La présente invention concerne des granules enrobés à base d'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC), ainsi que leur procédé de préparation et les comprimés orodispersibles comprenant lesdits granules enrobés.

Au sens de la présente invention, on entend par comprimés orodispersibles, un comprimé capable de se désagréger dans la bouche en moins de 60 secondes, de préférence en moins de 40 secondes au contact de la salive en formant une suspension aisée à avaler.

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) sont utilisés en thérapeutique dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle ainsi qu'à la suite de l'infarctus du myocarde chez les patients stabilisés présentant des signes de dysfonctions ventriculaires gauches.

Les IEC les plus connus sont les suivants : Alacepril, Benazepril, Captopril, Ceronapril, Cilazapril, Delapril, Enalapril, Enalaprilat, Fosinopril, Imidapril, Lisinopril, Moveltopril, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Spirapril, Temocapril et Tandolapril.

Ces différents IEC sont disponibles sous forme de comprimés ou de gélules.

Par exemple, le Ramipril est disponible, en fonction des pays, sous la forme d'un comprimé ou d'une gélule, tous deux commercialisés par Aventis sous la marque Altace

Ces formes, de par leur simplicité d'utilisation, sont parfaitement adaptées au traitement ambulatoire. Cependant, certains patients et notamment les personnes âgées, connaissent des difficultés de déglutition telles qu'il leur est difficile et par conséquent désagréable d'ingérer des comprimés ou des gélules, même avec une prise associée de liquide.

Il est estimé que 50 % de la population a des difficultés pour avaler des comprimés ou des gélules. Ce problème a pour conséquence la non prise du médicament prescrit et ainsi une forte incidence sur l'efficacité du traitement (H. Seager, 1998, J. Pharm. Pharmacol. 50,375- 382).

Bien que la forme gélule permette d'ouvrir l'enveloppe externe (cupule de gélatine) et d'administrer le contenu dans une boisson ou un aliment, le goût très désagréable de ces IEC ne permet pas d'envisager ce mode d'administration de façon satisfaisante pour les patients.

I1 n'existe pas à ce jour de composition pharmaceutique d'IEC permettant une administration aisée pour les patients ayant des problèmes de déglutition ou pour les personnes désirant prendre leur traitement sans une ingestion concomitante de liquide.

Des comprimés multiparticulaires à délitement rapide ont déjà été décrits par la Société demanderesse dans les brevets FR 99 02516, FR 97 09233, FR 98 14034, FR 92 08642 et FR 91 09245, mais aucun de ces brevets ne décrit des comprimés orodispersibles contenant un IEC.

Il est donc apparu souhaitable de remédier à cette situation et de développer un comprimé orodispersible renfermant un IEC et dont le goût et la palatabilité soient

tout à fait acceptables, de manière à ce que l'administration de ce comprimé ne soit pas désagréable.

Et la Société Demanderesse a trouvé, que ces caractéristiques étaient obtenues avec un comprimé à base d'IEC sous forme de granules enrobés et d'un mélange d'excipients comprenant au moins un agent de désintégration, un agent soluble et un agent lubrifiant et éventuellement un agent gonflant, un agent perméabilisant, des édulcorants et des arômes.

En outre un tel comprimé permet d'obtenir des paramètres pharmacocinétiques équivalents à ceux qui peuvent être obtenus avec les comprimés ou gélules déjà existants.

Les comprimés conformes à l'invention présentent de manière surprenante, un goût agréable, malgré la désagrégation du comprimé dans la bouche et une libération du principe actif équivalente à celle des formes existantes.

Les comprimés conformes à l'invention comprennent des granules enrobés à base d'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, des isomères ou des sels pharmaceutiquement acceptables dudit inhibiteur.

La présente invention a également pour objet ces granules enrobés.

Selon un mode de réalisation avantageux des granules conformes à l'invention, l'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine est choisi dans le groupe comprenant notamment le Bénazépril, le Captopril, le Cilazapril, l'Enalapril, le Sosinopril, le Lisinopril, le Périndopril, le Quinapril, le Ramipril, le Trandolapril, leurs isomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Le masquage du goût de l'IEC est obtenu par enrobage, par un ou plusieurs polymères, des microcristaux granulés d'IEC. La répartition granulométrique et les propriétés mécaniques de ces granules permettent leur utilisation dans la fabrication de comprimés multiparticulaires à délitement rapide.

Les granules conformes à l'invention à base de microcristaux d'IEC, de ses isomères et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, sont caractérisés par le fait qu'ils sont enrobés et qu'ils contiennent : des microcristaux d'IEC, - un ou plusieurs agents liants, - éventuellement un agent diluant et un agent antistatique.

La plupart des IEC sont disponibles sous forme de microcristaux de petite taille. Par exemple, le Ramipril est disponible dans le commerce sous forme de microcristaux dont la taille moyenne est inférieure à 100 pm.

L'inconvénient d'une telle granulométrie réside dans le fait que l'enrobage par les méthodes consistant à pulvériser une solution ou une suspension d'enrobage sur ces microcristaux dans un appareil à lit d'air fluidisé est difficile et long.

Pour remédier à cet inconvénient, conformément à l'invention, les microcristaux d'IEC sont granulés et enrobés de façon à conduire à des particules qui présentent une granulométrie telle qu'au moins 80 % des particules ont une taille comprise entre 100 et 500 ym, et moins de 15 % des particules ont une taille inférieure à 100 ; um.

Dans les granules enrobés conformes à l'invention, l'IEC conserve son intégrité physico-chimique, la

granulation et l'enrobage ne modifiant en rien les propriétés intrinsèques du principe actif.

