechen und das Haar starr und spröde wird bei trockenem Wetter und kräuselig bei feuchtem Wetter. Zudem verliert das Haar unter solchen Bedingungen seine Farbe und seinen Glanz.

Das entscheidende erste Ereignis bei der Schädigung des Haares durch Licht ist, wie bei allen Prozessen, die Absorption des Lichtes durch die Faser. Nur Wellenlängen über 290 nm verursachen Folgeschäden bei natürlichem Licht, da kürzerwelliges UV Licht wirksam in der Stratosphäre ausgefiltert wird. Die wichtigsten Chromophoren in Proteinen, die im UV-B

Bereich absorbieren, sind die Aminosäuren, Tyrosin (λ max 275 nm), Tryptophan (λ max 280 nm), und die Disulfidverbindungen (schwache Absorption bei 290 nm). Das längerwellige UV-A und das sichtbare Licht verursachen selten direkte Schäden, da Proteine es nicht absorbieren. Jedoch ist bekannt, dass UV-A Licht freie Radikale erzeugt; als Folge treten Schäden an Cholesterin und Fettsäuren, sowie Ausbleichen von Melanin und künstlicher Haarfarbe auf.

Die lichtbedingte Schädigung des Haares äußert sich in einer Vielzahl physikalischer und chemischer Veränderungen. Zu den physikalischen

Veränderungen zählen die Zerstörung von Oberhautzellen, Aufrauhung

der Haaroberfläche, Verlust der mechanischen und elastischen Festigkeit, und erhöhte Porosität. In chemischer Hinsicht findet man Photooxidation von Cystein, Cholesterin und Fettsäuren, die Zersetzung von Tryptophan, Zerbrechen von Disulfidbindungen und Ausbleichen von Melanin und künstlicher Haarfarbe können auftreten.

Die Schädigung menschlichen Haares verursacht durch Sonnenlicht im UV-Spektrum ist schwerwiegender als die durch alle anderen Faktoren wie z.B. Wetter, Wind, Umweltverschmutzung, Salzwasser, gechlortes Wasser, Dauerwelle, Färben, Bleichen und falsch angewendete oder wiederholte Behandlungen. Die für die Haut verwendeten Sonnenschutzmittel sind für das Haar nicht geeignet, weil sie entweder nicht fest haften oder das Haar stumpf und klebrig machen. Zum Schutz des Haares wurden verschiedene Ansätze beschrieben, wie z.B. die Anwendung von Lichtfiltern auf der Haaroberfläche und die Verwendung von Antioxidantien oder Radikalfängern.

Seit kurzem werden Sonnenfilter auch Haarpflegeprodukten zugesetzt, um vor den schädlichen Einflüssen von Sonnenbestrahlung auf das Haar zu schützen. Zwei Sonnenschutzmittel wurden speziell für das Haar entwickelt, Escalol® HP 610 (US 5,451 ,394) und Incroquat® UV-283 (US 5,633,403).

Das ideale Sonnenschutzmittel für das Haar sollte nicht toxisch sein, die Haut nicht irritieren, praktisch im Gebrauch sein und einen einheitlichen und durchgängigen Film bilden. Das Produkt soll chemisch und physikalisch stabil sein, um eine einwandfreie Lagerfähigkeit sicherzustellen. Es ist insbesondere erwünscht, dass das Produkt seine

Schutzwirkung über einen längeren Zeitraum nach der Anwendung beibehält. Das Produkt muss fest an Haar oder Haut haften, so dass es nicht schnell abgewaschen wird. Daher muss der auf Haar oder Haut angewandte Wirkstoff beständig gegen chemische und / oder lichtbedingte

Zersetzung und fest sein. Insbesondere bei der Anwendung auf Haaren sollte auch die antioxidative Wirkung der Produkte nicht zu stark sein, da sonst Disulfid-Brücken in den Peptidstrukturen der Haare geschädigt werden können.

Aufgrund des immer größer werdenden Bedarfs an Wirkstoffen zur vorbeugenden Behandlung menschlicher Haare gegen Alterungsprozesse und schädigende Umwelteinflüsse war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Wirkstoffe bereitzustellen, die die bereits eingangs genannten Wirkungen zeigen, ausreichend oxidations- und photostabil sowie gut formulierbar sein sollen. Die damit hergestellten Zubereitungen sollen ferner möglichst ein niedriges Irritationspotential für die Haut aufweisen.

Jetzt wurde überraschend gefunden, dass sich bestimmte Chromen-4-on- Derivate (Chromon-Derivate) sich als Wirkstoffe mit dem beschriebenen Profil eignen.

Ein erster Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind daher Verbindungen der Formel I

wobei

R ¹ und R ² gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus -H oder -C(=O)-NR ⁷ R ⁸ , wobei mindestens ein Rest aus R ¹ und

R ² verschieden von H ist,

R ³ bis R ⁶ gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus

-H, -OH, geradkettigen oder verzweigten Cr bis C ₂ o-Alkylgruppen, geradkettigen oder verzweigten C ₃ - bis C ₂ o-Alkenylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Cr bis C- ₂₀ -Hydroxyalkylgruppen, wobei die Hydroxygruppe an ein primäres oder sekundäres

Kohlenstoffatom der Kette gebunden sein kann und weiter die Alkylkette auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann und R ⁷ steht für H oder geradkettige oder verzweigte C ₁ - bis C ₂ o- Alkylgruppen und R ⁸ steht für eine geradkettige oder verzweigte C ₁ - bis C ₂ o-Alkylgruppe oder einen Rest -(CH ₂ ) _n -NR ⁹ R ¹⁰ oder einen Rest -(CHs) _n -N ⁺ R ⁹ R ¹⁰ R ¹¹ X ^" , wobei

R ⁹ bis R ¹¹ stehen für geradkettige oder verzweigte Cr bis C20- Alkylgruppen und n steht für eine ganze Zahl aus dem Bereich von 1 bis 30 und

X ^" steht für ein Anion, wie Cl ^" , Br ^' , I ^" , Ci_ ₈ -Alkylsulfat, C-i-s-Alkylsulfonat, p- Tolylsulfonat.

Anwendungen strukturell verwandter Verbindungen sind aus der Literatur bekannt:

Die Verwendung von bestimmten 2-(Alkyl)carboxyl oder 2-(Alkyl)phenyl substituierten Chromen-4-onderivaten in Kombination mit zweiwertigem Zink in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen ist aus EP-A- 0 304 802 bekannt. Die Zubereitungen eignen sich zur Hautbehandlung, insbesondere zur Behandlung von Dermatosen einschließlich atopischem

Ekzem.

Aus EP-A-O 424 444 ist die Verwendung von Salzen der Chromoncarboxylsäure in Kosmetika zur Bekämpfung der Hautalterung bekannt. Dabei zeigt die Verbindung eine UV-filternde Wirkung und hat im Tierversuch folgende Wirkungen: der Anteil gebundener Lipide in der Haut erhöht sich, der Anteil an löslichem Kollagen in der Haut wird erhöht, die Widerstandsfähigkeit der Haut gegenüber Einwirkungen der fibroplatischen Proteasen Kollagenase und Elastase wird erhöht. Aus US 6,019,992 sind kosmetische Zubereitungen bekannt, die 4- Chromanon enthalten, und die sich zur Behandlung von gealterter, trockener oder faltiger Haut eignen. Dabei wird gezeigt, dass 4- Chromanon in Keratinozyten-Kulturen die Differenzierung der Zellen fördert und die Lipid-Produktion anregt. Aus EP-A-1 216 692 ist die Verwendung von 2-Methyl-2-(ß-Carboxyethyl)- Chroman-Derivaten in kosmetischen Zubereitungen bekannt. Die genannten Zubereitungen eignen sich besonders zur Prophylaxe gegen

Alterungsprozessθ von Haut und Haaren sowie zur Prophylaxe gegen trockene Haut, Faltenbildung und Pigmentstörungen. Zubereitungen zur topischen Anwendung, die Chromon-Derivate, wie z.B. Chromon, 7-Hydroxychromon, 7-Methoxychromon, 5,7-Dihydroxy-2- methyl-chromon, 3-Methyl -2-butenyloxy-chromon, 3-Acetyl-5,7-dihydroxy~

2-methyl-chromon, 5-hydroxychromon, n~Pentyl-7-methoxychromon-2- carboxylat, n-Undecyl-5-methoxychromon-2-carboxylat, 5-Hydroxy-7- methoxy-2-methyl-chromon, 7-Methoxy-chromon-2-carbonsäure, n-Pentyl- chromon-2-carbonsäure, 5-methoxychromon und Chromon-2-carbonsäure, enthalten, sind aus der japanischen Patentanmeldung JP 05/301813 bekannt. Die Chromon-Derivate wirken als hautverträgliche Tyrosinase- Inhibitoren, welche die Hyperpigmentierung der Haut verringern. Aus der Japanischen Patentanmeldung JP 09/188608 ist die Verwendung von substituierten Chromon-Derivaten, wie insbesondere 5,7- Dihydroxychromone, 7-Methoxychromone, 5-Hydroxy-7-methoxy-2-methyl- chromon und 5-Hydroxy-2-methyl-chromon, als Wirkstoff gegen graue Haare bekannt. Die Wirkung wird dabei auf die Aktivierung der Farbpigment-bildenden Zellen und die Steigerung der Melanogenese zurückgeführt. Ein Mittel gegen Hautalterung enthaltend Chromon-Derivate, die in

Position 2 mit d.-is-Alkyl substituiert sind und in Position 7 H-, OH- oder Alkoxy-Substitution aufweisen, in Kombination mit Aminopropanolderivaten ist aus JP 10/194919 bekannt. Kosmetische Zubereitung, die substituierte Chromon-Derivaten, wie z.B. 2- (i-Ethylpentyl)-chromon, 5,7-Dihydroxychromone, 7-Methoxychromone, 5-

Hydroxy-7-methoxy-2-methyl-chromon und 5-Hydroxy-2-methyl-chromon und aromatische Verbindungen mit einem Schmelzpunkt von -10 ⁰ C oder darüber enthalten, sind aus JP 10/114640 bekannt. Dabei erleichtert das Chromon-Derivat die Einarbeitung der aromatischen Verbindung in die kosmetische Formulierung.

Die Verwendung zumindest von Verbindungen der Formel

oder einer Zubereitung enthaltend mindestens eine solche Verbindung, wobei R ¹ und R ² gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus H, -C(=O)-R ⁷ , -C(=O)-OR ⁷ , geradkettigen oder verzweigten Cr bis C _2O -AI kylgruppen, geradkettigen oder verzweigten C ₃ - bis C ₂ o-Alkenylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Cr bis C ₂ o-Hydroxyalkylgruppen, wobei die Hydroxygruppe an ein primäres oder sekundäres Kohlenstoffatom der Kette gebunden sein kann und weiter die Alkylkette auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, und/oder C3- bis C10- Cycloalkylgruppen und/oder C ₃ - bis Ci ₂ -Cycloalkenylgruppen, wobei die Ringe jeweils auch durch -(CH ₂ ) _n -Gruppen mit n = 1 bis 3 überbrückt sein können, R ³ steht für H oder geradkettige oder verzweigte Cr bis C ₂ o-Alkylgruppen, R ⁴ steht für H oder OR ⁸ , R ⁵ und R ⁶ gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus -H, -OH, geradkettigen oder verzweigten C ₁ - bis C ₂ o-Alkylgruppen, geradkettigen oder verzweigten C ₃ - bis C ₂₀ -Alkenylgruppen, geradkettigen oder verzweigten Cr bis C ₂ o-Hydroxyalkylgruppen, wobei die Hydroxygruppe an ein primäres oder sekundäres Kohlenstoffatom der Kette gebunden sein kann und weiter die Alkylkette auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann und R ⁷ steht für H, geradkettige oder verzweigte Cr bis C ₂ o-Alkylgruppen, eine Polyhydroxy-Verbindung, wie vorzugsweise einen Ascorbinsääurerest oder glycosidische Reste und R ⁸ steht für H oder geradkettige oder verzweigte C^ bis C ₂ o-Alkylgruppen, wobei mindestens 2 der Substituenten R ¹ , R ² , R ⁴ -R ⁶ verschieden von H sind oder mindestens ein Substituent aus R ¹ und R ² für -C(=O)-R ⁷ oder - C(=O)-OR ⁷ steht, zur Pflege, Konservierung oder Verbesserung des allgemeinen Zustandes der Haut oder Haare ist aus der Europäischen Patentanmeldung EP-A-1 508 327 bekannt.

Grundsätzlich sind im Sinne der vorliegenden Erfindung von der Bezeichnung „Verbindung nach Formel I" auch die Salze der jeweiligen Verbindungen nach Formel I umfasst. Zu den bevorzugten Salzen gehören dabei insbesondere Alkali- und Erdalkalimetallsalze sowie Ammonium- Salze, insbesondere jedoch Natrium- und Kalium-Salze.

Erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt sind dabei Verbindungen, welche dadurch gekennzeichnet sind, dass R ⁸ steht für einen Rest - (CH ₂ )n-NR ⁹ R ¹⁰ oder einen Rest -(CH ₂ V-N ⁺ R ⁹ R ¹⁰ R ¹¹ X ^" . Vorzugsweise steht dabei ein Substituent aus R ¹ und R ² , vorzugsweise R ¹ , für -C(=O)~ NH-(CH ₂ ) _O -N ⁺ R ⁹ R ¹⁰ R ¹¹ , wobei n vorzugsweise für eine ganze Zahl aus dem Bereich von 1 bis 8, insbesondere bevorzugt für 2, 3 oder 4 steht. Diese erfindungsgemäß bevorzugten Verbindungen insbesondere ein hervoragendes Aufziehverhalten auf Haare und eignen sich somit in besonderer Weise zur Anwendung an Haaren.

Zu den erfindungsgemäß besonders bevorzugten Verbindungen gehören dabei insbesondere Verbindungen mit den Formeln Ia-In:

In einer Erfindungsvariante sind Verbindungen, die dadurch gekennzeichnet sind, dass mindestens 2, vorzugsweise mindestens 3 der Substituenten R ¹ , R ² , R ⁴ -R ⁶ verschieden von H sind, besonders bevorzugt.

Im Hinblick auf das gewünschte Eigenschaftsprofil, insbesondere im Hinblick auf die antioxidativen Eigenschaften, hat es sich weiterhin als bevorzugt erwiesen, wenn die Verbindungen dadurch gekennzeichnet sind, dass dass R ³ steht für OH und R ⁴ steht für OH, wobei vorzugsweise zusätzlich mindestens einer der Reste R ⁵ und R ⁶ für OH steht.

In einer weiteren Gruppe erfindungsgemäß bevorzugter Verbindungen stehen R ⁵ und R ⁶ für H.

Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind Zubereitungen enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Formel I mit Resten wie oben definiert, sowie mindestens einen geeigneten Träger und die

Verwendung der oben genannten Verbindungen zur Pflege, Konservierung oder Verbesserung des allgemeinen Zustandes der Haut oder Haare.

Erfindungsgemäß bevorzugte Verwendungen der Verbindungen gemäß Formel I bzw. von Zubereitungen enthaltend mindestens eine Verbindung nach Formel I sind dabei insbesondere die Verwendung zur Prophylaxe gegen zeit- und/oder lichtinduzierte Alterungsprozesse der menschlichen

Haut oder menschlicher Haare, insbesondere zur Prophylaxe gegen trockene Haut, Faltenbildung und/oder Pigmentstörungen, und/oder zur Reduktion oder Verhinderung schädigender Effekte von UV-Strahlen auf

Haare.

Die Zubereitungen können insbesondere zum Schutz der Haare gegen fotochemische Schäden, insbesondere durch UV-A-Strahlung, verwendet werden, um Veränderungen von Farbnuancen, ein Entfärben oder

Schäden mechanischer Art zu verhindern.

Die Konfektionierung der Zubereitungen erfolgt vorzugsweise als Shampoo, Lotion, Gel oder Emulsion zum Ausspülen, wobei die jeweilige Zubereitung vor oder nach dem Shamponieren, vor oder nach dem Färben oder Entfärben bzw. vor oder nach der Dauerwelle aufgetragen wird. Es kann auch eine Zubereitung als Lotion oder Gel zum Frisieren und Behandeln, als Lotion oder Gel zum Bürsten oder Legen einer Wasserwelle, als Haarlack, Dauerwellenmittel, Färbe- oder Entfärbemittel der Haare gewählt werden. Die Zubereitung kann außer der oder den

Verbindungen der Formel I verschiedene, in diesem Mitteltyp verwendete Adjuvantien enthalten, wie Grenzflächen aktive Mittel, Verdickungsmittel, Polymere, weichmachende Mittel, Konservierungsmittel,

Schaumstabilisatoren, Elektrolyte, organische Lösungsmittel, Silikonderivate, Öle, Wachse, Antifettmittel, Farbstoffe und/oder Pigmente, die das Mittel selbst oder die Haare färben oder andere für die Haarpflege üblicherweise verwendete Ingredienzien.

Dabei ist jeweils die Verwendung der Verbindungen gemäß Formel I zur Herstellung von Zubereitungen geeignet zu den oben angegebenen

Verwendungen auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Bei den Zubereitungen handelt es sich dabei üblicherweise entweder um topisch anwendbare Zubereitungen, beispielsweise kosmetische oder dermatologische Formulierungen, oder um Nahrungsmittel bzw. Nahrungsergänzungsmittel. Die Zubereitungen enthalten in diesem Fall einen kosmetisch oder dermatologisch oder Nahrungsmittel-geeigneten Träger und je nach gewünschtem Eigenschaftsprofil optional weitere geeignete Inhaltsstoffe.

Die erfindungsgemäße Verwendung von Chromen-4-on-Derivaten der

Formel I in Zubereitungen bietet u.a. einen Schutz vor Schäden, die durch UV-Strahlung oder durch reaktive Verbindungen hervorgerufene Prozesse direkt oder indirekt verursacht werden, wie z. B. der Hautalterung, dem Verlust der Hautfeuchtigkeit, dem Verlust der Hautelastizität, der Bildung von Falten oder Runzeln oder von Pigmentstörungen oder Altersflecken.

Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der o.g. Zubereitungen zur Vorbeugung unerwünschter Veränderungen des Hautbildes, wie z.B. Akne oder fettige Haut, Keratosen, lichtempfindliche, entzündliche, erythrematöse, allergische oder autoimmunreaktive

Reaktionen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Zubereitungen dienen vorzugsweise aber auch zur Beruhigung von empfindlicher und gereizter (Kopf)Haut, zur vorbeugenden Regulation der Kollagen-, Hyaluronsäure-,

Elastinsynthese, Stimulation der DNA-Synthese, insbesondere bei defizitären oder hypoaktiven Zuständen, Regulation der Transkription und Translation matrixabbauender Enzyme, insbesondere der MMPs, Steigerung der Zellerneuerung und Regeneration der (Kopf)Haut, Steigerung der (Kopf)hauteigenen Schutz- und Reparaturmechanismen für

DNA, Lipide und/oder Proteine.

Bevorzugt einzusetzende Verbindungen gemäß Formel I sind dadurch gekennzeichnet, dass R ³ steht für H und R ⁴ steht für OH da das Wirkpotential von Vertreten dieser Erfindungsklasse im oben genannten

Sinne besonders hoch ist. Wenn zusätzlich mindestens einer der Reste R ⁵

und R ⁶ für OH steht, verfügen diese bevorzugten Verbindungen neben den oben genannten Eigenschaften zusätzlich über ein antioxidantes Potential. Daher können sie in Zubereitungen gleichzeitig als Antioxidans fungieren.

Andere bevorzugt einzusetzende Verbindungen nach Formel I sind dadurch gekennzeichnet, dass R ⁵ und R ⁶ für H stehen. In diesem Fall sind die Reste R ³ und R ⁴ frei zugänglich, was, wie vermutet wird, vorteilhaft für die Interaktion mit an den genannten Wirkungen beteiligten Enzymen ist.

Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäß typisch in

Mengen von 0,01 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise in Mengen von 0,1 Gew.- % bis 10 Gew.-% und insbesondere bevorzugt in Mengen von 1 bis 8 Gew.-% eingesetzt. Dabei bereitet es dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten die Mengen abhängig von der beabsichtigten Wirkung der Zubereitung entsprechend auszuwählen.

Die schützende Wirkung gegen oxidativen Stress bzw. gegen die Einwirkung von Radikalen kann also weiter verbessert werden, wenn die Zubereitungen ein oder mehrere weitere Antioxidantien enthalten, wobei es dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten bereitet geeignet schnell oder zeitverzögert wirkende Antioxidantien auszuwählen..

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindungen handelt es sich bei mindestens einem weiteren hautpflegenden Inhaltsstoff um ein oder mehrere Antioxidantien und/oder Vitamine.

Es gibt viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen, die als Antioxidantien verwendet werden können, z.B. Aminosäuren (z.B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole, (z.B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide wie D,L-Camosin, D-

Camosin, L-Carnosin und deren Derivate (z.B. Anserin), Carotinoide, Carotine (z.B. α-Carotin, ß-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Chlorogensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate (z.B. Dihydroliponsäure), Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z.B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren

Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-,

Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl, Cholesteryl- und Glycerylester) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z.B. Buthioninsulfoximine, Homocysteinsulfoximin, Buthioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathionin- sulfoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (z.B. pmol bis μmol/kg), ferner (Metall-) Chelatoren, (z.B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmi- tinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxysäuren (z.B. Citronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, BiIi- rubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate, Vitamin C und Derivate (z.B. Ascorbylpalmitat, Magnesium-Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Tocopherole und Derivate (z.B. Vitamin-E-acetat) sowie Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutin- säure und deren Derivate, α-Glycosylrutin, Ferulasäure, Furfuryliden- glucitol, Carnosin, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Nordohydro- guajaretsäure, Trihydroxybutyrophenon, Quercitin, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (z.B. ZnO, ZnSO ₄ ), Selen und dessen Derivate (z.B. Selenmethionin), Stilbene und deren Derivate (z.B. Stilbenoxid, trans-Stilbenoxid).

Mischungen von Antioxidantien sind ebenfalls zur Verwendung in den erfindungsgemäßen kosmetischen Zubereitungen geeignet. Bekannte und käufliche Mischungen sind beispielsweise Mischungen enthaltend als aktive Inhaltsstoffe Lecithin, L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z.B. (z.B. Oxynex ^® AP), natürliche Tocopherole, L-(+)-Ascorbylpalmitat, !_-(+)-

Ascorbinsäure und Zitronensäure (z.B. Oxynex ^® K LIQUID), Tocopherol- extrakte aus natürlichen Quellen, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-Ascorbin- säure und Zitronensäure (z.B. Oxynex ^® L LIQUID), DL-α-Tocopherol, L-(+)-Ascorbylpalmitat, Zitronensäure und Lecithin (z.B. Oxynex ^® LM) oder Butylhydroxytoluol (BHT), L~(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z.B.

Oxynex ^® 2004). Derartige Antioxidantien werden mit Verbindungen der Formel I in solchen Zusammensetzungen überlicherweise in Verhältnissen im Bereich von 1000:1 bis 1 :1000, bevorzugt in Mengen von 100:1 bis 1 :100 eingesetzt.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können als weitere Inhaltsstoffe Vitamine enthalten. Bevorzugt sind Vitamine und Vitamin-Derivate ausgewählt aus Vitamin B, Thiaminchloridhydrochlorid (Vitamin B ₁ ), Riboflavin (Vitamin B ₂ ), Nicotinsäureamid, Vitamin C (Ascorbinsäure), Vitamin D, Ergocalciferol (Vitamin D ₂ ), Vitamin E, DL-cc-Tocopherol, Tocopherol-E-

Acetat, Tocopherolhydrogensuccinat, Vitamin K-i, Esculin (Vitamin P- Wirkstoff), Thiamin (Vitamin Bi), Nicotinsäure (Niacin), Pyridoxin, Pyridoxal, Pyridoxamin, (Vitamin B ₆ ), Panthothensäure, Biotin, Folsäure und Cobalamin (Vitamin Bi ₂ ) in den erfindungsgemäßen kosmetischen Zubereitungen enthalten, insbesondere bevorzugt Vitamin C und dessen

Derivaten, DL-α-Tocopherol, Tocopherol-E-Acetat, Nicotinsäure, Pantothensäure und Biotin. Vitamine werden dabei mit Verbindungen der Formel I überlicherweise in Verhältnissen im Bereich von 1000:1 bis 1 :1000, bevorzugt in Mengen von 100:1 bis 1 :100 eingesetzt.

Unter den Phenolen mit antioxidativer Wirkung sind die teilweise als Naturstoffe vorkommenden Polyphenole für Anwendungen im pharmazeutischen, kosmetischen oder Ernährungsbereich besonders interessant. Beispielsweise weisen die hauptsächlich als Pflanzenfarbstoffe bekannten Flavonoide oder Bioflavonoide häufig ein antioxidantes Potential auf. Mit Effekten des Substitutionsmusters von Mono- und Dihydoxyflavonen beschäftigen sich K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, I. M. C. M. Rietjens; Current Topics in Biophysics 2000, 24(2), 101-108. Es wird dort beobachtet, dass Dihydroxyflavone mit einer OH-Gruppe benachbart zur Ketofunktion oder

OH-Gruppen in 3'4'- oder 6,7- oder 7,8-Position antioxidative Eigenschaften aufweisen, während andere Mono- und Dihydroxyflavone teilweise keine antioxidativen Eigenschaften aufweisen.

Häufig wird Quercetin (Cyanidanol, Cyanidenolon 1522, Meletin,

Sophoretin, Ericin, 3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavon) als besonders wirksames Antioxidans genannt (z.B. CA. Rice-Evans, N.J. Miller, G. Paganga, Trends in Plant Science 1997, 2(4), 152-159). K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, A.E. M. F. Soffers, I. M. CM. Rietjens; Free Radical Biology&Medicine 2001 , 31 (7), 869-881 untersuchen die pH-Abhängigkeit der antioxidanten Wirkung von

Hydoxyflavonen. Über den gesamten pH-Bereich zeigt Quercetin die höchste Aktivität der untersuchten Strukturen.

Geeignete Antioxidantien sind weiter Verbindungen der Formel Il

wobei R ¹ bis R ¹⁰ gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus

- H

- OR ¹¹

- geradkettigen oder verzweigten C-i- bis C _2O -AI kylgruppen,

- geradkettigen oder verzweigten C ₃ - bis C ₂ o-Alkenylgruppen,

- geradkettigen oder verzweigten C-i- bis C- ₂₀ -Hydroxyalkylgruppen, wobei die Hydroxygruppe an ein primäres oder sekundäres Kohlenstoffatom der Kette gebunden sein kann und weiter die Alkylkette auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, und/oder

- C ₃ - bis C-io-Cycloalkylgruppen und/oder C ₃ - bis Ci ₂ - Cycloalkenylgruppen, wobei die Ringe jeweils auch durch -(CH ₂ ) _n - Gruppen mit n = 1 bis 3 überbrückt sein können, wobei alle OR ¹¹ unabhängig voneinander stehen für

- OH

- geradkettige oder verzweigte C-i- bis C ₂ o-Alkyloxygruppen,

- geradkettigen oder verzweigten C ₃ - bis C20- Alkenyloxygruppen,

- geradkettigen oder verzweigten Ci- bis C ₂₀ - Hydroxyalkoxygruppen, wobei die Hydroxygruppe(n) an ein primäre oder sekundäre Kohlenstoffatome der Kette

gebunden sein können und weiter die Alkylkette auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, und/oder

- C3- bis C-io-Cycloalkyloxygruppen und/oder C3- bis C12- Cycloalkenyloxygruppen, wobei die Ringe jeweils auch durch -(CH ₂ )n-Gruppen mit n = 1 bis 3 überbrückt sein können und/oder,

- Mono- und/oder Oligoglycosylreste, mit der Maßgabe, dass mindestens 4 Reste aus R ¹ bis R ⁷ stehen für OH und dass im Molekül mindestens 2 Paare benachbarter Gruppen -OH vorliegen,

- oder R ² , R ⁵ und R ⁶ für OH und die Reste R ¹ , R ³ , R ⁴ und R ^7"10 für

H stehen, wie sie in der älteren Deutschen Patentanmeldung DE-A-10244282 beschrieben sind.

Vorteile der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthaltend mindestens ein Antioxidans sind dabei neben den oben genannten Vorteilen insbesondere die antioxidante Wirkung und die gute Haut- und Haarverträglichkeit. Zusätzlich sind bevorzugte der hier beschriebenen Verbindungen farblos oder nur schwach gefärbt und führen so nicht oder nur in geringer Weise zu Verfärbungen der Zubereitungen. Von Vorteil ist insbesondere das besondere Wirkprofil der Verbindungen nach Formel I ₁ welches sich im DPPH-Assay in einer hohen Kapazität Radikale zu fangen (EC ₅₀ ), einer zeitverzögerten Wirkung (TECSO > 120 min) und damit einer mittleren bis hohen antiradikalischen Effizienz (AE) äußert. Zudem vereinigen die Verbindungen nach Formel I im Molekül antioxidative Eigenschaften mit UV-Absorption im UV-A- und/oder -B-Bereich. Bevorzugt sind daher auch Zubereitungen enthaltend zumindest eine Verbindung der Formel II, die dadurch gekennzeichnet ist, dass mindestens zwei benachbarte Reste der Reste R ¹ bis R ⁴ stehen für OH und mindestens zwei benachbarte Reste der Reste R ⁵ bis R ⁷ stehen für OH. Insbesondere bevorzugte Zubereitungen enthalten zumindest eine Verbindung der Formel II, die dadurch gekennzeichnet ist, dass mindestens drei benachbarte Reste der Reste R ¹ bis R ⁴ stehen für OH, wobei vorzugsweise die Reste R ¹ bis R ³ für OH stehen.

Es wird vermutet, dass bevorzugte Verbindungen der Formel I auch als Enzymhemmer wirken. Sie hemmen vermutlich Proteinkinasen, Elastase, Aldosereduktase sowie Hyaluronidase, und ermöglichen daher, die Unversehrtheit der Grundsubstanz vaskulärer Hüllen aufrecht zu erhalten. Ferner hemmen sie vermutlich nicht spezifisch Katechol-O- methyltransferase, wodurch die Menge der verfügbaren Katecholamine und dadurch die Gefäßfestigkeit erhöht wird. Weiter hemmen sie vermutlich die AMP-Phosphodiesterase, wodurch die Substanzen ein Potential zur Hemmung der Thrombozytenaggregation aufweisen.

Aufgrund dieser Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Zubereitungen allgemein zur Immunprotektion und zum Schutz der DNA und RNA. Insbesondere eignen sich die Zubereitungen dabei zum Schutz von DNA und RNA vor oxidativen Angriffen, vor Radikalen und vor Schädigung durch Strahlung, insbesondere UV-Strahlung. Ein weiterer

Vorteil der erfindungsgemäßen Zubereitungen ist der Zellschutz, insbesondere der Schutz von Langerhans-Zellen vor Schäden durch die oben genannten Einflüsse. Alle diese Verwendungen bzw. die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung entsprechend einsetzbarer Zubereitungen sind ausdrücklich auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung,,

Erfindungsgemäß insbesondere bevorzugte Zubereitungen enthalten neben den Verbindungen der Formel lauch UV-Filter.

Bei Einsatz der als UV-A-Filter insbesondere bevorzugten Dibenzoylmethanderivate in Kombination mit den Verbindungen der Formel I ergibt sich ein zusätzlicher Vorteil: Die UV-empfindlichen Dibenzoylmethanderivate werden durch die Anwesenheit der Verbindungen der Formel I zusätzlich stabilisiert. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung der Verbindungen gemäß Formel I zur Stabilisierung von Dibenzoylmethanderivaten in Zubereitungen.

Prinzipiell kommen alle UV-Filter für eine Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel In Frage. Besonders

bevorzugt sind solche UV-Filter, deren physiologische Unbedenklichkeit bereits nachgewiesen ist. Sowohl für UVA wie auch UVB-Filter gibt es viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen, z.B.

Benzylidenkampferderivate wie 3-(4'-Methylbenzy!iden)-dl-kampfer (z.B.

Eusolex® 6300), 3-Benzylidenkampfer (z.B. Mexoryl® SD), Polymere von N-{(2 und 4)-[(2-oxobom-3-yliden)methyl]benzyl}-acrylamid (z.B. Mexoryl® SW), N,N,N-Trimethyl-4-(2-oxobom-3-ylidenmethyl)anilinium methylsulfat (z.B. Mexoryl® SK) oder (2-Oxoborn-3-yliden)toluoI-4-sulfonsäure (z.B. Mexoryl® SL),

Benzoyl- oder Dibenzoylmethane wie 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4- methoxyphenyl)propan-1 ,3-dion (z.B. Eusolex® 9020) oder 4- Isopropyldibenzoylmethan (z.B. Eusolex® 8020),

Benzophenone wie 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon (z.B. Eusolex® 4360) oder 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon-5-sulfonsäure und ihr Natriumsalz (z.B. Uvinul® MS-40),

Methoxyzimtsäureester wie Methoxyzimtsäureoctylester (z.B. Eusolex®

2292), 4-Methoxyzimtsäureisopentylester, z.B. als Gemisch der Isomere (z.B. Neo Heliopan® E 1000),

Salicylatderivate wie 2-Ethylhexylsalicylat (z.B. Eusolex® OS), A- Isopropylbenzylsalicylat (z.B. Megasol®) oder 3,3,5-

Trimethylcyclohexylsalicylat (z.B. Eusolex® HMS),

4-Aminobenzoesäure und Derivate wie 4-Aminobenzoesäure, 4- (Dimethylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester (z.B. Eusolex® 6007), ethoxylierter 4-Aminobenzoesäureethylester (z.B. Uvinul® P25),

Phenylbenzimidazolsulfonsäuren, wie 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanolaminsalze (z.B. Eusolex® 232), 2,2-(1 ,4-Phenylen)-bisbenzimidazol-4,6-disulfonsäure bzw. deren Salze (z.B. Neoheliopan® AP) oder 2,2-(1 ,4-Phenylen)-bisbenzimidazol-6- sulfonsäure;

und weitere Substanzen wie

- 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester (z.B. Eusolex® OCR),

- a.SXI ^-PhenylendimethylenJ-bis-CZJ-dimethyl^-oxobicyclo-p^.ilhept - 1-ylmethansulfonsäure sowie ihre Salze (z.B. Mexoryl® SX) und

- 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2 ^' -ethylhexyl-1 '-oxi)-1 ,3,5-triazin ( z.B. Uvinul® T 150)

- 2-(4-Diethylamino-2-hydroxy-benzoyl)-benzoesäure hexylester (z.B. Uvinul®UVA Plus, Fa. BASF).

Die in der Liste aufgeführten Verbindungen sind nur als Beispiele aufzufassen. Selbstverständlich können auch andere UV-Filter verwendet werden.

Diese organischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 - 8 %, in kosmetische Formulierungen eingearbeitet.

Weitere geeignete organische UV-Filter sind z.B. - 2-(2H-Benzotriazol-2-yl)-4-methyl-6-(2-methyl-3-(1 ,3,3,3-tetramethyM-

(trimethylsilyloxy)disiloxanyl)propyl)phenol (z.B. Silatrizole ^® ),

- 4,4 ^' -[(6-[4-((1 ,1-Dimethylethyl)aminocarbonyl)phenylamino]-1 ,3,5- triazin-2,4-diyl)diimino]bis(benzoesäure-2-ethylhexylester) (z.B.

Uvasorb ^® HEB), - α-(Trimethylsilyl)-ω-[trimethylsilyl)oxy]poly[oxy(dimethyl [und ca. 6% methyl[2-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl]vinyl]phenoxy]-1-methyle nethyl] und ca. 1 ,5 % methyl[3-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl)vinyl)phenoxy)- propenyl) und 0,1 bis 0,4% (methylhydrogenjsilylenj] (n « 60) (CAS-Nr.

