Die Naturstoffe Moiramid B (Ra = Wasserstoff, Rb = Methyl) und Andrimid (Ra = Wasserstoff, Rb = Propenyl) sind als antibakteriell wirksam beschrieben, während Moiramid C (Ra = Hydroxy, Rb = Propenyl) unwirksam ist. (A. Fredenhagen, S. Y.

Tamura, P. T. M. Kenny, H. Komura, Y. Naya, K. Nakanishi, J Am. Chem. Soc., 1987,109, 4409-4411 ; J. Needham, M. T. Kelly, M. Ishige, R. J. Andersen, J Org.

Chem., 1994,59, 2058-2063 ; M. P. Singh, M. J. Mroczenski-Wildey, D. A.

Steinberg, R. J. Andersen, W. M. Maiese, M. Greenstein, J. Antibiot., 1997,50 (3), 270-273). Die Isolierung und antibakterielle Wirksamkeit von Andrimid ist auch in EP-A-250 115 beschrieben. JP 01301657 beschreibt die Verwendung von Andrimid und einiger amidischer Derivate als agrochemische Antibiotika.

Die Synthese von Andrimid wird in A. V. Rama Rao, A. K. Singh, Ch. V. N. S.

Varaprasad, Tetrahedron Letters, 1991,32, 4393-4396 beschrieben, diejenige von Moiramid B und Andrimid in S. G. Davies, D. J. Dixon, J Chem. Soc., Perkin Trans.

1,1998, 2635-2643.

Die Naturstoffe entsprechen hinsichtlich ihrer Eigenschaften, wie z. B. ihrer Wirk- samkeit, nicht den Anforderungen, die an antibakteriell wirkende Arzneimittel gestellt werden.

Auf dem Markt sind zwar strukturell andersartige antibakteriell wirkende Mittel vorhanden, es kann aber regelmäßig zu einer Resistenzentwicklung kommen. Neue Mittel für eine bessere und wirksame Therapie sind daher wünschenswert.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue und alternative Verbin- dungen mit gleicher oder verbesserter antibakterieller Wirkung zur Behandlung von bakteriellen Erkrankungen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass Derivate dieser Verbindungsklasse, worin die beta-Phenylalanin-Amidgruppe durch ein vinyloges aromatisches oder heteroaromatisches Amid ersetzt wird, antibakteriell wirksam sind.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Verbindungen der Formel worin Rl Wasserstoff, Methyl oder Halogen bedeutet, R'Wasserstoff, Methyl oder Halogen bedeutet, R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,

R3 Wasserstoff, Hydroxy, Amino, C,-C3-Alkyl, Cl-C3-Alkoxy, Benzyloxy, Cl- C3-Alkylamino, Cl-C3-Alkylcarbonylamino, Phenylcarbonylamino oder Benzylcarbonylamino bedeutet, R4 Wasserstoff oder Cs-C3-Alkyl bedeutet, R 5 Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, oder zwei Substituenten Rs zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein Cycloalkyl oder Heterocyclyl bilden, wobei dieses Cycloalkyl oder Hetero- cyclyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten R5-1, wobei die Sub- stituenten R5'1 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe be- stehend aus Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy und Alkoxy, R6 Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl bedeutet, wobei R6 substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten R6-l, wobei die Substituenten R6'1 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe beste- hend aus Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkyl und Alkoxy, n eine Zahl 0,1, 2 oder 3 bedeutet, wobei bei n gleich 2 oder 3 die Reste Rus gleich oder verschieden sein können, m eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, A Aryl oder Heteroaryl bedeutet,

wobei A substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten RA, wobei die Substituenten RA unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe be- stehend aus Halogen, Alkyl, Nitro, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Alkylamino, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkyl- carbonylamino und Alkylaminocarbonyl, oder zwei Substituenten RA zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein Cycloalkyl oder Heterocyclyl bilden, wobei dieses Cycloalkyl oder Hetero- cyclyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten RA-l, wobei die Substi- tuenten RA-1 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy und Alkoxy, B Aryl oder Heteroaryl bedeutet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft daher die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.

Die Erfindung betrifft in Abhängigkeit von der Struktur der Verbindungen auch Tautomere der Verbindungen.

Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfin- dungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.

Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasserstoff- säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium-und Magnesiumsalze) und Ammonium- salze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 Kohlenstoff- atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclo- hexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und Methylpiperidin.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung : Alkyl per se und"Alk"und"Alkyl"in Alkoxy, Alkylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkvlcarbonylamino und Alkoxycarbonvl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.

Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.

Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl- amino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N, N-Dimethylamino, N, N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N- Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N- Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.

Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugs- weise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Iso- propylaminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexyl- aminocarbonyl, N, N-Dimethylaminocarbonyl, N, N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N- methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propyl- aminocarbonyl, N-t-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N n-pentylamino-carbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl.

Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, n-Propylcarbonylamino, Isopropylcarbonylamino, tert.-Butyl- carbonylamino, n-Pentylcarbonylamino und n-Hexylcarbonylamino.

Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxy- carbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, n-Pentoxy- carbonyl und n-Hexoxycarbonyl.

Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl sind genannt Cyclo- propyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.

Cycloalkenyl steht für eine Cycloalkenylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkenyl sind genannt Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl.

Aryl steht für einen mono-bis tricyclischen aromatischen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlenstoffatomen ; beispielhaft und vorzugsweise für Aryl sind genannt Phenyl, Naphthyl und Phenanthrenyl.

Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono-oder bicyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.

Heterocyclyl steht für einen mono-oder polycyclischen, vorzugsweise mono-oder bicyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 4 bis 10, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Hetero- gruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5-bis 8-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, wie beispielhaft und vorzugsweise Tetrahydrofuran-2-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin- 3-yl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Perhydroazepinyl.

Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor.

Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein-oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R1' Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeutet, R2 Wasserstoff bedeutet, R3 Wasserstoff, Amino, C,-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, Benzyloxy, C1-C3- Alkylamino, C1-C3-Alkylcarbonylamino, Phenylcarbonylamino oder Benzyl- carbonylamino bedeutet, R4 Methyl bedeutet, R 5 Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Phenyl oder 5-bis 6-gliedriges Heteroaryl bedeutet, oder zwei Substituenten R5 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 5-bis 6-gliedriges Cycloalkyl oder 5-bis 6-gliedriges Heterocyclyl bilden, R6 C2-C7-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder C5-C7-Cycloalkenyl bedeutet, wobei R6 substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituent R6-l, wobei R6-1 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Alkyl und Methoxy,

n eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, wobei bei n gleich 2 die Reste Rs gleich oder verschieden sein können, m eine Zahl 1 oder 2 bedeutet, A Phenyl, Naphthyl oder 5-, 6-oder 10-gliedriges Heteroaryl bedeutet, wobei A substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten RA, wobei die Substi- tuenten RA unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl und Aminocarbonyl, oder zwei Substituenten RA zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 5-bis 6-gliedriges Cycloalkyl oder 5-bis 6-gliedriges Heterocyclyl bilden, wobei dieses Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten RA-, wobei die Substituenten RA-I unabhängig voneinander ausge- wählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy und Alkoxy, B Phenyl, Naphthyl oder 5-, 6-, 9-oder 10-gliedriges Heteroaryl bedeutet.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), welche der Formel (la) entsprechen,

worin Rl Wasserstoff bedeutet, R1' Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeutet, R2 Wasserstoff bedeutet, R3 Wasserstoff, Amino, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Methylamino oder Dimethylamino bedeutet, R4 Methyl bedeutet, R5 Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Alkoxy, Methoxycarbonyl, C1-C4-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl bedeutet, oder zwei Substituenten R5 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 5-oder 6-gliedriges Heterocyclyl bilden, R6 C3-C6-Alkyl, C4-C6-Cycloalkyl oder C5-C6-Cycloalkenyl bedeutet, n eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, wobei bei n gleich 2 die Reste R5 gleich oder verschieden sein können,

m die Zahl 1 bedeutet, A Phenyl, Pyridyl, Imidazolyl, Thienyl, Furanyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl bedeutet, wobei A substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten RA, wobei die Substi- tuenten RA unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Cyano, Trifluormethyl, Phenyl und Alkoxy, oder zwei Substituenten RA zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 5-oder 6-gliedriges Heterocyclyl bilden, B Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Furanyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl bedeutet.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (Ia), worin Ri Wasserstoff bedeutet, R'Wasserstoff bedeutet, R2 Wasserstoff bedeutet, R3 Wasserstoff, Amino, Methylamino oder Dimethylamino bedeutet,

R4 Methyl bedeutet, R Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methoxy, C l-C4-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl bedeutet, oder zwei Substituenten R5 zusammen mit dem Phenylring, an den sie gebunden sind, ein 1,3-Benzodioxol oder ein 1, 4-Benzodioxan bilden, R6 Isopropyl, tert-Butyl, Isobutyl, Isopentyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl bedeutet, n eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, wobei bei n gleich 2 die Reste R5 gleich oder verschieden sein können, m die Zahl 1 bedeutet, A Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl bedeutet, wobei A substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten RA, wobei die Substituenten RA unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cl-C3-Alkyl, Cyano, Trifluormethyl, Phenyl und Cl-C3- Alkoxy, oder zwei Substituenten RA zusammen mit dem Phenylring, an den sie gebunden sind, ein 1,3-Benzodioxol oder ein 1,4-Benzodioxan bilden,

B Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl bedeutet.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), worin Rl bis R6, A, B, m und n wie oben definiert sind und R4 ungleich Wasserstoff ist.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), worin Rl Wasserstoff bedeutet.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I) oder (Ia), worin R'Wasserstoff bedeutet.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R2 Wasserstoff bedeutet.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I) oder (Ia), worin R3 Wasserstoff oder Amino bedeutet.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R4 Methyl bedeutet.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I) oder (Ia), worin n die Zahl Null bedeutet.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), worin n die Zahl 1 bedeutet, B Phenyl bedeutet und R5 Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Alkoxy, C-C4-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl bedeutet, wobei R5 in der meta-oder para-Position zur Verknüpfungsstelle des Phenyl-Ringes vorliegt. Unter der Verknüpfungsstelle des Phenyl-Ringes wird dabei das Kohlenstoffatom des R5 tragenden Phenyl-Ringes verstanden, mit dem der R5 tragende Phenyl-Ring gemäß Formel (I) oder (la) als B an den Rest der Verbindung gebunden ist.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I) oder (Ia), worin R6 Isopropyl, tert-Butyl, Isobutyl, Isopentyl oder Cyclopentyl bedeutet.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), worin m die Zahl 1 bedeutet.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I) oder (Ia), worin A Phenyl oder Pyridyl bedeutet, wobei A substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten RA, wobei die Substi- tuenten RA unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Phenyl und Methoxy.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I) oder (Ia), worin B Phenyl bedeutet.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch folgende Ver- bindungen : (2E)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-N-{(1S)-3-[((1S)-2-methyl-1- { [(3R,4S)-4-methyl-2, 5- dioxo-3-pyrrolidinyl] carbonyl} propyl) amino]-3-oxo-l-phenylpropyl}-2-propenamid, (2E)-3- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-N- { (1S)-3-[((1S)-2,2-dimethyl-1- { [ (3R, 4S)-4-methyl- 2,5-dioxo-3-pyrrolidinyl] carbonyl} propyl) amino]-3-oxo-1-phenylpropyl}-2- propenamid,

(2E)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-N-{1-(2,3-dihydro-1,4-benzodio xin-6-yl)-3-[((1S)-2- methyl-1- { [ (3R, 4S)-4-methyl-2, 5-dioxo-3-pyrrolidinyl] carbonyl} propyl) amino]-3- oxopropyl}-2-propenamid, (2E)-N- 1-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-3-[((1S)-2-methyl-1- { [ (3R, 4S)-4- methyl-2, 5-dioxo-3-pyrrolidinyl] carbonyl} propyl) amino]-3-oxopropyl}-3-phenyl-2- propenamid, (2E)-N- { (1S)-3-[((1S)-2-methyl-1- { [(3R,4S)-4-methyl-2,5-dioxo-3-pyrrolidinyl]- carbonyl} propyl) amino]-3-oxo-1-phenylpropyl}-3- (4-methylphenyl)-2-propenamid, (2E)-3-(2H-Benzo [d] 1, 3-dioxolan-5-yl)-N-((1 S)-2-{N-[(l S)-2-((4S, 3R) -4-methyl- 2, 5-dioxoazolidin-3-yl)-1-cyclopentyl-2-oxoethyl]carbamoyl}-1- phenylethyl) prop-2- enamid, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (2E)-N- ( {N-[(lS)-2-((4S, 3R)-4-Methyl-2, 5-dioxoazolidin-3-yl)-1-cyclopentyl- 2-oxoethyl] carbamoyl}-1-phenylethyl)-3- (4-cyanophenyl) prop-2-enamid, (2E)-N- ( (1S)-2-{N-[(1S)-2-((4S,3R)-1-Amino-4-methyl-2,5-dioxoazolidi n-3-yl)-1- cyclopentyl-2-oxoethyl] carbamoyl)-1-phenylethyl)-3- (4-cyanophenyl) prop-2-en- amid, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (2E)-N- (2- {N- [ (1S)-2- ( (4S, 3R)-1-Amino-4-methyl-2, 5-dioxoazolidin-3-yl)-1-cyclo- pentyl-2-oxoethyl]carbamoyl}-1-(2-naphthyl)ethyl)-3-(4-cyano phenyl) prop-2-en- amid, (2E)-N-[(1S)-2-(N-{(1S)-2-[(4S,3R)-1-(Dimethylamino)-4-methy l-2,5-dioxoazolidin- 3-yl]-1-cyclopentyl-2-oxoethyl}carbamoyl)-1-phenylethyl]-3-( 4-cyanophenyl) prop-2- enamid.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbin- dungen der Formel (I), wobei nach Verfahren [A] Verbindungen der Formel

worin R2 bis R6, B und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Ver- bindungen der Formel

worin Rl und Rl, A und m die oben angegebene Bedeutung aufweisen, wobei diese gegebenenfalls in aktivierter Form vorliegen können, umgesetzt werden, oder nach Verfahren [B] Verbindungen der Formel

worin R3, R4 und R6 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der Formel worin R', Rl, R, R5, A, B, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, wobei diese gegebenenfalls in aktivierter Form vorliegen können, umgesetzt werden.

Zur Überführung der Verbindungen in die aktivierte Form in den obengenannten Verfahren sind beispielsweise Carbodiimide wie z. B. N, N'-Diethyl-, N, N,'-Dipropyl-, N, N'-Diisopropyl-, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N- (3-Dimethylaminoisopropyl)- N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Penta- fluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS- Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2- Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.- Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy- 1-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Iso- butylchloroformat, oder Bis- (2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotri- azolyloxy-tri (dimethylamino) phosphoniumhexafluorophosphat, oder 0- (Benzo- triazol-1-yl)-N, N, N', N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1- (2H)-pyridyl)-1, 1, 3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder 0- (7-Aza-

benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino)- phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen mit Basen geeignet.

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z. B. Natrium-oder Kaliumcarbonat, oder-hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropyl- ethylamin.

Bevorzugt ist die Verwendung von HATU und Diisopropylethylamin oder von EDC mit HOBt und Triethylamin.

Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid oder Acetonitril oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist eine Mischung von Dichlormethan und Dimethylformamid.

Verfahren [Al Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel

worin R2 bis R6, B und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Säure, insbesondere mit Salzsäure oder Trifluoressigsäure versetzt werden. Die Verbindungen der Formel (II) fallen dabei in Form der entsprechenden Salze an, z. B. in Form ihrer Hydrochloride und können in dieser Form weiter eingesetzt werden.

Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid oder Acetonitril oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Salzsäure in Dioxan oder Trifluoressigsäure in Dichlormethan.

Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (IV) mit Verbindungen der Formel worin R2, R5, B und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, wobei diese gegebenenfalls in aktivierter Form vorliegen können, umgesetzt werden.

Zur Überführung der Verbindungen in die aktivierte Form sind beispielsweise Carbo- diimide wie z. B. N, N'-Diethyl-, N, N,'-Dipropyl-, N, N'-Diisopropyl-, N, N'-Dicyclo- hexylcarbodiimid, N- (3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Pentafluorphenol (PFP)), N-Cyclohexyl- carbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbin-

dungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1, 2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5- phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis- (2-oxo-3- oxazolidinyl) -phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phospho- niumhexafluorophosphat, oder 0- (Benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-tetra-methyluro- nium-hexafluorophosphat (HBTU), 2- (2-Oxo-1- (2H)-pyridyl)-1, 1,3, 3-tetramethyl- uroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder 0- (7-Azabenzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'- tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino)-phosphoniumhexafluoro- phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen mit Basen geeignet.

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z. B. Natrium-oder Kaliumcarbonat, oder-hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropyl- ethylamin.

Bevorzugt ist die Verwendung von HATU und Diisopropylethylamin oder von EDC mit HOBt und Triethylamin.

Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid oder Acetonitril oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist eine Mischung von Dichlormethan und Dimethylformamid.

Die Verbindungen der Formel (IV) sind literaturbekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel

worin R3, R4 und R6 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Säure, insbesondere mit Salzsäure oder Trifluoressigsäure versetzt werden.

Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid oder Acetonitril oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Salzsäure in Dioxan oder Trifluoressigsäure in Dichlormethan.

Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder können nach literatur- bekannten Vorschriften hergestellt werden. (Bzgl. der Darstellung von aromatischen beta-Aminosäuren siehe : S. Rault, P. Dallemagne, M. Robba, Bull. Soc. Chim. Fr., 1987,1079-1083 ; S. G. Davies, et al., J Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 14, 1153-1155 ; bzgl. der Umsetzung zu den tert. -Butoxycarbonyl-geschützten Verbin- dungen siehe T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edt. 1999, J. Wiley & Sons, Inc.).

Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt oder können nach literatur- bekannten Verfahren hergestellt werden. (Vgl. z. B. S. G. Davies, D. J. Dixon, J.

Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 17, 2635-2643 ; A. V. Rama Rao, A. K. Singh, Ch. V. N. S. Varaprasad, Tetrahedron Letters, 1991, 32, 4393-4396).

Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd.

E5, Carbonsäuren und Carbonsäure-Derivate, Thieme Verlag, Stuttgart, 1985).

Verfahren HBI Die Verbindungen der Formel (V) sind literaturbekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel worin RI, Rl, R2, R5, A, B, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und R für einen Alkylrest steht, verseift werden.

Die Verseifung kann nach Standardverfahren durchgeführt werden, z. B. in einem Gemisch aus Ethanol und Wasser mit 40 % iger Natronlauge bei Raumtemperatur oder in einem Gemisch aus Dioxan und Wasser mit methanolischer Kaliumhydroxid- lösung.

Die Verbindungen der Formel (IX) sind literaturbekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel

worin R2, R5, R7, B und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der Formel (III), wobei diese gegebenenfalls in aktivierter Form vorliegen können, umgesetzt werden.

Zur Überführung der Verbindungen in die aktivierte Form in den obengenannten Verfahren sind beispielsweise Carbodiimide wie z. B. N, N'-Diethyl-, N, N,'-Dipropyl-, N, N'-Diisopropyl-, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N- (3-Dimethylaminoisopropyl)- N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Penta- fluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS- Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazo- liumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5- methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1- ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Iso- butylchloroformat, oder Bis- (2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotri- azolyloxy-tri (dimethylamino) phosphoniumhexafluorophosphat, oder 0- (Benzo- triazol-1-yl)-N, N, N', N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1- (2H)-pyridyl)-1, 1, 3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder 0- (7-Aza- benzotriazol-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) - phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen mit Basen geeignet.

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z. B. Natrium-oder Kaliumcarbonat, oder-hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropyl- ethylamin.

Bevorzugt ist die Verwendung von HATU und Diisopropylethylamin oder von EDC mit HOBt und Triethylamin.

Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid oder Acetonitril oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist eine Mischung von Dichlormethan und Dimethylformamid.

Die Verbindungen der Formel (X) sind literaturbekannt oder können analog literatur- bekannten Verfahren hergestellt werden (z. B. S. G. Davies et. al., J. Chem. Soc.

Chem. Comm., 1993, 14, 1153-1155 ; S. J. Faulconbridge et al., Tetrahedron Letters, 2000, 41, 2679-2682 ; M. J. Ashton et al., Heterocycles, 1989, 28, 1015-1035).

Die Synthese kann auch an einem polymeren Träger erfolgen. In diesem Fall bedeutet R2 in der Synthesesequenz ein Polymer (Resin), bevorzugt ist die Verwendung von 4- (4-Formyl-3-methoxyphenoxy) butyryl-Aminomethyl-Polystyrol oder eines anderen Harzes, bei dem an ein polymeres Rückgrat wie z. B. Polystyrol oder Block-Copoly- mere von Polystyrol mit Ethylenglycol über eine Linkergruppe wie z. B. 3-Methoxy- phenoxyethyl, 3, 5-Dimethoxyphenoxyethoxymethyl oder 3-Methoxyphenoxybutyryl- aminomethyl ein Formylrest oder ein anderer Rest gebunden ist, der die Anbindung von Aminen an den polymeren Träger ermöglicht.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch folgende Syntheseschemata verdeutlicht werden : Ausgangsverbindungen : 0 P R4 R4 90 + H2N-R > R4'N-R# O O (1) O O II R4 CH O R6 N//-N N N H 3c CH3 0 R6 N-R (1) + H3C > 0191 N'yo --i L--/, H3C > 0 N OH LiHMDS o LiHMDS O wenn R# = OBn : 0 R4 1. H2, Pd/C CH 0 R6 2. 2-Bromacetophenon H3 3 NH H3c 0 N H 0 0 O O R4 R4 H3C CH3 O R6 N-R3 HCt/Dioxan HC R6 N-R3 H3 > 0 N H2N H 0 0 0 0 \ \ R5/O + o HATU R O O RJOH H2N D. CH3 RH D. CH3 Nah R5 R5-j 0 0 R N OH H Herstellungsbeispiele : Methode A R4 0 R5 HCI R6 H N C> 3 lk ou Ö R5 R4 R5 R4 H2N Chef ° H OH H3c 0 N N H3C 0 H H O O (3) O HCI/Dioxan R5 R4 0 > 0 R6 HCI N-R3 HZN H H 0 0 0 R4 O. O R6 HATU & R N N H H 0 0 Methode B Festphasensynthese : R R 0 n 1. HZN O CHO 2. Bu4NBH4 Yf Resin Resin \ zur CI KOH II OH Cl RlN R NvO Resin Resin resins zip CIH NH R NH Nu CIH NH R O HN HZN O O J O O J o Resin 0 ., NH tua O. HN O TFA 0 H

Weiterhin Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I) zur Bekämpfung von Erkrankungen, insbesondere bakterieller Erkrankungen, sowie Arzneimittel, enthaltend Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff oder sonstigen Hilfsstoff und auch die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von bakteriellen Erkrankungen.

Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Zubereitungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human-und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.

Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden : Gram-positive Kokken, z. B. Staphylokokken (Staph. aureus, Staph. epidermidis), Enterokokken (E. faecalis, E. faecius) und Streptokokken (Strept. agalactiae, Strept. pneumoniae) ; gram-negative Kokken (Neisseria gonorrhoeae) sowie gram-negative Stäbchen wie Enterobakteriaceen, z. B. Escherichia coli, Hämophilus influenzae, Citrobacter (Citrob. freundii, Citrob. divernis), Salmonella und Shigella ; ferner Klebsiellen (Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytocy), Enterobacter (Ent. aerogenes, Ent. agglomerans), Hafnia, Serratia (Serr. marcescens), Providencia, Yersinia, sowie die Gattung Acinetobacter. Darüber hinaus umfaßt das antibakterielle Spektrum strikt anaerobe Bakterien wie z. B. Bacteroides fragilis, Vertreter der Gattung Peptococcus, Peptostreptococcus sowie die Gattung Clostridium ; ferner Mykoplasmen (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyticum) sowie Mykobakterien, z. B. Myco- bacterium tuberculosis.

Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen. Als Krankheiten, die durch die genannten Erreger oder Mischinfektionen verursacht und durch die erfindungsgemäßen Zubereitungen verhindert, gebessert oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt : Infektionskrankheiten beim Menschen wie z. B. septische Infektionen, Knochen-und Gelenkinfektionen, Hautinfektionen, postoperative Wundinfektionen, Abszesse, Phlegmone, Wundinfektionen, infizierte Verbrennungen, Brandwunden, Infektionen im Mundbereich, Infektionen nach Zahnoperationen, septische Arthritis, Mastitis, Tonsillitis, Genital-Infektionen und Augeninfektionen.

Außer beim Menschen können bakterielle Infektionen auch bei anderen Spezies behandelt werden. Beispielhaft seien genannt : Schwein : Coli-diarrhoe, Enterotoxamie, Sepsis, Dysenterie, Salmonellose, Metritis- Mastitis-Agalaktiae-Syndrom, Mastitis ; Wiederkäuer (Rind, Schaf, Ziege) : Diarrhoe, Sepsis, Bronchopneumonie, Salmo- nellose, Pasteurellose, Mykoplasmose, Genitalinfektionen ; Pferd : Bronchopneumonien, Fohlenlähme, puerperale und postpuerperale Infektio- nen, Salmonellose ; Hund und Katze : Bronchopneumonie, Diarrhoe, Dermatitis, Otitis, Harnwegsinfekte, Prostatitis ; Geflügel (Huhn, Pute, Wachtel, Taube, Ziervögel und andere) : Mycoplasmose, E. coli-Infektionen, chronische Luftwegserkrankungen, Salmonellose, Pasteurellose, Psittakose.

Ebenso können bakterielle Erkrankungen bei der Aufzucht und Haltung von Nutz- und Zierfischen behandelt werden, wobei sich das antibakterielle Spektrum über die vorher genannten Erreger hinaus auf weitere Erreger wie z. B. Pasteurella, Brucella, Campylobacter, Listeria, Erysipelothris, Corynebakterien, Borellia, Treponema, Nocardia, Rikettsie, Yersinia, erweitert.

Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat.

Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z. B. Tabletten (nichtüberzogene sowie überzogene Tabletten, z. B. mit magensaftresistenten Überzüge versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emul- sionen, Suspensionen und Lösungen.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Appli- kationsformen u. a. Injektions-und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.

Bevorzugt ist die parenterale, insbesondere die intravenöse Applikation.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a.

Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays ; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren-und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttel- mixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.

Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikations- formen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe (Exzipienten). Hierzu zählen u. a. Trägerstoffe (z. B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z. B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrro- lidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z. B. Albumin), Stabilisatoren (z. B.

Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks-und/oder Geruchskorrigentien.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeit- punkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.

Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente ; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.

A. Beispiele Reaktionsschemata, die bei Allgemeinen Vorschriften gezeigt werden, zeigen eine Auswahl an Beispielen, sind aber jeweils für alle Beispiele anwendbar die darauf Bezug nehmen.

Abkürzunven : Boc tert.-Butoxycarbonyl CDCl3 Deuterochloroform DCI Direkte Chemische Ionisation DIEA N, N-Diisopropylethylamin DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie EDC N- (3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid eq. Äquivalent ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) Fmoc Fluorenylmethoxycarbonyl h Stunde HATU O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium- Hexafluorphosphat HOBt 1-Hydroxybenzotriazol HPLC Hochdruck-HochleistungsflüssigchromatograPhie LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie MS Massenspektroskopie NMR Kernresonanzspektroskopie PS-DIEA N, N-Diisopropylethylamin-Polystyrol (-Harz) Rf Retentionsindex (bei DC) RP-HPLC Reverse Phase HPLC RT Raumtemperatur

Rt Retentionszeit (bei HPLC) THF Tetrahydrofuran HPLC und LC-MS Methoden : Methode 1 : Säule : Kromasil C18, L-R Temperatur : 30°C, Fluß = 0.75 mlmin~, Eluent : A = 0.01 M HClO4, B = Acetonitril, Gradient : # 0.5 min 98% A < 4. 5 min 10% A o 6. 5 min 10% A Methode 2 : Säule : Kromasil C18 60*2, L-R Temperatur : 30°C, Fluß = 0.75 mimis'', Eluent : A = 0.01 M H3PO4, B = Acetonitril, Gradient : o 0.5 min 90% A-"4. 5 min 10% A o 6. 5 min 10% A Methode 3 : Säule : Kromasil C18 60*2, L-R Temperatur : 30°C, Fluß = 0.75 mimis'', Eluent : A = 0. 005 M HClO4, B = Acetonitril, Gradient :-)-0. 5 min 98% A o 4.5 min 10% A-). 6.5 min 10% A Methode 4 : Säule : Symmetry C18 2.1x150 mm, Säulenofen : 50°C, Fluß = 0.6 mlmin-1, Eluent : A = 0.6 g 30% ige Salzsäure/1 Wasser, B = Acetonitril, Gradient : 0.0 min 90% A o 4. 0 min 10% A o 9 min 10% A Methode 5 : Instrument Micromass Quattro LCZ Säule Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 um, Temperatur : 40°C, Fluss = 0. 5 mimi'', Eluent A = Acetonitril + 0. 1% Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0. 1% Ameisensäure, Gradient : 0.0 min 10% A-> 4 min 90% A # 6 min 90% A

Methode 6 : Instrument Micromass Platform LCZ Säule Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 um, Temperatur : 40°C, Fluss = 0.5 mimi'', Eluent A = Acetonitril + 0. 1% Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0. 1% Ameisensäure, Gradient : 0.0 min 10% A # 4 min 90% A-> 6 min 90% A Methode 7 : Instrument Micromass Quattro LCZ Säule Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 um, Temperatur : 40°C, Fluss = 0.5 mimi'', Eluent A = Acetonitril + 0. 1% Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0. 1% Ameisensäure, Gradient : 0.0 min 5% A # 1 min 5% A # 5 min 90% A-> 6 min 90% A Methode 8 : Säule : Symmetry C18 2.1x150 mm, 5 um. Säulenofen : 70°C, Fluß = 0.9 mimi'', Eluent : A = Acetonitril, B = 0.3 g 30% ige Salzsäure/1 Wasser, Gradient : 0. 0 min 2% A # 2.5 min 95% A # 5 min 95% A Methode 9 : Säule : Symmetry C18 3.9x150 mm, Säulenofen : 40°C, Fluß = 1. 5 mimi'', Eluent : A = Wasser + 0.05% H3P04,, B = Acetonitril, Gradient : 0.0 min 10% B # 0.6 min 10% B o 3.8 min 100% B # 5. 0 min 100% B.

Methode 10 : Instrument : Waters Alliance 2790 LC ; Säule : Symmetry C18,50 mm x 2.1 mm, 3.5 um ; Eluent A : Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B : Acetonitril + 0.1% Ameisensäure ; Gradient : 0.0 min 5% B o 5.0 min 10% B o 6.0 min 10% B ; Temperatur : 50°C, Fluss : 1.0 ml/min, UV-Detektion : 210 nm.

Methode 11 : Gerätetyp MS : Micromass ZQ ; Gerätetyp HPLC : Waters Alliance 2790 ; Säule : Symmetry C 18,50 mm x 2.1 mm, 3.5 um ; Eluent B : Acetonitril + 0.05% Ameisensäure, Eluent A : Wasser + 0.05% Ameisensäure ; Gradient : 0.0 min 10%B # 3.5 min 90% B o 5.5 min 90% B ; Ofen : 50 °C, Fluss : 0.8 ml/min, UV- Detektion : 210 nm.

Methode 12 : Instrument : Waters Alliance 2790 LC ; Säule : Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 um ; Eluent A : Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B : Acetonitril + 0.05% Ameisensäure ; Gradient : 0.0 min 5% B # 4.5 min 10% B 5.5 min 10% B ; Temperatur : 50°C, Fluss : 1.0 ml/min, UV-Detektion : 210 nm.

Methode 13 : Instrument : Micromass Quattro LCZ, HP1100 ; Säule : Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3. 5 um ; Eluent A : Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B : Acetonitril + 0.05% Ameisensäure ; Gradient : 0.0 min 90% A # 4.0 min 10% A o 6. 0min 10% A ; Ofen : 40°C, Fluss : 0.5 ml/min, UV-Detektion : 208-400 nm.

Methode 14 : Instrument : Micromass Platform LCZ, HP1100 ; Säule : Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 um ; Eluent A : Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B : Acetonitril + 0.05% Ameisensäure ; Gradient : 0.0 min 90% A-> 4.0 min 10% A o 6.0 min 10% A ; Ofen : 40°C, Fluss : 0.5 ml/min, UV-Detektion : 208-400 nm.

Methode 15 : Instrument : Waters Alliance 2790 LC ; Säule : Symmetry Cl8, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 um ; Eluent A : Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B : Acetonitril + 0.05% Ameisensäure ; Gradient : 0.0 min 10% B o 4.0 min 90% B-> 6.0 min 90% B ; Temperatur : 50°C, Fluss : 0.0 min 0.5 ml/min # 4.0 min 0.8 ml/min, UV- Detektion : 210 nm.

Methode 16 : Gerätetyp MS : Micromass ZQ ; Gerätetyp HPLC : Waters Alliance 2790 ; Säule : Symmetry C 18,50 mm x 2.1 mm, 3.5 um ; Eluent B : Acetonitril + 0.05% Ameisensäure, Eluent A : Wasser + 0.05% Ameisensäure ; Gradient : 0. 0min 5%B 4.5min 90%B 5.5min 90%B; Ofen; 50 °C, Fluss: 1.0ml/, UV-Detektion: 210 nm Methode 17: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2790 ; Säule : Uptisphere C 18,50 mm x 2.0 mm, 3.0 um ; Eluent B : Acetonitril + 0.05% Ameisensäure, Eluent A : Wasser + 0.05% Ameisensäure ; Gradient : 0. 0min

5% B 2. 0min 40% Bu 4. 5min 90% BO 5. 5min 90% B ; Ofen : 45 °C, Fluss : 0. 0min 0. 75ml/min @ 4. 5min 0. 75ml/minO 5. 5min 1. 25m1/min, UV-Detektion : 210 nm Methode 18 : Instrument : Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100 ; Säule : Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 um ; Eluent A : 11 Wasser + lml 50% ige Ameisensäure, Eluent B : 11 Acetonitril + lml 50% ige Ameisensäure ; Gradient : 0. 0min 100% A-> 0.2min 100% A-> 2.9min 30% A # 3. 1min 10% A i 4. 5min 10% A ; Ofen : 55°C, Fluss : 0. 8m1/min, UV-Detektion : 208-400 nm.