Selon la présente invention, les granules comprennent un agent liant qui permet de lier les microcristaux d'IEC et les autres constituants éventuels, afin de donner des granules dont la taille rendra plus aisée l'opération d'enrobage.

Cet agent liant peut être choisi, dans le groupe comprenant notamment des polymères cellulosiques, des povidones, des polyvinylalcools et des polymères acryliques.

Parmi les polymères cellulosiques, on choisira avantageusement l'éthycellulose, l'hydroxypropylcellulose (HPC) et l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), seuls ou en mélange.

Parmi les polymères acryliques, on choisira avantageusement le copolymère ammonio-métacrylate (Eudragit° RL et RS), le polyacrylate (Eudragite NE) et le polymétacrylate (Eudragit (D E), Eudragit 0 étant une marque déposée. Ces polymères sont utilisés seuls ou en mélange.

L'agent liant est présent dans des proportions pouvant aller jusqu'à 15 % en poids, de préférence jusqu'à 10 % en poids par rapport au poids des granules non enrobés.

De façon avantageuse, afin de favoriser la granulation de l'IEC, on utilise un agent diluant. Cet agent diluant permet également d'augmenter la proportion de granules enrobés dans les comprimés et de limiter ainsi le risque d'hétérogénéité lié aux faibles dosages des IEC.

Cet agent diluant peut être choisi dans le groupe comprenant notamment les dérivés cellulosiques et préférentiellement la cellulose microcristalline, les

amidons, le lactose, les polyols et préférentiellement le mannitol.

Cet agent diluant est présent dans des proportions pouvant aller jusqu'à 85 % en poids, de préférence jusqu'à 50 % en poids par rapport au poids des granules non enrobés.

De façon avantageuse, afin de faciliter la fluidisation de la matière lors de l'utilisation d'un lit d'air fluidisé pour la granulation, on peut utiliser un agent ayant des propriétés antistatiques.

Cet agent antistatique peut être choisi dans le groupe comprenant notamment la silice colloïdale, notamment celle commercialisée sous la marque Aerosil et préférentiellement la silice précipitée, notamment celle commercialisée sous le nom Syloïds Fs244, le talc micronisé ou non, et leurs mélanges.

Cet agent antistatique est présent dans des proportions pouvant aller jusqu'à 10% en poids, de préférence jusqu'à 3% en poids par rapport au poids des granules non enrobés.

Les granules obtenus après la granulation sont enrobés par pulvérisation d'une composition d'enrobage notamment sous forme de solution ou de suspension de polymère ce qui permettra d'obtenir un masquage du goût de l'IEC.

La composition d'enrobage est choisie en fonction des caractéristiques physico-chimiques de l'IEC et est constituée d'au moins un polymère d'enrobage et d'éventuellement un agent antistatique, de plastifiants et d'agents solubles, notamment de polyols.

Le polymère d'enrobage est choisi de façon avantageuse dans le groupe comprenant les polymères cellulosiques, les polymères acryliques, et leurs mélanges.

Parmi les polymères cellulosiques, on choisira avantageusement l'éthycellulose, l'hydroxypropylcellulose (HPC) et l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), seuls ou en mélange.

Parmi les polymères acryliques, on choisira avantageusement le copolymère amonio-métacrylate (Eudragite RL et RS), le polyacrylate (Eudragit NE) et le polymétacrylate (Eudragit° E), Eudragit étant une marque déposée par RÔHM.

Le polymère d'enrobage est présent dans des proportions pouvant aller jusqu'à 30 % en poids, de préférence jusqu'à 15 % en poids par rapport au poids des granules enrobés.

L'agent antistatique peut être choisi dans le groupe comprenant notamment la silice colloïdale, notamment celle commercialisée sous la marque Aerosil et préférentiellement la silice précipitée, notamment celle commercialisée sous la marque Syloid FP244, le talc micronisé ou non, et leurs mélanges.

Cet agent est présent dans des proportions pouvant aller jusqu'à 10 % en poids, de préférence jusqu'à 5 % en poids par rapport au polymère d'enrobage.

Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, un même polymère constitue l'agent liant du granule et le polymère d'enrobage.

Selon un mode de réalisation avantageux, les granules enrobés de la présente invention comprennent : - de 10 à 95 % de microcristaux d'IEC, - de 0 à 85 % d'un agent diluant, - de 0 à 10 % d'un agent antistatique, - de 5 à 50 % d'un polymère d'enrobage,

les pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids du granule enrobé.

Des concentrations en agent diluant supérieures à 85 %, ne sont pas avantageuses du point de vue de la facilitation de la granulation et entraînent une dilution importante de l'IEC, d'où l'obtention de comprimé de taille importante.

Pour une concentration en polymère d'enrobage inférieure à 5%, l'enrobage n'est pas suffisant pour permettre un bon masquage du goût. Pour une concentration supérieure à 50 la libération de l'IEC est trop ralentie.

Des concentrations en agent antistatique supérieures à 10 %, n'entraînent pas d'amélioration supplémentaire de la fluidisation des particules.

Selon un autre mode de réalisation avantageux, les granules enrobés de l'invention comprennent : - de 10 à 95 % de microcristaux d'IEC, - de 0 à 85 % de mannitol, - de 0 à 10 % de silice colloïdale, et - de 5 à 50 % d'éthylcellulose, les pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids du granule enrobé.

L'invention porte également sur le procédé de préparation des granules enrobés d'IEC.