207 574-74-1 ) - 2,2 ^' -Methylen-bis-(6-(2H-benzotriazol-2-yl)-4-(1 ,1 ,3,3-tetramethyl- butyl)phenol) (CAS-Nr. 103 597-45-1 )

- 2,2 ^' -(1 ,4-Phenylen)bis-(1 H-benzimidazol-4,6-disulfonsäure,

Mononatriumsalz) (CAS-Nr. 180 898-37-7) und

- 2,4-bis-{[4-(2-Ethyl-hexyloxy)-2-hydroxyl]-phenyl}-6-(4-meth oxyphenyl)- 1 ,3,5-triazin (CAS-Nr. 103 597-45-, 187 393-00-6).

- 4,4 ^' -[(6-[4-((1 ,1 -Dimethylethyl)aminocarbonyl)phenylamino]-1 ,3,5-triazin- 2,4-diyl)diimino]bis(benzoesäurΘ-2-θthylhθxylθster) (z.B. Uvasorb ^® HEB),

Weitere geeignete UV-Filter sind auch Methoxyflavone ensprechend der älteren Deutschen Patentanmeldung DE 10232595.2.

Organische UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 - 15 %, in kosmetische Formulierungen eingearbeitet.

Als anorganische UV-Filter sind solche aus der Gruppe der Titandioxide wie z.B. gecoatetes Titandioxid (z.B. Eusolex® T-2000, Eusolex ^® T-AQUA, Eusolex® T-AVO, Eusolex® T-Oleo), Zinkoxide (z.B. Sachtotec®), Eisenoxide oder auch Ceroxide denkbar. Diese anorganischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 2 - 10 %, in kosmetische Zubereitungen eingearbeitet.

Bevorzugte Verbindungen mit UV-filtemden Eigenschaften sind 3-(4 ^' ~ Methylbenzyliden)-dl-kampfer, 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxy-phenyl)- pro-pan-1 ,3-dion, 4-lsopropyldibenzoylmethan, 2-Hydroxy-4-methoxy- benzophenon, Methoxyzimtsäureoctylester, 3,3,5-Trimethyl-cyclo-hexyl- sali-cylat, 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-ethyl-hexylester, 2-Cyano-3,3- di-phenyl-acrylsäure-2-ethylhexylester, 2-Phenyl-benzimidazol-5-sulfon- säure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanol-aminsalze.

Durch Kombination von einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I mit weiteren UV-Filtern kann die Schutzwirkung gegen schädliche Einwirkungen der UV-Strahlung optimiert werden.

Optimierte Zusammensetzungen können beispielsweise die Kombination der organischen UV-Filter 4'-Methoxy-6-hydroxyflavon mit 1-(4-tert- Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1 ,3-dion und 3-(4 ^' -

Methylbenzyliden)-dl-kampfer enthalten. Mit dieser Kombination ergibt sich ein Breitbandschutz, der durch Zusatz von anorganischen UV-Filtern, wie Titandioxid-Mikropartikeln noch ergänzt werden kann.

Alle genannten UV-Filter können auch in verkapselter Form eingesetzt werden. Insbesondere ist es von Vorteil organische UV-Filter in verkapselter Form einzusetzen. Im Einzelnen ergeben sich die folgenden Vorteile: - Die Hydrophilie der Kapselwand kann unabhängig von der Löslichkeit des UV-Filters eingestellt werden. So können beispielsweise auch hydrophobe UV-Filter in rein wässrige Zubereitungen eingearbeitet werden. Zudem wird der häufig als unangenehm empfundene ölige Eindruck beim Auftragen der hydrophobe UV-Filter enthaltenden Zubereitung unterbunden.

- Bestimmte UV-Filter, insbesondere Dibenzoylmethanderivate, zeigen in kosmetischen Zubereitungen nur eine verminderte Photostabilität. Durch Verkapselung dieser Filter oder von Verbindungen, die die Photostabilität dieser Filter beeinträchtigen, wie beispielsweise Zimtsäurederivate, kann die Photostabilität der gesamten Zubereitung erhöht werden.

- In der Literatur wird immer wieder die Hautpenetration durch organische UV-Filter und das damit verbundene Reizpotential beim direkten Auftragen auf die menschliche Haut diskutiert. Durch die hier . vorgeschlagene Verkapselung der entsprechenden Substanzen wird dieser Effekt unterbunden.

- Allgemein können durch Verkapselung einzelner UV-Filter oder anderer Inhaltstoffe Zubereitungsprobleme, die durch Wechselwirkung einzelner Zubereitungsbestandteile untereinander entstehen, wie Kristallisationsvorgänge, Ausfällungen und Agglomeratbildung vermieden werden, da die Wechselwirkung unterbunden wird.

Daher ist es erfindungsgemäß bevorzugt, wenn ein oder mehrere der oben genannten UV-Filter in verkapselter Form vorliegen. Vorteilhaft ist es dabei, wenn die Kapseln so klein sind, dass sie mit dem bloßen Auge nicht beobachtet werden können. Zur Erzielung der o.g. Effekte ist es weiterhin erforderlich, dass die Kapseln hinreichend stabil sind und den verkapselten Wirkstoff (UV-Filter) nicht oder nur in geringem Umfang an die Umgebung abgeben.

Geeignete Kapseln können Wände aus anorganischen oder organischen

Polymeren aufweisen. Beispielsweise wird in US 6,242,099 B1 die

Herstellung geeigneter Kapseln mit Wänden aus Chitin, Chitin-Derivaten oder polyhydroxylierten Polyaminen beschrieben. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt einzusetzende Kapseln weisen Wände auf, die durch einen SolGel-Prozeß, wie er in den Anmeldungen WO 00/09652, WO 00/72806 und WO 00/71084 beschrieben ist, erhalten werden können.

Bevorzugt sind hier wiederum Kapseln, deren Wände aus Kieselgel (Silica; Undefiniertes Silicium-oxid-hydroxid) aufgebaut sind. Die Herstellung entsprechender Kapseln ist dem Fachmann beispielsweise aus den zitierten Patentanmeldungen bekannt, deren Inhalt ausdrücklich auch zum Gegenstand der vorliegenden Anmeldung gehört.

Dabei sind die Kapseln in erfindungsgemäßen Zubereitungen vorzugsweise in solchen Mengen enthalten, die gewährleisten, dass die verkapselten UV-Filter in den oben angegebenen Mengen in der Zubereitung vorliegen.

Bei den haarschonenden oder haarpflegenden Wirkstoffen kann es sich prinzipiell um alle den Fachmann bekannten Wirkstoffe handeln.

Besonders bevorzugte Wirkstoffe sind in einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung Pyrimidincarbonsäuren und/oder Aryloxime.

Pyrimidincarbonsäuren kommen in halophilen Mikroorganismen vor und spielen bei der Osmoregulation dieser Organismen eine Rolle (E. A. Galinski et al., Eur. J. Biochem., 149 (1985) Seite 135-139). Dabei sind unter den Pyrimidincarbonsäuren insbesondere Ectoin ((S)-1 ,4,5,6- Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure) und Hydroxyectoin ((S ₁ S)- 1 ,4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure und deren Derivate zu nennen. Diese Verbindungen stabilisieren Enzyme und andere Biomoleküle in wässrigen Lösungen und organischen Lösungsmitteln.

Weiter stabilisieren sie insbesondere Enzyme gegen denaturierende Bedingungen, wie Salze, extreme pH-Werte, Tenside, Harnstoff, Guanidiniumchlorid und andere Verbindungen. Dabei wird vorzugsweise eine Pyrimidincarbonsäure gemäß der unten stehenden Formel eingesetzt,

worin R ¹ ein Rest H oder d-8-Alkyl, R ² ein Rest H oder C1-4-Alkyl und R ³ , R ⁴ , R ⁵ sowie R ⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Rest aus der Gruppe

H, OH, NH ₂ und C1-4-Alkyl sind. Bevorzugt werden Pyrimidincarbonsäuren eingesetzt, bei denen R ² eine Methyl- oder eine Ethylgruppe ist und R ¹ bzw. R ⁵ und R ⁶ H sind. Insbesondere bevorzugt werden die Pyrimidincarbonsäuren Ectoin ((S)-1 ,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidin-carbon- säure) und Hydroxyectoin ((S ₁ S)- 1 ,4,5 ,6-Tetrahyd ro-5-hydroxy-2-methyl-4- pyrimidin-carbonsäure) eingesetzt. Dabei enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen derartige Pyrimidincarbonsäuren vorzugsweise in Mengen bis zu 15 Gew.-%. Vorzugsweise werden die Pyrimidincarbonsäuren dabei in Verhältnissen von 100:1 bis 1 :100 zu den Verbin- düngen der Formel I eingesetzt, wobei Verhältnisse im Bereich 1 :10 bis

10:1 besonders bevorzugt sind.

Unter den Aryloximen wird vorzugsweise 2-Hydroxy-5- methyllaurophenonoxim, welches auch als HMLO, LPO oder F5 bezeichnet wird, eingesetzt. Seine Eignung zum Einsatz in kosmetischen

Mitteln ist beispielsweise aus der Deutschen Offenlegungsschrift DE-A- 41 16 123 bekannt. Zubereitungen, die 2~Hydroxy-5~methyllauro- phenonoxim enthalten, sind demnach zur Behandlung von Hauterkrankungen, die mit Entzündungen einhergehen, geeignet. Es ist bekannt, dass derartige Zubereitungen z.B. zur Therapie der Psioriasis, unterschiedlicher Ekzemformen, irritativer und toxischer Dermatitis, UV-Dermatitis sowie weiterer allergischer und/oder entzündlicher Erkrankungen der Haut und der Hautanhangsgebilde verwendet werden können. Erfindungsgemäße Zubereitungen, die neben der Verbindung der Formel I zusätzlich eine Aryloxim, vorzugsweise 2-Hydroxy-5- methyllaurophenonoxim enthalten, zeigen überraschende anti-

inflammatorischθ Eignung. Dabei enthalten die Zubereitungen vorzugsweise 0,01 bis 10 Gew.-% des Aryloxims, wobei es insbesondere bevorzugt ist, wenn die Zubereitung 0,05 bis 5 Gew-% Aryloxim enthält.

Alle Verbindungen oder Komponenten, die in den Zubereitungen verwendet werden können, sind entweder bekannt und käuflich erwerbbar oder können nach bekannten Verfahren synthetisiert werden. Die Herstellung der neuen Verbindungen nach Formel I wird weiter unten beschrieben.

Die eine oder die mehreren Verbindungen der Formel I können in der üblichen Weise in kosmetische oder dermatologische Zubereitungen eingearbeitet werden. Geeignet sind Zubereitungen für eine äußerliche Anwendung, beispielsweise als Creme, Lotion, Gel, oder als Lösung, die auf die Haut aufgesprüht werden kann. Für eine innerliche Anwendung sind Darreichungsformeln wie Kapseln, Dragees, Pulver, Tabletten- Lösungen oder Lösungen geeignet.

Als Anwendungsform der erfindungsgemäßen Zubereitungen seien z.B. genannt: Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, PIT-Emulsionen, Pasten,

Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder, Seifen, tensidhaltige Reinigungspräparate, Öle, Aerosole und Sprays. Weitere Anwendungsformen sind z.B. Sticks, Shampoos und Duschbäder. Der Zubereitung können beliebige übliche Trägerstoffe, Hilfsstoffe und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.

Vorzuziehende Hilfsstoffe stammen aus der Gruppe der Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Stabilisatoren, Lösungsvermittler, Vitamine, Färbemittel, Geruchsverbesserer.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamid-Pulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, Propan/Butan oder Dimethylether, enthalten.

Lösungen und Emulsionen können die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Ethanol, Iso- propanol, Ethylcarbonat, Ethlyacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1 ,3-Butylglykol, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl,

Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glycerinfett- säureester, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Suspensionen können die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Ethanol oder Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitester und Polyoxyethylensorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummeta- hydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Seifen können die üblichen Trägerstoffe wie Alkalisalze von Fettsäuren, Salze von Fettsäurehalbestern, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionate, Lanolin, Fettalkohol, Pflanzenöle, Pflanzenextrakte, Glycerin, Zucker oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Tensidhaltige Reinigungsprodukte können die üblichen Trägerstoffe wie Salze von Fettalkoholsulfaten, Fettalkoholethersulfaten, Sulfobernstein- säurehalbestem, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionate, Imidazolinium- derivate, Methyltaurate, Sarkosinate, Fettsäureamidethersulfate, Alkyl- amidobetaine, Fettalkohole, Fettsäureglyceride, Fettsäurediethanolamide, pflanzliche und synthetische Öle, Lanolinderivate, ethoxylierte Glycerin- fettsäureester oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Gesichts- und Körperöle können die üblichen Trägerstoffe wie synthetische Öle wie Fettsäureester, Fettalkohole, Silikonöle, natürliche

Öle wie Pflanzenöle und ölige Pflanzenauszüge, Paraffinöle, Lanolinöle oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Weitere typische kosmetische Anwendungsformen sind auch Lippenstifte, Lippenpflegestifte, Mascara, Eyeliner, Lidschatten, Rouge, Puder-,

Emulsions- und Wachs-Make up sowie Sonnenschutz-, Prä-Sun- und After-Sun-Präparate.

Zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Zubereitungsformen gehören insbesondere Emulsionen.

Erfindungsgemäße Emulsionen sind vorteilhaft und enthalten z. B. die genannten Fette, Öle, Wachse und anderen Fettkörper, sowie Wasser und einen Emulgator, wie er üblicherweise für einen solchen Typ der Zubereitung verwendet wird.

Die Lipidphase kann vorteilhaft gewählt werden aus folgender Substanzgruppe:

- Mineralöle, Mineralwachse

- Öle, wie Triglyceride der Caprin- oder der Caprylsäure, ferner natürliche Öle wie z. B. Rizinusöl;

- Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fettkörper, vorzugsweise Ester von Fettsäuren mit Alkoholen niedriger C-Zahl, z.B. mit Isopropanol, Propylenglykol oder Glycerin, oder Ester von Fett-

Ikoholen mit Alkansäuren niedriger C-Zahl oder mit Fettsäuren;

- Silikonöle wie Dimethylpolysiloxane, Diethylpolysiloxane, Diphenylpolysiloxane sowie Mischformen daraus.

Die Ölphase der Emulsionen, Oleogele bzw. Hydrodispersionen oder

Lipodispersionen im Sinne der vorliegenden Erfindung wird vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Ester aus gesättigtem und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen, aus der Gruppe der Ester aus aromatischen Carbon-

säure und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen. Solche Esteröle können dann vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Isopropyloleat, n-Butylstearat, n-Hexyllaurat, n-Decyloleat, Isooctylstearat, Isononyl- stearat, Isononylisononanoat, 2-Ethylhexylpalmitat, 2-Ethylhexyllaurat, 2-Hexaldecylstearat, 2-Octyldodecylpalmitat, Oleyloleat, Oleylerucat, Eru- cyloleat, Erucylerucat sowie synthetische, halbsynthetische und natürliche Gemische solcher Ester, z. B. Jojobaöl.

Femer kann die Ölphase vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der verzweigten und unverzweigten Kohlenwasserstoffe und -wachse, der Silikonöle, der Dialkylether, der Gruppe der gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkohole, sowie der Fettsäuretriglyceride, namentlich der Triglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen. Die Fettsäuretriglyceride können beispielsweise vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der synthetischen, halbsynthetischen und natürlichen Öle, z. B. Olivenöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnussöl, Rapsöl, Mandelöl, Palmöl, Kokosöl,

Palmkernöl und dergleichen mehr.

Auch beliebige Abmischungen solcher Öl- und Wachskomponenten sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung einzusetzen. Es kann auch gegebenenfalls vorteilhaft sein, Wachse, beispielsweise Cetylpalmitat, als alleinige Lipidkomponente der Ölphase einzusetzen.

Vorteilhaft wird die Ölphase gewählt aus der Gruppe 2-Ethylhexyl- isostearat, Octyldodecanol, Isotridecylisononanoat, Isoeicosan, 2-Ethyl- hexylcocoat, Ci2-i ₅ -Alkylbenzoat, Capryl-Caprinsäure-triglycerid, Dicap- rylether.

Besonders vorteilhaft sind Mischungen aus Ci ₂ -i5-Alkylbenzoat und 2-EthylhexyIisostearat, Mischungen aus C-| ₂ -i ₅ -Alkylbenzoat und Isotride- cylisononanoat sowie Mischungen aus C-i ₂ -i ₅ -Alkylbenzoat, 2-Ethylhexyl- isostearat und Isotridecylisononanoat.

Von den Kohlenwasserstoffen sind Paraffinöl, Squalan und Squalen vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung zu verwenden.

Vorteilhaft kann auch die Ölphase ferner einen Gehalt an cyclischen oder linearan Silikonölen aufweisen oder vollständig aus solchen Ölen bestehen, wobei allerdings bevorzugt wird, außer dem Silikonöl oder den Silikonölen einen zusätzlichen Gehalt an anderen Ölphasenkomponenten zu verwenden.

Vorteilhaft wird Cyclomethicon (Octamethylcyclotetrasiloxan) als erfindungsgemäß zu verwendendes Silikonöl eingesetzt. Aber auch andere Silikonöle sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung zu verwenden, beispielsweise Hexamethylcyclotrisiloxan, Polydimethylsiloxan, Poly(methylphenylsiloxan).

Besonders vorteilhaft sind ferner Mischungen aus Cyclomethicon und Iso- tridecylisononanoat, aus Cyclomethicon und 2-Ethylhexylisostearat.