Methode 19 : Instrument : Micromass Quattro LCZ, mit HPLC Agilent Serie 1100 ; Säule : Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 llm ; Eluent A : 11 Wasser + Iml 50% ige Ameisensäure, Eluent B : 11 Acetonitril + lml 50% ige Ameisensäure ; Gradient : 0. 0min 100% A-> 0.2min 100% Au 2.9min 30% Au 3. 1min 10% A-> 4. 5min 10% A ; Ofen : 55°C, Fluss : 0. 8m1/min, UV-Detektion : 208-400 nm.

Methode 20 : Gerätetyp MS : Micromass ZQ ; Gerätetyp HPLC : Waters Alliance 2790 ; Säule : Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 x 2 mm, 3.0 um ; Eluent B : Acetonitril + 0.05% Ameisensäure, Eluent A : Wasser + 0.05% Ameisensäure ; Gradient : 0. 0min 5% Bu 2. 0min 40% B o 4. 5min 90% BO 5. 5min 90% B ; Ofen : 45 °C ; Fluss : 0. 0min 0. 75m1/min 4. 5min 0. 75ml/min# 5. 5min 1. 25m1/min ; UV-Detektion : 210 nm.

Methode 21 : Gerätetyp MS : Micromass ZQ ; Gerätetyp HPLC : Waters Alliance 2790 ; Säule : Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50x2 mm, 3.0 um ; Eluent B : Acetonitril + 500ul 50% ige Ameisensäure/1 ; Eluent A : Wasser + 500ul 50% ige Ameisensäure/1 ; Gradient : 0. 0min 0% B-> 0.2min 0% B o 2.9min 70% BO 3. 1min 90% B i 4. 5min 90% B, Ofen : 50 °C, Fluss : 0.8 ml/min ; UV-Detektion : 210 nm.

Methode 22 : Instrument : Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100 ; Säule : UPTISPHERE HDO, 50 mm x 2.0 mm, 3 um ; Eluent A : 11 Wasser + lml 50% ige Ameisensäure, Eluent B : 11 Acetonitril + Iml 50% ige Ameisensäure ; Gradient : 0. 0min 100% A # 0. 2min 100% A # 2. 9min 30%A # 3. 1min 10% A-> 4. 5min 10% A ; Ofen : 55°C, Fluss : 0. 8ml/min, UV-Detektion : 208-400 nm.

Ausgangsverbindungen : Beispiel 1A (359-1, 3-Dimethyl-2,5-pyrrolidindion 600 mg (5.26 mmol) (3S)-3-Methyldihydro-2, 5-furandion (Darstellung : S. G. Davies, D. J. Dixon, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 17, 2635-2643) werden zusammen mit 559 mg (0.77 ml, 5.52 mmol) Triethylamin in 5 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt und mit 373 mg (5.52 mmol) Methylamin Hydrochlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann portions- weise mit 938 mg (5.78 mmol) N, N-Carbonyldiimidazol versetzt. Es wird 1.5 h bei Raumtemperatur und 30 min bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 5% iger Salzsäure und Wasser gewaschen, die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und das Produkt wird am Hochvakuum getrocknet. Es werden 605 mg des Produktes erhalten (88 % der Theorie).

MS (ESI+) : m/z (%) = 128 (M+H+) (100).

HPLC (Methode 6) : Rt = 0.81 min.

'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 3.10 (dd, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 2.90-2. 82 (m, 1 H), 2.32 (dd, 1 H), 1. 35 (d, 3 H).

Beispiel 2A (3R, 4S)-3- [(2S)-2-(tert-Butoxycarbonyl) amino-3-methylbutanoyl]-1, 4-dimethyl-2, 5- pyrrolidindion

684 mg (3.15 mmol) N- (tert.-Butoxycarbonyl)-L-valin und 561 mg (3.46 mmol) N, N-Carbonyldiimidazol werden in 4 ml Tetrahydrofuran 2 h lang bei Raumtempe- ratur gerührt. Zu diesem Gemisch werden dann 400 mg (3.15 mmol) (3S)-3-1, 3- Dimethyl-2, 5-pyrrolidindion gegeben und die gesamte Mischung wird innerhalb von 30 min zu 6.3 ml einer auf-65°C gekühlten 1 molaren Lösung von Lithium-hexa- methyldisilazid in THF getropft. Nach beendeter Zugabe wird weitere 15 min bei- 65°C gerührt, bevor 6 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben werden. Nach Erwärmung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Diethylether verdünnt und die organische Phase mit gesättigter wässriger Natrium- chlorid-Lösung gewaschen und anschließend eingeengt. Das Rohprodukt wird durch RP-HPLC (Eluens : Wasser-Acetonitril, Gradient) gereinigt. Es werden 223 mg (22 % der Theorie) des gewünschten Produkts erhalten.

MS (ESI-) : m/z (%) = 325 (M-H+) (35).

HPLC (Methode 5) : Rt = 3.99 min.

'H-NMR (200 MHz, CDCl3) : 8 = 5.70 (br. d, 1 H), 4.57 (dd, 1 H), 3.78 (d, 1 H), 3.47-3. 30 (m, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 2. 50- 2. 32 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 1. 32 (d, 3 H), 1. 02 (d, 3 H), 0.80 (d, 3 H).

Analog zu Beispiel 2A lassen sich durch Umsetzung der entsprechenden N-tert.- Butoxycarbonyl-geschützten Aminosäuren mit (3S)-1-(Benzyloxy)-3-methyl-2, 5- pyrrolidindion (Darstellung : S. G. Davies, D. J. Dixon, J. Chem. Soc., Perkin Trans.

1, 1998, 17, 2635-2643) folgende Derivate (Beispiele 3A bis 5A) darstellen :

Beispiel 3A (3R, 4S)-1-Benzyloxy-3- [(2S)-2-(tert-butoxycarbonyl) amino-3,3-dimethylbutanoyl]- 4-methyl-2, 5-pyrrolidindion MS (ESI-) : m/z (%) = 431 (M-H+) (100).

HPLC (Methode 6) : Ri = 4.87 min.

Beispiel 4A (3R, 4S)-1-Benzyloxy-3-[(2S)-2-(tert-butoxycarbonyl) amino-4-methylpentanoyl]-4- methyl-2, 5-pyrrolidindion MS (ESI-) : m/z (%) = 431 (M-H+) (100).

HPLC (Methode 6) : Rt = 4.88 min.

Beispiel 5A (3R, 4S)-1-Benzyloxy-3-[(2S)-2-(tert-butoxycarbonyl) amino-butanoyl] -4-methyl-2,5- pyrrolidindion MS (ESI-) : m/z (%) = 403 (M-H+) (100).

HPLC (Methode 6) : Rt = 4.54 min.

Allgemeine Vorschrift A : Reduktive Entschützuna von 1-Benzyloxy-2, 5-pyrroli- dindionen Die Entschützung erfolgt analog zu S. G. Davies, D. J. Dixon, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1998,2635-2643.

Das 1-Benzyloxy-2, 5-pyrrolidindion (1 eq. ) wird in Methanol oder Ethanol gelöst (ca. 0.02 mol/1), mit einer katalytischen Menge Palladium-Kohle (10%) versetzt und 1 h unter Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) gerührt. Dann wird das Reaktions- gemisch filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst (ca.

0.05 mol/1) und zu einer Lösung von 2-Bromacetophenon (1 eq) in Acetonitril (ca.

0.03 mol/1) bei Raumtemperatur getropft. Danach werden über einen Zeitraum von 2 h 1.5 eq. Triethylamin in Acetonitril (ca. 0.35 mol/1) zu der Reaktionsmischung

getropft. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, einge- engt und das Rohprodukt wird mittels RP-HPLC (Eluent : Acetonitril/Wasser oder Acetonitril/Wasser + 0.3 ml 37% ige Salzsäure/l, Gradient) gereinigt.

Beispiel 6A (3R, 4S)-3-[(25)-2-(tert-Butoxycarbonyl) amino-3, 3-dimethylbutanoyl]-4-methyl-2, 5- pyrrolidindion Die Darstellung erfolgt nach der Allgemeinen Vorschrift A.

MS (ESI+) : m/z (%) = 327 (M+H+) (100).

HPLC (Methode 5) : Rt = 3.87 min.

Beispiel 7A (3R, 45)-3-[(2O-2-(tert-Butoxycarbonyl) amino-4-methylpentanoyl]-4-methyl-2, 5- pyrrolidindion Die Darstellung erfolgt nach der Allgemeinen Vorschrift A.

MS (ESI-) : m/z (%) = 325 (M-H+) (100).

HPLC (Methode 5) : Ri = 3.91 min.

Beispiel 8A (3R, 4S)-3- [ (2S)-2- (tert-Butoxycarbonyl) amino-butanoyl] -4-methyl-2,5- pyrrolidindion Die Darstellung erfolgt nach der Allgemeinen Vorschrift A.

MS (ESI-) : m/z (%) = 297 (M-H+) (100).

HPLC (Methode 6) : Rt = 3. 50 min.

Beispiel 9A (3 R, 45)-3- [(2S)-2-Amino-3-methylbutanoyl]-4-methyl-2, 5-pyrrolidindion Hydrochlorid Zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 4.40 g (14.09 mmol) (3R, 4S)-3-[(2S)-2- (tert-Butoxycarbonyl) amino-3-methylbutanoyl] -4-methyl-2,5-pyrrolidindion (Darstellung : S. G. Davies, D. J. Dixon, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 17, 2635-2643) werden 35 ml 4N Salzsäure-Lösung in 1,4-Dioxan getropft. Nach Ende der Zugabe wird die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und 2 h gerührt, bevor die Mischung im Vakuum eingeengt wird. Das Rohprodukt kann direkt in der nächsten Stufe eingesetzt werden. Gegebenenfalls wird der Rückstand mit Diethyl-

ether behandelt und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und am Hoch- vakuum getrocknet. Ausbeute : 2.99 g farblose Kristalle (86 % der Theorie).

MS (ESI+) : m/z (%) = 213 (M+H+) (100).

HPLC (Methode 4) : Rt = 0.41 min.

Analog zu Beispiel 9A können aus den entsprechenden tert.-Butoxycarbonylamino- Derivaten durch Behandlung mit Salzsäure/Dioxan folgende Amine (Beispiele 10A bis 13A) in Form ihrer Hydrochloride dargestellt werden : Beispiel 10A (3R, 4S)-3-[(2S)-2-Amino-3-methylbutanoyl]-1, 4-dimethyl-2, 5-pyrrolidindion Hydrochlorid

MS (ESI+) : m/z (%) = 227 (M+H+) (80).

Beispiel 11A <BR> <BR> (3R, 45)-3-[(2S)-2-Amino-3, 3-dimethylbutanoyl]-4-methyl-2, 5-pyrrolidindion Hydrochlorid

MS (ESI+) : m/z (%) = 227 (M+H+) (100).

Beispiel 12A (3R, 4S)-3-[(2S)-2-Amino-4-methylpentanoyl]-4-methyl-2, 5-pyrrolidindion Hydrochlorid MS (ESI+) : m/z (%) = 227 (M+H+) (100).

Beispiel 13A (3R, 4S)-3-[(2S)-2-Amino-butanoyl]-4-methyl-2, 5-pyrrolidindion Hydrochlorid MS (ESI+) : m/z (%) = 199 (M+H+) (100). Allgemeine Vorschrift B : Umsetzung von 3-Aminopropionsäurealkylestern mit Carbonsäuren

Zu einer Lösung des Carbonsäurederivates (1.2-1. 5 eq. ) in absolutem Dichlor- methan oder einer Mischung (5 : 1 bis 1 : 1) von absolutem Dichlormethan und N, N- Dimethylformamid (ca. 0.1 bis 0.3 mol/1) werden bei 0°C zunächst eine äquimolare Menge HATU und dann der 3-Aminopropionsäurealkylester (1 eq., gegebenenfalls als Lösung in N, N-Dimethylformamid oder Dichlormethan/N, N-Dimethylformamid Gemischen) zugegeben. Anschließend wird bei 0°C eine Lösung von 2.5-3. 5 eq.

Diisopropylethylamin in einem 1 : 1 Gemisch von absolutem Dichlormethan und N, N- Dimethylformamid (0. 2-1 mol/1) über einen Zeitraum von 1 h zugetropft. Nach Ende der Zugabe wird die Reaktionsmischung weitere 30 min bei 0°C und an- schließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor im Vakuum eingeengt wird. Das Produkt kann durch Chromatographie an Silicagel (Eluenten : Gemische aus Cyclohexan/Ethylacetat oder Gemische aus Dichlormethan und Ethanol) oder durch RP-HPLC (Eluenten : variable Gradienten aus Wasser und Acetonitril), alter- nativ durch eine Kombination beider Verfahren, erhalten werden.

( S)-3-Amino-3-phenyl-propionsäure-methylester, Darstellung : S. G. Davies et. al., J Chem. Soc., Chem. Comm., 1993, 14, 1153-1155).

Alternativ kann die Umsetzung auch nach folgendem Verfahren erfolgen : Zu einer Lösung des 3-Aminopropionsäurealkylesters (1 eq. ) in absolutem Dichlor- methan oder einer Mischung (5 : 1 bis 1 : 1) von absolutem Dichlormethan und N, N- Dimethylformamid (ca. 0.1 bis 0.3 mol/1) werden das Carbonsäurederivat (1.1- 1.5 eq. ), Triethylamin (3 eq.), HOBt (3 eq.) und abschließend 1.2 eq. EDC gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur gerührt (2 h bis über Nacht), bevor im Vakuum eingeengt wird. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester oder

Dichlormethan aufgenommen und die organische Phase wird mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Produkt kann durch Chroma- tographie an Silicagel (Eluenten : Gemische aus Cyclohexan/Essigsäureethylester oder Gemische aus Dichlormethan und Ethanol) oder durch RP-HPLC (Eluenten : variable Gradienten aus Wasser und Acetonitril), alternativ durch eine Kombination beider Verfahren, gereinigt werden.

Beispiel 14A (3S)-3- { [(2E)-3-(1, 3-Benzodioxol-5-yl)-2-propenoyl] amino}-3-phenylpropionsäure- methylester Die Darstellung erfolgt nach der Allgemeinen Vorschrift B.

'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 8 = 8.50 (d, 1 H), 7.38-7. 21 (m, 6 H), 7.14 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 6.05 (s, 2 H), 5.32 (q, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 2.91-2. 78 (m, 2 H).

MS (ESI+) : m/z (%) = 354 (M+H+) (65).

Allgemeine Vorschrift C : Verseifung der Propionsäurealkylester

Der Propionsäurealkylester wird in einem 3 : 1 Gemisch aus Ethanol und Wasser vorgelegt (ca. 0.1-0. 15 mol/1) und mit 5 eq. 40% iger Natronlauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert (ca. pH 3) und eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Produkt kann ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt werden.

Alternativ kann auch folgende Methode Verwendung finden : Der Propionsäurealkylester wird in einem 1 : 1 Gemisch aus Dioxan und Wasser vorgelegt (ca. 0.1-0. 15 mol/1) und mit 3 eq. einer Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol (100 mg/ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die wässrige Phase wird dreimal mit einem 1 : 1 Gemisch aus Dichlormethan und Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.

Das erhaltene Produkt kann ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt werden.

Beispiel 15A (35)-3- { [ (2E)-3- (l, 3-Benzodioxol-5-yl) -2-propenoyl] amino}-3-phenylpropionsäure

Die Darstellung erfolgt nach der Allgemeinen Vorschrift C.

'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 8 = 12. 21 (s, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 7.38-7. 21 (m, 6 H), 7.14 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.06 (s, 2 H), 5.31 (q, 1 H), 2.83-2. 66 (m, 2 H).

MS (ESI+) : m/z (%) = 340 (M+H+) (85).

HPLC (Methode 5) : Rt= 3.47 min.

Die so erhaltenen Propionsäurederivate können nach der Allgemeinen Vorschrift D (Acylierung von 3- [2-Amino-alkanoyl]-2, 5-pyrrolidindion Hydrochlorid Derivaten mit Carbonsäurederivaten) umgesetzt werden.

Allgemeine Vorschrift D : Acylierung von 3-f2-Amino-alkanoyll-2, 5-pvrroli- dindion Hydrochlorid Derivaten mit Carbonsäurederivaten Zu einer Lösung des Carbonsäurederivates (1.2-1. 5 eq. ) in absolutem Dichlor- methan oder einer Mischung (5 : 1 bis 1 : 1) von absolutem Dichlormethan und N, N- Dimethylformamid (ca. 0.1 bis 0.3 mol/1) werden bei 0°C zunächst eine äquimolare Menge HATU und dann das 3- [2-Amino-alkanoyl]-2, 5-pyrrolidindion Hydrochlorid Derivat (1 eq., gegebenenfalls als Lösung in N, N-Dimethylformamid oder Dichlor- methan/N, N-Dimethylformamid Gemischen) zugegeben. Anschließend wird bei 0°C eine Lösung von 2.5-3. 5 eq. Diisopropylethylamin in einem 1 : 1 Gemisch von abso-

lutem Dichlormethan und N, N-Dimethylformamid (0. 2-1 mol/1) über einen Zeit- raum von 1 h zugetropft. Nach Ende der Zugabe wird die Reaktionsmischung weitere 30 min bei 0°C und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor im Vakuum eingeengt wird. Das Produkt kann durch Chromatographie an Silicagel (Eluenten : Gemische aus Cyclohexan/Essigsäureethylester oder Gemische aus Dichlormethan und Ethanol) oder durch RP-HPLC (Eluenten : variable Gradienten aus Wasser und Acetonitril), alternativ durch eine Kombination beider Verfahren, erhalten werden.