Le procédé conforme à l'invention comprend successivement les étapes : - de mélange à sec des microcristaux d'IEC avec l'agent diluant et éventuellement un agent antistatique, - de granulation du mélange obtenu à l'étape précédente par pulvérisation d'une solution ou suspension de l'agent liant,

- d'enrobage des granules ainsi obtenus par pulvérisation d'une suspension de la composition d'enrobage, - de séchage des granules enrobés ainsi obtenus.

Selon ce procédé, les étapes de mélange, de granulation et d'enrobage peuvent être réalisées au sein d'appareils différents ou du même appareil et en présence, pour chaque étape, d'un mélange d'excipients de nature identique ou différente.

Dans un premier mode de réalisation du procédé de granulation conforme à l'invention, les étapes de mélange à sec initial, de granulation, d'enrobage et de séchage sont effectuées en lit d'air fluidisé.

Dans ce cas, le mélange initial de poudre de principe actif, d'agent diluant et éventuellement d'agent antistatique est tout d'abord fluidisé, avant d'être granulé par pulvérisation sur ladite poudre d'une solution ou suspension d'excipients comprenant au moins un agent liant, les grains obtenus sont ensuite enrobés par pulvérisation de la suspension de composition d'enrobage, les granulés enrobés formés sont séchés, l'ensemble de ces étapes étant effectué dans un lit fluidisé.

Selon un mode de réalisation avantageux, le mélange d'excipients mis en oeuvre lors de l'étape de granulation et la suspension d'enrobage mise en oeuvre lors de l'étape d'enrobage forment un seul mélange. Dans ce cas, l'étape de granulation se distingue de l'étape d'enrobage en faisant varier différents paramètres, tels que le débit de pulvérisation du mélange d'excipients et la pression d'atomisation dudit mélange. Ainsi, une partie seulement du mélange d'excipients est mise en oeuvre lors de l'étape de granulation tandis que l'autre partie est mise en oeuvre lors de l'étape d'enrobage.

Le débit de pulvérisation de la suspension d'excipients est plus élevé lors de l'étape de granulation, que lors de l'étape d'enrobage, tandis que la pression d'atomisation de la suspension d'excipients est moins élevée lors de l'étape de granulation que lors de l'étape d'enrobage.

En pratique, à l'échelle du laboratoire au sein d'un appareil à lit d'air fluidisé par exemple du type GLATT GPCG3, lors de l'étape de granulation, le débit de pulvérisation du mélange d'excipients est compris entre 15 et 30 grammes/minute, et la pression d'atomisation est comprise entre 1 et 2,5 bars.

Lors de l'étape d'enrobage, le débit de pulvérisation de la suspension d'enrobage est compris entre 10 et 25 grammes/minute, tandis que la pression d'atomisation est comprise entre 1, 5 et 3 bars.

Selon un mode de réalisation avantageux, de 10 à 30 % du mélange d'excipients sont pulvérisés pendant l'étape de granulation, le complément à 100 % étant pulvérisé pendant l'étape d'enrobage.

Selon ce procédé avantageux, après avoir mélangé à sec le principe actif, l'agent diluant et avantageusement l'agent antistatique, on pulvérise sur le lit fluidisé une suspension d'excipients comprenant le ou les polymères d'enrobage, l'agent antistatique en faisant varier le débit de pulvérisation et la pression d'atomisation de ladite suspension, de façon à obtenir tout d'abord une granulation puis ensuite un enrobage des grains formés.

Les granules enrobés à base d'IEC ainsi préparés sont tout particulièrement destinés à entrer dans la constitution de comprimés à délitement rapide qui sont également un objet de l'invention.

Les comprimés selon l'invention sont destinés à se désagréger dans la bouche au contact de la salive en moins de 60 secondes, de préférence en moins de 40 secondes, en formant une suspension aisée à avaler, et ils sont à base de granules enrobés d'IEC et d'un mélange d'excipients comprenant au moins un agent de désintégration, un agent soluble diluant, un agent lubrifiant et éventuellement un agent gonflant, un agent perméabilisant, des édulcorants et des arômes.

Le temps de désagrégation correspond à la durée qui sépare, d'une part, le moment de la mise en place du comprimé dans la bouche au contact de la salive et, d'autre part, le moment de la déglutition de la suspension résultant de la désagrégation sans mastication du comprimé au contact de la salive.

Selon un mode de réalisation avantageux, les comprimés conformes à l'invention sont à base de granules enrobés d'IEC, lesdits granules présentant des caractéristiques de compression intrinsèques et d'un mélange d'excipients, la proportion de mélange d'excipients par rapport aux granules enrobés étant de 0,4 à 10, de préférence de 1 à 10 et plus préférentiellement encore de 1 à 4 parties en poids, le mélange d'excipients comprenant : - un agent de désintégration, - un agent soluble diluant à propriétés liantes, - un lubrifiant, - un agent perméabilisant, et - éventuellement des édulcorants, des arômes et des colorants.

L'agent de désintégration est choisi dans le groupe comprenant notamment la carboxyméthylcellulose sodique

réticulée désignée dans le métier par le terme croscarmellose, la crospovidone et leurs mélanges.

L'agent soluble diluant à propriétés liantes, constitué par un polyol de moins de 13 atomes de carbone se présentant soit sous forme de produit directement compressible dont le diamètre moyen des particules est de 100 à 500 m, soit sous la forme d'une poudre dont le diamètre moyen des particules est inférieur à 100 Mm, ce polyol étant de préférence choisi dans le groupe comprenant le mannitol, le xylitol, le sorbitol et le maltitol, étant entendu que le sorbitol ne peut pas être utilisé seul et que, dans le cas où l'agent soluble diluant à propriétés liantes serait unique, il est utilisé sous la forme du produit directement compressible alors que, dans le cas où il y aurait au moins deux agents solubles diluants à propriétés liantes, l'un est présent sous la forme directement compressible et l'autre sous la forme poudre, le polyol pouvant être le même, les proportions de polyol directement compressible et de polyol poudre étant de 99/1 à 20/80, de préférence de 80-/20 à 20/80.