Die wässrige Phase der erfindungsgemäßen Zubereitungen enthält gegebenenfalls vorteilhaft Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonoethyl- oder -monobutylether, Propylenglykolmonomethyl, -monoethyl- oder -monobutylether, Diethylen- glykolmonomethyl- oder -monoethylether und analoge Produkte, ferner

Alkohole niedriger C-Zahl, z. B. Ethanol, Isopropanol, 1 ,2-Propandiof, Glycerin sowie insbesondere ein oder mehrere Verdickungsmittel, welches oder welche vorteilhaft gewählt werden können aus der Gruppe Siliciumdioxid, Aluminiumsilikate, Polysaccharide bzw. deren Derivate, z.B. Hyaluronsäure, Xanthangummi, Hydroxypropylmethylcellulose, besonders vorteilhaft aus der Gruppe der Polyacrylate, bevorzugt ein Polyacrylat aus der Gruppe der sogenannten Carbopole, beispielsweise Carbopole der Typen 980, 981 , 1382, 2984, 5984, jeweils einzeln oder in Kombination.

Insbθsondere werden Gemisch der vorstehend genannten Lösemittel verwendet. Bei alkoholischen Lösemitteln kann Wasser ein weiterer Bestandteil sein.

Erfindungsgemäße Emulsionen sind vorteilhaft und enthalten z. B. die genannten Fette, Öle, Wachse und anderen Fettkörper, sowie Wasser und einen Emulgator, wie er üblicherweise für einen solchen Typ der Formu- ierung verwendet wird.

In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen hydrophile Tenside.

Die hydrophilen Tenside werden bevorzugt gewählt aus der Gruppe der Alkylglucoside, der Acyllactylate, der Betaine sowie der Cocoampho- acetate.

Die Alkylglucoside werden ihrerseits vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Alkylglucoside, welche sich durch die Strukturformel

auszeichnen, wobei R einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 4 bis 24 Kohlenstoffatomen darstellt und wobei DP einen mittleren Glucosylierungsgrad von bis zu 2 bedeutet.

Der Wert DP repräsentiert den Glucosidierungsgrad der erfindungsgemäß verwendeten Alkylglucoside und ist definiert als

100 100 100 100

Dabei stellen pi, P ₂ , P ₃ ... bzw. pi den Anteil der einfach, zweifach dreifach

... i-fach glucosylierten Produkte in Gewichtsprozenten dar. Erfindungs- emäß vorteilhaft werden Produkte mit Glucosylierungsgraden von 1-2, insbesondere vorteilhaft von 1 , 1 bis 1 ,5, ganz besonders vorteilhaft von 1 ,2-1 ,4, insbesondere von 1 ,3 gewählt.

Der Wert DP trägt den Umstände Rechnung, dass Alkylglucoside herstellungsedingt in der Regel Gemische aus Mono- und Oligoglucosiden darstellen. Erfindungsgemäß vorteilhaft ist ein relativ hoher Gehalt an Monoglucosiden, typischerweise in der Größenordnung von 40- 70 Gew.-%.

Erfindungsgemäß besonders vorteilhaft verwendete Alkylglylcoside werden gewählt aus der Gruppe Octylglucopyranosid, Nonylglucopyranosid, Decyl- glucopyranosid, Undecylglucopyranosid, Dodecylglucopyranosid, Tetra- decylglucopyranosid und Hexadecylglucopyranosid.

Es ist ebenfalls von Vorteil, natürliche oder synthetische Roh- und Hilfs- stoffe bzw. Gemische einzusetzen, welche sich durch einen wirksamen Gehalt an den erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffen auszeichnen, beispielsweise Plantaren ^® 1200 (Henkel KGaA), Oramix ^® NS 10 (Seppic).

Die Acyllactylate werden ihrerseits vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der

Substanzen, welche sich durch die Strukturformel

M ^®

auszeichnen, wobei R ¹ einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeutet und M ⁺ aus der Gruppe der Alkali-

ionen sowie der Gruppe der mit einer oder mehreren Alkyl- und/oder mit einer oder mehreren Hydroxyalkylresten substituierten Ammoniumionen gewählt wird bzw. dem halben Äquivalent eines Erdalkalions entspricht.

Vorteilhaft ist beispielsweise Natriumisostearyllactylat, beispielsweise das

Produkt Pathionic ^® ISL von der Gesellschaft American Inhaltsstoffs Company.

Die Betaine werden vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Substanzen, welche sich durch die Strukturformel

auszeichnen, wobei R ² einen verzweigten oder unverzeigten Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Insbesondere vorteilhaft bedeutet R ² einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen.

Vorteilhaft ist beispielsweise Capramidopropylbetain, beispielsweise das

Produkt Tego ^® Betain 810 von der Gesellschaft Th. Goldschmidt AG.

Als erfindungsgemäß vorteilhaftes Cocoamphoacetat wird beispielsweise Natriumcocoamphoacetat gewählt, wie es unter der Bezeichnung Miranol ^® Ultra C32 von der Gesellschaft Miranol Chemical Corp. erhältlich ist.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind vorteilhaft dadurch gekennzeichnet, dass das oder die hydrophilen Tenside in Konzentrationen von 0,01-20 Gew.-% bevorzugt 0,05-10 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1-5 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt oder vorliegen.

Zu Anwendung werden die erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen in der für Kosmetika üblichen Weise aufdie Haut und/oder die Haare in ausreichender Menge aufgebracht.

Erfindungsgemäße kosmetische und dermatologische Zubereitungen können in verschiedenen Formen vorliegen. So können sie z. B. eine Lösung, eine wasserfreie Zubereitung, eine Emulsion oder Mikroemulsion vom Typ Wasser-in-ÖI (W/O) oder vom Typ Öl-in-Wasser (O/W), eine multiple Emulsion, beispielsweise vom Typ Waser-in-ÖI-in-Wasser (W/O/W), ein Gel, einen festen Stift, eine Salbe oder auch ein Aerosol darstellen. Es ist auch vorteilhaft, Ectoine in verkapselter Form darzureichen, z. B. in Kollagenmatrices und anderen üblichen Verkapselungsmaterialien, z. B. als Celluloseverkapselungen, in Gelatine, Wachsmatrices oder liposomal verkapselt. Insbesondere Wachsmatrices wie sie in der DE-OS 43 08 282 beschrieben werden, haben sich als günstig herausgestellt. Bevorzugt werden Emulsionen. O/W-Emulsinen werden besonders bevorzugt. Emulsionen, W/O-Emulsionen und O/W-Emulsionen sind in üblicher weise erhältlich.

Als Emulgatoren können beispielsweise die bekannten W/O- und O/W-

Emulgatoren verwendet werden. Es ist vorteilhaft, weitere übliche Co- emulgatoren in den erfindungsgemäßen bevorzugten O/W-Emulsionen zu verwenden.

Erfindungsgemäß vorteilhaft werden als Co-Emulgatoren beispielsweise

O/W-Emulgatoren gewählt, vornehmlich aus der Gruppe der Substanzen mit HLB-Werten von 1 1-16, ganz besonders vorteilhaft mit HLB-Werten von 14,5-15,5, sofern die O/W-Emulgatoren gesättigte Reste R und R ¹ aufweisen. Weisen die O/W-Emulgatoren ungesättigte Reste R und/oder R ¹ auf, oder liegen Isoalkylderivate vor, so kann der bevorzugte HLB-Wert solcher Emulgatoren auch niedriger oder darüber liegen.

Es ist von Vorteil, die Fettalkoholethoxylate aus der Gruppe der ethoxyl- ierten Stearylalkhole, Cetylalkohole, Cetylstearylalkohole (Cetearylalko- hole) zu wählen. Insbesondere bevorzugt sind: Polyethylen- glycol(13)stearylether (Steareth-13), Polyethylenglycol(14)stearylether

(Steareth-14), Polyethylenglycol(15)stearylether (Steareth-15),

Polyethylenglycol(16)stθarylether (Steareth-16), Polyethylenglycol(17)- stearylether (Steareth-17),Polyθthylenglycol(18)stearylether (Steareth-18), Polyethylenglycol(19)stearylether (Steareth-19), Polyethylenglycol(20)- stearylether (Steareth-20), Polyethylenglycol(12)isostearylether

(lsosteareth-12), Polyethylenglycol(13)isostearylether (lsosteareth-13), Polyethylenglycol(14)isostearylether (lsosteareth-14), Polyethylen- glycol(15)isostearylether (lsosteareth-15), Polyethylenglycol(16)- isostearylether (lsosteareth-16), Polyethylenglycol(17)isostearylether (lsosteareth-17), Polyethylenglycol(18)isostearylether (lsosteareth-18),

Polyethylenglycol(19)isostearylether (lsosteareth-19), Polyethylen- glycol(20)isostearylether (lsosteareth-20), Polyethylenglycol(13)cetylether (Ceteth-13), Polyethylenglycol(14)cetylether (Ceteth-14), Polyethylen- glycol(15)cetylether (Ceteth-15), Polyethylenglycol(16)cetylether (Ceteth- 16), Polyethylenglycol(17)cetylether (Ceteth-17), Polyethylenglycol(18)- cetylether (Ceteth-18), Polyethylenglycol(19)cetylether (Ceteth-19), Polyethylen-glycol(20)cetylether (Ceteth-20), Polyethylen- glycol(13)isocetylether (lsoceteth-13), Polyethylenglycol(14)isocetylether (lsoceteth-14), Polyethylenglycol(15)isocetylether (lsoceteth-15), Polyethylenglycol(16)isocetylether (lsoceteth-16), Polyethylenglycol(17)- isocetylether (lsoceteth-17), Polyethylenglycol(18)isocetylether (Isoceteth- 18), Polyethylenglycol(19)isocetylether (lsoceteth-19), Polyethylen- glycol(20)isocetylether (lsoceteth-20), Polyethylenglycol(12)oleylether (Oleth-12), Polyethylenglycol(13)oleylether (Oleth-13), Polyethylen- glycol(14)oleylether (Oleth-14), Polyethylenglycol(15)oleylether (Oleth-15),

Polyethylenglycol(12)laurylether (Laureth-12), Polyethylenglycol(12)- isolaurylether (lsolaureth-12), Polyethylenglycol(13)cetylstearylether (Ceteareth-13), Polyethylenglycol(14)cetylstearylether (Ceteareth-14), Polyethylenglycol(15)cetylstearylether (Ceteareth-15), Polyethylen- glycol(16)cetylstearylether (Ceteareth-16), Polyethylenglycol(17)- cetylstearylether (Ceteareth-17), Polyethylenglycol(18)cetylstearylether (Ceteareth-18), Polyethylenglycol(19)cetylstearylether (Ceteareth-19), Polyethylenglycol(20)cetylstearylether (Ceteareth-20).

Es ist ferner von Vorteil, die Fettsäureethoxylate ausfolgender Gruppe zu wählen:

Polyethylenglycol(20)stearat, Polyethylenglycol(21 )stearat, Polyethylenglycol(22)stearat, Polyethylenglycol(23)stearat, Polyethylenglycol(24)stearat, Polyethylenglycol(25)stearat, Polyethylenglycol(12)isostearat, Polyethylenglycol(13)isostearat,

Polyethylenglycol(14)isostearat, Polyethylenglycol(15)isostearat, Polyethylenglycol(16)isostearat, Polyethylenglycol(17)isostearat, Polyethylenglycol(18)isostearat, Polyethylenglycol(19)isostearat, Polyethylenglycol(20)isostearat, Polyethylenglycol(21 )isostearat, Polyethylenglycol(22)isostearat, Polyethylenglycol(23)isostearat,

Polyethylenglycol(24)isostearat, Polyethylenglycol(25)isostearat, Polyethylenglycol(12)oleat, Polyethylenglycol(13)oleat, Polyethylenglycol(14)oleat, Polyethylenglycol(15)oleat, Polyethylenglycol(16)oleat, Polyethylenglycol(17)oleat, Polyethylenglycol(18)oleat, Polyethylenglycol(19)oleat,

Polyethylenglycol(20)oleat,

Als ethoxylierte Alkylethercarbonsäure bzw. deren Salz kann vorteilhaft das Natriumlaureth-11-carboxylat verwendet werden. Als Alkylethersulfat kann Natrium Laureth1-4sulfat vorteilhaft verwendet werden. Als ethoxyl- iertes Cholesterinderivat kann vorteilhaft Polyethylenglycol(30)Chole- sterylether verwendet werden. Auch Po!yethylenglycol(25)Sojasterol hat sich bewährt. Als ethoxylierte Triglyceride können vorteilhaft die PoIy- ethylenglycol(60) Evening Primrose Glycerides verwendet werden (Evening Primrose = Nachtkerze).

Weiterhin ist von Vorteil, die Polyethylenglycolglycerinfettsäureester aus der Gruppe Polyethylenglycol(20)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(21)gly- ceryllaurat, Polyethylenglycol(22)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(23)gly- ceryllaurat, Polyethylenglycol(6)glycerylcaprat/cprinat, Polyethylenglycol-

(20)glyceryloleat, Polyethylenglycol(20)glycerylisostearat, Polyethylengly- col(18)glycerylo!eat(cocoat zu wählen.

Es ist ebenfalls günstig, die Sorbitanester aus der Gruppe Polyethylen- glycol(20)sorbitanmonolaurat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonostearat,

Polyethylenglycol(20)sorbitanmonoisostearat, Polyethylenglycol(20)sorbi- tanmonopalmitat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonooleat zu wählen.

Als fakultative, dennoch erfindungsgemäß gegebenenfalls vorteilhafte W/O-Emulgatoren können eingesetzt werden:

Fettalkohole mit 8 bis 30 Kohlenstoffatomen, Monoglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbon- säuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atome, Diglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen, Monoglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkohole einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen, Diglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter

Alkhole einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen, Propylenglycolester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen sowie Sorbitanester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen.

Insbesondere vorteilhafte W/O-Emulgatoren sind Glycerylmonostearat, Glycerylmonoisostearat, Glycerylmonomyristat, Glycerylmonooleat, Diglycerylmonostearat, Diglycerylmonoisostearat, Propylenglycol- monostearat, Propylenglycolmonoisostearat, Propyfenglycolmonocaprylat, Propylenglycolmonolaurat, Sorbitanmonoisostearat, Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonocaprylat, Sorbitanmonoisooleat, Saccharosedistearat, Cetyl- alkohol, Stearylalkohol, Arachidylalkohol, Behenylalkohol, isobehenyl- alkohol, Selachylalkohol, Chimylalkohol, Polyethylenglycol(2)stearylether

(Steareth-2), Glycerylmonolaurat, Glycerylmonocaprinat, Glycerylmono- caprylat

Erfindungsgemäß bevorzugte Zubereitungen eignen sich besonders zum Schutz menschlicher Haut gegen Alterungsprozesse sowie vor oxidativem

Stress, d.h. gegen Schädigungen durch Radikale, wie sie z.B. durch

Sonneneinstrahlung, Wärme oder andere Einflüsse erzeugt werden. Dabei liegt sie in verschiedenen, für diese Anwendung üblicherweise verwendeten Darreichungsformen vor. So kann sie insbesondere als Lotion oder Emulsion, wie als Creme oder Milch (O/W, W/O, O/W/O, W/O/W), in Form ölig-alkoholischer, ölig-wässriger oder wässrig- alkoholischer Gele bzw. Lösungen, als feste Stifte vorliegen oder als Aerosol konfektioniert sein.

Die Zubereitung kann kosmetische Adjuvanten enthalten, welche in dieser Art von Zubereitungen üblicherweise verwendet werden, wie z.B.

Verdickungsmittel, weichmachende Mittel, Befeuchtungsmittel, grenzflächenaktive Mittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Mittel gegen Schaumbildung, Parfüms, Wachse, Lanolin, Treibmittel, Farbstoffe und/oder Pigmente, welche das Mittel selbst oder die Haut färben, und andere in der Kosmetik gewöhnlich verwendete Ingredienzien.

Man kann als Dispersions- bzw. Solubilisierungsmittel ein Öl, Wachs oder sonstigen Fettkörper, einen niedrigen Monoalkohol oder ein niedriges Polyol oder Mischungen davon verwenden. Zu den besonders bevorzugten Monoalkoholen oder Polyolen zählen Ethanol, i-Propanol,

Propylenglykol, Glycerin und Sorbit.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Emulsion, welche als Schutzcreme oder -Milch vorliegt und außer der oder den Verbin- düngen der Formel I beispielsweise Fettalkohole, Fettsäuren, Fettsäureester, insbesondere Triglyceride von Fettsäuren, Lanolin, natürliche und synthetische Öle oder Wachse und Emulgatoren in Anwesenheit von Wasser enthält.

Weitere bevorzugte Ausführungsformen stellen ölige Lotionen auf Basis von natürlichen oder synthetischen Ölen und Wachsen, Lanolin, Fettsäureestern, insbesondere Triglyceriden von Fettsäuren, oder öligalkoholische Lotionen auf Basis eines Niedrigalkohols, wie Ethanol, oder eines Glycerols, wie Propylenglykol, und/oder eines Polyols, wie Glycerin, und Ölen, Wachsen und Fettsäureestern, wie Triglyceriden von

Fettsäuren, dar.

Die erfindungsgemäße Zubereitung kann auch als alkoholisches Gel vorliegen, welches einen oder mehrere Niedrigalkohole oder -polyole, wie Ethanol, Propylenglykol oder Glycerin, und ein Verdickungsmittel, wie Kieselerde umfaßt. Die ölig-alkoholischen Gele enthalten außerdem natürliches oder synthetisches Öl oder Wachs.

Die festen Stifte bestehen aus natürlichen oder synthetischen Wachsen und Ölen, Fettalkoholen, Fettsäuren, Fettsäureestern, Lanolin und anderen Fettkörpern.

Ist eine Zubereitung als Aerosol konfektioniert, verwendet man in der Regel die üblichen Treibmittel, wie Alkane, Fluoralkane und Chlorfluoralkane.

Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind ein Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass mindestens eine Verbindung der Formel I mit Resten wie oben beschrieben mit einem kosmetisch oder dermatologisch oder für Nahrungsmittel geeigneten Träger vermischt wird, und die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung einer Zubereitung.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können dabei mit Hilfe von Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind.

Das Vermischen kann ein Lösen, Emulgieren oder Dispergieren der Verbindung gemäß Formel In dem Träger zur Folge haben.

