Hintergrund zur Erfindung Das Restless Leg Syndrom ist eine neurologische Erkrankung, welche sich hauptsächlich durch Gefühlsstörungen der Beine, wie Kribbeln, Ziehen, Reißen, Jucken, Brennen, Krämpfe oder Schmerzen äußert und bei dem Betroffenen den unwiderstehlichen Drang auslöst, sich zu bewegen. Gehäuft treten diese Störungen auf, wenn sich der Betroffene ausruht. Besonders nachts beim Schlafen führen diese Gefühlsstörungen und der in Folge auftretende Bewegungsdrang zu Ruhelosigkeit und Schlafstörungen.

Das RLS tritt in allen Altersstufen auf, wobei die Häufigkeit im höheren Lebensalter zunimmt. Die Prävalenz in der Allgemein-Bevölkerung liegt bei ca. 5%. Aufgrund der Charakteristik der Symptome ist das RLS eine der häufigsten Ursachen von Schlafstörungen.

Bei 20-40jährigen ist das RLS in 7%, bei 40-60jährigen in 18% und bei über 60jährigen in 33% Ursache für Schlaf-Wachstörungen.

Wenn die Schlaf-bzw. Lebensqualität des Patienten zunehmend durch RLS eingeschränkt ist oder die Patienten an Tagesmüdigkeit leiden, ist die Indikation zur Therapie gegeben. Eine Therapiebedürftigkeit tritt in der Regel im Alter von 40-50 Jahren ein.

In Therapiestudien zeigten Monotherapien mit Dopaminagonisten, Opiaten, Benzodiazepinen, Carbamazepin, Clonidin oder die Kombinationsgabe von Levodopa (L-DOPA) in Kombination mit einem Dopadecarboxylasehemmer unterschiedliche Erfolge. Über Anwendungen von L-DOPA bei RLS liegen die meisten Arbeiten vor. Bei dessen Langzeittherapie kommt es zu einer deutlichen Beschwerdeabnahme mit Verbesserung der Lebens-und Schlafqualität. Der Nachteil der L-DOPA-Therapie besteht jedoch darin, daß bei manchen Patienten die Wirkung nachläßt und/oder eine Verschiebung der RLS-Beschwerden in die Morgenstunden (Rebound) oder in die Nachmittagsstunden (Augmentation) auftritt.

Für einzelne Dopaminagonisten wurden Kurzzeittherapie-Studien durchgeführt. Zu den untersuchten Dopaminagonisten zählen : Bromocriptin, Cabergolin, Alpha- Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol und Ropinirol.

Es zeigte sich, daß alle diese Dopaminagonisten wirksam sind. Studienergebnisse zur Langzeittherapie mit Dopaminagonisten liegen bisher nicht vor, so daß die Frage des Wirkverlustes nach Langzeiteinnahme (Tachyphylaxie) noch nicht beantwortet werden kann.

Nachteil der Dopaminagonisten ist das Auftreten von Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Hypotonie, Obstipation, Schlaflosigkeit, die in der Regel initial und dosisabhängig auftreten.

Die Verwendung des Antiparkinsonmittels Pramipexol, (S)-2-Amino-6-n-propylamino- 4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol, einem D2/D3 Agonisten (Dopaminagonist), zur Behandlung des RLS wird in der WO 98/31362 beschrieben auf die hiermit inhaltlich in vollem Umfang Bezug genommen wird.

Benzodiazepine und Opiate sind ebenfalls wirksam bei RLS. Wegen der Gefahr der Abhängigkeit und der Toleranzentwicklung stehen diese Substanzen jedoch nur eingeschränkt für eine Therapie zur Verfügung.

Carbamazepin wurde nur in wenigen teils offenen Studien in der Indikation RLS geprüft. Es führt nur zur partiellen Beschwerdefreiheit und gilt derzeit nicht als geeignetes Mittel zur Behandlung des RLS.