Alternativ kann die Umsetzung auch nach folgendem Verfahren erfolgen : Zu einer Lösung des 3- [2-Amino-alkanoyl]-2, 5-pyrrolidindion Hydrochlorid Deri- vates (1 eq. ) in absolutem Dichlormethan oder einer Mischung (5 : 1 bis 1 : 1) von absolutem Dichlormethan und N, N-Dimethylformamid (ca. 0.1 bis 0.3 mol/1) werden das Carbonsäurederivat (1.1-1. 5 eq. ), Triethylamin (3 eq.), HOBt (3 eq. ) und ab- schließend 1. 2 eq. EDC gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur gerührt (2 h bis über Nacht), bevor im Vakuum eingeengt wird. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester oder Dichlormethan aufgenommen und die organische Phase wird mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Koch- salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Produkt kann durch Chromatographie an Silicagel (Eluenten : Gemische aus Cyclo- hexan/Ethylacetat oder Gemische aus Dichlormethan und Ethanol) oder durch RP- HPLC (Eluenten : variable Gradienten aus Wasser und Acetonitril), alternativ durch eine Kombination beider Verfahren, gereinigt werden.

Beispiel 16A ((S)-2- { (S)-2-Methyl-1- [1-((3R, 4S)-4-methyl-2, 5-dioxo-pyrrolidin-3-yl)-methanoyl]- propylcarbamoyl}-1-phenyl-ethyl)-carbamidsäure-tert-butyles ter

Die Darstellung erfolgt nach der Allgemeinen Vorschrift D.

'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 8 = 11. 45 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.31-7. 24 (m, 5 H), 7.20 (br. s, 1 H), 4.88-4. 82 (br. s, 1 H), 4.69 (br. s, 1 H), 3.98 (d, 1 H), 2.95-2. 89 (m, 1 H), 2.77-2. 69 (m, 1 H), 2.51-2. 44 (m, 1 H), 2.35-2. 29 (m, 1 H), 1.10 (d, 3 H), 0.85 (d, 3 H), 0.78 (d, 3 H).

MS (ESI+) : m/z (%) = 460 (M+H+) (100).

HPLC (Methode 6) : R, = 3.90 min.

Allgemeine Vorschrift E : Deb ! ockieruns von Boc-geschützten Derivaten

Das tert.-Butyloxycarbonyl (BOC) geschützte Aminderivat (gegebenenfalls als Lösung in Dioxan) wird bei 0°C oder Raumtemperatur mit 4N Salzsäure-Lösung in 1,4-Dioxan versetzt (ca. 0.1 mol/l) und 2 bis 24 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor

im Vakuum eingeengt wird. Der Rückstand kann ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden oder wird gegebenenfalls mit Dichlormethan und Diethylether (ca.

1 : 2) behandelt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält das Produkt als Hydrochlorid.

Beispiel 17A (S)-3-Amino-{(S)-2-methyl1-[1-((3R,4S)-4-methyl-2,5-dioxo-py rrolidin-3-yl)- methanoyl]-propyl}-3-phenylpropionamid Hydrochlorid Die Darstellung erfolgt nach der Allgemeinen Vorschrift E.

'H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) : 8 = 11.49 (br. s, 1 H), 8.5 (br. s, ca. 3 H), 7.54-7. 32 (m, 5 H), 4.69-4. 55 (m, 2 H), 3.89 (d, 1 H), 3.06-2. 80 (m, 3 H), 2.39-2. 25 (m, 1 H), 1.01 (d, 3 H), 0.81 (d, 3 H), 0.75 (d, 3 H).

MS (ESI+) : m/z (%) = 360 (M-Cl) + (100).

HPLC (Methode 4) : Rt= 1.44 min.

Beispiel 18A 3-Amino-3- (2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-6-yl) propionsäuremethylester

3-Amino-3- (2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-6-yl) propionsäure [Synthese nach literatur- bekannten Vorschriften (z. B. L. Läzär, T. Martinek, G. Bemäth, F. Fülöp, Synth. Comm. 1998,28, 219-224) ] wird in Methanol vorgelegt (ca. 0.5 bis 1.0 mol/1) und bei 0°C tropfenweise mit 1.2 eq Thionylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und an- schließend eingeengt. Der Rückstand wir in wenig Methanol gelöst und mit Diethyl- ether wird das Produkt ausgefällt. Der Feststoff wird abgesaugt, mehrfach mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.

1H-NMR (300MHz, d6-DMSO) : 8 = 8.51 (br. s, 3 H), 7.07 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 4.48 (dd, 1 H), 4.24 (s, 4 H), 3.57 (s, 3 H), 3.12 (dd, 1 H), 2.94 (dd, 1 H).

MS (ESI+) : m/z = 238 (M+H+).

Analog zu Beispiel 1 A können folgende Verbindungen (Beispiel 19A bis 26A) durch Umsetzung von (3S)-3-Methyldihydro-2, 5-furandion mit den entsprechenden primären Aminen, Hydroxylamin-oder Hydrazinderivaten erhalten werden. Die Rohprodukte können durch RP-HPLC (Eluent : Wasser-Acetonitril, Gradient) gereinigt werden. Bei- Struktur MW MS HPLC spiel HPLC f 19A N-o 219. 24 (Methode 6) : o Rt = 3. 37 min Harz CH MS (ESI+), HPLC CH3 20A N-N 156. 18 m/z : (Methode 19) : 0 3 157 (M+H) + Ru-2. 62 min H3ct"H° MS (DCI), HPLC 21A N-o 157. 17 m/z : 175 (Methode 20) : o' (M+NH4) + Rt = 1. 70 min 3 MS (DCI), HPLC 22A N 228. 25 m/z : 246 (Methode 20) : 0 H3C CH3 (M+NH4) + Rt = 2. 09 min H3c,, MS (ESI+), 23A N-o 143. 14 m/z : 144 g CH3 (M+H) + 3 MS (DCI), HPLC 24A N-t -276. 29 m/z : 294 (Methode 21) : CH3 + H3 (M+NH4) + Rt = 2. 80 min H3C", CH MS (ESI+), HPLC c3 25A N-- 155. 20 m/z : 156 (Methode 19) : CH3 0' (M+H) + Rt= 3. 26 min H3C", CH MS (ESI+), HPLC , CH, 26A Xi 141. 17 m/z : 142 (Methode 19) : 0 (M+H) + Rt = 2. 78 min Allgemeine Vorschrift F : Umsetzung von N-tert.-Butoxycarbonyl-Qeschützten Aminosäuren mit 2, 5-Pyrrolidindion Derivaten

Die N-tert.-Butoxycarbonyl-geschützte Aminosäure (1 eq. ) und N, N-Carbonyl- diimidazol (1. 1 eq. ) werden in Tetrahydrofuran (ca. 0.1-1 mol/1) 2 h lang bei Raum- temperatur gerührt. Zu diesem Gemisch wird dann das 2, 5-Pyrrolidindion (1 eq. ) gegeben und die gesamte Mischung wird innerhalb von 30 min zu einer auf-65°C gekühlten 1 molaren Lösung von Lithium-hexamethyldisilazid (2 eq.) in THF ge- tropft. Nach beendeter Zugabe wird weitere 15 min bei-65°C gerührt, bevor gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben wird. Nach Erwärmung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Diethylether verdünnt und die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend eingeengt. Das Rohprodukt wird durch RP-HPLC (Eluent : Wasser-Acetonitril, Gradient) gereinigt.

Nach der Allgemeinen Vorschrift F können durch Umsetzung der entsprechenden N- tert.-Butoxycarbonyl-geschützten Aminosäuren (bzgl. der Darstellung von unnatür- lichen alpha-Aminosäuren siehe z. B. : A. A. Cordi et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 787-805 ; K. Mai, G. Patil, Tetrahedron Lett. 1984, 25, 4583-4586 ; N. A. Hassan, E.

Bayer, J. C. Jochims, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1998,3747-3757 ; bzgl. der tert.-Butoxycarbonyl-Schützung siehe z. B. : T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 Edt. 1999, J. Wiley & Sons, Inc. ) mit 2,5-Pyrroli- dindionen folgende Derivate (Beispiel 27A bis 52A) erhalten werden : Bei- Struktur MW MS HPLC spiel H3 H3C ° NH R MS (ESI-), HPLC 3 27A H3C (iN-o 432. 51 m/z : 431 (Methode 10) : H3Ci O (M-H)-Rt = 4. 10 min n r i r't-) cH3 o MS (ESI-), HPLC 28A N-o 458. 55 m/z : 457 (Methode 12) : H han o / (M-H)'RL = 4. 12 min HgC 0'"'0 H3c 0 j, 0 9 cRo MS (ESI-), HPLC 29A H H3 HN N- 444. 53 m/z : 443 (Methode 18) : H, c ? H T o (M-H)-R = 4. 11 min H3C O O H3 H3cXoNH3 MS (ESI-), HPLC H3C 0'NH 30A <+N-o 432. 51 m/z : 431 (Methode 6) : H3C CH30 0 (M-H)-Rt = 4. 88 min H3C CH3 H3CZH3 H3c, MS (ESI-), HPLC H3C 0 NH' 31A H3C N- 432. 51 m/z : 431 (Methode 13) : H3C 0 (M-H)-Rt = 5. 08 min hic H3cAoNH3 MS (ESI-), HPLC 3 32A H3Co giN-o 432. 51 m/z : 431 (Methode 11) : 32A H3C o o' (M-H)-Rt=3. 72 min H3 H3C) o H3CÆ, HO MS (ESI-), HPLC 3 33A H N- 446. 54 m/z : 445 (Methode 17) : hic H3C 0 0 (M-H)-Rt = 4. 42 min HgC Bei- Struktur MW MS HPLC spiel cH'o MS (ESI-), HPLC 34A H C H3HN N-CHs 352. 43 m/z : 351 (Methode 14) : 3 00 H3C 0X0 (M-H)-Rt = 4. 61 min 3 H3C ? H, c P MS (ESI-), HPLC H3C O NH 35A N-o 416. 47 m/z : 415 (Methode 16) : 0 (M-H)-Rt = 3. 49 min H3C 3 0H3 MS (ESI-), HPLC H3C O NH 36A H C N-CH3 354. 44 m/z : 353 (Methode 16) : 3 CH, 00 (M-H)-Rt = 3. 44 min 0 H H3C ; O H3CO (° MS (ESI-), HPLC 3 37A H3 N H3 380. 36 m/z : 379 (Methode 17) : F+F (M-H) Rt = 3. 72 min F H3 C ZH3H3C0 MS (ESI-), HPLC H3C0NH N-0 38A H3C N- 434. 49 m/z : 433 (Methode 17) : H3c, 00 (M-H)-Rt = 3. 98 min HC H3 ? H, c P MS (ESI-), HPLC ,. 39A <+N-O 454. 52 m/z : 453 (Methode 22) : WJ (M-H)-Rt = 4. 41 min H3C ; otNH3 R MS (ESI-), HPLC H, C 0 NH"'r- 40A 3 (Methode 18) : Wp o o (M-H)-Rt = 3. 74 min Bei- Struktur MW MS HPLC spiel H3 H, C, P MS (ESI+), HPLC H3C ° NH'R8 CH3 41A c N 355. 43 m/z : 378 (Methode 19) : H3C CH3 00 CH3 (M+Na) + Rt = 4. 12 min HsC'j ? H, c P MS (ESI-), HPLC 3 42A H3C+N_oL 356. 42 m/z : 355 (Methode 20) : CH3 R o' (M-H)'Rt= 3. 64 min 0 H3 CZH3 H3C MS (ESI-), HPLC 3 43A H N-H \ cH 427. 50 m/z : 426 (Methode 20) : J 3 cH3 p p H3C CH3 (M-H)-Rt = 3. 73 min H3 H, c P MS (ESI-), HPLC H3C0 NH 44A H3C N-p 342. 39 m/z : 341 (Methode 19) : CH3 CH3 0 ° (M-H)-Rt = 4. 18 min 3 H3 O H3C>9ONH R MS (ESI-), HPLC 3 45A (+N-o 446. 54 m/z : 445 (Methode 20) : H3C CH 3 0 (M-H)-Rt = 4. 02 min CL3 3 H3CZ"3 ? H3C,//° MS (ESI-), HPLC H3c0, H/CH3 46A H3C < CH 381. 47 m/z : 380 (Methode 21) : o ° 3 (M-H)-Rt=3. 43 min H3C Õ NH'> MS (ESI-), HPLC Zu 47A H3 c = N- 475. 54 m/z : 474 (Methode 20) : cH, \/ CH3 o O (M-H)-Rt = 3. 91 min HH/oMS (ESI-), HPLC NH 48A H3C H3 NH N, CH3 354. 44 m/z : 353 (Methode 18) : CH3 CH3 O O (M-H) Rt = 3. 80 min Bei- Struktur MW MS HPLC spiel 3 H C H H C MS (ESI-), HPLC 3C'0 H3C-_O_ _NH CH3 49A H3C N--/340. 42 m/z : 339 (Methode 20) : CH3 0 0 (M-H)-Rt = 3. 61 min a H C H H C O MS (ESI-), HPLC H s , H3C-'O_'NH O 50A N-501. 58 m/z : 500 (Methode21) : C3 o o (M-H)-R, = 3. 93 min H3 CZ'3 H3C, 0 0 MS (ESI-), HPLC H C 0 NH -0 51A H3C XN S°k 453. 53 m/z : 452 (Methode 21) : /Y"/H/VCH M-H-Rt= 3. 61 min H3 ? H, c P MS (ESI+), HPLC H3C0 NH 52A N-o 430. 51 m/z : 453 (Methode 20) : p p \/ (M+Na) + Rt = 4. 32 min Nach der Allgemeinen Vorschrift A können folgende Verbindungen (Beispiel 53A bis 64A) erhalten werden : Bei- Struktur MW MS HPLC spiel MS (ESI+), HPLC H3C O NH 53A H3C NH 326. 40 m/z : 349 (Methode 12) : H3Ci O (M+Na) + Rt = 2. 97 min cl3 MS (ESI-), HPLC 54A NH 352. 43 m/z : 351 (Methode 12) : H 3CZH3HN 0 0 00 (M-H)-Rt=3. 23min 3 Bei- Struktur MW MS HPLC spiel MS (ESI-), HPLC H3C O NH 55A NH 326. 39 m/z : 325 (Methode 5) : HCCH° ° ''Rt= 3. 91 min 3 3 H3C 0 NH R MS (ESI-), HPLC H3C 0 NH 56A H3C NH 326. 39 m/z : 325 (Methode 12) : H3C 0 (M-H)-Rt = 2. 88 min H3C H3 H3C 0 MS (ESI-), HPLC H3C 0'NH 57A H3C~K9NH 326. 39 m/z : 325 (Methode 13) : o o (M-H)-Rt = 4. 25 min MS (ESI-), HPLC 0 58A H3C<NH 340. 42 m/z : 339 (Methode 17) : H 1ö (M-H)-Rt = 3. 59 min HgC H3 ; ONH A MS (ESI-), HPLC 59A H3C O NH NH 310. 35 m/z : 309 (Methode 16) : V lot ò (M-H)-Rt = 2. 41 min MS (ESI+), HPLC H3C 0 NH NH 60A H 3c 328. 26 m/z : 351 (Methode 20) : H3C' (M+Na) + Rt = 3. 18 min HC H3C H3 H3C"0 ms (ESI-), HPLC H3CZ 0'1NH' 61A NH 338. 40 m/z : 337 (Methode 17) : U o ò (M-H)-Rt = 3. 57 min Bei- Struktur MW MS HPLC spiel H3 H3X H3C 0 MS (ESI+), HPLC H3C O NH 62A C NH 340. 42 m/z : 341 (Methode 20) : H3c+HcH3 (M+H) + R = 3. 79 min 3 H3 CZH3 H3C 0 MS (ESI-), HPLC HC 0 NH r-\ 63A,, NH 324. 38 m/z : 323 (Methode 19) : g g ò (M-H)-Rt = 4. 02 min H CtO H3C"AO MS (ESI-), HPLC H3C O N H 64A \ nu 350. 41 m/z : 349 (Methode 18) : kJ o o (M-H)-Rt = 3. 66 min

Die Verbindung 64A ist bei der Umsetzung von Verbindung 39A entstanden.

Allgemeine Vorschrift G : Debtoekieruns von Benzvloxycarbonyl-geschützten Hydrazin-Derivaten

Das Benzyloxycarbonyl-geschützte Hydrazin-Derivat (1 eq. ) wird in Methanol oder Ethanol gelöst (ca. 0.05 mol/1), mit einer katalytischen Menge Palladium-Kohle (10%) versetzt und 3-4 h unter Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) gerührt.

Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt kann ohne weitere Reinigung umgesetzt werden.