Les proportions respectives d'agent de désintégration et d'agent soluble retenues pour la constitution de l'excipient sont, par rapport à la masse du comprimé, de 1 à ils %, de préférence de 2 à 7% en poids pour le premier et de 30 à 90 %, de préférence de 40 à 70% en poids pour le second.

Le lubrifiant est choisi dans le groupe comprenant notamment le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le stéarylfumarate de sodium, le polyoxyethylèneglycol micronisé (Macrogol 6000. micronisé), la leucine, le benzoate de sodium et leurs mélanges.

La quantité d'agent lubrifiant est de 0, 2 à 20 pour mille (poids de l'agent lubrifiant/poids total du comprimé), de préférence de 5 à 10 pour mille.

L'agent de lubrification peut être réparti au sein de l'excipient ou selon un mode de réalisation avantageux, la totalité de l'agent lubrifiant peut être répartie à la surface du comprimé.

Comme agent perméabilisant on utilise un composé choisi dans le groupe comprenant notamment des silices ayant une grande affinité pour les solvants aqueux, telles que la silice précipitée plus connue sous le nom de marque Syloïd@, les maltodextrines, les ß-cyclodextrines et leurs mélanges.

L'agent perméabilisant permet la création d'un réseau hydrophile qui facilite la pénétration de la salive et contribue ainsi à une meilleure désagrégation du comprimé.

La proportion d'agent perméabilisant par rapport à la masse du comprimé est de 0,5 % à 5% en poids.

L'édulcorant peut être choisi dans le groupe comprenant notamment l'aspartam, l'acésulfame de potassium, le saccharinate de sodium, la néohespéridine dihydrochalcone, le sucralose, le monoammonium glycyrrhizinate, et leurs mélanges.

Les arômes et colorants sont ceux utilisés habituellement en pharmacie pour la préparation de comprimés.

L'invention sera mieux comprise au moyen du complément de description qui suit et qui se réfère à des exemples avantageux de réalisation des comprimés d'IEC à délitement rapide conformes à l'invention. Il va de soi, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre

d'illustrations et de modes de réalisation avantageux de l'invention et n'en constituent nullement une limitation.

Exemple 1 Préparation de granules enrobés à base de Ramipril.

Les granules sont fabriqués avantageusement en utilisant un granulateur à lit d'air fluidisé, selon le procédé suivant.

On prépare tout d'abord une solution de polymère en solubilisant 109 g d'éthycellulose dans 2050 g d'alcool isopropylique.

On fluidise ensuite un mélange homogène de poudres constitué de 500 grammes de Ramipril, de 500 grammes de mannitol et de 53 grammes de silice dans un lit d'air fluidisé.

La granulométrie des différentes poudres est inférieure à 100 Mm.

On réalise la granulation par pulvérisation, sur le lit fluidisé du mélange homogène de poudres, d'une première fraction d'environ 15 à 25 % de la totalité de la solution de polymère pendant environ 20 minutes à un débit de pulvérisation d'environ 20 à 25 grammes/minutes et sous une pression d'atomisation de la solution de 2 bars.

On obtient ainsi un lit fluidisé de granules dont la granulométrie est majoritairement comprise entre 100 et 500 imam.

On procède ensuite à l'enrobage des granules en pulvérisant sur le lit fluidisé de granules la fraction restante de la solution de polymère, la durée de la pulvérisation étant d'environ 2 heures, le débit de

pulvérisation d'environ 15 à 20 grammes/minutes et la pression d'atomisation de la solution de 2,5 bars.

On obtient ainsi un mélange homogène de granules enrobés.

Le mélange homogène de granules enrobés a une composition statistiquement constante.

Ainsi, il est possible de déterminer la teneur en principe actif d'une masse donnée de ce mélange homogène de granules enrobés, et, inversement, il est possible pour une quantité de principe actif souhaitée de déterminer la quantité correspondante de mélange homogène de granules enrobés.

Par exemple, pour avoir 10mg de Ramipril, il faudra prendre 24,62mg du mélange homogène de granules enrobés. La composition de ces 24,62mg est indiquée dans le tableau ci-dessous : Tableau I Principe actif Ramipril 10 mg Agent diluant Mannitol 10 mg Agent liant/Agent Ethycellulose 3,12 mg d'enrobage Agent antistatique Silice 1,5 mg précipitée TOTAL 24, 62 mg

Exemple 2 : Préparation de comprimés multiparticulaires à délitement rapide contenant 10 mg de Ramipril On prépare des comprimés contenant 10mg de Ramipril dont la composition résulte du tableau II donné ci-après.

Des quantités de chacun des excipients identifiés dans le tableau II ci-dessous, pris en les proportions respectives correspondant avec les proportions résultant dudit tableau sont tamisés en vrac sur un tamis présentant une ouverture de maille d'environ. 800 ym.

Puis, dans un mélangeur à sec on mélange de façon homogène une quantité de granules enrobés correspondant à la proportion de granules qui résulte du tableau II avec le mélange tamisé d'excipients.