Die Wirkung von Clonidin, 2- (2,6-Dichloranilino)-4,5-dihydroimidazol, das ursprünglich als Antihypertonikum und Miotikum entwickelt wurde, bei der Behandlung von RLS wurde in 4 offenen Studien, 2 doppelblinden, placebo-kontrollierten Studien und in einer single case study untersucht. Die Tagesdosen lagen zwischen 0,1-0,9 mg. Die Patienten berichteten über eine Abnahme (statistisch signifikant) sensibler Symptome wie Pararsthesien, des Bewegungsdrangs und einer Müdigkeit während des Tages. Bei den objektiven polysomnographischen Meßparametern wurde zwar die Einschlaflatenz verkürzt, die Schlafqualität, Häufigkeit des Aufwachens oder die periodischen Beinbewegungen im Schlaf (PLMS) wurden dagegen nicht beeinflußt. Da als Monotherapie wirksamere Substanzen zur Verfügung stehen, wird derzeit Clonidin als alternative Therapieform nur bedingt empfohlen.

Ein weiterer Nachteil der meisten Monotherapien besteht auch darin, daß die Menge des entsprechenden Wirkstoffs mit der Zeit gesteigert werden muß, um den therapeutischen Erfolg zu sichern.

Überraschenderweise hat es sich jetzt gezeigt, daß die kombinierte Gabe von Clonidin bzw. dessen Hydrochlorid zusammen mit Pramipexol bzw. dessen Hydrochlorid zu einem unerwarteten synergistischen Effekt im Hinblick auf die Suppression der RLS-Symptomatik fiihrt. Es wurde nämlich gefunden, daß in Kombination jeder der beiden Wirkstoffe deutlich niedrieger dosiert werden kann, als in der jeweiligen Monotherapie. Dabei wird bei der Kombinationstherapie bereits innerhalb von kurzer Zeit eine deutlichere Verbesserung des Zustands der RLS-Patienten erreicht, als durch die jeweilige Monotherapie erreicht wurde, selbst wenn diese über einen längeren Zeitraum und mit höheren Dosen durchgeführt wurde.

Beschreibung der Erfindung Daher betrifft die vorliegende Erfindung eine Wirkstoffkombination zur Behandlung des Restless Leg Syndroms, welche Clonidin bzw. eines seiner pharmakologisch verträglichen Salzes und Pramipexol bzw. einem entsprechenden pharmakologisch verträglichen Salz davon beinhaltet und die Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten Monotherapien überwindet.

Der Vorteil der Erfindung liegt unter anderem darin, daß die kombinierte Gabe von Clonidin die Wirkung des Dopaminagonisten Pramipexol synergistisch (oder vice versa) im Sinne einer Wirkungsverstärkung beeinflußt, so daß bereits niedrige Dosen beider Wirkstoffe ausreichen, um das Befinden des Patienten zu verbessern, ohne daß dabei intolerable Nebenwirkungen auftreten. Auch führt die kombinierte Gabe von Pramipexol mit Clonidin zu einer besseren Ansprechbarkeit und eine höhere Responderrate bei den Patienten mit RLS.

Inwieweit die zusätzliche Gabe von Clonidin eine bei dopaminergen Therapeutika eventuell eintretenden Tachyphylaxie wieder aufheben kann, ist bisher noch nicht bekannt, wird aber vermutet.

Bevorzugt werden die beiden Wirkstoffe Clonidin und Pramipexol als Hydrochlorid eingesetzt. Jedoch können auch andere pharmakologisch verträgliche Salze oder die neutralen Verbindungen eingesetzt werden. Für die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination ist es jedoch nicht notwendig, daß beide Wirkstoffe in Form eines Salzes, insbesondere des gleichen Salzes (z. B. jeweils als Hydrochlorid) verwendet werden. Die beiden Wirkstoffe können gleichermaßen sowohl als neutrale Verbindungen, als jeweils zwei verschiedene Salze oder als Kombination aus einem Salz des einen Wirkstoffs und dem neutralen anderen Wirkstoff eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination kann gemäß den gängigen aus dem Stand der Technik bekannten pharmazeutischen Verfahren so formuliert werden, daß sie oral, spinal, anal, intravenös, inhalativ, subcutan oder transdermal appliziert werden kann. Bevorzugt sind orale und transdermale Applikationsformen.