Nach der Allgemeinen Vorschrift G können folgende Verbindungen (Beispiel 65A und 66A) erhalten werden : Bei- Struktur MW MS HPLC spiel H3 O O H 3c H3 0 H3C 0 MS (ESI-), HPLC 3 65A 3 341. 41 m/z : 340 (Methode 19) : H3c cH3 p o cH3 (M-H)-Rt = 4. 00 min H3 C ZH 3 H3c 0 MS (ESI-), HPLC H3C 0'NH H 66A H3C ° NH (H 367. 44 m/z : 366 (Methode 20) : / rD p p cH' (M-H)-Rt = 3. 47 min Nach der Allgemeinen Vorschrift E können folgende Verbindungen (Beispiel 67A bis 93A) erhalten werden : Bei- Struktur MW spiel "3C 0 H3C MHz' 67A HsC NH 226. 28 H C O 0 0 HARZ 68A NH 252. 32 HAN CIH Ö 69A Cil 69A CH NH 238. 29 6 S A > ; r z 5 > > HZN p Ö Bei- Struktur MW spiel Harz Harz MHz' 70A cil NH 226. 28 0 _.. 00 0 CIH Harz NHZ' 71A H3c NU 226. 28 H3C 0 Harz H, cl Z 3 A OH NH-r\ 72A NHZ NH 226. 28 0 0 Harz CIH HC' 73A CIH NH 2NH 240. 30 H 3c Hic QU H3C 0 H3 0 74A CIH N-CH3 252. 32 HzN p Ö CIH H3 nu2 75A H3C N-318. 38 0 HIC NU2 C ! H 76A NH 210. 23 ö 0 CIH 3C CIH H3C. NH2 77A H3C N-CH3 254. 33 CH 0 0 Bei- Struktur MW spiel 0 CIH H3C 3 78A H3C NH2 N-CH3 280. 25 0 0 n r 0 F F F ° ° FI HC CIH 3 79A H COuNH 228. 25 CH3 0 0 k o o C3 O O CIH H3C, NHZ' 80A O"X-cH3 262. 31 ö 0 0 CIH H3C, NHZ' 81A XNH 250. 30 ö 0 H3C 0 CIH NHC' CH3 82A H3Com CH3 255. 32 CH3 CH3 0 0 HOP 3// CIH 1H3C", 83A CH, ° ° 3 256. 30 CIH NH3"'( C3 O C'H NH2 CIH NH C 84A A N-NH2 227. 27 CH3 O O Cl3 0 0 1 CIH NH3"' NHZ' 85A H3C N- 242. 28 CH3 CH3 O 0 CH 0 0 Bei- Struktur MW spiel H C 0 HIC CIH NHz' CH3 86A N-281. 36 CL3 CIH H3C, O CH3 NH2' CH3 UH2" g7A H3 NH 240. 30 H3C O O H c 0 Wu0 H NHr\ H 88A H3CoXN\CH3 241. 29 H3C, ° H3C 0 zu CIH NH CH3 89A vfo CH3 254. 33 CH3 Chug 0 0 H, cl CIH H'2'CH3 90A H3Cu+N 240. 30 CH 0 0 zu CIH NH C' CH3 91A N-N 267. 33 zozo 0 CIL NH 92A N-NHz 253. 30 ö 0 \-J o o NU2 NHZ 93A NH 224. 26 0 0 Beispiel 94A (S)-3-Amino-3-phenylpropionsäuremethylester

2.3 g (11.65 mmol) (S)-3-Amino-3-phenylpropionsäure werden in 100 ml Methanol vorgelegt und mit einer katalytischen Menge konzentrierter Schwefelsäure (0.02 eq. ) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 h lang zum Rückfluss erhitzt und an- schließend eingeengt. Das Rohprodukt kann ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt werden.

Ausbeute : 2.7 g (65 % d. Th.).

'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 8 = 8.50 (s, 2 H), 7.52-7. 37 (m, 5 H), 4.61 (t, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.13 (dd, 1 H), 2.98 (dd, 1 H).

MS (ES+) : m/z (%) = 180 (M+H) + (100).

Allgemeine Vorschrift H : Synthese der beta-Aminosäuremethylester Die beta-Aminosäure (1 eq) [Synthese nach literaturbekannten Vorschriften, z. B. S.

Rault, P. Dallemagne, M. Robba, Bull. Soc. Chim. Fr., 1987,1079-1083 ; L. Läzär, T.

Martinek, G. Bemäth, F. Fülöp, Synth. Comm., 1998, 28, 219-224] wird in Methanol (Konzentration 0.3-1 mol/1) bei Temperaturen zwischen-40°C und 0°C suspendiert.

Thionylchlorid (2 eq) wird zugetropft, das Reaktionsgemisch wird auf Raum- temperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Nach Eindampfen zur Trockene wird der Rückstand in Wasser aufgenommen und zweimal mit Essigsäureethylester gewaschen. Die organische Phase wird verworfen, die wässrige Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und erneut dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen der letzten Extraktion werden über Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat getrocknet, dekantiert und zur Trockene eingedampft. Alternativ kann die Aufarbeitung auch durch Lösen des

Rohprodukts in wenig Methanol und Kristallisation des Produkts durch Zugabe von Diethylether erfolgen.

Gemäß der Allgemeinen Arbeitsvorschrift H können folgende Verbindungen (Beispiel 95A bis 108A) hergestellt werden : Bei- Struktur MW MS HPLC/NMR spiel 1 N MS (ESI+), 95A 0 180. 2 m/z : 180 0 H2N 0'CH3 (M+H) + CH3 H3C CH3 MS (DCI), 96A C 235. 3 m/z : 236 (M+H) + QN . CH3 zu MS (ESI+), t HPLC (Methode 5) : 97A ri 2563 m/z : 257 WJ = 3. 68 min (M+H) + H2N4owCH3 MS (ESI+), 98A C ! Y o 248. 1 m/z : 248 ) U r*Lj H2N 4ooCH3 (M+H) MS (DCI), 99A t 255. 3 m/z : 256 0 (M+H) + , o, CH3 Bei- Struktur MW MS HPLC/NMR spiel F) 21 MS (DCI), 100A, CH 197. 2 m/z : 198 JL ii rt-) H2N O 3 (M+H) 'H-NMR (300 MHz, CDCl3) : §= 2. 61-2. 68 I w (m, 2 H) ; 3. 69 (s, 3H) ; 101A 0 209. 2 3. 80 (s, 3H) ; 4. 40 (dd, JL J H H2N 0 CH3 1 H) ; 6. 80 (dd, 1H) ; 6. 90-6. 96 (m, 2H) ; 7. 20-7. 29 (m, 1 H) H3C CH3 MS (DCI), 102A ¢) o 221. 3 m/z : 222 0 H N p'CFi3 (M+H) + 2 MS (ESI+), HPLC (Methode 20) : 103A H, 230. 3 m/z : 231 o Rt = 1. 70 min H N . CH3 (M+H) + z MS (ESI+), HPLC (Methode 19) : 104A 229. 3 m/z : 230 Y ° Rt= 1. 75 min H N p'Chi3 (M+H) + s MS (ESI+), 105A 0 185. 3 m/z : 186 . ? CH3 H2N 0 (M+H) + Bei- Struktur MW MS HPLC/NMR spiel MS (ESI+), 106A zozo 169. 2 m/z : 170 , cl3 HzN (M+H+ 0 MS (ESI+), 107A td o 237. 3 m/z : 238 0 H2N4ooCH3 (M+H) z 4 MS (ESI+), 108A W o 223. 2 m/z : 224 H2N4oÆCH3 (M+H) z Nach der Allgemeinen Vorschrift B können folgende Verbindungen (Beispiel 109A bis 117A) erhalten werden : Bei- Struktur MW MS HPLC spiel I iN N MS (ESI+), HPLC 109A 1 430. 46 m/z (%) : 431 (Methode 12) : 0 N 0 CH3 (M+H) + Rt = 2. 51 min o MS (ESI+), HPLC 1 l0A ° 387. 82 m/z (%) : 388 (Methode 12) : p N . CH (M+H) + Rt = 3. 10 min Bei- Struktur MW MS HPLC spiel MS (ESI+), HPLC 111A S. iScH 371. 36 m/z (%) : 372 (Methode 17) : po <oX H (M+H) + Rt= 3. 48 min HCCHj MS (ESI+), HPLC 112A o I 0 395. 45 m/z (%) : 396 (Methode 17) : < H (M+H) + Rt = 3. 93 min o". o mu (ESI+), HPLC 113A I 0 404. 42 m/z (%) : 405 (Methode 19) : H (M+H) + Rt = 2. 40 min o zu I in t MS (ESI+), HPLC 114A 0 411. 46 m/z (%) : 412 (Methode 20) : N 0 CH, (M+H) + Rt = 3. 20 min ,/ N MS (ESI+), HPLC o 115A I HJ% . CH 334. 37 m/z (%) : 335 (Methode 18) : (M+H) + Rt = 3. 36 min MS (ESI+), HPLC 116A 0 384. 43 m/z (%) : 385 (Methode 21) : . CH H (M+H) + Rt= 3. 38 min Ne Bei- Struktur MW MS HPLC spiel MUS (ESI+), HPLC I 117A ° 385. 42 m/z (%) : 386 (Methode 21) : » N ° 3 1"-H (M+H) + Rt = 2. 76 min Ne Allgemein Vorschrift I : Umsetzung von 3-Amino-propionsäure-alkylestern mit Carbonsäurechloriden

'-0 o <R /O p i 0 + i 0 Alkyl R CI ^o, Alkyl H H Der 3-Aminopropionsäurealkylester wird in Dichlormethan (ca. 0.1-0. 4 mol/1) bei RT vorgelegt und mit 2 bis 3 eq. Diisopropylethylamin und 1.2 eq. des Carbon- säurechlorids versetzt. Es wird 2 bis 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand kann mit Dichlormethan und Diethylether umkristallisiert oder mittels Chromatographie an Kieselgel (Eluent : Gemische aus Dichlormethan und Essigsäureethylester) gereinigt werden.

Nach der Allgemeinen Vorschrift I können folgende Verbindungen (Beispiel 118A bis 122A) erhalten werden : Bei- Struktur MW MS HPLC spiel _ ° MS (ES+), 118A HHBO 3 443. 50 m/z (%) : 444 (+ (M+H) + W MS (ES+), HPLC 119A W H . CH3 375. 43 m/z (%) : 376 (Methode 9) : (M+H) + Rt = 4. 59 min A MUS (ES+), HPLC I 120A 381. 43 m/z (%) : 382 (Methode 9) : OHN OACH3 o (M+H) R = 3. 65 min MUS (ES+), HPLC 121A 337. 42 m/z (%) : 338 (Methode 9) : N 0 CH, H CH3 (M+H) Rt = 4. 52 min H3 mu (ES+), HPLC 122A HHXO^CH3 413. 52 m/z (%) : 414 (Methode 9) : (M+H) + Rt = 4. 91 min Nach der Allgemeinen Vorschrift C können folgende Verbindungen (Beispiel 123A bis 136A) erhalten werden : Bei- Struktur MW MS HPLC spiel I iN MS (ESI+), HPLC 123A t 416. 43 m/z (%) : 417 (Methode 17) : 0 N OH (M+H) + Rt = 2. 90 min o ms (ESI+), HPLC I 124A I \ \ H oH 373. 79 m/z (%) : 374 (Methode 16) : NOH 0 (M+H) + Rt = 2. 75 min F ms (ESI+), HPLC 125A O<N>oH 357. 34 m/z (%) : 358 (Methode 17) : N OH (M+H) Rt = 3. 20 min H3C CH3 MS (ESI+), HPLC 126A 8 < 381. 43 m/z (%) : 382 (Methode 17) : "ze N OH (M+H) + Ri = 3. 59 min o N MS (ESI+), HPLC zon 127A 8 < 390. 39 m/z (%) : 391 (Methode 20) : I H OH H (M+H) + Rt = 2. 27 min n zu I iN MS (ESI+), HPLC 128A Ç 397. 43 m/z (%) : 398 (Methode 19) : OH (M+H) + Rt = 2. 11 min ,/ NsH Bei- Struktur MW MS HPLC spiel MS (ESI+), HPLC 0 129A + 4 320. 35 m/z (%) : 321 (Methode 20) : (M+H) + Rt = 2. 65 min MS (ESI+), HPLC 130A 0 0 370. 41 m/z (%) : 371 (Methode 19) : OU H (M+H) + Rt = 2. 65 min N N MS (ESI+), HPLC 131A 8 A 371. 39 m/z (%) : 372 (Methode 20) : OH N » J H (M+H) + Rt= 2. 35 min N MS (ESI+), HPLC 0 132A 338. 37 m/z (%) : 339 (Methode 18) : H2NH H (M+H) + Rt = 2. 72 min o 1X° MS (ES+), HPLC 133A N OH 429. 48 m/z (%) : 430 (Methode 9) : N OH (M+H) + Rt = 4. 31 min MUS (ES+), 134A ff HN OH 361. 40 m/z (%) : 362 (MHz Bei- Struktur MW MS HPLC spiel 1 H, MS (ES+), HPLC H, 135A 309. 37 m/z (%) : 310 (Methode 9) : N OH H (M+H) + R = 4. 04 min H, MS (ES+), 136A HNDOH 385. 47 m/z (%) : 386 (M+H) +

Die Verbindung 132A ist als Nebenprodukt bei der Darstellung von Verbindung 129A entstanden.

Die so erhaltenen Propionsäurederivate können nach der Allgemeinen Vor- schrift D (Acylieruns von 3- [2-Amino-alkanovll-2, 5-nvrrolidindion Hydro- chlorid Derivaten mit Carbonsäurederivaten) umgesetzt werden.

Allgemeine Vorschrift J : Darstellung von N-tert-Butoxvearbonvl-geschützten beta-Aminosäuren Die beta-Aminosäure (1 eq. ) [Synthese nach literaturbekannten Vorschriften, z. B. S.

Rault, P. Dallemagne, M. Robba, Bull. Soc. Chim. Fr., 1987,1079-1083 ; L. Läzär, T.

Martinek, G. Bernáth, F. Fülöp, Synth. Comm., 1998, 28, 219-224] wird in Wasser vorgelegt (Konzentration ca. 0. 3-1 mol/1) und mit Triethylamin (1.5-3 eq. ) versetzt. Dann wird eine Lösung von 2- (tert-Butoxycarbonyloximino)-phenylaceto- nitril (1.1 eq. ) in Dioxan (0. 3-1 mol/l) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 5 % iger Zitronensäure angesäuert (ca. pH 2) und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen

werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt kann gegebenenfalls aus Essigsäureethyl- ester/n-Hexan umkristallisiert werden.

Nach der Allgemeinen Vorschrift J können folgende Verbindungen (Beispiel 137A bis 150A) erhalten werden : Bei-MS HPLC Struktur MW spiel 0 lu+ N, 0-MS (ESI+), HPLC 137A CH3 O 9 O 310. 3 m/z : 311 (Methode 8) : - I 3 II H3O N OH (M+H) + Rt = 3. 87 min 3 H 3 H 0wNs0s MS (ESI+), HPLC 138A CH3 0 W O 323. 34 m/z : 324 (Methode 8) : CH3 O O H3C 4N4OH (M+H) Rt = 2. 39 min H3 0 N OH H m0 MS (ESI+), HPLC 139A CH3 ! 371. 44 m/z : 372 (Methode 9) : CH 0" 0 H3C (M+H) Rt= 4. 47 min H H 0 A CH3 MS (ESI+), 140A CH 0" 0 295. 34 m/z : 296 hic H3C ° H OH (M+H) H H Bei-MS HPLC Struktur MW spiel 0 XOCH3 HPLC 141A CH3 0 0 323. 35 (Methode 9) : 9O H3C O Rt = 3. 96 min "H I\ MS (ESI-), HPLC 142A CH3 0 J 315. 37 m/z : 314 (Methode 21) : CHg 0 r 0'' HgC Ji JLA (M-H)'Rt=3. 21min H O H OH H MS (ESI+), HPLC 143A CH3 O W O 316. 36 m/z : 317 (Methode 19) : CHg 0"Y"0' H3C (M+H) + Rut-3. 47 min H3CO H OH H 0'CH 3 MS (ESI+), HPLC 144A CH 30 0 295. 33 m/z : 296 (Methode 20) : CH 0 r 0 H 3c ß, (M+H) + Rt= 3. 00 min H3o N OH H O, CH3 HPLC Y c 145A f 325. 36 (Methode 9) : CH, 0 0' H 3c Rt = 3. 76 min H H N MS (DCI), HPLC 146A _CIH3 0/ 266. 30 m/z : 167 (Methode 9) : H3C ° H OH (M-100+H) + R, = 1. 92 min H Bei-MS HPLC Struktur MW spiel /0 MS (ESI-), HPLC 147A CH3 0 W 309. 32 m/z : 308 (Methode 13) : _ I 3 I' H3 CON OH (M-H)'Rt = 3. 69 min H CH3 n PH OCH3 MS ESI-), HPLC 148A 323. 39 m/z : 322 (Methode 14) : (M-H)-Rt = 4. 35 min H3COJH OH H H 0 MS (ESI+), 149A CH3 0 WJ O 295. 33 m/z : 296 _ I 3 II H3CON OH M+H + H NA MS (ESI+), HPLC 150A H3 O WJ O 316. 36 m/z : 317 (Methode 21) : CH, 0 T 0 H 3 (M+H) + Rt = 2. 14 min H 3c 0 N OH H Beispiel 151A (3S)-3-[(tert-Butoxycarbonyl) amino]-3-phenylpropionsäure

2.82 g (17 mmol) (S)-3-Amino-3-phenylpropionsäure werden in 60 ml Dioxan aufgeschlemmt und bei 0°C mit 4.1 g (18.8 mmol) Di-tert-butyl-dicarbonat (Boc-

Anhydrid) und 43 ml einer IN Natriumhydroxidlösung in Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 30 min bei 0°C und dann 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wird mit IN Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt (3.12 g) kann ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden.