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können dabei beispielsweise nach folgendem Schema erhalten werden:

Dabei stehen die Reste R ³ , R ⁴ und R ⁶ in obigem Schema für die erfindungsgemäßen Reste gemäß oben gegebener Definition oder für erfindungsgemäße Reste in denen die reaktive Funktion, beispielsweise die Hydroxyfunktion, in einer dem Fachmann bekannten Weise blockiert ist.

In einem erfindungsgemäß bevorzugten Verfahren wird ein Alkylester einer Chromen-4-on-carbonsäure mit einem Amin, vorzugsweise einem n- Alkylamine, wie Butylamin, Octylamin oder Dodecylamin, oder einem Diamin, wie vorzugsweise 3-Dimethylaminopropylamin, umgesetzt. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ammonium-Salze kann das resultierende Amin D beispielsweise mit lodmethan umgesetzt werden. Auf diesem Weg können die erfindungsgemäßen Verbindungen in wirtschaftlicher Weise - in wenigen Stufen mit hoher Ausbeute - erhalten werden. Ein entsprechendes Verfahren ist daher ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Der Alkylester der Chromen-4-on-carbonsäure nach Formel B kann dabei durch die Cyclisierung eines entsprechend substituierten o- Hydroxyacetophenones A mit einem geeigneten Ester unter basischen Bedingungen hergestellt werden. Dabei kann die Umsetzung analog zu Kelly, T ; Kim M. H.; J. Org. Chem. 1992, 57, 1593-97 erfolgen. Alternativ werden die freien Hydroxy-Gruppen acyliert, anschließend folgt eine

Baker-Venkatamaran-Umlagerung in basischen Bedingungen mit anschließend Ringschluss unter sauren Bedingungen. Entsprechende Umsetzungen, deren Adaption an die hier gewünschten Verbindungen dem Fachmann keinerlei Probleme bereitet, sind aus der Patentanmeldung WO 2002/060889 bekannt.

Durch übliche Umsetzungen an dem Ringsystem oder Derivatisierung der funktionellen Gruppen können weitere Derivate gemäß Formel I erhalten werden. Die dazu notwendigen Reaktionsbedingungen für solche

Reaktionen, wie beispielsweise Oxidationen, Reduktionen, Umesterungen, Veretherungen, findet ein Fachmann für derartige Synthesen problemlos in der allgemein zugänglichen Literatur zu organischen Reaktionen.

Es wurde auch festgestellt, dass Verbindungen der Formel I stabilisierend auf die Zubereitung wirken können. Bei der Verwendung in entsprechenden Produkten bleiben diese daher auch länger stabil und verändern ihr Aussehen nicht. Insbesondere bleibt auch bei längendauernder Anwendung bzw. längerer Lagerung die Wirksamkeit der Inhaltsstoffe, z.B. Vitamine, erhalten. Dies ist unter anderem besonders vorteilhaft bei Zusammensetzungen zum Schutz der Haut gegen die Einwirkung von UV-Strahlen, da diese Kosmetika besonders hohen Belastungen durch die UV-Strahlung ausgesetzt sind.

Die positiven Wirkungen von Verbindungen der Formel I ergeben deren besondere Eignung zur Verwendung in kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen.

Ebenso positiv sind die Eigenschaften von Verbindungen mit der Formel I zu werten für eine Verwendung in Nahrungsmitteln oder als Nahrungs- ergänzungsmitte! oder als „functional food". Die weiteren zu Nahrungsmitteln ausgeführten Erläuterungen gelten sinngemäß auch für Nahrungsergänzungsmittel und für „functional food".

Die Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert werden können, umfassen alle Materialien, die für den Verzehr durch Tiere oder für den Verzehr durch Menschen geeignet sind, beispielsweise Vitamine und Provitamine davon, Fette, Mineralien oder Aminosäuren. (Die Nahrungsmittel können fest sein aber auch flüssig, also als Getränk vorliegen). Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind dementsprechend die Verwendung einer Verbindung nach Formel I als Nahrungsmittelzusatz für die human- oder Tierernährung sowie Zubereitungen, die Nahrungsmittel oder Nahrungsergänzungsmittel sind und entsprechende

Träger enthalten.

Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert werden können, sind beispielsweise auch Nahrungsmittel, die aus einer einzigen natürlichen

Quelle stammen, wie z.B. Zucker, ungesüßter Saft, Nektar oder Püree von einer einzigen Pflanzenspezies, wie z.B. ungesüßter Apfelsaft (z.B. auch eine Mischung verschiedener Sorten Apfelsaft), Grapefruitsaft, Orangensaft, Apfelkompott, Aprikosennektar, Tomatensaft, Tomatensoße, Tomatenpüree usw. Weitere Beispiele für Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert werden können, sind Korn oder Getreide einer einzigen Pflanzenspezies und Materialien, die aus derartigen Pflanzenspezies hergestellt werden, wie z.B. Getreidesirup, Roggenmehl, Weizenmehl oder Haferkleie. Auch Mischungen von derartigen Nahrungsmitteln sind geeignet, um nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert zu werden, beispielsweise MultiVitaminpräparate, Mineralstoffmischungen oder gezuckerter Saft. Als weitere Beispiele für Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert werden können, seien Nahrungsmittelzubereitungen, beispielsweise zubereitete Cerealien, Gebäck, Mischgetränke, speziell für Kinder zubereitete Nahrungsmittel, wie Joghurt, Diätnahrungsmittel, kalorienarme Nahrungsmittel oder Tierfutter, genannt.

Die Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert werden können, umfassen somit alle genießbaren Kombinationen von Kohlehydraten, Lipiden, Proteinen, anorganischen Elementen, Spurenelementen, Vitaminen, Wasser oder aktiven Metaboliten von Pflanzen und Tieren.

Die Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereichert werden können, werden vorzugsweise oral angewendet, z.B. in Form von Speisen, Pillen, Tabletten, Kapseln, Pulver, Sirup, Lösungen oder Suspensionen.

Die mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel I angereicherten erfindungsgemäßen Nahrungsmittel können mit Hilfe von Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind.

Durch ihre Wirkung eignen sich Verbindungen der Formel I auch als Arzneimittelinhaltsstoff. Verbindungen der Formel I können beispielsweise zur vorbeugenden Behandlungen von Entzündungen und Allergien der Haut sowie in bestimmten Fällen zur Verhütung bestimmter Krebsarten verwendet werden. Insbesondere eignen sich Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungen, Allergien und Irritationen, insbesondere der Haut. Femer können Arzneimittel hergestellt werden in einer Wirkung als Venentonikum, als Hemmstoff für Cuperose, als Hemmstoff chemischer, physikalischer oder aktinischer Erytheme, als Mittel zur Behandlung empfindlicher Haut, als

Dekongestionsmittel, als Entwässerungsmittel, als Mittel zum Schlankmachen, als Antifaltenmittel, als Stimulatoren der Synthese von Komponenten der extrazellulären Matrix, als stärkendes Mittel zur Verbesserung der Hautelastizität und als Ansäuerungsmittel. Weiter zeigen in diesem Zusammenhang bevorzugte Verbindungen der Formel I antiallergische und anti-inflammatorische und antiirritative Wirkungen. Sie eignen sich daher zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Entzündungen oder allergischen Reaktionen.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert. Die Erfindung ist im gesamten beanspruchten Bereich ausführbar und nicht auf die hier genannten Beispiele beschränkt.

Beispiele

Beispiel 1: Ethyl-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylat Natrium (1.49 g, 65 mmol) wird in absolutem Ethanol gelöst (100 ml). Dietliyloxalat (5.12 g, 35 mmol) und 2-Hydroxyacetophenon (2.04 g, 15 mmol) werden in absolutem Ethanol (10 ml) gelöst und zu der Natriumethanolatlösung zugegeben. Die Lösung wird Ih unter Rückfluss gerührt. Mit konzentriertem HCl wird angesäuert. Der weiße Niederschlag wird abfiltriert und die gelbe Lösung aufkonzentriert. Nach Extraktion mit Ethylacetat und Trocknen über Na ₂ SO ₄ wird ein gelber Feststoff erhalten. Umkristallisation aus Methanol/Diisopropylether (4:1) liefert weiße Nadeln (3.20 g, 14.6 mmol, 98 %).

MP: 63 ⁰ C; IR (KBr): v (cm ^"1 ) = 3447, 3067, 2985, 2938, 1734, 1647, 1466, 758; ¹ H- NMR (600 MHz, CDCl ₃ ): δ [ppm] = 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3 H, CH ₃ ), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2 H, CH ₂ ), 7.11 (s, 1 H, H-3), 7.44 (ddd, J = 1.2 Hz, 7.1 Hz, 8.0 Hz, 1 H, H-6), 7.61 (ddd, J - 0.4 Hz, 1.2 Hz, 8.5 Hz, 1 H, H-8), 7.74 (ddd, J = 1.7 Hz, 7.1 Hz, 8.5 Hz, 1 H, H-7), 8.20 (ddd, J = 0.4 Hz, 1.7 Hz, 8.0 Hz, 1 H, H-5); ¹³ C-NMR (150 MHz, CDCl ₃ ): δ [ppm] = 14.1 (+, CH ₃ ), 63.0 (-, CH ₂ ), 114.8 (+, C-3), 118.8 (+, C-8), 124.4 (C _quat , C-9), 125.7 (+, C-5), 125.9 (+, C-6), 134.7 (+, C-I), 152.2 (C _quab C-2), 156.0 (C _quat , C-10), 160.6 (C _quat , C=O), 178.4 (Cq _uat , C-4); MS (ESI-MS, EtOH/MeOH + 10 mmol/1 NH ₄ OAc) m/z (%): 219 (100) [MH] ⁺ ; Elementar Analyse: C ₁₂ Hi ₀ O ₄ CaIc: C 66.05; H 4.62; Found: C 66.07; H 4.72;

Beispiel 2: 4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylsäure-Butylamid

Ethyl-4-oxo-4H-Cliromen-2-Carboxylat aus Beispiel 1 (655 mg, 3 mmol) wird in Butylamin (658 mg, 9 mmol) gelöst und bei 50 ⁰ C 10 Minuten gerührt. Die Lösung wird verdampft und ein gelber Feststoff erhalten. Eisessig (5 ml) wird zugegeben und bei 7O ⁰ C 10 Minuten gerührt. Die Mischung wird in Eiswasser gegeben und der entstehende weiße Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Urnkristallisation des weißen Feststoffes aus Ethylacetat liefert weiße Nadeln (630 mg, 2.6 mmol, 86 %).

MP: 130 ⁰ C; IR (KBr): v (cm ^"1 ) = 3319, 3079, 2954, 2868, 1685, 1642, 1387, 755; UV/VIS (MeOH): λ _max [nm] (log ε) = 202 (4.37), 236 (4.29), 305 (3.85); ¹ H-NMR (300 MHz, DMSO): δ [ppm] = 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3 H, CH ₃ ), 1.34 (qd, J = 7.2 Hz, 14.1 Hz, 2 H, CH ₂ ), 1.54 (XX, J = 7.2 Hz, 2 H, CH ₂ ), 3.30 (q, J = 7.2 Hz, 2 H, CH ₂ ), 6.82 (s, 1 H, H- 3), 7.53 (ddd, J = 1.0 Hz, 7.1 Hz, 8.0 Hz, 1 H, H-6), 7.73 (dd, J = 1.0 Hz, 8.5 Hz, 1 H, H-8), 7.89 (ddd, J = 1.7 Hz, 7.1 Hz, 8.5 Hz, 1 H, H-7), 8.05 (dd, 1.7 Hz, 8.0 Hz, 1 H, H-5), 9.10 (t, J = 5.6 Hz, 1 H, N-H); ¹³ C-NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] = 13.6 (+, CH ₃ ), 19.5 (-, CH ₂ ), 30.8 (-, CH ₂ ), 38.8 (-, CH ₂ ), 110.2 (-, C-3), 118.7 (+, C-8), 123.5 (C _quat , C-9), 124.8 (+, C-5), 125.9 (+, C-6), 134.9 (+, C-7), 155.0 (C _quβb C-2), 155.7 (C _quat , C-10), 158.7 (C _quat , C=O), 177.2 (Cq _Uat , C-4); MS (CI-MS, NH ₃ ) m/z (%): 263.1 (100) [M+NH ₃ ] ⁺ , 246.1 (26) [MH] ⁺ ; Elementar Analyse: C ₁₄ Hi ₅ NO ₃ CaIc: C 68.56; H 6.16; N 5.71; Found: C 68.58; H 6.04; N 5.61;

Beispiel 3: 4-Oxo-4H-Chromen~2-Carboxylsäure-Octylamid

Ethyl-4-Oxo-4H-ClxiOmen-2-Carboxylat aus Beispiel 1 (655 mg, 3 mmol) und Octylamin (1163 mg, 9 mmol) werden in Dichlormethan (5 ml) gelöst und 10 Minuten unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wird verdampft und ein hellgelber Feststoff erhalten. Eisessig (5 ml) wird zugegeben und bei 70°C 10 Minuten gerührt. Die Mischung wird in Eiswasser gegeben und mit Ethylacetet extrahiert. Die organische Schicht wird über Na ₂ SO ₄ getrocknet und ein gelber Feststoff erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat liefert weiße Nadeln (826 mg, 2.7 mmol, 91 %).

MP: 131 ⁰ C; IR (KBr): v (cm ^"1 ) = 3314, 2927, 2849, 1684, 1646, 1529, 1392, 751; UV/VIS (MeOH): λ _max [nm] (log ε) = 202 (4.36), 236 (4.29), 305 (3.84); ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ [ppm] = 0.85 - 0.91 (m, 3 H, CH ₃ ), 1.24 - 1.46 (m, 10 H, 5 x CH ₂ ), 1.61 - 1.72 (m, 2 H, CH ₂ ), 3.49 (tq, J = 6.2 Hz, 7.2 Hz, 2 H, CH ₂ ), 6.91 (s, IH, N-H), 7.16 (s, 1 H, H-3), 7.45 (ddd, J = 1.0 Hz, 7.2 Hz, 8.1 Hz, 1 H, H-6), 7.52 (dd, J - 0.5 Hz, 8.5 Hz, 1 H, H-8), 7.73 (ddd, J = 1.7 Hz, 7.2 Hz, 8.5 Hz ₅ 1 H ₅ H-7), 8.22 (dd, J = 1.7 Hz, 8.0 Hz, 1 H, H-5); ¹³ C-NMR (75 MHz, CDCl ₃ ): δ [ppm] = 14.1 (+, CH ₃ ), 22.6 (-, CH ₂ ), 26.7 (-, CH ₂ ), 27.0 (-, CH ₂ ), 29.1 (-, CH ₂ ), 29.2 (-, CH ₂ ), 29.5 (-, CH ₂ ), 31.8 (-, CH ₂ ), 40.1 (-, CH ₂ ), 112.1 (+, C-3), 118.0 (+, C-8), 124.4 (C _quat5 C-9), 126.0 (+, C-5), 126.2 (+, C-6), 134.5 (+, C-7), 154.8 (C _qU a _t , C-2), 155.3 (C _qua t, C-10), 159.2 (C _quat , C=O), 178.2 (C _quat5 C-4); MS (CI- MS, NH ₃ ) m/z (%): 319.1 (100) [M+NH ₃ ] ⁺ , 302.1 (40) [MH] ⁺ ; Elementar Analyse: C ₁₈ H ₂₃ NO ₃ CaIc: C 71.73; H 7.69, N 4.65; Found: C 71.62; H 7.58, N 4.43;

Beispiel 4: 4-Oxo-4H-Chromen-2-CarboxyIsäure-Dodecylamid

Ethyl-4-Oxo-4H-Cliromen-2-Carboxylat aus Beispiel 1 (1.96 g, 9 mmol) und Dodecylamin (5.0 g, 27 mmol) werden in Dichlormethan (10 ml) gelöst und 10 Minuten unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wird verdampft und ein hellgelber Feststoff erhalten.

Eisessig (10 ml) wird zugegeben und bei 70 ⁰ C 10 Minuten gerührt. Die Mischung wird in

Eiswasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über

Na ₂ SO ₄ getrocknet und ein gelber Feststoff erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat liefert weiße Nadeln (2.30 g, 6.4 mmol, 71 %).

MP: 108 ⁰ C; IR (KBr): v (cm ^"1 ) = 3319, 2959, 2932, 2850, 1982, 1642, 1522, 1387, 753; UV/VIS (MeOH): λ _max [nm] (log ε) = 203 (4.37), 236 (4.29), 305 (3.83); ¹ H-NMR (300 MHz, DMSO): δ [ppm] = 0.83 (t, J - 6.7 Hz, 3 H, CH ₃ ), 1.16 - 1.33 (m, 18 H, 9 x CH ₂ ), 1.48 - 1.60 (m, 2 H, CH ₂ ), 3.28 (m, 2 H, CH ₂ ), 6.81 (s, IH, H-3), 7.53 (ddd, J = 1.0 Hz, 7.2 Hz, 8.0 Hz, 1 H, H-6), 7.73 (dd, J = 0.6 Hz, 8.5 Hz, 1 H, H-8), 7.89 (ddd, J = 1.7 Hz, 7.2 Hz, 8.5 Hz, 1 H, H-T), 8.05 (dd, J = 1.7 Hz, 8.0 Hz, 1 H, H-5), 9.12 (t, J = 5.8 Hz, 1 H, N-H); ¹³ C-NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] = 13.8 (+, CH ₃ ), 22.0 (-, CH ₂ ), 26.3 (-, CH ₂ ), 28.6 (-, CH ₂ ), 28.7 (-, CH ₂ ), 28.8 (-, CH ₂ ), 28.9 (-, CH ₂ ), 28.9 (-, CH ₂ ), 28.9 (-, CH ₂ ), 31.2 (-, CH ₂ ), 39.2 (-, CH ₂ ), 39.4 (-, CH ₂ ), 110.2 (+, C-3), 118.7 (+, C-8), 123.5 (C _qua t, C- 9), 124.8 (+, C-5), 125.9 (+, C-6), 134.9 (+, C-7), 155.0 (C _quab C-2), 155.7 (C _quat , C-10), 158.7 (Cq _uat , C=O), 177.2 (C _quat , C-4); MS (CI-MS, NH ₃ ) m/z (%): 375.2 (100) [M+NH ₃ ] ⁺ , 358.2 (56) [MH] ⁺ ; Elementar Analyse: C ₂₂ H ₃₁ NO ₃ CaIc: C 73.92; H 8.74; N 3.92; Found: C 73.75; H 8.75; N 3.74;

Beispiel 5:

4~Oxo-4H-Chromen-2-CarboxyIsäure (3-Dimethylamino-Propyl)-Amid

Etliyl-4-Oxo-4H-Cliromen-2-Carboxylat (655 mg, 3 mmol) und 3-Dimethylamino- Propylamin (920 mg, 9 mmol) werden in Dichlormethan (5 ml) gelöst und 20 Minuten unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wird verdampft, Eisessig (5 ml) zugegeben und die

Lösung bei 70°C 10 Minuten gerührt. Die Mischung wird in Eiswasser gegeben und mit

Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über Na ₂ SO ₄ getrocknet und ein gelber

Feststoff erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat liefert weiße Nadeln (691 mg, 2.5 mmol, 84 %).