Die orale Gabe kann in Form einer Tablette, als Pulver, als Pulver in einer Kapsel (z. B.

Hartgelatinekapsel), als Lösung oder Suspension erfolgen. Bei spinalen, intravenösen und subcutanen Applikationen wird die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination als Lösung gegeben. Die anale Applikation erfolgt über Suppositorien. Im Fall einer inhalativen Gabe kann die Wirkstoffkombination als Pulver, als wäßrige oder wässrig-ethanolische Lösung oder mittels einer Treibgasformulierung erfolgen. Bei der transdermalen Applikation kann der Wirkstoff entweder als Salbe oder Creme auf die Haut aufgetragen werden, bevorzugt wird er jedoch über ein Pflaster verabreicht.

Im Fall der Pflaster kann der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffkombination entweder direkt an die äußere Hautschicht abgegeben werden oder er wird mittels eines transdermalen Pflasters als Lösung oder als Gel, z. B. in einer Polymermatrix eingebettet, über Mikronadeln oder Mikroschneiden, die das Stratum Corneum der Haut durchdringen direkt in die tiefer liegenden Hautschichten abgegeben. Solch ein transdermales Pflaster mit Mikroschneiden oder Mikrostacheln ist beispielsweise in der Patentanmeldung WO 97/03718 offenbart. Die Patentanmeldung WO 91/07998 beschreibt ein Verfahren mittels dessen Wirkstoffe durch Einstellen eines bestimmten pH-Werts der Haut verbessert transdermal appliziert werden können. Die US 5,112,842, bzw. deren europäisches Pendant EP 0428038, offenbaren ein transdermales Pflaster zur Applikation von Pramipexol. Auf alle drei Patentschriften wird hiermit ausdrücklich inhaltlich Bezug genommen, um zu verdeutlichen, wie die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination mittels eines transdermalen Pflasters appliziert werden kann.

Beide Arten der oben beschriebenen Pflaster (mit und ohne Mikroschneiden oder Mikrostacheln) geben den Wirkstoff kontinuierlich an bzw. in die Haut ab, so dal3 Konzentrationsspitzen und die damit verbundenen möglichen Nebenwirkungen vermieden werden. Die Abgabe des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffkombination kann passiv oder aktiv erfolgen. Ein aktiver Transport kann rein mechanisch, elektrisch, osmotisch oder über lontophorese erfolgen. Gegebenenfalls wird die Abgabe elektronisch gesteuert, gegebenenfalls unter Kontrolle des Blutplasmaspiegels durch Sensoren oder Mikrosensoren, die in dem Pflaster integriert sein können oder mit ihm kommunikativ in Verbindung stehen, wodurch der Blutplasmaspiegel je nach individueller Bedürftigkeit gezielt eingestellt werden kann und demzufolge eine stetige Abgabe nicht zwingend erforderlich ist.

In allen Fällen können die beiden Wirkstoffe in einer jeweils eigenständigen Formulierung vorliegen (z. B. je in einer Kapsel oder jeweils als Tablette), in einer einzigen Formulierung, darin jedoch voneinander getrennt (z. B. in einer Kapsel mit zwei Kammern) oder sie liegen in einer einzigen Formulierung vermischt vor (z. B. in Form einer Tablette oder in einer Kapsel mit nur einer Kammer).

In dem Fall, in dem die beiden Wirkstoffe jeweils unabhängig voneinander eigenständig formuliert sind, können die beiden Formulierungen in Form einer Kombinationspackung angeboten werden (Kit).

Es ist nicht zwingend, daß die beiden Stoffe über den gleichen Applikationsweg gegeben werden, sondern es können auch Kombinationen von Formulierungen eingesetzt werden, bei denen die beiden Wirkstoffe über getrennte Applikationswege verabreicht werden.