MS (ES-) : m/z (%) = 264 (M-H)- (100).

HPLC (Methode 14) : Ri-3. 89 min.

Beispiel 152A (3S)-3-[(tert-Butoxycarbonyl)-methyl-amino]-3-phenylpropions äure 500 mg (1.88 mmol) (3S)-3-[(tert-Butoxycarbonyl) amino]-3-phenylpropionsäure werden in 6 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und bei 0°C mit 2.14 g (15.1 mmol) Iodmethan versetzt. Dann werden portionsweise 226 mg (5.65 mmol) einer 60 % igen Natriumhydrid Dispersion in Mineralöl hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Anschließend werden 5 ml Wasser vorsichtig zugegeben und das Reaktionsgemisch wird eingeengt. Der Rück- stand wird in Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt (110 mg) kann ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden.

MS (ESI-) : m/z = 278 (M-H)'.

HPLC (Methode 14) : Ri = 4. 27 min.

Nach der Allgemeinen Vorschrift D können folgende Verbindungen (Beispiel 153A bis 170A) erhalten werden : Bei-MS HPLC Struktur MW spiel t CH3 MS (ESI+), HPLC CH 0 153A H o I OH3C CH3 H'0 517. 58 m/z : 518 (Methode 8) : nu H3C O H H (M+H) + Rt = 2. 60 min O oo N MS (ESI-), HPLC cl 30 H c] "o o NH 504. 54 m/z : 503 (Methode 6) : 3 HaC-- _'H H (M-H)-Rt = 3. 99 min H H I MS (ESI+), HPLC 155A H3C CH3 155A CH o i ö c c"3 cH'0 565. 67 m/z : 566 (Methode 16) : HC I 3 II NH Z , H ki (M+H) + Rt = 3. 45 min ""oxo H3C H3 o MS (ESI+), HPLC H3 156A ; A n 489. 57 m/z : 490 (Methode 16) : H 3C 0 N N H H (M+H) + Rt = 2. 90 min 0 H3c. o MS (ESI+), HPLC H 157A H3C H30 0 C-. 517. 58 m/z : 518 (Methode 16) : HC II NH H3C OH H (M+H) + Ri = 2. 89 min 0 0 n CH3 O MS (ESI-), HPLC H, o o 158A H, c NH 485. 58 m/z : 484 (Methode 20) : H 3C 0 N H H o o (M-H)-Rt= 3. 72 min Bei-MS HPLC Struktur MW spiel o MS (ESI+), HPLC H,'l 9H3 0 159A H C T O 3 NH 487. 59 m/z : 488 (Methode 17) : H3C O 0 0 (M+H) RL = 3. 73 min cl MS (ESI-), HPLC 160A H3C Õ N4NX) 473. 57 m/z : 472 (Methode 12) : HC O N CH3 H o o (M-H)-Rt= 3. 20min MS (ESI-), HPLC CH3 O 161A tU>3CofcH3 ; > 510. 59 m/z : 509 (Methode 19) : HC I II NH H3COJH H (M-H)-Rt = 3. 99 min ""o o ms (ESI-), HPLC 162A cH o tt3CXCH3 509. 61 m/z : 508 (Methode 20) : HCI'II NH H3cZ 0 N N (M-H)-Rt = 3. 77 min ""oxo , CH 3 o. i. MS (ESI-), HPLC l ! ! LjCH, o 163A HHC o i ö 3 "CH' 519. 60 m/z : 518 (Methode 18) : Nu H3C O H H (M-H)-Ri = 3. 36 min o o cH o MS (ESI-), HPLC /H3C CH3_' 164A H3cgloN4NXg R 489. 57 m/z : 488 (Methode 19) : HC O N N CH H H 0 0 (M-H)-Rt = 4. 19 min Bei-MS HPLC Struktur MW spiel , CH3 MS (ESI-), HPLC CH 0 165A H o ö C CHCH'° 4g9. 57 m/z : 488 (Methode 20) : "S'A 1 A i JL. NH H3czol, N N (M-H)-Rt = 3. 36 min ""0 0 CH 0 ms (ESI-), HPLC H3C CH33 166A H. c H, 0 0 N-NH, 474. 56 m/z : 473 (Methode 19) : H, COIHH 0 0 (M-H)-Rt = 2. 55 min ZON MS (ESI+), HPLC HC CH = 167A j7A H C H3 C) 03 NH 460. 53 m/z : 461 (Methode 5) : L ; Z 0 N N 0 0 (M+H) Rt = 2. 86 min Ho MS ESI-, HPLC 168A | c cHCiR° 517. 63 m/z : 516 (Methode 14) : 3 H3 CZH3 03 NH (M-H)'Rt = 4. 42 min p O /-0 0 MS (ESI+), HPLC CH O 169A CH3 o ( o"' cH''S03. 56 m/z : 504 (Methode 14) : HC I 11 NH H3cz 0 N N (M+H) + Rt 4. 05 min H H 0 0 MS (ESI+), HPLC 170A 3 3"'510. 59 m/z : 511 (Methode21) : H3 CZH3 NH H3C ° H HzWo (M+H) + Rt = 2. 50 min ""oxo Nach der Allgemeinen Vorschrift E können folgende Verbindungen (Beispiel 171A bis 188A) in Form ihrer Hydrochloride erhalten werden : Bei- Struktur MW spiel MS HPLC t CH3 i MS (ESI-), HPLC f ! j CH. O 171A ciH i ö, c cH, H'0 417. 47 m/z : 416 (Methode 5) : nu H2N H (M-H)-Rt 2. 23 min o, O Ho 172A A A 404. 43 ciH 404. 43 NH 1. Hows H N H MS (ESI-), HPLC 173A | CutCH3 t 465. 55 m/z : 464 (Methode 17) : nu H N N (M-H)-Rt = 2. 63 min "ou HPLC Harz cH o MS (ESI+), H CCH= (Methode 17) : 174A CIH T 03) t 389. 46 m/z : 390 HN H R=2. 14u. o o (M+H) + 2. 25 min ho H3C. 175A Cil HSC CH 3 g 417. 47 H N N H2N Hino 0 0 C= H3'0 MS (ESI-), HPLC = 3 176A CIH-° NH 385. 47 m/z : 384 (Methode 20) : H, NN< 2 (M-H)'Rt-1. 90min Bei- Struktur MW spiel MS HPLC \ Hs H 3HCH 3 177A CIH Q 0 NH 387. 48 H2NH N N H3C CH CH 30 MS (ESI-), HPLC 178A CIH-° XACNH 373. 46 m/z : 372 (Methode 12) : HN_ v'N H (M-H)-Rt = 1. 33 min HPLC ZON N CH 0 179A iH ö zC CH CH3 0 410. 48 (Methode 9) : NU H2N H Rt = 2. 79 min O o HPLC MS (ESI-), HPLC ce, o (Methode 20) : 180A CIH 43cxCH3-409. 49 m/z : 408 Rt = 2. 14 + je H2N N (M-H)- 0 0 2. 23 min . o. jL HPLC u r s , C HPLC CIH YUHKH 419. 48 (Methode 9) : NH R = Z. ö Illlll " o C H3C CH3C-H MS (ESI-), HPLC 3-3 182A cil 389. 46 m/z : 388 (Methode 19) : HzN H ö ö CH3 (M-H)-Rt = 3. 17 min Bei- Struktur MW spiel MS HPLC pu HPLC t .. CH, 0 183A ciH I ö 3 "cH3 389. 46 (Methode 9) : nu H H Rt = 2. 86 min 2 H 0 cl 0 \ J"- - 184A N-NH 374. 44 z "00 N N CH 0 MS (ESI+), c CH 185A c1H 0 NH 360. 42 m/z : 361 H IOI (M+H) + Ho H3 MS ESI-, HPLC 186A fj Hc CH 417. 51 m/z : 416 (Methode 9) : CIH 0 yumi-- NH (M-H)-R = 2. 97 min han H zu MS (ESI-), HPLC C3 O 187A ciH ö, c cH, : 403. 44 m/z : 402 (Methode 14) : nu HN H (M-H)-R = 2. 40 min 2 H 0 0 N 188A tt3CyCH3P) 410. 48 nu HAN 2 HN Y6

Herstellungsbeispiele : Allgemeine Vorschrift K : Acylierung von acylalkylamino substituierten 3-f2- Amino-alkanovll-2, 5-pyrrolidindion Hydrochlorid Derivaten mit Carbonsäure- derivaten Zu einer Mischung aus Aminhydrochlorid (1.0 eq. ), Carbonsäure (1.2 bis 1.3 eq. ) und HATU (1.2-1. 4 eq. ) gelöst in absolutem N, N-Dimethylformamid oder in einer 1 : 1 Mischung aus N, N-Dimethylformamid und Dichlormethan (0.02-0. 2 mol/1) wird bei 0°C eine 0.2-1. 0 molare Lösung von Diisopropylethylamin (2.5 bis 3.5 eq. ) in N, N-Dimethylformamid oder einer 1 : 1 Mischung aus N, N-Dimethylformamid und Dichlormethan über den Zeitraum von 1 h zugetropft. Nach Ende der Zugabe wird die Reaktionsmischung noch 30 min bei 0°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor das Gemisch im Vakuum eingeengt wird. Das Produkt kann durch Chromatographie an Silicagel (Eluenten : Gemische aus Cyclohexan/Essigsäureethyl- ester oder Gemische aus Dichlormethan und Ethanol) oder durch RP-HPLC (Eluenten : variable Gradienten aus Wasser und Acetonitril), alternativ durch eine Kombination beider Verfahren, erhalten werden.

Alternativ kann die Umsetzung auch nach folgendem Verfahren erfolgen : Zu einer Mischung aus Aminhydrochlorid (1.0 eq. ), Carbonsäure (1.2 bis 1.3 eq. ), Triethylamin (2.4-3 eq. ) und HOBt (2.4-3 eq. ) in absolutem Dichlormethan oder

in einer Mischung aus N, N-Dimethylformamid und Dichlormethan (0.02-0. 2 mol/l) werden abschließend 1.2 eq. EDC gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur gerührt (2 h bis über Nacht), bevor im Vakuum eingeengt wird. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester oder Dichlormethan aufgenommen und die organische Phase wird mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Produkt kann durch Chromatographie an Silicagel (Eluenten : Gemische aus Cyclohexan/Essigsäureethylester oder Gemische aus Dichlormethan und Ethanol) oder durch RP-HPLC (Eluenten : variable Gradienten aus Wasser und Acetonitril), alternativ durch eine Kombination beider Verfahren, gereinigt werden.

Allgemeine Vorschrift L : Festphasensestützte Synthese Das Aldehydharz (Nova Biochem) (0.78 mmol/g) wird in Toluol/Trimethylortho- formiat (1 : 1 bis 4 : 1) suspendiert, mit dem entsprechenden beta-Aminosäuremethyl- ester (2.5-3 eq) bei Raumtemperatur versetzt und über Nacht geschüttelt. Das Harz wird zweimal mit N, N-Dimethylformamid gewaschen, in N, N-Dimethylformamid suspendiert und bei Raumtemperatur mit Tetrabutylammoniumborhydrid (2-5 eq) versetzt. Nach 30 Minuten Schütteln bei Raumtemperatur wird das Reaktions- gemisch bei-40°C bis Raumtemperatur langsam mit Eisessig (100 eq) versetzt, gegebenenfalls wieder auf Raumtemperatur erwärmt und für mindestens 1 h geschüttelt. Das Harz wird wiederholt mit Wasser, Methanol, Dichlormethan/10 % N, N-Diisopropylethylamin, Methanol, Dichlormethan und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird in Dichlormethan suspendiert, mit N, N-Diiso- propylethylamin (10-20 eq) und dem entsprechenden Carbonsäurechlorid (5 eq) bei Raumtemperatur 1-2 h lang geschüttelt. Das Harz wird wiederholt mit Methanol, N, N-Dimethylformamid, Methanol, Dichlormethan und Diethylether gewaschen und getrocknet. Zur Verseifung wird das Harz mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (30 eq) in Methanol/Dioxan (1 : 2, 30mg Kaliumhydroxid/ml Lösung) versetzt und 3 h bei RT geschüttelt. Anschließend wird das Harz mit Wasser, Methanol, Dichlor- methan/Eisessig, Dichlormethan, Dichlormethan/N, N-Diisopropylethylamin,

Methanol, N, N-Dimethylformamid, Methanol, Dichlormethan und Diethylether gewaschen. Das Harz wird mit (Benzotriazol-1-yloxy) bisdimethylaminomethylium- fluoroborat (5eq) und N, N-Diisopropylethylamin (20 eq) in N, N-Dimethylacetamid bei RT 1h geschüttelt, zweimal mit N, N-Dimethylacetamid gewaschen und mit einer frisch zubereiteten Lösung von (3R, 4S)-3-[(2S)-2-Amino-3-methylbutanoyl]-4- methyl-2,5-pyrrolidindion Hydrochlorid (1.5-2 eq) und N, N-Diisopropylethylamin (20 eq) versetzt und 3 h bei RT geschüttelt. Das Harz wird abschließend wiederholt mit Methanol, N, N-Dimethylformamid, Wasser, N, N-Dimethylformamid, Methanol, Dichlormethan und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird mit Trifluoressigsäure oder 50 % iger Trifluoressigsäure in Dichlormethan 30 min bis 3 h bei RT bis 50°C geschüttelt. Die Rohproduktlösung wird abfiltriert, zur Trockene eingedampft und durch Reversed Phase HPLC mit einem Wasser/Acetonitril- Gradienten gereinigt. Alternativ ist auch eine Chromatographie an Silicagel (Eluenten : Gemische aus Dichlormethan und Methanol) möglich.

Gemäß den oben beschriebenen Vorschriften zur Acylierung von 3- [2-Amino- alkanoyl] -2,5-pyrrolidindion Hydrochlorid Derivaten (Allgemeine Vorschrift D) oder von acylalkylamino substituierten 3- [2-Amino-alkanoyl]-2, 5-pyrrolidindion Hydro- chlorid Derivaten (Allgemeine Vorschrift K) mit Carbonsäurederivaten oder der Festphasengestützten Synthese (Allgemeinen Vorschrift L) können folgende Ver- bindungen erhalten werden.

Beispiel 1 (2E)-3-(1, 3-Benzodioxol-5-yl)-N- {(1S)-3-[((1S)-2-methyl-1- { [ (3R, 4S)-4-methyl-2, 5- dioxo-3-pyrrolidinyl] carbonyl} propyl) amino]-3-oxo-1-phenylpropyl}-2-propenamid

1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 8 = 11. 34 (s, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.46-7. 38 (m, 5 H), 7.35-7. 29 (m, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.07 (s, 2 H), 5.47-5. 30 (m, 1 H), 4.61 (dd, 1 H), 3.91 (d, 1 H), 2.95- 2.90 (m, 1 H), 2.80 (dd, 1 H), 2.69 (dd, 1 H), 2.32-2. 25 (m, 1 H), 1.08 (d, 3 H), 0.79 (d, 3 H), 0.74 (d, 3 H).

MS (ESI+) : m/z (%) = 534 (M+H+) (100).

HPLC (Methode 4) : Rt = 2. 34 min.

Beispiel 2 (2E)-3- (1, 3-Benzodioxol-5-yl)-N-{(1S)-3-[((1S)-2,2-dimethyl-1- { [ (3R, 4S)-4-methyl- 2,5-dioxo-3-pyrrolidinyl] carbonyl} propyl) amino]-3-oxo-1-phenylpropyl}-2- propenamid 'H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) : 5 = 11.40 (s, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 7.35-6. 90 (m, 9 H), 6.50 (d, 1 H), 6.07 (s, 2 H), 5.37-5. 25 (m, 1 H), 4.39 (br. d, 1 H), 3.85-3. 75 (m, 1 H), 2.90-2. 63 (m, 3 H), 1.09 (d, 3 H), 0.92 (s, 9 H).

MS (ESI+) : m/z (%) = 548 (M+H+) (100).

HPLC (Methode 8) : Rt = 2.45 min.

Beispiel 3 (2E)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-N-{(1S)-3-[((1S)-1- { [ (3R, 4S)-1, 4-dimethyl-2,5-dioxo- 3-pyrrolidinyl] carbonyl}-2-methylpropyl) amino]-3-oxo-1-phenylpropyl}-2- propenamid 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 5 = 8.45 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.36-7. 25 (m, 5 H), 7.22-7. 18 (m, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.06 (s, 2 H), 5.38-5. 28 (m, 1 H), 4.66 (dd, 1 H), 3.88 (d, 1 H), 3.00-2. 92 (m, 1 H), 2.82 (s, 3 H) 2.78-2. 65 (m, 2 H), 2.33-2. 27 (m, 1 H), 1.10 (d, 3 H), 0.80 (d, 3 H), 0.76 (d, 3 H).

MS (ESI+) : m/z (%) = 548 (M+H+) (100).

HPLC (Methode 5) : Rt = 2. 34 min.