MP: 125 ⁰ C; IR (KBr): v (cm ^"1 ) = 3289, 2976, 2946, 2805, 1686, 1640, 1534, 1460, 1392, 759; UV/VIS (MeOH): λ _max [nm] (log ε) = 203 (4.37), 236 (4.29), 305 (3.84); ¹ H-NMR (300 MHz, DMSO): δ [ppm] = 1.69 (p, J = 6.9 Hz, 2 H, CH ₂ ), 2.15 (s, 6 H, 2 x CH ₃ ), 2.28 (t, J - 6.9 Hz, 2 H, CH ₂ ), 3.33 (dd, J = 7.2 Hz, 12.7 Hz, 2 H, CH ₂ ), 6.82 (s, 1 H, H-3), 7.53 (ddd, J = 1.0 Hz, 7.2 Hz, 8.0 Hz, 1 H, H-6), 7.71 (dd, J = 0.7 Hz, 8.5 Hz, 1 H, H- 8), 7.89 (ddd, J = 1.7 Hz, 7.2 Hz, 8.5 Hz, 1 H, H-7), 8.05 (dd, J = 1.7 Hz, 8.0 Hz, 1 H, H-5), 9.25 (t, J = 5.5 Hz, 1 H, N-H) ; ¹³ C-NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] = 26.4 (-, CH ₂ ), 38.0 (-, CH ₂ ), 45.1 (+, 2 x CH ₃ ), 56.9 (-, CH ₂ ), 110.2 (+, C-3), 118.6 (+, C-8), 123.5 (C _quat , C-9), 124.9 (+, C-5), 125.9 (+, C-6), 134.9 (+, C-7), 155.0 (C _quatj C-2), 155.6 (C _quat , C-10), 158.7 (Cquat, C=O), 177.2 (C _quat , C-4); MS (PI-EIMS) m/z (%): 58.1 (100) [Me ₂ N=CH ₂ J ⁺ , 274.1 (11) [M] ^+' ; Elementar Analyse: C ₁₅ H ₁₈ N ₂ O ₃ CaIc: C 65.68; H 6.61; N 10.21; Found: C 65.63; H 6.41; N 10.08;

Beispiel 6: Trimethyl-{3-[(4-Oxo-4H-Chromen-2-Carbonyl)-Amino]-PropyI}-A mmonium Iodid

IodmeÜian (260 mg, 1.83 mmol) wird in Chloroform (5 ml) gelöst und in eine Lösung aus 4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylsäure (3-Dimethylamino-Propyl)-Amid aus Beispiel 5 (500 mg, 1.82 mmol) in Chloroform (5 ml) gegeben. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur 30 Minuten und dann unter Rückfluss 15 Minuten gerührt, wobei sich ein Niederschlag bildet. Der gelbe Niederschlag wird abfiltriert und mit Chloroform gewaschen und ein gelber Feststoff erhalten (578 mg, 1.39 mmol, 76 %).

MP: 240 °C+; IR (KBr): v (cm ^"1 ) - 3404, 3022, 2956, 1673, 1643, 1458, 740; UV/VIS (CH ₃ CN): λ _max [um] (log ε) = 204 (4.62), 246 (4.43), 304 (3.83); ¹ H-NMR (300 MHz, DMSO): δ [ppm] = 1.95 - 2.06 (m, 2 H, CH ₂ ), 3.07 (s, 9 H, 3 x CH ₃ ), 3.34 - 3.44 (m, 6 H, 2 x CH ₂ ), 6.86 (s, 1 H, H-3), 7.55 (ddd, J = 1.0 Hz, 7.2 Hz, 8.0 Hz, 1 H, H-6), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1 H, H-8), 7.92 (ddd, J = 1.7 Hz, 7.2 Hz, 8.5 Hz, 1 H, YL-T), 8.06 (dd, J = 1.7 Hz, 8.0 Hz, 1 H, H-5), 9.25 (t, J = 5.9 Hz, 1 H, N-H) ; ¹³ C-NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] = 22.6 (-, CH ₂ ), 36.3 (-, CH ₂ ), 52.1 (+, CH ₃ ), 52.2 (+, CH ₃ ), 52.2 (+, CH ₃ ), 63.2 (-, CH ₂ ), 110.5 (+, C-3), 118.6 (+, C-8), 123.5 (C _quat , C-9), 124.9 (+, C-5), 126.0 (+, C-6), 135.0 (+, C-7), 155.0 (C _qua t, C-2), 155.4 (C _quat , C-10), 159.2 (C _quat , C=O), 177.2 (C _quat , C-4); MS (ESI, H ₂ O/AcN) m/z (%): 289.0 (100) [K] ⁺ ; Elementar Analyse: C ₁₆ H ₂₁ N ₂ O ₃ I CaIc: C 46.17; H 5.08; N 6.73; Found: C 45.79; H 4.70; N 6.51;

Beispiel 7: Ethyl-7-Hydroxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-CarboxyIat

Natrium (1.84 g, 80 mmol) wird in absolutem Ethanol gelöst (100 ml). Diethyloxalat (7.31 g, 50 mmol) und 2,4-Dihydroxyacetophenon (2.28 g, 15 mmol) werden in absolutem Ethanol (10 ml) gelöst und zu der Natriumethanolatlösung zugegeben. Die Lösimg wird Ih unter Rückfluss gerührt. Mit konzentriertem HCl wird angesäuert. Der weiße Niederschlag wird abfiltriert und das gelb/braune Filtrat aufkonzentriert. Nach Extraktion mit Ethylacetat, Trocknen über Na ₂ SO ₄ wird ein hell oranger Feststoff erhalten. Umkristallisation aus Methanol/Diisopropylether (3:1) liefert weiße Nadeln (2.78 g, 12 mmol, 79 %).

MP: 210 - 211 °C; IR (KBr): v (cm ^'1 ) = 3521, 3109, 1742, 1640, 1601, 1570, 1456, 1253, 829; UV/VIS (MeOH): λ _max [im] (log ε) = 211 (4.44), 239 (4.24), 313 (3.96); ¹ H- NMR (600 MHz, DMSO): δ [ppm] = 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3 H, CH ₃ ), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2 H, CH ₂ ), 6.82 (s, 1 H, H-3), 6.90 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, H-8), 6.96 (dd, J = 2.2 Hz, 8.7 Hz, 1 H, H-6), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1 H, H-5), 11.02 (s, 1 H, OH); ¹³ C-NMR (150 MHz, DMSO): δ [ppm] = 13.8 (+, CH ₃ ), 62.5 (-, CH ₂ ), 102.4 (+, C-8), 113.6 (+, C-3), 115.8 (+, C-6), 116.6 (C _q uat, C-9), 126.7 (+, C-5), 151.5 (C _quat , C-2), 157.1 (C _quat , C-10), 159.9 (C _quat , C=O), 163.5 (C _quat , C-7), 176.1 (C _quat , C-4); MS (EI-MS, 70 eV) m/z (%): 234.1 (100) [M] ^+' ; HRMS (Ci ₂ H ₁₀ Os) ^+' CaIc: 234.0528; Found: 234.0528 ± 0.76 ppm; Elementar Analyse: C ₁₂ Hi ₀ O ₅ CaIc: C 61.54; H 4.30; Found: C 60.97; H 4.21;

Beispiel 8: 7-Hydroxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-CarboxyIsäure-Butylamid

Ethyl-7-HydiOxy-4-Oxo-4H-CliiOmen-2-Carboxylat (585 mg, 2.5 mmol) und Butylamin (512 mg, 7 mmol) werden in Dichlormethan (10 ml) gelöst und 10 Minuten unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wird verdampft und ein hellgelber Feststoff erhalten. Eisessig (10 ml) wird zugegeben und bei 7O ⁰ C 10 Minuten gerührt. Die Mischung wird in Eiswasser gegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Ethylacetate/Diisopropylether (4:1) liefert einen braunen Feststoff (573 mg, 2.2 mmol, 88 %).

MP: 240 ⁰ C+; IR (KBr): v (ein ¹ ) = 3340, 3195, 3081, 2960, 2875, 1639, 1618, 1394, 829; UV/VIS (MeOH): λ _max [nm] (log ε) = 211 (4.41), 238 (4.31), 307 (3.98); ¹ H-NMR (300 MHz, DMSO): δ [ppm] = 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3 h, CH ₃ ), 1.32 (qd, J = 7.2 Hz, 14.2 Hz, 2 H, CH ₂ ), 1.47 - 1.58 (m, 2 H, CH ₂ ), 3.28 (dd, J = 6.9 Hz, 13.2 Hz, 2 H, CH ₂ ), 6.69 (s, 1 H, H-3), 6.94 (dd, J = 2.3 Hz, 8.7 Hz, 1 H, H-6), 6.99 (d, J = 2.2, 1 H, H-8), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1 H, H-5), 9.06 (t, J - 5.8 Hz, N-H), 10.98 (s, 1 H, OH); ¹³ C-NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] = 13.6 (+, CH ₃ ), 19.5 (-, CH ₂ ), 30.9 (-, CH ₂ ), 38.8 (-, CH ₂ ), 102.6 (+, C-8), 110.1 (+, C-3), 115.6 (+, C-6), 116.4 (C _quat , C-9), 126.6 (+, C-5), 155.1 (C _quat , C-2), 156.9 (C _quat , C-10), 158.8 (C _quat , C=O), 163.1 (C _quat , C-7), 176.3 (C _quat , C-4); MS (CI-MS, NH ₃ ) m/z (%): 262.2 (100) [MH] ⁺ ; Elementar Analyse: C ₁₄ H ₁₅ NO ₄ CaIc: C 64.36; H 5.79; N 5.36; Found: C 64.12; H 5.48; N 5.11;

Beispiel 9: 7-Hydroxy-4-Oxo-4H-ChiOmen-2-Carboxylsäure-OctyIamid

Ethyl-7-Hydroxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylat (585 mg, 2.5 mmol) und Octylamin (905 mg, 7 mmol) werden in Diclilormethan gelöst (10 ml) und 10 Minuten unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wird verdampft und ein brauner Feststoff erhalten. Eisessig (10 ml) wird zugegeben und 10 Minuten bei 7O ⁰ C gerührt. Die Mischung wird in Eiswasser gegeben und ein Niederschlag erhalten, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Umkristallisation aus Ethylacetat liefert einen weißen Feststoff (642 mg, 2.0 mmol, 81 %).

MP: 215 ⁰ C; IR (KBr): v (cm ^"1 ) = 3256, 3155, 2947, 2919, 2853, 1634, 1598, 1530, 1388, 1242, 838; UV/VIS (MeOH): λ _max [um] (log ε) = 210 (4.44), 238 (4.33), 308 (3.99); ¹ H-NMR (600 MHz, DMSO): δ [ppm] = 0.84 (t, J = 6.7 Hz, 3 H, CH ₃ ), 1.20 - 1.31 (m, 10 H, 5 x CH ₂ ), 1.50 - 1.56 (m, 2 H, CH ₂ ), 3.27 (dd, J = 6.7 Hz, 13.4 Hz, 2 H, CH ₂ ), 6.69 (s, 1 H, H-3), 6.94 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.7 Hz, 1 H, H-6), 6.99 (d, J = 1.9 Hz, 1 H, H-8), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1 H, H-5), 9.03 (t, J = 5.5 Hz, 1 H, N-H), 10.96 (s, 1 H, OH); ¹³ C-NMR (150 MHz, DMSO): δ [ppm] = 13.8 (+, CH ₃ ), 22.0 (-, CH ₂ ), 26.3 (-, CH ₂ ), 28.5 (-, CH ₂ ), 28.6 (-, CH ₂ ), 28.7 (-, CH ₂ ), 31.1 (-, CH ₂ ), 39.1 (-, CH ₂ ), 102.6 (+, C-8), 110.1 (+, C-3), 115.6 (+, C-6), 116.4 (C _quab C-9), 126.6 (+, C-5), 155.1 (C _quab C-2), 156.9 (C _qua t, C-10), 158.8 (C _quab C=O), 163.1 (Cq _uat , C-I), 176.2 (C _quat , C-4); MS (ESI, DCM/MeOH + 10 mmol/1 NH ₄ Ac) m/z (%): 318.1 (100) [MH] ⁺ ; Elementar Analyse: C ₁₈ H ₂₃ NO ₄ CaIc: C 68.12; H 7.30; N 4.41; Found: C 67.85; H 7.30; N 4.24;

Beispiel 10: 7-Hydroxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylsäure (3-Dimethylamino-PropyI)-Amid

Ethyl-7-Hydroxy-4-Oxo-4H-Cliromen-2-Carboxylat (1.17 g, 5 mmol) und 3-Dimemylammopropylamin (1.53 g, 15 mmol) werden in Dichlormethan (10 ml) gelöst und Ih unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wird verdampft, Eisessig (10 ml) zugegeben und 10 Minuten bei 7O ⁰ C gerührt. Die Mischung wird in Eiswasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit Natriumliydrogencarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit konzentriertem HCl angesäuert und dann getrocknet. Es wird ein gelber Feststoff erhalten. Der gelbe Feststoff wird in Methanol gegeben und ein weißer Feststoff kristallisiert aus. Das gelbe Filtrat wird getrocknet und wiederholt in Methanol gelöst, bis kein weißer Feststoff mehr auskristallisiert. Die gelbe Ursprungslösung wird verdampft und ein gelber Feststoff erhalten, der in siedendem Ethanol gelöst, abfiltriert und getrocknet wird und einen gelben Feststoff liefert (1.37 g, 4.7 mmol, 94 %).

MP: 240 ⁰ C+; IR (ICBr): v (ein ¹ ) =3455, 3273, 3064, 2999, 1683, 1650, 1619, 1548, 1468, 1272, 786; UV/VIS (MeOH): λ _max [nm] (log ε) = 210 (3.92), 237 (3.80), 307 (3.46); ¹ H-NMR (300 MHz, DMSO): δ [ppm] = 2.00 (t, J - 7.2 Hz, 2 H, CH ₂ ), 2.72 (s, 6 H, 2 x CH ₃ ), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2 H, CH ₂ ), 3.02 - 3.18 (m, 2 H, CH ₂ ), 6.72 (s, 1 H, H-3), 7.00 (dd, J = 2.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H, H-6), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, H-5), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1 H, H-8), 9.40 (t, J = 5.9 Hz, 1 H, N-H), 11.36 (s, 1 H, OH); ¹³ C-NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] = 21.8 (-, CH ₂ ), 36.0 (-, CH ₂ ), 41.8 (+, 2 x N-CH ₃ ), 53.3 (-, CH ₂ ), 102.7 (+, C-8), 110.2 (+, C- 3), 115.8 (+, C-6), 116.3 (C _quat , C-9), 126.5 (+, C-5), 154.8 (C _quab C-2), 156.9 (C _quat , C-10), 159.2 (C _quat , C=O), 163.4 (C _quat , C-7), 176.3 (C _quab C-4); MS (ESI, DCM/MeOH + 10 mmol/1 NH ₄ Ac) m/z (%): 291.1 (100) [MH] ⁺ ; HRMS (Ci ₅ Hi ₈ N ₂ O ₄ ^ ^' CaIc: 290.1266; Found: 290.1266 ± 0.7 ppm;

Beispiel 11:

{3-[(7-Hydroxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-CarbonyI)-Ammo]-Propyl} -Trimethyl- Ammonium Iodid

7-Hydroxy-4-Oxo-4H-ChiOmen-2-Carboxylsäure (3-Dimethylamino-Propyl)-Amid (436 mg, 1.5 mmol) wird in Acetonitril (30 ml) gegeben, das Natriumcarbonat enthält (415 mg, 5 mmol). Iodmethan (227 mg, 1.6 mmol) wird der Lösung zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird getrocknet und in Methanol resuspendiert. Ein weißer Niederschlag wird abfütriert, die entstandene gelbe Flüssigkeit getrocknet und ein gelber Feststoff erhalten (439 mg, 1 mmol, 68 %).