Tableau II Composition du comprime contenant 10 mg de Ramipril 24,62 mg Principe actif Granules enrobés équivalent à 10 mg de l'exemple 1 de Ramipril Agent de compression Mannitol 159 mg Agent désintégrant Crospovidone 22 mg Agent perméabilisant Silice 2,2 mg précipitée Agent édulcorant Aspartam 4,4 mg Aromatisant Arôme orange. 2,2 mg Agent lubrifiant Stéarate de 2,2 mg magnésium

Le mélange obtenu est ensuite réparti et mis en forme sur une comprimeuse rotative équipée de matrices et de poinçons de diamètre 8 mm.

La dureté des comprimés obtenus est de 30 N environ.

Le temps de désagrégation dans la bouche des comprimés ainsi obtenus est inférieur à 20 secondes.

L'abrasion constitue une propriété importante des comprimés conformes à l'invention. Celle-ci est mesurée selon le procédé décrit dans la pharmacopée française (Xèmé édition,"V. 5. 1-friabilité des comprimés", Janvier 1993) à l'aide d'un appareil à ailettes et a été trouvée inférieure à 1 % Le goût désagréable du Ramipril n'est pas détecté pendant le temps de séjour du comprimé dans la bouche, c'est à dire entre le moment de son administration et le moment de la déglutition.

La cinétique de dissolution est déterminée selon la Pharmacopée Européenne 3ème édition, dans un appareil. de type II équipé de pales rotatives Pour cela on introduit dans cet appareil, 1 comprimé dans un volume de dissolution de 500 ml en milieu HC1 0,1 N, et on agite à une vitesse de 75 tours par minute. On mesure à intervalles réguliers la concentration en Ramipril dissous dans le milieu.

Les résultats obtenus sont reportés sur la figure 1 sous forme d'une courbe CI qui illustre la dissolution de la substance active en fonction du temps.

Comme le montre cette courbe C1, les comprimés multiparticulaires à délitement rapide de Ramipril permettent d'obtenir une libération non retardée du Ramipril.

Exemple 3 : Préparation de comprimés multiparticulaires à délitement rapide contenant 7,5 mg de Ramipril On prépare des comprimés contenant 7,5 mg de Ramipril dont la composition résulte du tableau III ci-après : Tableau III Composition de comprimés de 7, 5 mg de Ramipril Principe actif Granules enrobés 18,53 mg de l'exemple 1 équivalent à 7,5 mg de Ramipril Agent de compression Mannitol 119. mg Agent désintégrant Crospovidone 16,2 mg Agent perméabilisant Silice 1,6 mg précipitée Agent édulcorant Aspartam 3,2 mg Aromatisant Arôme Menthe 1,6 mg Agent lubrifiant Stéarate de 1,6 mg magnésium

Pour la préparation de ces comprimés on procède comme dans l'exemple 2 en utilisant les excipients et le principe actif dans les proportions relatives résultant du tableau III ci-dessus.

Le poids des comprimés est de 162 mg.

La dureté des comprimés obtenus est de 30 N environ.

Le temps de désagrégation dans la bouche des comprimés ainsi obtenus est inférieur à 20 secondes.

L'abrasion mesurée comme dans l'exemple 2, a été trouvée comme étant inférieure à 1 %.

Le goût désagréable du Ramipril n'est pas détecté pendant le temps de séjour du comprimé dans la bouche, c'est à dire entre le moment de son administration du comprimé et le moment de la déglutition.

Exemple 4 : Préparation de granules enrobés de Ramipril.

Les granules sont fabriqués selon le procédé suivant.

On prépare tout d'abord une solution de polymère en solubilisant l'Eudragite E100 dans de l'alcool isopropylique.

On fluidise ensuite un mélange homogène de poudres constitué de 500g de Ramipril, 750g de mannitol et 53g de silice précipitée dans un lit d'air fluidisé.

La granulométrie des différentes poudres est inférieure à 100 Am.

Avantageusement la granulation du mélange de poudres est réalisée dans un granulateur à lit d'air fluidisé. on réalise la granulation par pulvérisation sur le lit fluidisé du mélange homogène de poudres, d'une première fraction d'environ 15 à 25 % de la solution de polymère pendant environ 30 minutes à un débit de pulvérisation d'environ 20 à 25 grammes/minutes et une pression d'atomisation de la solution de 1,5 bars.

On obtient ainsi un lit fluidisé de granules dont la granulométrie est majoritairement comprise entre 100 et 500 pm. On procède ensuite à l'enrobage des granules en pulvérisant la fraction restante de la solution de polymère sur le lit fluidisé de granules, la durée de pulvérisation étant d'environ 2 heures, le débit de pulvérisation d'environ 15 à 20 grammes/minutes et la pression d'atomisation de la solution de 2 bars.

On obtient alors un mélange de granules enrobés.

Le mélange homogène de granules enrobés a une composition statistiquement constante.

Ainsi, il est possible de déterminer la teneur en principe actif d'une masse donnée de ce mélange homogène de granules enrobés, et, inversement, il est possible pour une quantité de principe actif souhaitée de déterminer la quantité correspondante de mélange homogène de granules enrobés.

Par exemple, pour avoir 10 mg de Ramipril, il faudra prendre 31,5 mg du mélange homogène de granules enrobés. La composition de ces 31,5 mg est indiquée dans le tableau IV ci-dessous.