Beispiel 4 (2E)-3-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-{(1S)-3-[((1S)-2-methyl-1-{[(3 R,4S)-4-methyl-2, 5- dioxo-3-pyrrolidinyl] carbonyl} propyl) amino]-3-oxo-1-phenylpropyl}-2-propenamid

'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 8 = 11.33 (s, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.76-7. 61 (m, 7 H), 7.50-7. 21 (m, 8 H), 6.70 (s, 2 H), 5.40-5. 30 (m, 1 H), 4.63 (dd, 1 H), 3.92 (d, 1 H), 2.95-2. 89 (m, 1 H), 2.82 (dd, 1 H), 2.70 (dd, 1 H), 2.32-2. 28 (m, 1 H), 1.09 (d, 3 H), 0.80 (d, 3 H), 0.75 (d, 3 H).

MS (ESI+) : m/z (%) = 566 (M+H+) (100).

HPLC (Methode 4) : Rt = 2.68 min.

Beispiel 5 <BR> <BR> (2E)-3- (1, 3-Benzodioxol-5-yl) -N- {1-(2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-6-yl)-3-[((1 S)-2- methyl-1-{[(3R,4S)-4-methyl-2,5-dioxo-3-pyrrolidinyl]carbony l} propyl) amino]-3- oxopropyl}-2-propenamid 'H-NMR (2 Diastereoisomere, 400 MHz, CDCl3) : 8 = 8. 41 (br. s, 1 H), 8.01 (br. d, 1 H), 7.56-7. 48 (m, 1 H), 7.01-6. 96 (m, 2 H), 6.85-6. 75 (m, 3 H), 6.34 (d, 0.5 H), 6.28 (d, 0.5 H), 6.00 (s, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.61-5-59 (m, 1 H), 5.50-5. 46 (m, 1 H), 4.81

(dd, 0.5 H) ; 4.70 (dd, 0.5 H), 4.20-4. 16 (m, 4 H), 3.98-3. 93 (m, 1.5 H), 3.48-3. 33 (m, 0.5 H), 3.30-3. 29 (m, 0.5 H), 2.94-2. 88 (m, 1.5 H), 2.49-2. 35 (m, 1 H), 1.24 (d, 1.5 H), 1.17 (d, 1. 5 H), 0.93 (d, 1. 5 H), 0.82 (d, 1. 5 H), 0.75 (d, 1. 5 H), 0.69 (d, 1. 5 H).

MS (ESI+) : m/z = 592 (M+H+).

Beispiel 6 (2E)-N- {1-(2,3-Dihydro-1, 4-benzodioxin-6-yl) -3- [((1S)-2-methyl-1- { [ (3R, 4S)-4- methyl-2,5-dioxo-3-pyrrolidinyl] carbonyl}propyl)amino]-3-oxopropyl}-3-phenyl-2- propenamid

MS (ESI+) : m/z (%) = 548 (M+H+) (100).

HPLC (Methode 9) : Rt = 4.00 min. Bei- Struktur MW MS HPLC spiel CH p o O H3C CH3 MS (ES+), m/z HPLC ICH 7 H Hvo 479, 53 (%) : 480 (Methode 6) : o 0 (M+H) + (100) Rt = 2. 41 min Bei- Struktur MW MS HPLC spiel H3C CH3 CH30 X u NH MS (ES+), m/z HPLC nu 8 XI N NH 490, 56 (%) : 491 (Methode 6) : N (M+H) + (100) Rt = 2. 83 min c3 O ö'C H'-MS (ES+), m/z HPLC NH 9 v NH NH 490, 56 (%) : 491 (Methode 6) : (M+H) + (100) Rt = 2. 59 min H c CH "3 0 mu (ES+), m/z HPLC nu 10 SH NH 490, 56 (%) : 491 (Methode 6) : H H 0 0 (M+H) + (100) Rt = 3. 12 min . LJ 121 H C CH CH3 0 000 MS (ES+), m/z HPLC Nu 11 I HH 495, 60 (%) : 496 (Methode 6) : H H0 0 s (M+H) + (100) Rt = 3. 74 min lCM H3C CH CH3 0 o Y M MS (ES+), m/z HPLC Nu 12 OJTH H/WO 479, 53 (%) : 480 (Methode 6) : H H0 0 OU,-11 (M+H) + (100) Rt= 3. 62 min A H3C CH 2H3 0 MS (ES+), m/z HPLC O 13 479, 53 (%) : 480 (Methode 6) : (M+H) + (100) Rt= 3. 59 min H cH, o MS (ES+), m/z HPLC 0 0 14 NN N"489, 57 (%) : 490 (Methode 6) : (M+H) (100) Ru= 3. 83 min Bei- Struktur MW MS HPLC spiel 2 CH 3 0 004 0 NH MS (ES+), m/z HPLC : IJ NH 15 H N NH 503, 60 (%) : 504 (Methode 6) : 0 0 (M+H) + (100) Rt= 4. 00 min HIC H C C H2 H30 MS (ES+), m/z HPLC 3'3 16 H 507, 56 (%) : 508 (Methode 6) : Fw O O (M+H) + (100) Rt = 3. 88 min CH30 °-° a MNH MS (ES+), m/z HPLC nu 17 H H 0 0 507, 56 (%) : 508 (Methode 6) : uF (M+H) + (100) Rt = 3. 88 min F CH O H3C CH3 0 0 03 NH MS (ES+), m/z HPLC I HH p 19 59 % : 520 (Methode 6) : 18 w S ) ) (M+H) + (100) Rt= 3. 86 min H3C I HC CHs cH, o MS (ES+), m/z HPLC O 19 VHINH 519, 59 (%) : 520 (Methode 6) : N3U N °" (M+H) (100) Rt= 3. 81 min 3 HC CH3 0 o MS (ES+), m/z HPLC Nu 20 HH 524, 01 (%) : 524 (Methode 6) : H H 0 0 (M+H) + (100) Rt= 4. 07 min Bei- Struktur MW MS HPLC spiel C CH 3CH 30 ^ ° NH MS (ES+), m/z HPLC N_ v _N 21/l NH H 524, 01 (%) : 524 (Methode 6) : (M+H) + (100) Rt= 4. 06 min ci C HcCH, MS (ES+), m/z HPLC ci O 22 wN4Ng 524, 01 (%) : 524 (Methode 6) : o (M+H) + (100) Rt = 4. 00 min H c. i H, "3H' MS (ES+), m/z HPLC o 0 0 23 C'N N NH 549, 62 (%) : 550 (Methode 6) : H H t (M+H) (100) Rt = 3. 81 min flHCCH, o | NH MS (ES+), m/z HPLC nu 24 oX tN4Nt 549, 62 (%) : 550 (Methode 6) : i o 0 CH3 (M+H) + (100) Rt= 3. 64 min CH 3 O H3CsCH3-M° Z i NH MS (ES+), m/z HPLC H3C N-v _N 25 H H 0 0 549, 62 (%) : 550 (Methode6) : (M+H) + (100) Rt= 3. 90 min CH3CH 1 3 H3- 0 I HH NH MS (ES+), m/z HPLC 26 C o o 557, 57 (%) : 558 (Methode 6) : (M+H) + (100) Rt = 4. 17 min OFF Bei- Struktur MW MS HPLC spiel ce o 3= NH MS (ES+), m/z HPLC Nez 27 c H 0 0 558, 46 (%) : 558 (Methode 6) : CIAJ (M+H) + (IO0) Rt= 4. 29 min ce 3C CH3 cH, MS (ES+), m/z HPLC 2 e 28 N 0 515, 61 (%) : 516 (Methode 6) : vu ° o (M+H) + (100) Rt = 4. 11 min 0 H zon o H3Cll"ge MS (ES+), m/z HPLC H H 29 0 N N, 0 519, 55 (%) : 520 (Methode 5) : t H3C (M+H) + (100) Rt= 3. 63 min HIC 0 H 0 H3C11, 0 MS (ES+), m/z HPLC H Fi O 30 ö i i N N 0 547, 60 (%) : 548 (Methode 5) : (M+H) + (100) Rt = 3. 98 min c,

Beispiel 31 (2E)-3- (2H-Benzo [d] 1, 3-dioxolan-5-yl)-N-((1S)-2-{N-[(1S)-2-((4S,3R)-4-methyl- 2, 5-dioxoazolidin-3-yl)-1-cyclopentyl-2-oxoethyl] carbamoyl}-1-phenylethyl) prop-2- enamid

1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 8 = 11.33 (s, 1 H), 8.49 (br. s, 1 H), 8.40 (br. d, 1 H), 7.37-7. 18 (m, 6 H), 7.12 (s, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 6.06 (s, 2 H), 5.48-5. 27 (m, 1 H), 4.52 (t, 1 H), 3.89 (m, 1 H), 2.91-2. 78 (m, 2 H), 2.69- 2.60 (m, 1 H), 2.48-2. 27 (m, 1 H), 1.60-1. 32 (m, 6 H), 1.26-1. 03 (m, 3 H), 1.05 (d, 2 H).

MS (ESI+) : m/z = 560 (M+H+).

HPLC (Methode 22) : Rt= 4.15 min.

Beispiel 32 <BR> <BR> (2E)-N-((1S)-2-{N-[(1S)-2-((4S, 3R)-4-Methyl-2, 5-dioxoazolidin-3-yl)-l-cyclopentyl- 2-oxoethyl] carbamoyl}-1-phenylethyl)-3-(2, 2-difluorbenzo [3,4-d] 1, 3-dioxolen-5- yl) prop-2-enamid 'H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) : 8 = 11.34 (s, 1 H), 8.57 (br. s, 1 H), 8.29 (br. d, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.50-7. 12 (m, 7 H), 6.67 (br. d, 1 H), 5.43-5. 24 (m, 1 H), 4.63-4. 41 (m, 1 H), 4.40-4. 20 (m, 1 H), 3.88 (d, 1 H), 2.97-2. 57 (m, 3 H), 2.41-2. 12 (m, 1 H), 1.54-1. 28 (m, 6 H), 1.28-0. 97 (m, 5 H).

MS (ESI+) : m/z = 596.3 (M+H+).

HPLC (Methode 19) : Rt = 4.24 min.

Beispiel 33 (2E)-N-((1S)-2-{N-[(1S)-2-((4S,3R)-4-Methyl-2,5-dioxoazolidi n-3-yl)-1-cyclopentyl- 2-oxoethyl] carbamoyl}-l-phenylethyl)-3- (4-cyanophenyl) prop-2-enamid 'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 8 = 11.31 (s, 1 H), 8.70-8. 56 (m, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 7.87 (d, 2 H), 7.72 (d, 2H), 7.50-7. 16 (m, 6 H), 6.80 (d, 1 H), 5.34 (dd, 1 H), 4.57-4. 22 (m, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 2.93-2. 61 (m, 3 H), 2.46-2. 17 (m, 2 H), 1.61-1. 29 (m, 6 H), 1. 28-0.96 (m, 4 H).

MS (ESI+) : m/z = 541 (M+H+).

HPLC (Methode 19) : Rt = 4.10 min.

Beispiel 34 (2E)-N-((1S)-2-{N-[(1S)-2-((4S,3R)-1-Amino-4-methyl-2,5-diox oazolidin-3-yl)-1- cyclopentyl-2-oxoethyl] carbamoyl}-1-phenylethyl)-3- (4-cyanophenyl) prop-2-enamid

IH-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 8 = 8.72-8. 57 (m, 1 H), 8.54-8. 23 (m, 1 H), 7.88 (d, 2 H), 7.72 (d, 2 H), 7.45 (d, 1H), 7.39-7. 16 (m, 5 H), 6.81 (d, 1 H), 5.43-5. 27 (m, 1 H), 4.53-4. 31 (m, 1 H), 3.71 (d, 1 H), 2.94-2. 63 (m, 3 H), 2.42-2. 23 (m, 2 H), 2.04- 1.93 (m, 1H), 1.67-1. 32 (m, 6 H), 1.21-1. 02 (m, 5 H).

MS (ESI+) : m/z = 556 (M+H+).