MP: 240 ⁰ C+; IR (KBr): v (cm ^'1 ) = 3445, 3266, 3064, 2979, 1681, 1645, 1252, 832; ¹ H-NMR (300 MHz, DMSO): δ [ppm] - 1.90 - 2.02 (m, 2 H, CH ₂ ), 3.07 (s, 9 H, 3 x CH ₃ ), 3.27 - 3.40 (m, 4 H, 2 x CH ₂ ), 6.66 (s, 1 H, H-3), 6.80 (d, J - 2.2 Hz, 1 H, H-8), 6.83 (dd, J = 2.2 Hz, 8.6 Hz, 1 H, H-6), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, H-5), 9.15 (t, J = 5.9 Hz, 1 H, N-H); ¹³ C-NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] = 22.7 (-, CH ₂ ), 36.2 (-, CH ₂ ), 52.1 (+, 3 x N-CH ₃ ), 63.2 (-, CH ₂ ), 102.3 (+, C-8), 110.2 (+, C-3), 114.5 (C _quat , C-9), 117.2 (+, C-6), 126.2 (+, C- 5), 154.3 (C _quat , C-2), 157.4 (C _quat , C-10), 159.4 (C _quat , C=O), 167.1 (C _quab C-7), 175.9 (C _quat , C-4); MS (ESI, H ₂ O/AcN) m/z (%): 305.0 (100) [M] ⁺ ; HRMS (Ci ₆ H ₂ iN ₂ O ₄ ) ⁺ CaIc: 305.1501; Found: 305.1500 ± 1.23 ppm;

Beispiel 12: EthyJl-7-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylat

Natrium (1.49 g, 65 mmol) wird in absolutem Ethanol gelöst (100 ml). Diethyloxalat

(5.12 g, 35 mmol) und 2-HydiOxy-4-Methoxyacetophenon (2.49 g, 15 mmol) werden in absolutem Ethanol (10 ml) gelöst und zu der Natriumethanolatlösung zugegeben. Die

Lösung wird Ih unter Rückfluss gerührt. Mit konzentriertem HCl wird angesäuert. Der weiße Niederschlag wird abfiltriert und die gelbe Lösung aufkonzentriert. Nach Extraktion mit Ethylacrylat, Trocknen über Na ₂ SO ₄ wird ein gelber Feststoff erhalten.

Umkristallisation aus Methanol/Diisopropylether (4:1) liefert einen gelben Feststoff (3.65 g, 14.7 mmol, 98 %).

MP: 109 ⁰ C; IR (KBr): v (cm ^"1 ) = 3459, 3110, 2997, 2856, 1742, 1664, 1628, 1442, 1258, 838; UV/VIS (MeOH): λ _max [ran] (log ε) = 212 (4.44), 238 (4.29), 310 (4.01); ¹ H- NMR (300 MHz, DMSO): δ [ppm] = 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3 H, CH ₃ ), 3.91 (s, 3 H, 0-CH ₃ ), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2 H, CH ₂ ), 6.85 (s, 1 H, H-3), 7.07 (dd, J = 2.4 Hz, 8.9 Hz, 1 H, H-6), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1 H, H-8), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 1 H, H-5); ¹³ C-NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] = 13.8 (+, CH ₃ ), 56.2 (+, 0-CH ₃ ), 62.5 (-, CH ₂ ), 100.8 (+, C-8), 113.8 (+, C-3), 115.6 (+, C-6), 117.5 (C _quat , C-9), 126.7 (+, C-5), 151.5 (C _quat , C-2), 157.1 (C _quat , C-10), 159.9 (C _quat , C=O), 163.5 (C _quat , C-7), 176.1 (C _quat) C-4); MS (EI-MS, 70 eV) m/z (%): 248.1 (100) [M] ^+' ; Elementar Analyse: C ₁₃ H ₁₂ O ₅ CaIc: C 62.9; H 4.87; Found: C 62.67; H 4.67;

Beispiel 13: 7-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylsäure-Butylamid

Ethyl-7-Methoxy-4-Oxo-4H-ChiOmen-2-Carboxylat (590 mg, 2.4 mmol) und Butylamin (512 mg, 7 mmol) werden in Dichlormethan (10 ml) gelöst und 10 Minuten unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wird verdampft und ein hellgelber Feststoff erhalten. Eisessig (10 ml) wird zugefügt und bei 70 ⁰ C 10 Minuten gerührt. Die Mischung wird in Eiswasser gegeben, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Dichloiiiαethane/Diisopropylether (1 :1) liefert weiße Nadeln (562 mg, 2.0 mmol, 86 %).

MP: 130 ⁰ C; IR (KBr): v (cm- ¹ ) = 3349, 2959, 2869, 1655, 1610, 1357, 843; UV/VIS (MeOH): λ _max [nm] (log ε) = 212 (4.42), 236 (4.35), 255 (sh 4.10), 304 (4.04); ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ [ppm] = 0.97 (t, J = 7.3 Hz ₅ 3 H, CH ₃ ), 1.43 (qd, J = 7.3 Hz, 14.4 Hz, 2 H, CH ₂ ), 1.64 (td, J = 7.3 Hz, 14.9 Hz, 2 H, CH ₂ ), 3.48 (dd, J = 6.9 Hz, 13.4 Hz, 2 H, CH ₂ ), 3.91 (s, 3 H, 0-CH ₃ ), 6.89 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, H-8), 6.99 (dd, J = 1.9 Hz, 8.9 Hz, 1 H, H-6), 7.09 (s, 1 H, H-3), 8.10 (d, J = 8.9 Hz, 1 H, H-5); ¹³ C-NMR (75 MHz, CDCl ₃ ): δ [ppm] = 13.8 (+, CH ₃ ), 20.1 (-, CH ₂ ), 31.5 (-, CH ₂ ), 39.8 (-, CH ₂ ), 56.0 (+, 0-CH ₃ ), 100.4 (+, C-8), 112.2 (+, C-3), 115.0 (+, C-6), 118.2 (C _quat) C-9), 127.4 (+, C-5), 154.6 (Cqua _t , C-2), 157.0 (C _quat , C-IO), 159.3 (C _quat , C=O), 164.7 (C _quat , C-7), 177.5 (C _quat , C-4); MS (CI-MS, NH ₃ ) m/z (%): 276.2 (100) [MH] ⁺ ; Elementar Analyse: C ₁₅ H _n NO ₄ CaIc: C 65.44; H 6.22; N 5.09; Found: C 65.43; H 5.82; N 4.91;

Beispiel 14 7-Methoxy-4-Oxo-4H-Chroraen-2-Carboxylsäure (3-Dimethylamino-Propyl)-Amid

Ethyl-7-Methoxy-4-Oxo-4H-Cliromen-2-Carboxylat (620 mg, 2.5 mmol) und

3-Dimethylaminopropylamin (766 mg, 7.5 mmol) werden in Dichlormethan gelöst (10 ml) und die Mischung Ih unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wird verdampft, Eisessig (10 ml) zugegeben und die Lösung bei 70 ⁰ C 10 Minuten gerührt. Die Mischung wird in Eiswasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit

Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über Na ₂ SO ₄ getrocknet und verdampft und liefert einen gelben Feststoff (654 mg, 2.1 mmol, 86 %).

MP: 127 - 128 ⁰ C; IR (ICBr): v (cm ^"1 ) = 3440, 3257, 3032, 2950, 1667, 1630, 1442, 845; ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ [ppm] = 1.79 (td, J = 5.9 Hz, 11.8 Hz, 2 H ₅ CH ₂ ), 2.36 (s, 6 H, 2 x CH ₃ ), 2.51 - 2.58 (m, 2 H, CH ₂ ), 3.58 (td, J = 5.2 Hz, 5.9 Hz, 2 H, CH ₂ ), 3.91 (s, 3 H, 0-CH ₃ ), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, H-5), 6.99 (dd, J = 2.3 Hz, 8,9 Hz, H-6), 7.05 (s, 1 H, H-3), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 1 H, H-8), 9.28 (s, 1 H, N-H); ¹³ C-NMR (75 MHz, CDCl ₃ ): δ [ppm] = 24.8 (-, CH ₂ ), 40.6 (-, CH ₂ ), 45.6 (+, 2 x N-CH ₃ ), 55.8 (+, 0-CH ₃ ), 59.2 (-, CH ₂ ), 100.5 (+, C-8), 111.8 (H-, C-3), 114.5 (+, C-6), 118.3 (C _quat) C-9), 127.5 (+, C-5), 155.1 (Cquat, C-2), 157.1 (Cquat, C-10), 159.2 (Cquat, C=O), 164.6 (Cquat, C-7), 177.7 (Cquat, C-4);

MS (ESI, H ₂ O/AcN) m/z (%): 305.0 (100) [MH] ⁺ ; HRMS (Ci ₆ H ₂₀ N ₂ O ₄ ) ^"1"" CaIc: 304.1423; Found: 304.1421 ± 0.44 ppm;

Beispiel 15:

{3-[(7-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carbonyl)-Amino]-Propyl }-Trimethyl- Ammonium Iodid

7-Methoxy-4-Oxo-4H-ChiOmen-2-Carboxylsäure (3-Dimethylamino-Propyl)-Amid (456 mg, 1.5 mmol) wird, in Chloroform gelöst (10 ml), Iodmethan (284 mg, 2 mmol) zugegeben und die Mischung Ih bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird unter Rückfluss 10 Minuten erhitzt, der Niederschlag abfiltriert und mit Chloroform gewaschen. Der Niederschlag wird getrocknet und liefert einen weißen Feststoff (575 mg, 1.3 mmol, 86 %).

MP: 208 ⁰ C (decomposition); IR (KBr): v (cm ^"1 ) = 3490, 3411, 3257, 3012, 2954, 1676, 1633, 1604, 1442, 848; UV/VIS (CH ₃ CN): λ _max [nm] (log ε) = 210 (4.47), 242 (4.32), 304 (3.80); ¹ H-NMR (600 MHz, DMSO): δ [ppm] = 1.97 - 2.03 (m, 2 H, CH ₂ ), 3.07 (s, 9 H, 3 x CH ₃ ), 3.35 - 3.39 (m, 2 H, CH ₂ ), 3.36 - 3.41 (m, 2 H, CH ₂ ), 3.93 (s, 3 H, 0-CH ₃ ), 6.78 (s, 1 H, H-3), 7.13 (dd, J = 2.4 Hz, 8.9 Hz, H-6), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1 H, H-8), 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 1 H, H-5), 9.19 (s, 1 H, N-H); ¹³ C-NMR (150 MHz, DMSO): δ [ppm] = 22.7 (-, CH ₂ ), 36.3 (-, CH ₂ ), 52.2 (+, 3 x N-CH ₃ ), 56.1 (+, 0-CH ₃ ), 63.3 (-, CH ₂ ), 100.8 (+, C-8), 110.6 (+, C-3). 115.3 (+, C-6), 117.5 (C _quat , C-9), 126.5 (+, C-5), 155.1 (C _quat; C-2), 156.9 (C _quat; C- 10), 159.3 (Cquat, C=O), 164.3 (C _quat , C-7), 176.4 (C _quat] C-4); MS (ESI, H ₂ O/AcN) m/z (%): 319.0 (100) [M] ⁺ ; HRMS (C ₁₇ H ₂₃ N ₂ O ₄ ) ^4" CaIc: 319.1657; Found: 319.1661 ± 1.16 ppm;

Beispiel 16: Ethyl-6-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylat

Natrium (1.49 g, 65 mmol) wird in absolutem Ethanol gelöst (100 ml). Diethyloxalat

(5.12 g, 35 mmol) und 2-Hydroxy-5-Methoxyacetophenon (2.49 g, 15 mmol) werden in absolutem Ethanol gelöst (10 ml) und zu der Natriumethanolatlösung zugegeben. Die

Lösung wird Ih unter Rückfluss gerührt. Mit konzentriertem HCl wird angesäuert. Der weiße Niederschlag wird abfiltriert und die gelbe Lösung aufkonzentriert. Nach Extraktion mit Ethylacetat, Trocknen über Na ₂ SO ₄ wird ein hellgelber Feststoff erhalten.

Urnkristallisation aus Methanol/Diisopropylether (3:1) liefert einen gelben Feststoff (3.66 g, 14.8 mmol, 98 %).

MP: 98 °C; IR (KBr): v (cm ^'1 ) = 3455, 3114, 3078, 2984, 2844, 1740, 1657, 1610, 1488, 1288, 839; UV/VIS (MeOH): λ _max [um] (log ε) = 206 (4.45), 238 (4.22), 253 (4.31), 343 (3.77); ¹ H-NMR (600 MHz, CDCl ₃ ): δ [ppm] = 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3 H, CH ₃ ), 3.89 (s, 3 H, 0-CH ₃ ), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2 H, CH ₂ ), 7.10 (s, 1 H, H-3), 7.32 (dd, J = 3.2 Hz, 9.2 Hz, 1 H, H-7), 7.53 (dd, J = 0.4 Hz, 3.2 Hz, 1 H, H-5), 7.54 (dd, J = 0.4 Hz, 9.2 Hz, 1 H, H- 8); ¹³ C-NMR (150 MHz, CDCl ₃ ): δ [ppm] = 14.1 (+, CH ₃ ), 56.0 (+, 0-CH ₃ ), 62.9 (-, CH ₂ ), 104.6 (+, C-5), 113.8 (+, C-3), 120.2 (+, C-8), 125.0 (+, C-7), 125.2 (C _quat> C-9), 150.8 (C _quB ,, C-10), 152.0 (Cquat, C-2), 157.5 (C _quat , C-6), 160.6 (C _quat) C=O), 178.3 (C _quatj C-4); MS (PI-EIMS, 70 eV) m/z (%): 248.0 (100) [M] ^+" ; Elementar Analyse: C ₁₃ H ₁₂ O ₅ CaIc: C 62.90; H 4.87; Found: C 62.67; H 4.66;

Beispiel 17: 6-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-CarboxyIsäure-Butylamid

Ethyl-6-Methoxy-4-Oxo-4H-ChiOinen-2-Carboxylat (590 mg, 2.4 mmol) und Butylamin (512 mg, 7 mmol) werden in Dichlormethaii gelöst (10 ml) und die Mischung 10 Minuten unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wird verdampft und ein hellgelber Feststoff erhalten. Eisessig (10 ml) wird hinzugegeben und bei 7O ⁰ C 10 Minuten gerührt. Die Mischung wird in Eiswasser gegeben, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Dichloπnethan/Diisopropylether (1:3) liefert weiße Nadeln (572 mg, 2.1 mmol, 87 %).

MP: 146 ⁰ C; IR (KBr): v (cm ^"1 ) = 3305, 3091, 2956, 2869, 1639, 1610, 1359, 833; UV/VIS (MeOH): λ _max [im] (log ε) = 205 (4.43), 230 (4.25), 252 (4.36), 338 (3.75); ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ [ppm] = 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH ₃ ), 1.43 (qd, J = 7.3 Hz, 14.3 Hz, 2 H, CH ₂ ), 1.65 (td, J = 7.3 Hz, 14.9 Hz, 2 H, CH ₂ ), 3.49 (dd, J = 7.1 Hz, 13.3 Hz, 2 H, CH ₂ ), 3.90 (s, 3 H, 0-CH ₃ ), 7.15 (s, 1 H, H-3), 7.31 (dd, J = 3.1 Hz, 9.2 Hz, 1 H, H-7), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1 H, H-8), 7.56 (d, J = 3.0 Hz, 1 H, H-5); ¹³ C-NMR (75 MHz, CDCl ₃ ): δ [ppm] = 13.8 (+, CH ₃ ), 20.1 (-, CH ₂ ), 31.5 (-, CH ₂ ), 39.8 (-, CH ₂ ), 56.0 (+, 0-CH ₃ ), 105.1 (+, C-5), 111.2 (+, C-3), 119.4 (+, C-8), 124.6 (+, C-7), 125.1 (C _quat , C-9), 150.0 (Cq _ua t, C-10), 154.6 (C _quat> C-2), 157.5 (C _quat , C-6), 159.3 (C _quat , C=O), 178.1 (C _quat , C- 4); MS (CI-MS, NH ₃ ) m/z (%): 276.2 (100) [MH] ⁺ ; Elementar Analyse: C ₁₅ H ₁₇ NO ₄ CaIc: C 65.44; H 6.22; N 5.09; Found: C 65.33; H 5.92; N 4.80;

Beispiel 18:

6-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-CarboxyIsäure (3-Dimethylamino-Propyl)-Amid

Ethyl-6-Metlioxy-4-Oxo-4H-ChiOmen-2-Carboxylat (620 mg, 2.5 mmol) und

3-Dimethylaminopropylamin (766 mg, 7.5 mmol) werden in Dichlormethan gelöst (10 ml) und die Mischung Ih unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wird verdampft, Eisessig zugegeben (10 ml) und die Lösung bei 7O ⁰ C 10 Minuten gerührt. Die Mischung wird in

Eiswasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit

Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über Na ₂ SO ₄ getrocknet und liefert einen gelben Feststoff (615 mg, 2.1 mmol,

81 %).

MP: 108-109 °C; IR (KBr): v (cm ^"1 ) = 3434, 3305, 3041, 2945, 1680, 1641, 1385, 830; ¹ H-NMR (300 MHz, DMSO): δ [ppm] = 1.68 (p, J = 6.9 Hz, 2 H, CH ₂ ), 2.15 (s, 6 H, 2 x CH ₃ ), 2.28 (t, J = 6.9 Hz, 2 H, CH ₂ ), 3.32 (dd, J = 6.9 Hz, 13.3 Hz, 2 H, CH ₂ ), 3.86 (s, 3 H, 0-CH ₃ ), 6.79 (s, 1 H, H-3), 7.40 (d, J = 3.1 Hz, 1 H, H-5), 7.48 (dd, J = 3.1 Hz, 9.1 Hz, 1 H, H-7), 7.66 (d, J = 9.1 Hz, 1 H, H-8), 9.23 (t, J = 5.6 Hz, 1 H, N-H); ¹³ C-NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] = 26.4 (-, CH ₂ ), 37.9 (-, CH ₂ ), 45.0 (+, 2 x CH ₃ ), 55.7 (+, 0-CH ₃ ), 56.8 (-, CH ₂ ), ^' 104.5 (+, C-5), 109.3 (+, C-3), 120.2 (+, C-8), 124.1 (+, C-7), 124.3 (C _quat , C-9), 149.6 (Cquat, C-IO), 155.4 (C _qua t, C-2), 156.8 (C _quat> C-6), 158.7 (C _quat , C=O), 176.9 (C _quat> C- 4); MS (CI-MS, NH ₃ ) m/z (%): 305.2 (100) [MH] ⁺ ; HRMS (C ₁₆ H ₂₀ N ₂ O ₄ ) ^+' CaIc: 304.1423; Found: 304.1425 ± 0.71 ppm;

Beispiel 19:

{S-tCö-Methoxy^-Oxo^H-Chromen^-CarbonyO-AminoJ-PropylJ-T rimethyl- Ammonium Iodid

6-Methoxy-4-Oxo-4H-CluOmen-2-Carboxylsäure (3-Dimetliylamino-PiOpyl)-Amid (456 mg, 1.5 mmol) wird in Chloroform gelöst (10 ml), Iodmethan (284 mg, 2 mmol) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur Ih gerührt. Die Lösung wird 10 Minuten unter Rückfluss gerührt, der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit Chloroform gewaschen. Der Niederschlag wird getrocknet und liefert einen weißen Feststoff (620 mg, 1.4 mmol, 93 %).