Tableau IV Principe actif Ramipril 10 mg Agent diluant Mannitol 15 mg Agent liant/Agent Eudragits E 100 5 mg d'enrobage Agent antistatique Silice 1, 5 mg précipitée TOTAL 31,5 mg Exemple 5. Préparation de comprimés multiparticulaires à délitement rapide contenant 10 mg de Ramipril On prépare des comprimés contenant lOmg de Ramipril dont la composition résulte du tableau V ci-après : Tableau V Composition d'un comprimé contenant 10 mg de Ramipril 31,5 mg Principe actif Granules enrobés équivalent à 10 mg de l'exemple 4 de Ramipril Agent de compression Mannitol 231 mg Agent désintégrant Crospovidone 25 mg Agent perméabilisant Silice 1,5 mg précipitée Agent édulcorant Aspartam 5 mg Aromatisant Arôme citron 3 mg Agent lubrifiant Stéarate de 3mg magnésium

Pour la préparation de ces comprimés on procède comme dans l'exemple 2 en utilisant les excipients et le principe actif dans les proportions relatives résultant du tableau V ci-dessus.

Le poids des comprimés est de 300 mg.

La dureté des comprimés obtenus est de 35 N environ.

Le temps de désagrégation dans la bouche des comprimés ainsi obtenus est inférieur à 25 secondes.

L'abrasion, mesurée comme dans l'exemple 2, a été trouvée comme étant inférieure à 1 %.

Le goût désagréable du Ramipril n'est pas détecté pendant le temps de séjour du comprimé dans la bouche, c'est à dire entre le moment de son administration et là déglutition.

La cinétique de dissolution est réalisée selon la Pharmacopée Européenne 3ème édition, dans un appareil de type II équipé de pales rotatives.

Pour cela on introduit dans cet appareil 1 comprimé dans un volume de dissolution de 500ml en milieu HCl 0,1 N, et on agite à une vitesse de 75 tours par minute. On mesure à intervalles réguliers la concentration en Ramipril dissous dans le milieu.

Les résultats obtenus sont reportés sur la figure 2 sous forme d'une courbe C2 qui illustre la dissolution de la substance active en fonction du temps.

Comme le montre cette courbe C2, les comprimés multiparticulaires à délitement rapide de Ramipril permettent d'obtenir une libération non retardée du Ramipril.

Exemple 6 : Préparation de comprimés multiparticulaires à délitement rapide contenant 5 mg de Ramipril Les granules de Ramipril décrits dans l'exemple 4 sont formulés en comprimés multiparticulaires à délitement rapide contenant 5 mg de Ramipril dont la composition est donnée dans le tableau VI ci-après : Tableau VI Composition d'un comprimé contenant 5 mg de Ramipril Principe actif Granules enrobés 15,75 mg de l'exemple 4 équivalent à 5 mg de Ramipril Agent de compression Mannitol 115 mg Agent désintégrant Crospovidone 12 mg Agent perméabilisant Silice 0,7 mg précipitée Agent édulcorant Aspartam 3 mg Aromatisant Arôme Menthe 1,5 mg Agent lubrifiant Stéarate de 1 mg magnésium

On fabrique les comprimés selon le procédé de l'exemple 2 en utilisant les différents excipients et le principe actif dans les proportions données dans le tableau VI.

Le poids des comprimés est de 150 mg.

La dureté des comprimés obtenus est de 35 N environ.

Le temps de désagrégation dans la bouche des comprimés ainsi obtenus est inférieur à 20 secondes.

L'abrasion, mesurée comme dans l'exemple 2, a été trouvée comme étant inférieure à 1 %.

Le goût du Ramipril n'est pas détecté pendant le temps de séjour du comprimé dans la bouche, c'est à dire entre le moment de son administration et le moment de la déglutition.

Exemple 7 : Préparation de granules enrobés de Captopril.

Les granules sont fabriqués selon le procédé suivant.

On prépare tout d'abord une solution de polymère en solubilisant l'Eudragit E100 dans de l'alcool isopropylique.

On fluidise ensuite un mélange homogène de poudres constitué de 750g de Captopril, 250g de mannitol et 53g de silice précipitée dans un lit d'air fluidisé.

On réalise la granulation par pulvérisation sur le lit fluidisé du mélange homogène de poudres, d'une première fraction d'environ 15 à 25 % de la solution de polymère pendant environ 30 minutes à un débit de pulvérisation d'environ 20 à 25 grammes/minutes et une pression d'atomisation de la solution de 1,5 bars.

On obtient ainsi un lit fluidisé de granules dont la granulométrie est majoritairement comprise entre 100 et 500 mm On procède ensuite à l'enrobage des granules en pulvérisant la fraction restante de la solution de polymère sur le lit fluidisé de granules, la durée de pulvérisation étant d'environ 2 heures, le. débit de pulvérisation d'environ 15 à 20 grammes/minutes et la pression d'atomisation de la solution de 2 bars.

On obtient alors un mélange de granules enrobés.

Le mélange homogène de granules enrobés a une composition statistiquement constante.

Ainsi, il est possible de déterminer la teneur en principe actif d'une masse donnée de ce mélange homogène de granules enrobés, et, inversement, il est possible pour une quantité de principe actif souhaitée de déterminer la

quantité correspondante de mélange homogène de granules enrobés.

Par exemple, pour avoir 50 mg de Captopril, il faudra prendre 76,9 mg du mélange homogène de granules enrobés. La composition de ces 76,9 mg est indiquée dans le tableau VII ci-dessous.

Tableau VII Principe actif Captopril 50 mg Agent diluant Mannitol 16,7 mg Agent liant/Agent Eudragit E 100 6,7 mg d'enrobage Agent antistatique Silice 3, 5 mg précipitée TOTAL 76,9mg

Exemple 8 : Préparation de comprimés multiparticulaires à délitement rapide contenant 50 mg de Captopril On prépare des comprimés contenant 50mg de Captopril dont la composition résulte du tableau VIII ci-après : Tableau VIII Composition d'un comprimé contenant 50 mg de Captopril 1 3 mg Principe actif Granules enrobés équivalent à 50 mg de l'exemple 7 de Captopril Agent de compression Mannitol 112 mg Agent désintégrant Crospovidone 22 mg Agent perméabilisant Silice 4 mg précipitée Agent édulcorant Aspartam 5 mg Aromatisant Arôme citron 2 mg Agent lubrifiant Stéarate de 2 mg magnésium

Pour la préparation de ces comprimés on procède comme dans l'exemple 2 en utilisant les excipients et le principe actif dans les proportions relatives résultant du tableau VIII ci-dessus.