HPLC (Methode 19) : Rt = 4.08 min. Bei-MS HPLC Struktur MW spiel CH C CH MS (ESI+), HPLC cl= 35 0 NH 539. 61 m/z : 540 (Methode 9) : (M+H) + Rt = 3. 97 min H, o MS (ESI+), HPLC HC Ha= ;. J 36 wH H X 495. 60 m/z : 496 (Methode 9) : (M+H) + Rt = 4. 04 min HPLC 9, H 0 MS (ESI+), , L c cH (Methode 5) : 37 ° t 3 490. 56 m/z : 491 I/\ H H Of ö (M+H) + 2. 78 min Bei-MS HPLC Struktur MW spiel /N HC CHCH'O MS (ESI+), HPLC O 38 o<HN Hth 566. 66 m/z : 567 (Methode 5) : Q ! (M+H) Rt=3. 37min MS (ESI+), HPLC /HC/CHH 0 39 N NH 623. 70 m/z : 624 (Methode 5) : 1 lf , H p 1Ö < (M+H) + Rt = 4. 30 min H, r cHo MS (ESI+), HPLC o I ö cH, : 40 VNUNX14 579. 69 m/z : 580 (Methode 9) : n (M+H) + R = 4. 60 min CH3 MS (ESI+), HPLC H3C CH3= 41 0 0 NH 503. 60 m/z : 504 (Methode 9) : OH H0 0 (M+H) + Rt = 4. 19 min c CH3-3 MS (ESI+), HPLC 42 NH 555. 63 m/z : 556 (Methode 9) : H H 00 (M+H) + Rt = 4. 40 min Q Mus (ESI+), HPLC c cl 43 ni 623. 70 m/z : 624 (Methode 9) : 43 r (M+H) + Rt = 4. 45 min H H, C>CH, MS (ESI+), HPLC H, C CH QH30 44 nu 621. 77 m/z : 622 (Methode 5) : N N H H 0 0 (M+H) + Rt = 5. 01 min Bei-MS HPLC Struktur MW spiel Fizz iN MS (ESI+), HPLC 45 3 32 NH 642. 75 m/z : 643 (Methode 5) : j-NH H 0 0 (M+H) + Rt = 4. 21 min ei ci m I H C CHH'O MS (ESI+), HPLC > : 46 N N NH 634. 56 m/z : 634 (Methode 5) : o 0 (M+H) + Rt = 4. 79 min CHEZ H, C H, H, MS (ESI+), HPLC 47 oY' 580. 12 m/z : 580 (Methode 5) : nu Nu vH H o (M+H) Rt = 4. 77 min CI MS (ESI+), HPLC 48 (.) c cH 600. 11 m/z : 600 (Methode 5) : H N N NH (M+H) + Rt = 4. 65 min Cj-° ° lN '"MS (ESI+), HPLC 49 H C CHO 601. 10 m/z : 601 (Methode 14) : N N (M+H) Rt 4. 13 min CI I/O 0 MUS (ESI+), HPLC 50-$ NH 547. 61 m/z : 548 (Methode 12) : O \ \ N1/N (M+H) + Rt = 2. 92 min Bei-MS HPLC Struktur MW spiel HO CH, MS (ESI+), HPLC 51 H C CH= 591. 66 m/z : 592 (Methode 14) : . nu 0 N N NH (M+H) + R = 4. 39 min H H 0 0 o" MS (ESI+), HPLC H, o 52 c CH, NH 577. 59 m/z : 578 (Methode 10) : , H 2 < H H 0 0 (M+H) + Rt = 2. 88 min ouzo OOsCH MS (ESI+), HPLC 53 WI H C CHÇ ; SO 591. 61 m/z : 592 (Methode 14) : . NH < vH HXho (M+H) Rt = 4. 25 min ozon l, MS (ESI+), HPLC 1 H3C CH3 CH 0 54 o XCxX 547. 61 m/z : 548 (Methode 6) : 1-nu NH H H o ° (M+H) + Rt = 3. 84 min rH, 0 MS (ESI+), HPLC I/HC/CH 0 55 -. NH 547. 61 m/z : 570 (Methode 13) : ll NUN 9 (M+Na) Rt = 4. 13 min H, H MS (ESI+), HPLC cH, = 56 A'lYJC 547. 61 m/z : 548 (Methode 12) : 0 N N (ODC H (M+H) + Rt 2. 99 min MUS (ESI+), HPLC 57 ci, 0610. 66 m/z : 611 (Methode 12) : , HC CH_ N N (M+H) + Rt = 2. 45 min C I/H p 0 O Bei-MS HPLC Struktur MW spiel 5H 0 MS (ESI+), HPLC CH H'H C/i"N 639. 70 m/z : 640 (Methode 12) : p O / (M+H) + Rt = 3. 50 min CHH, o MS (ESI+), HPLC CH 0 59 0 \ \ C NH 568. 02 m/z : 568 (Methode 16) : H H 0 0 ° ° (M+H) + RL = 2. 99 min MS (ESI+), HPLC 'IN 60 0 NH 578. 58 m/z : 579 (Methode 9) : 0 \ \ H H' 1' < tJ H H o (M+H) + Rt = 4. 06 min O H, C CHEÇRO MS (ESI+), HPLC 61 F 569. 56 m/z : 570 (Methode 14) : 0 H H 0 0 (M+H) + Rt = 4. 47 min HIC MS (ESI+), HPLC 62 0 NH 531. 56 m/z : 532 (Methode 16) : N'un \""o o (M+H) Rt=2. 65min HC MS (ESI+), HPLC CH Ha 0 63 <023oHUHv 575. 66 m/z : 576 (Methode 16) : fi o o (M+H) + Rt = 3. 29 min o MS (ESI+), HPLC 64 NH 561. 63 m/z : 562 (Methode 16) : N \-""o o (M+H)"Rt=3. 06min Bei-MS HPLC Struktur MW spiel MS (ESI+), HPLC I cr, o 65, XII N-CH 573. 64 m/z : 574 (Methode 17) : H H0 0 H H OD (r (M+H) + Rt=3. 72mm H, c. o MS (ESI+), HPLC 66 0 /ö, C CHH o NH 591. 61 m/z : 592 (Methode 14) : O_ tN N q H H 0 0 (M+H) + Rt = 4. 33 min 0 °T) r-Ho MS (ESI+), HPLC /H3C CH, 67 I9H Ht2) 623. 70 m/z : 624 (Methode 17) : r o o (M+H) + R, = 3. 92 min o C F CH, 3 MS (ESI+), HPLC 68 N-cH, 601. 58 m/z : 602 (Methode 17) : O \ \ NN H H H H o ° (M+H) + R, = 3. 68 min cH o MS (ESI+), HPLC H. C CH 69 J (NUNXS 507. 56 m/z : 508 (Methode 17) : 'IN, N W ""o o (M+H) Rt=3. 64min ¢) CH'o MS (ESI+), HPLC 70/H H 552. 07 m/z : 552 (Methode 18) : W \ N N cl o o (M+H) + Rt= 3. 84 min ","3 cH o MS (ESI+), HPLC 71 0 0 517. 62 m/z : 518 (Methode 18) : N N 0 0 (M+H) + Rt = 3. 74 min Bei-MS HPLC Struktur MW spiel HC HC C HaC<C ° MS (ESI+), HPLC 0 0 3 N-v N NH 553. 60 m/z : 554 (Methode 18) : H H 0 0 (M+H) + R, = 3. 83 min F o MS (ESI+), HPLC 73 vH H 547. 65 m/z : 548 (Methode 18) : HzCso O ° (M+H) + Rt = 3. 75 min o MS (ESI+), HPLC 74 NH 577. 61 m/z : 578 (Methode 18) : 0 \ \ N N o- ° ° (M+H)''Rf= 3. 45 min HC CH, MS (ESI+), HPLC 0 75 0 (HM NH 601. 70 m/z : 602 (Methode 18) : U 1A JLJL/'" < H H O O (M+H) + Rt= 3. 62 min o CH9H30 MS (ESI+), HPLC 76 N bi NH 532. 64 m/z : 533 (Methode 17) : HC N I/ + R = 3. 45 min ( ; H MS (ESI+), HPLC HC CH 30 77 wHuHX) 503. 60 m/z : 504 (Methode 17) : , YN'M'T\ ( CH3 0 ° (M+H) + Rt = 3. 57 min MS (ESI+), HPLC 78 I r, 636. 70 m/z : 637 (Methode 17) : 0 o \ \ N N NH (M+H) + Rt = 3. 27 min H H O Bei-MS HPLC Struktur MW spiel F MS (ESI+), HPLC NH 579. 62 m/z : 580 (Methode 17) : \ \ N N o-U""o ° (M+H)"Rt=3. 72min H3C CHj MS (ESI+), HPLC H HC 80 0 H, 603. 72 m/z : 604 (Methode 17) : nu N N (M+H) + Rt = 4. 09 min 0 C o NH MS (ESI+), HPLC 81 000 81 ° NH 533. 60 m/z : 534 (Methode 22) : N N 0 0 (M+H) + Rt = 4. 10 min o C C MS (ESI+), HPLC r 82 C M'IN 550. 05 m/z : 550 (Methode 19) : NUN cl o o (M+H) + Rt = 4. 22 min Hy MS (ESI+), HPLC oc3 0 N-v _N'NH 549. 58 m/z : 550 (Methode 19) : YH'Hir S H O O (M+H) + Rt = 4. 02 min O 2 MS (ESI+), HPLC cr, o 84 0 N-CH 583. 64 m/z : 584 (Methode 18) : 0 0 o (M+H) R = 3. 70 mm ¢ C". HN4° MS (ESI+), HPLC .'L., k gs O \ \ N II N NH 571. 63 m/z : 572 (Methode 20) : Y \""o o (M+H) Rt=3. 59min Bei-MS HPLC Struktur MW spiel N MS (ESI+), HPLC 86 t3 CS° 638. 72 m/z : 639 (Methode 20) : 0 N N NFI (M+H)-'Rt = 3. 39 min H H 00 MS (ESI+), HPLC H'C CHH O 87 o. X 576. 65 m/z : 577 (Methode 20) : H H/lol lnö CH o o (M+H) + Rt = 3. 60 min O 0 3 MS (ESI+), HPLC erz 88 », 9 NH 564. 08 m/z : 564 (Methode 18) : Cl 3 (M+H) + Rt= 3. 90 min MS (ESI+), HPLC H C CH ( ;" 0 H C CH ; H' N-577. 63 m/z : 578 (Methode 20) : ou \ \ ö b o o + (M+H) + Rt= 3. 73 min MS (ESI+), HPLC HC CH i ; H3 0 90 548. 59 m/z : 549 (Methode 21) : O N o o o (M+H) + Rt= 2. 96 min MS (ESI+), HPLC 91 91 NH 545. 59 m/z : 546 (Methode 20) : H H 00 o o (M+H) + Rt = 3. 37 min MS (ESI+), HPLC 92 oYH'583. 64 m/z : 584 (Methode 19) : NH N N < I o o (M+H) R = 4. 25 mm 0 Bei-MS HPLC Struktur MW spiel cH, o MS (ESI+), HPLC hot CH 93 fYHH'T 557. 65 m/z : 558 (Methode 19) : o 0 "" (M+H) R.-4. 08 min MS (ESI+), HPLC 94 NH 526. 59 m/z : 527 (Methode 20) : Ni I/H H p 0 (1VI+H) + Rt = 3. 48 min MS (ESI+), HPLC cl, o 95 <O<NuNHX CH, 563. 60 m/z : 564 (Methode 20) : Lu o o (M+H) + Rt = 3. 46 min , CH3 o MS (ESI+), HPLC /HC H H 0 96 0 3-NH 593. 63 m/z : 594 (Methode 20) : Nu H <0 H 0 0 (M+H) + Rt = 3. 16 min MS (ESI+), HPLC 97 (j U cH, 660. 77 m/z : 661 (Methode 21) : H Nn CH3 (M+H) Rt = 3. 10 min nu N O H3\CH3 MS (ESI+), HPLC [ ! J cp 98 0 \ \ ° _ II N NH 561. 63 m/z : 562 (Methode 19) : 'NI rN o-'° ° (M+H)"Rt=4. 19mm H C CH CH3 MS (ESI+), HPLC 99 562. 62 m/z : 563 (Methode 19) : o o 0 (M+H) + Rt = 4. 14 min Bei-MS HPLC Struktur MW spiel N MS (ESI+), HPLC I/HC CH3= 3 100 NH 514. 58 m/z : 515 (Methode 19) : N 0 0 (M+H) + Rt = 4. 00 min HIC-MS (ESI+), HPLC /N_N 101 H 0 0 543. 62 m/z : 544 (Methode 21) : o 0 (M+H) + Rt = 3. 09 min CH GH 0 MS (ESI+), HPLC /HC, CH. 102 0 nu 539. 63 m/z : 540 (Methode 19) : Non o o (M+H) + Rt = 4. 12 min MS (ESI+), HPLC H, C yCH" 103 NH u XNNH, 529. 59 m/z : 530 (Methode 18) : H H0 0 (M+H) + Rt = 3. 17 min O C HsC CH MS (ESI+), HPLC 104 NUN NH 514. 58 m/z : 515 (Methode 18) : H H p p (M+H) + Rt = 3. 30 min MUS (ESI+), HPLC HC,,,///CH H'O 105 ljL-<' 575. 66 m/z : 576 (Methode 2l) : )--u, M (M+H) + Rt = 3. 52 min MS (ESI+), HPLC I cr, ° 106 N_°" 633. 75 m/z : 634 (Methode 20) : \ \ N N CH "H ' (M+H) + R = 3. 33 min Bei-MS HPLC Struktur MW spiel MS (ESI+), HPLC 107 583. 69 m/z : 584 (Methode 18) : O 0 (M+H) + Rt = 3. 58 min MS (ESI+), HPLC C 108 N 569. 66 m/z : 570 (Methode 19) : H Harz (M+H) + Rt = 2. 76 min MS (ESI+), HPLC /HC H, CH 0 ' :) C ; NH 540. 62 m/z : 541 (Methode 20) : H H o o (M+H) + Rt = 3. 19 min MS (ESI+), HPLC H C CH3- 110 c cH,-N 561. 63 m/z : 562 (Methode 18) : I \ \ N N CH o ° (M+H)"Ri-3. 58 min 1C1 H3C CH MS (ESI+), HPLC 111 N NH 491. 55 m/z : 492 (Methode 20) : H H 0 0 (Na O (M+H) + Rt = 2. 68 min O H3C CH35CH MS (ESI+), HPLC o V 112 NNWH HXS, 514. 58 m/z : 515 (Methode 20) : iN '-'° ° (M+H)"Rt=3. 25min MS (ESI+), HPLC I/HC CH H O 0 y/' 113 NNl 546. 62 m/z : 547 (Methode 20) : / °'ö HCN" t H, C HN (M+H) Rt = 2. 86 min Bei-MS HPLC Struktur MW spiel CH, MS (ESI+), HPLC cH, o 114 qoY 563. 60 m/z : 564 (Methode 20) : OH 0 w \ N N 1% 1l 0 H H0 0 (M+H) + Rt = 3. 28 min O MS (ESI+), HPLC I cr, o 115 0 M N-NH2 605. 69 m/z : 606 (Methode 19) : N N H H (M+H) + Rt = 2. 85 min CH30 MS (ESI+), HPLC H3C CH u 116 j N'UN NH 521. 62 m/z : 522 (Methode 20) : Jf H"0 H" (M+H/Rf= 2. 59 min MS (ESI+), HPLC 117 oo'YP 584. 63 m/z : 585 (Methode 21) : N N H H e-H (m+H) + Rt = 2. 81 min MS (ESI+), HPLC /OHC CH H 0 118 i ('NH 565. 63 m/z : 566 (Methode 19) : N H 0 0 (M+H) + Rt = 2. 29 min N lo CH30 MS (ESI+), HPLC HCCH 119 NN""532. 59 m/z : 533 (Methode 21) : HxN I/H H 0 2 (M+H) + Rt = 2. 58 min ms (ESI+), HPLC 2H3 0 120 C>cH3Ft 565. 63 m/z : 566 (Methode 19) : H H/ 11"+ _ o o (M+H) R-2. 12 min Né

Beispiel 121 4-(1-((2E)-3-(2H-Benzo [3, 4-d] 1, 3-dioxolen-5-yl) prop-2-enoylamino)-2- {N- [ (IS)-2- ( (4S, 3R)-4-methyl-2, 5-dioxoazolidin-3-yl)-1- (methylethyl)-2-oxoethyl] carbamoyl}- ethyl) benzoesäure

Der Benzoesäuremethylester Beispiel 53 (240 mg, 0.41 mmol) wird in 10 ml eines Dioxan/Wasser (1/1) Gemisches gelöst und mit 50 mg (0.89 mol) Kaliumhydroxid versetzt. Nach 2 h bei Raumtemperatur werden nochmals 25 mg Kaliumhydroxid zugegeben, und es wird weitere 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Das Produkt fällt dabei kristallin aus und wird abfiltriert. Es werden 96 mg Produkt erhalten.

MS (ESI+) : m/z = 578 (M+H+).

HPLC (Methode 14) : Rt = 3.68 min.

Allgemeine Vorschrift M : Darstellung von Benzeosäureestern

Das Benzoesäurederivat Beispiel 121 wird in Dichlormethan gelöst und mit 2 bis 3 eq. des entsprechenden Alkohols versetzt. Alternativ kann auch der Alkohol als Lösungsmittel verwendet werden. Zu der Lösung werden 2.2 eq. 4-Dimethyl- aminopyridin und 1. 1 eq. EDC gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Aus dem Rückstand kann durch Behandeln mit Dichlormethan und Diethylether das Produkt kristallisiert werden. Weitere Reini- gung des Produktes erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlor- methan/Methanol Gemischen.

Nach der Allgemeinen Vorschrift M können folgende Verbindungen (Beispiel 122 und 123) erhalten werden : Bei-MS HPLC Struktur MW spiel r Qoro i MS (ESI+), HPLC 122 (j H, c cH 667. 71 m/z : 668 (Methode 14) : < H HXh (M+H) Rt = 4. 52 min H H 0 0 H, co 0 MS (ESI+), HPLC 123 0 x. NH 605. 64 m/z : 606 (Methode 14) : . nu \ H H (M+H) + Rt = 4. 22 min Allgemeine Vorschrift N : Acylierung von N-Amino-pyrrolidindion-Derivaten

Das N-Amino-pyrrolidindion-Derivat wird in Pyridin gelöst (ca. 0. 1 mol/l) und mit 1. 1 eq des entsprechenden Carbonsäurechlorids versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser und Dichlormethan versetzt und über Extrelut filtriert.

Die organische Phase wird eingeengt und das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Ethanol Gemischen gereinigt.

Nach der Allgemeinen Vorschrift N können folgende Verbindungen (Beispiel 124 bis 126) erhalten werden : Bei-MS HPLC Struktur MW spiel MS (ESI+), HPLC H, CCH 124 N- CH, 590. 63 m/z : 591 (Methode 19) : ör ä ö __ (M+H) Rt = 2. 59 min Bei-MS HPLC Struktur MW spiel MS (ESI+), HPLC . ". '="' 125 <OeHAHx ; SN-Xt 652. 70 m/z : 653 (Methode 21) : U I/H H ö /, (M+H) + Rt = 3. 30 min MS (ESI+), HPLC 126' HC CHH' 126 666. 73 m/z : 667 (Methode 19) : C I H o 00 O (M+H) + Rt = 2. 78 min

B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung bakterieller Erkrankungen kann in folgenden Tiermodellen gezeigt werden : Bestimmung der Minimalen Hemmkonzentration (MHK) : Die MHK wird im Flüssigdilutionstest bestimmt. Übernachtkulturen der Testkeime werden auf eine Zellzahl von 105 Keimen pro ml in Isosensitest-Medium (Fa. Difco, Irvine, USA) verdünnt und mit Verdünnungen der Testsubstanzen (Verdünnungs- stufen 1 : 2) inkubiert. Ausnahmen sind die Tests mit S. pneumoniae G9A, die in BHI- Bouillon (Fa. Difco) plus 20 % Rinderserum, und mit H. influenzae, die in BHI- Bouillon (Fa. Difco) plus 20 % Rinderserum, 10 llg/ml Haemin und 1 % Isovitale (Fa. Becton Dickinson, New Jersey, USA) durchgeführt werden.

Die Kulturen werden bei 37°C für 18-24 Stunden inkubiert ; S. pneumoniae und H. influenzae in Gegenwart von 8-10 % CO2.

Ergebnisse : Die jeweils niedrigste Substanzkonzentration, bei der kein sichtbares Bakterien- wachstum mehr auftritt, wird als MHK definiert. Die MHK-Werte in mol/1 einiger erfindungsgemäßer Verbindungen gegenüber einer Reihe von Testkeimen sind in der nachstehenden Tabelle beispielhaft aufgeführt. Bsp. Staphylokokkus Haemophilus influenzae Nr. aureus 133 Spain 7 1 3. 9 31. 3 2 7. 8 31. 3 5 7. 8 3. 9 11 7. 8 62. 5 31 < 1 31. 3 34 < 1 7. 8 92 < 1 15. 6

Systemische Infektion mit S. aureus 133 S. aureus 133 Zellen werden über Nacht in BH-Bouillon (Fa. Oxoid, New York, USA) angezüchtet. Die Übernachtkultur wird 1 : 100 in frische BH-Bouillon verdünnt und für 3 Stunden hochgedreht. Die in der logarithmischen Wachstumsphase befindlichen Bakterien werden abzentrifugiert und 2 x mit gepufferter, physio- logischer Kochsalzlösung gewaschen. Danach wird am Photometer (Modell LP 2W, Fa. Dr. Lange, Berlin, Deutschland) eine Zellsuspension in Kochsalzlösung mit einer Extinktion von 50 Einheiten eingestellt. Nach einem Verdünnungsschritt (1 : 15) wird diese Suspension 1 : 1 mit einer 10 % igen Mucinsuspension gemischt. Von dieser Infektionslösung wird 0,25 ml/20 g Maus i. p. appliziert. Dies entspricht einer Zell- zahl von etwa 1 x 10E6 Keimen/Maus. Die i. p.- oder i. v. Therapie erfolgt 30 Minuten nach der Infektion. Für den Infektionsversuch werden weibliche CFW1-Mäuse verwendet. Das Überleben der Tiere wird über 6 Tage protokolliert.

C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden : Tablette : Zusammensetzung : 100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.

Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.

Herstellung : Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5 %-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).

Orale Suspension : Zusammensetzung : 1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96 %), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.

Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.

Herstellung : Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt.

Intravenös applizierbare Lösung : Zusammensetzung : 100-200 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Injektionszwecke.

Herstellung : Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0,22 um) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.