MP: 240 °C +; IR (ICBr): v (cm ^'1 ) = 3422, 3298, 3031, 3013, 2945, 1680, 1651, 1615, 1485, 828; UV/VIS (CH ₃ CN): λ _max [nm] (log ε) = 205 (4.42), 248 (4.34), 333 (3.54); ¹ H-NMR (300 MHz, DMSO): δ [ppm] = 1.93 - 2.06 (m, 2 H, CH ₂ ), 3.07 (s, 9 H, 3 x CH ₃ ), 3.30 - 3.41 (m, 4 H, 2 x CH ₂ ), 3.87 (s, 3 H, 0-CH ₃ ), 6.83 (s, 1 H, H-3), 7.42 (d, J = 3.1 Hz, I H, H-5), 7.51 (dd, J = 3.1 Hz, 9.2 Hz, 1 H, H-7), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1 H, H-8), 9.24 (t, J = 5.9 Hz, 1 H, N-H); ¹³ C-NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] = 22.6 (-, CH ₂ ), 36.2 (-, CH ₂ ), 52.1 (+, 3 x CH ₃ ), 55.7 (+, 0-CH ₃ ), 63.2 (-, CH ₂ ), 104.5 (+, C-S), 109.5 (+, C-3), 120.3 (+, C-8), 124.2 (+, C-7), 124.3 (C _quat) C-9), 149.6 (C _qua t, C-10), 155.1 (C _quat> C-2), 156.8 (C _quat , C-6), 159.2 (C _quat , C=O), 176.9 (C _quat , C-4); MS (ESI, H ₂ O/AcN) m/z (%): 319.0 (100) [M] ⁺ ; Elementar Analyse: C _n H ₂₃ N ₂ O ₄ I CaIc: C 45.75; H 5.19; N 6.28; Found: C 45.40; H 5.14; N 6.51; HRMS (Ci ₇ H ₂₃ N ₂ O ₄ ) ⁺ Calc: 319.1658; Found: 319.1660 ± 0.76 ppm;

Beispiel 20: Ethyl-5-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylat

Natrium (1.49 g, 65 mmol) wird in absolutem Etlianol gelöst (100 ml). Diethyloxalat

(5.12 g, 35 mmol) und 2-Hydroxy-6-Methoxyacetophenon (2.49 g, 15 mmol) werden in absolutem Etlianol gelöst (10 ml) und zu der Natiϊumethanolatlösung zugegeben. Die

Lösung wird Ih unter Rückfluss gerührt. Mit konzentriertem HCl wird angesäuert. Der weiße Niederschlag wird abfiltriert und die gelbe Lösung aufkonzentriert. Nach Extrahieren mit Ethylacetat, Trocknen über Na ₂ SO ₄ wird ein hellgelber Feststoff erhalten.

Umkristallisation aus Methanol/Diisopropylether (2:1) liefert einen gelben Feststoff (2.99 g, 12.1 mmol, 80 %).

MP: 124 ⁰ C; IR (KBr): v (cm ⁴ ) = 3433, 3084, 2988, 2844, 1728, 1659, 1507, 1478, 1269, 800; UV/VIS (MeOH): λ _max [nm] (log ε) = 238 (4.22), 271 (4.00), 327 (3.64); ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ [ppm] = 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3 H, CH ₃ ), 3.97 (s, 3 H, 0-CH ₃ ), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2 H, CH ₂ ), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1 H, H-6), 6.99 (s, 1 H, H-3), 7.14 (dd, J = 0.9 Hz, 8.5 Hz, 1 H, H-8), 7.59 (t, J = 8.5 Hz, 1 H, H-7); ¹³ C-NMR (75 MHz, CDCl ₃ ): δ [ppm] = 14.1 (+, CH ₃ ), 56.5 (+, 0-CH ₃ ), 62.8 (-, CH ₂ ), 106.9 (+, C-6), 110.6 (+, C-8), 115.3 (Cq _uat , C-9), 116.5 (+, C-3), 134.7 (+, C-7), 150.3 (C _quat) C-2), 158.0 (C _quat , C-IO) ₅ 159.8 (C _quat> C-5), 160.6 (C _quat , C=O), 178.0 (C _quat , C-4); MS (PI-EMS, 70 eV) m/z (%): 248.0 (100) [M] ^+" ; Elementar Analyse: C ₁₃ H ₁₂ O ₅ CaIc: C 62.90; H 4.87; Found: C 62.84; H 4.75;

Beispiel 21: 5-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylsäure-Butylamid

Ethyl-5-Methoxy-4-Oxo-4H-CliiOmen-2-Carboxylat (590 mg, 2.4 mmol) und Butylamin (512 mg, 7 mmol) werden in Dichlormethan gelöst (10 ml) und die Mischung 10 Minuten unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wird verdampft und ein hellgelber Feststoff erhalten. Eisessig (10 ml) wird zugegeben, die Lösung bei 70 ⁰ C 10 Minuten gerührt, in Eiswasser gegeben, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Dichlormethan/Diisopropylether (2/1) liefert weiße Nadeln (607 mg,

2.2 mmol, 93 %).

MP: 128 ⁰ C; IR (KBr): v (cm ^"1 ) = 3314, 3090, 2961, 1650, 1605, 1387, 794; UV/VIS (MeOH): λ _max [im] (log ε) = 238 (4.29), 260 (4.16), 323 (3.71); ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ [ppm] = 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH ₃ ), 1.35 - 1.47 (m, 2 H, CH ₂ ), 1.63 (td, J =

7.3 Hz, 15.0 Hz, 2 H, CH ₂ ), 3.47 (dd, J = 6.8 Hz, 13.6 Hz, 2 H, CH ₂ ), 3.97 (s, 3 H, 0-CH ₃ ), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-6), 7.03 (s, 1 H, H-3), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-8), 7.60 (t, J -

8.4 Hz, 1 H, H-7); ¹³ C-NMR (75 MHz, CDCl ₃ ): δ [ppm] = 13.8 (+, CH ₃ ), 20.1 (-, CH ₂ ), 31.5 (-, CH ₂ ), 39.7 (-, CH ₂ ), 56.6 (+, 0-CH ₃ ), 107.0 (+, C-6), 109.8 (+, C-8), 113.7 (+, C-3), 115.0 (C _quat> C-9), 134.5 (+, C-I), 152.8 (C _quat , C-2), 157.3 (C _quat , C-10), 159.2 (C _quat , C-5), 160.1 (C _quat, C=O), 177.9 (C _quat , C-4); MS (CI-MS, NH ₃ ) m/z (%): 276.1 (100) [MH] ⁺ ; Elementar Analyse: C ₁₅ H ₁₇ NO ₄ CaIc: C 65.44; H 6.22; N 5.09; Found: C 65.40; H 6.00; N 4.96;

Beispiel 22: 5-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carboxylsäure (3-Dimethylammo-Propyl)-Amid

Ethyl-5-Methoxy-4-Oxo-4H-Cliromen-2-Carboxylat (620 mg, 2.5 mmol) und

3-Dimethylaminopropylamin (766 mg, 7.5 mmol) werden in Dichlormethan gelöst (10 ml) und die Mischung Ih unter Rückfluss gerührt. Die Lösimg wird verdampft, Eisessig (10 ml) zugegeben und die Lösung bei 70 ⁰ C 10 Minuten gerührt. Die Mischung wird in Eiswasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit

Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über Na ₂ SO ₄ getrocknet und liefert einen gelben Feststoff (627 mg, 2.1 mmol,

83 %).

MP: 87 - 88 ⁰ C; IR (KBr): v (cm ^"1 ) = 3420, 3312, 3080, 2955, 1650, 1603, 798; ¹ H- NMR (300 MHz, DMSO): δ [ppm] = 1.67 (p, J = 6.9 Hz, 2 H, CH ₂ ), 2.15 (s, 6 H, 2 x CH ₃ ), 2.27 (t, J = 6.9 Hz, 2 H, CH ₂ ), 3.31 (dd, J = 6.9 Hz, 13.3 Hz, 2 H, CH ₂ ), 3.86 (s, 3 H, O- CH ₃ ), 6.61 (s, 1 H, H-3), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-6), 7.20 (dd, J = 0.7 Hz, 8.4 Hz, 1 H, H-8), 7.75 (t, J = 8.4 Hz, 1 H, H-7), 9.17 (t, J = 5.6 Hz, 1 H, N-H); ¹³ C-NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] = 26.4 (-, CH ₂ ), 37.9 (-, CH ₂ ), 45.0 (+, 2 x CH ₃ ), 56.0 (+, 0-CH ₃ ), 56.8 (-, CH ₂ ), 107.4 (+, C-6), 109.9 (+, C-8), 111.8 (+, C-3), 114.0 (C _quat , C-9), 134.9 (+, C-7), 153.3 (C _quat> C-2), 156.9 (C _quat , C-10), 158.7 (C _quat) C-5), 159.1 (C _quat> C=O), 176.4 (C _quat , C-4); MS (CI-MS, NH ₃ ) m/z (%): 305.2 (100) [MH] ⁺ ; HRMS (C ₁₆ H ₂₀ N ₂ O ₄ ) ^+' CaIc: 304.1424; Found: 304.1425 ± 1.1 ppm;

Beispiel 23:

{3-[(5-Methoxy-4-Oxo-4H-Chromen-2-Carbonyl)-Amino]-Propyl }-Trimethyl- Ammonium Iodid

5-Methoxy-4-Oxo-4H-CliiOmen-2-Carboxylsäure (3-Dimethylamino-Propyl)-Amid (456 mg, 1.5 mmol) wird in Chloroform, gelöst (10 ml), Iodmethan (284 mg, 2 mmol) zugegeben und die Mischung Ih bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird 10 Minuten unter Rückfluss gerührt, der erhaltene Feststoff abfiltriert und mit Chloroform gewaschen.

Der Niederschlag wird getrocknet und liefert einen weißen Feststoff (625 mg, 1.4 mmol, 93

%)•

MP: 240 °C +; IR (KBr): v (cm ^"1 ) = 3433, 3244, 3018, 2940, 1683, 1650, 1602, 1475, 802; UV/VIS (CH ₃ CN): λ _max [ran] (log ε) = 242 (4.25), 319 (3.53); ¹ H-NMR (300 MHz, DMSO): δ [ppm] = 1.92 - 2.04 (m, 2 H, CH ₂ ), 3.06 (s, 9 H, 3 x CH ₃ ), 3.30 - 3.41 (m, 4 H, 2 x CH ₂ ), 3.87 (s, 3 H, 0-CH ₃ ), 6.65 (s, 1 H, H-3), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-6), 7.23 (dd, J - 0.7 Hz, 8.4 Hz, 1 H, H-8), 7.77 (t, J = 8.4 Hz, 1 H, H-7), 9.17 (t, J = 5.9 Hz, 1 H, N-H); ¹³ C-NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] = 22.6 (-, CH ₂ ), 36.2 (-, CH ₂ ), 52.1 (+, 3 x CH ₃ ), 56.1 (+, 0-CH ₃ ), 63.2 (-, CH ₂ ), 107.5 (+, C-6), 109.9 (+, C-8), 112.0 (+, C-3), 114.0 (C _quat , C-9), 135.0 (+, C-7), 153.1 (C _quat , C-2), 156.9 (C _quat , C-10), 159.1 (C _quat , C-5), 159.2 (C _quat , C=O), 176.3 (Cq _u at, C-4); MS ESI, H ₂ O/AcN) m/z (%): 319.0 (100) [M] ⁺ ; HRMS (Ci ₇ H ₂₃ N ₂ O ₄ ) ⁺ Calc: 319.1658; Found: 319.1660 ± 1.02 ppm;

Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen:

Haarhaftung:

Die Haarhaftung der efindungsgemäßen Verbindungen kann mittels

MALDI MS bzw. durch Auflösen der Haare gefolgt von einer HPLC Analyse (in Analogie zu Hubbard, D. L.; Wilkins, D. G.; Rollins, D. E. Drug Metab. Dispos. 2000, 28, 1464; Haasnoot, W.; Stouten, P.; Schilt, R.; Hooijerink, D. Analyst 1998, 123, 2707; Nielen, M. W. F.; Hooijerink, H.; Essers, M. L.; Lasaroms, J. J. P.; van Bennekom, E. O.; Brouwer, L. Anal. Chim. Acta 2003, 483,

11) nachgewiesen werden.

Zur Durchführung des Nachweises mittels HPLC wird die erfindungsgemäße Verbindung in einer 70:30 Ethanol:Wasser- Mischung für eine Stunde mit den Haaren gerührt. Das behandelte Haar wird gewaschen, getrocknet und in NaOH-Lösung bei 60°C aufgelöst. Als referenz dienen blonde Haare, die im HPLC Signale nach 1.54 min, 1.77 min, 2.05 min and 4.79 min liefern. Ohne Haarbehandlung zeigt die 4-Oxo- 4H-chromen-2-carboxylsäure, als Abbauprodukt der erfindungsgemäßen Verbindungen unter den basischen Bedingungen der Haarauflösung ein

Signal nach 5.47 min. Ein entsprechendes Signal wird für mit erfindungsgemäßen Ammonium-Salzen behandelte Haare erhalten. Es zeigt sich, dass es dabei ohne belang ist, welche Farbe die Haare haben und ob die Haare, beispielsweise durch Bleichen, vorbehandelt sind.

Antioxidante Eigenschaften

Mittels der DPPH- (2,2-diphenyl-1~picrylhydrazyl) Methode bzw. Cyclovoltammetrie können die antioxidativen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen untersucht werden.

UV Absorption

Die UV Absorption verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen ist in der folgenden Tabelle angegeben:

Es zeigt sich, dass durch geeignete Auswahl des Substitutionsmusters am Chromon-Ringsystem die UV-Absorption an die Anwendungsbedürfnisse angepasst werden kann. Während die Verbindung nach Beispiel 15 gegen UV-B schützt und damit insbesondere Haarproteine schützt, schützt die Verbindung nah Beispiel 19 besser im UVA-Bereich und damit gegen licchtbedingte Farbveränderungen der Haare.

Zubereitungen

Im folgenden werden beispielhaft Rezepturen für kosmetische Zubereitungen angegeben, die erfindungsgemäße Amide nach nach

Beispielen 2, 3, 4, 5, 8, 9, 10, 13, 14, 17, 18, 21 bzw. 22 oder erfindungsgemäße Ammonium-Salze nach Beispielen 6, 11 , 15, 19 bzw. 23 enthalten. Im übrigen sind die INCI-Bezeichnungen der handelsüblichen Verbindungen angegeben.

UV-Pearl , OMC steht für die Zubereitung mit der INCI-Bezeichnung: Water (for EU: Aqua), Ethylhexyl Methoxycinnamate, Silica, PVP, Chlorphenesin, BHT; diese Zubereitung ist im handel unter der Bezeichnung EusolexΘUV Pearl™OMC von der Merck KGaA, Darmstadt erhältlich.

Die anderen in den Tabellen angegebenen UV-Pearl sind jeweils analog zusammengesetzt, wobei OMC gegen die angegebenen UV-Filter ausgetauscht wurde.

Beispiel 24: Shampoozubereitung

Verfahren:

Phase A kombinieren. Mischen bis die Mischung homogen ist. Phase B hinzufügen. Mischen bis die Mischung homogen ist.

Beispiel 25: Shampoozubereitung mit Spülung

Verfahren:

Phase A mischen und auf 70 ⁰ C erhitzen. Mischen bis die Mischung homogen ist. Phase B hinzufügen. Mischen bis die Mischung homogen ist und auf ca. 50°C abkühlen. Phase C zu der oben genannten Mischung hinzufügen und gut verrühren. Den pH-Wert durch Zugabe von Zitronensäure auf 5-6 einstellen.

Beispiel 26: Haarkurzubereitung mit pflanzlichem Protein

Verfahren:

Phase A unter Rühren auf 70-75 ⁰ C erhitzen. In einem separaten Behälter Phase B auf 70-75 °C erhitzen, bis sie geschmolzen ist. B zu A unter Rühren hinzugeben. Auf 50 ⁰ C abkühlen und Phase C und D unter Rühren hinzugeben. Auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Dann Phase E hinzufügen, wenn nötig unter Rühren.

Beispiel 27: Shampoo zur Farbintensivierung

Verfahren:

Phase B unter Rühren in Phase A auflösen. Phase C auf 70-80 ⁰ C erhitzen; zu AB hinzufügen. D hinzufügen, dann langsam E zufügen. Wenn die Mischung homogen ist, nach Abkühlen auf ca. 50 ⁰ C Phase F hinzufügen. pH-Wert durch Zugabe von Zitronensäure auf 5-6 einstellen.

Beispiel 28: Sonnenschutzlotion

Verfahren:

Phase A auf ca. 75 ⁰ C erhitzen. Phase B mischen; auf 75 ⁰ C erhitzen. B unter Rühren zu A hinzugeben. Homogen vermischen und die Temperatur auf ca. 50°C herunterkühlen und Phase C hinzufügen.

Beispiel 29: weitere Zubereitungen

Tabelle 1 W/O-Emulsionen (Zahlen in Gew.-%)

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Tabelle 2: O/W-Emulsionen, Zahlen in GΘW.-%

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Tabelle 3: Gele, Zahlen in Gew.-%