Le poids des comprimés est de 224 mg.

La dureté des comprimés obtenus est de 40 N environ.

Le temps de désagrégation dans la bouche des comprimés ainsi obtenus est inférieur à 30 secondes.

L'abrasion, mesurée comme dans l'exemple 2, a été trouvée comme étant inférieure à 1 %.

Le goût désagréable du Captopril n'est pas détecté pendant le temps de séjour du comprimé dans la bouche, c'est à dire entre le moment de son administration et la déglutition.

Exemple 9 : Préparation de granules enrobés d'Enalapril.

Les granules sont fabriqués selon le procédé suivant.

On prépare tout d'abord une solution de polymère en solubilisant l'éthylcellulose dans de l'alcool isopropylique.

On fluidise ensuite un mélange homogène de poudres constitué de 500g d'Enalapril, 500g de mannitol et 50g de silice précipitée dans un lit d'air fluidisé.

On réalise la granulation par pulvérisation sur le lit fluidisé du mélange homogène de poudres, d'une première fraction d'environ 15 à 25 % de la solution de polymère pendant environ 30 minutes à un débit de pulvérisation d'environ 20 à 25 grammes/minutes et une pression d'atomisation de la solution de 2 bars.

On obtient ainsi un lit fluidisé de granules dont la granulométrie est majoritairement comprise entre 100 et 500 m On procède ensuite à l'enrobage des granules en pulvérisant la fraction restante de la solution de polymère sur le lit fluidisé de granules, la durée de pulvérisation étant d'environ 2 heures, le débit de pulvérisation d'environ 15 à 20 grammes/minutes et la pression d'atomisation de la solution de 2.5 bars.

On obtient alors un mélange de granules enrobés.

Le mélange homogène de granules enrobés a une composition statistiquement constante.

Ainsi, il est possible de déterminer la teneur en principe actif d'une masse donnée de ce mélange homogène de granules enrobés, et, inversement, il est possible pour une quantité de principe actif souhaitée de déterminer la

quantité correspondante de mélange homogène de granules enrobés.

Par exemple, pour avoir 10 mg d'Enalapril, il faudra prendre 23 mg du mélange homogène de granules enrobés. La composition de ces 23 mg est indiquée dans le tableau IX ci-dessous.

Tableau IX Principe actif Enalapril 10 mg Agent diluant Mannitol 10 mg Agent liant/Agent Ethylcellulose 2 mg d'enrobage Agent antistatique Silice 1 mg précipitée TOTAL 23 mg

Exemple 10 : Préparation de comprimés multiparticulaires à délitement rapide contenant 10 mg d'Enalapril On prépare des comprimés contenant 10mg d'Enalapril dont la composition résulte du tableau X ci-après : Tableau X Composition d'un comprimé contenant 10 mg de Enalapril 23 mg Principe actif Granules enrobés équivalent à 10 mg de l'exemple 9 d'Enalapril Agent de compression Mannitol 120 mg Agent désintégrant Crospovidone 10 mg Agent perméabilisant Silice 1,5 mg précipitée Agent édulcorant Aspartam 3 mg Aromatisant Arôme Menthe 2 mg Agent lubrifiant Stéarate de 1,5 mg magnésium

Pour la préparation de ces comprimés on procède comme dans l'exemple 2 en utilisant les excipients et le principe actif dans les proportions relatives résultant du tableau X ci-dessus.

Le poids des comprimés est de 161 mg.

La dureté des comprimés obtenus est de 30 N environ.

Le temps de désagrégation dans la bouche des comprimés ainsi obtenus est inférieur à 25 secondes.

L'abrasion, mesurée comme dans l'exemple 2, a été trouvée comme étant inférieure à 1 %.

Le goût désagréable de l'Enalapril n'est pas détecté pendant le temps de séjour du comprimé dans la bouche, c'est à dire entre le moment de son administration et la déglutition.

Exemple 11 : Préparation de granules enrobés de Lisinopril.

Les granules sont fabriqués selon le procédé suivant.

On prépare tout d'abord une solution de polymère en solubilisant l'Eudragit° E100 dans de l'alcool isopropylique.

On fluidise ensuite un mélange homogène de poudres constitué de 500g de Lisinopril, 500g de mannitol et 50g de silice précipitée dans un lit d'air fluidisé.

On réalise la granulation par pulvérisation sur le lit fluidisé du mélange homogène de poudres, d'une première fraction d'environ 15 à 25 % de la solution de polymère pendant environ 30 minutes à un débit de pulvérisation d'environ 20 à 25 grammes/minutes et une pression d'atomisation de la solution de 1,5 bars.

On obtient ainsi un lit fluidisé de granules dont la granulométrie est majoritairement comprise entre 100 et 500 /am On procède ensuite à l'enrobage des granules en pulvérisant la fraction restante de la solution de polymère sur le lit fluidisé de granules, la durée de pulvérisation étant d'environ 2 heures, le débit de pulvérisation d'environ 15 à 20 grammes/minutes et la pression d'atomisation de la solution de 2 bars.

On obtient alors un mélange de granules enrobés.

Le mélange homogène de granules enrobés a une composition statistiquement constante.

Ainsi, il est possible de déterminer la teneur en principe actif d'une masse donnée de ce mélange homogène de granules enrobés, et, inversement, il est possible pour une quantité de principe actif souhaitée de déterminer la

quantité correspondante de mélange homogène de granules enrobés.

Par exemple, pour avoir 20 mg de Lisinopril, il faudra prendre 49 mg du mélange homogène de granules enrobés. La composition de ces 47,2 mg est indiquée dans le tableau XI ci-dessous.

Tableau XI Principe actif Lisinopril 20 mg Agent diluant Mannitol 20 mg Agent liant/Agent Eudragito E100 5,2 mg d'enrobage Agent antistatique Silice 2 mg précipitée TOTAL 47,2 mg

Exemple : Préparation de comprimés multiparticulaires à délitement rapide contenant 20 mg de Lisinopril On prépare des comprimés contenant 20mg de Lisinopril dont la composition résulte du tableau XTI ci-après Tableau XII Composition d'un comprimé contenant 20 mg de Lisinopril 47,2 mg Principe actif Granules enrobés équivalent à 20 mg de l'exemple 11 de Lisinopril Agent de compression Mannitol 120 mg Agent désintégrant Crospovidone 12 mg Agent perméabilisant Silice 2 mg précipitée Agent édulcorant Aspartam 3 mg Aromatisant Arôme Menthe 2 mg Agent lubrifiant Stéarate de 1,8 mg magnésium

Pour la préparation de ces comprimés on procède comme dans l'exemple 2 en utilisant les excipients et le principe actif dans les proportions relatives résultant du tableau XII ci-dessus.

Le poids des comprimés est de 188 mg.

La dureté des comprimés obtenus est de 35 N environ.

Le temps de désagrégation dans la bouche des comprimés ainsi obtenus est inférieur à 25 secondes.

L'abrasion, mesurée comme dans l'exemple 2, a été trouvée comme étant inférieure à 1 %.

Le goût désagréable du Lisinopril n'est pas détecté pendant le temps de séjour du comprimé dans la bouche, c'est à dire entre le moment de son administration et la déglutition.

Exemple 13 : Préparation de granules enrobés de Trandolapril.

Les granules sont fabriqués selon le procédé suivant.

On prépare tout d'abord une solution de polymère en solubilisant l'Eudragit° E100 dans de l'alcool isopropylique.

On fluidise ensuite un mélange homogène de poudres constitué de 250g de Trandolapril, 750g de mannitol et 50g de silice précipitée dans un lit d'air fluidisé.

On réalise la granulation par pulvérisation sur le lit fluidisé du mélange homogène de poudres, d'une première fraction d'environ 15 à 25 % de la solution de polymère pendant environ 30 minutes à un débit de pulvérisation d'environ 20 à 25 grammes/minutes et une pression d'atomisation de la solution de 1,5 bars.

On obtient ainsi un lit fluidisé de granules dont la granulométrie est majoritairement comprise entre 100 et 500 m On procède ensuite à l'enrobage des granules en pulvérisant la fraction restante de la solution de polymère sur le lit fluidisé de granules, la durée de pulvérisation étant d'environ 2 heures, le débit de pulvérisation d'environ 15 à 20 grammes/minutes et la pression d'atomisation de la solution de 2 bars.

On obtient alors un mélange de granules enrobés.

Le mélange homogène de granules enrobés a une composition statistiquement constante.

Ainsi, il est possible de déterminer. la teneur en principe actif d'une masse donnée de ce mélange homogène de granules enrobés, et, inversement, il est possible pour une quantité de principe actif souhaitée de déterminer la

quantité correspondante de mélange homogène de granules enrobés.

Par exemple, pour avoir 4 mg de Trandolapril, il faudra prendre 18,4 mg du mélange homogène de granules enrobés. La composition de ces 18,4 mg est indiquée dans le tableau XIII ci-dessous Tableau XIII Principe actif Trandolapril 4 mg Agent diluant Mannitol 12 mg Agent liant/Agent Eudragite E100 1, 6 mg d'enrobage Agent antistatique Silice 0,8 mg précipitée TOTAL 18,4 mg

Exemple 14 : Préparation de comprimés multiparticulaires à délitement rapide contenant 4 mg de Trandolapril On prépare des comprimés contenant 4mg de Trandolapril dont la composition résulte du tableau XIV ci-après : Tableau XIV Composition d'un comprimé contenant 4 mg de Trandolapril 18,4 mg Principe actif Granules enrobés équivalent à 4 mg de l'exemple 13 de Trandolapril Agent de compression Mannitol 117,6 mg Agent désintégrant Crospovidone 16 mg Agent perméabilisant Silice 1,5 mg précipitée Agent édulcorant Aspartam 3 mg Aromatisant Arôme Menthe 2 mg Agent lubrifiant Stéarate de 1,5 mg magnésium

Pour la préparation de ces comprimés on procède comme dans l'exemple 2 en utilisant les excipients et le principe actif dans les proportions relatives résultant du tableau XIV ci-dessus.

Le poids des comprimés est de 160 mg.

La dureté des comprimés obtenus est de 35 N environ.

Le temps de désagrégation dans la bouche des comprimés ainsi obtenus est inférieur à 15 secondes.

L'abrasion, mesurée comme dans l'exemple 2, a été trouvée comme étant inférieure à 1 %.

Le goût désagréable du Trandolapril n'est pas détecté pendant le temps de séjour du comprimé dans la bouche, c'est à dire entre le moment de son administration et la déglutition.