Beispielsweise kann Clonidin oral verabreicht werden, während Pramipexol transdermal, z. B. über das oben beschriebene transdermale Pflaster appliziert wird. Bevorzugt sind jedoch solche Formulierungen, bei denen die beiden Wirkstoffe über den gleichen Applikationsweg gegeben werden. Vorteilhafterweise werden die beiden Wirkstoffe gemeinsam in einer Applikationsform formuliert.

Im Fall der transdermalen Pflaster können beispielsweise die beiden Wirkstoffe entweder je in einem separaten Pflaster gegeben werden, in einem gemeinsamen Pflaster, wobei beide Wirkstoffe jedoch innerhalb des Pflasters getrennt gelagert sind, oder sie liegen als Gemisch in einem Pflaster vor. Analoges gilt für die anderen oben beschriebenen Applikationsformen.

Die erfindungsgemäße Wirkstoffformulierung wird je nach Applikationsart gemäß den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren zubereitet und kann demgemäß die aus dem entsprechenden Fachgebiet einschlägig bekannten Formulierungsbestandteile beinhalten.

Daneben kann sie weitere pharmakologisch aktive Substanzen oder kosmetische Zusatzstoffe beinhalten.

Unabhängig von der Applikationsart wird eine annähernd zeitgleiche oder sich überlappende Einnahme oder Verabreichung bevozugt. Im Fall einer oralen Gabe beispielsweise innerhalb von 1 Stunde, bevorzugt innerhalb von 15 Minuten.

Die Menge des Clonidins bzw. des pharmakologisch verträglichen Salzes der erfindungsgemäßen Formulierung pro Einmaldosis bezogen auf Clonidin entspricht einer oralen Gabe von 0,01 bis 1,0 mg, bevorzugt von 0,05 bis 0,5 mg und ganz besonders bevorzugt von 0,075 bis 0,3 mg.

Die Menge des Pramipexols bzw. dessen pharmakologisch akzeptablen Salzes entspricht pro Einzeldosis bezogen auf die Neutralverbindung einer oralen Gabe von 0,05-2 mg, bevorzugt 0,08-1,0 mg, insbesondere bevorzugt 0,088-0,7 mg.

Bei der transdermalen Applikation kann aufgrund der kontinuierlichen Gabe eine andere Menge verabreicht werden, um die entsprechend wirksame Blutplasmakonzentration einzustellen.

Je nach Applikationsformen läßt sich die genaue Menge der Wirkstoffe durch einfache Versuche ermitteln.

Beispiel Es wurden 2 Patienten (55 Jahre männlich und 67 Jahre weiblich) mit RLS mit einer Kombinationstherapie von Pramipexol und Clonidin behandelt.

1. Therapeutische Vorgeschichte : Beide Patienten litten unter massiven Schlafstörungen seit über 15 Jahren und wurden in der Vorgeschichte mit L-DOPA, Benzodiazepinen (Brotizolam, Oxazepam), Carbamazepin und Bromocriptin bzw. Pergolid behandelt. Die Beschwerden (Mißempfindungen, Krämpfe und Schmerzen in den Beinen, der Bewegungsdrang, die Ein-und Durchschlafstörungen wie auch die Tagesmüdigkeit und Erschöpfungszustände besserten sich zwar deutlich, die beiden Patienten waren aber nie beschwerdefrei. Bei beiden Patienten kam es unter L-DOPA zu der typischen Augmentation während des Tages, die nach Umsetzen auf einen Dopaminagonisten verschwand. Aufgrund der Nebenwirkungen wie Übelkeit, gastrointestinale Beschwerden und Schwindel war eine weitere Dosissteigerung von Pergolid oder Bromocriptin nicht möglich.

Brotizolam und Oxazepam besserten vor allem die Ein-und Durchschlafstörungen, beide Substanzen konnten aber wegen der Gefahr der Abhängigkeit nur für eine begrenzte Zeit verordnet werden.

Nach langsamer, vollständiger Beendigung der bisherigen Therapie wurden beide Patienten mit Pramipexol behandelt und zwar mit 0,088mg zwei Stunden vor dem Schlafengehen. Bei dem Patienten mußte die Tagesdosis in wöchentlichen Abständen auf 0,36mg, bei der Patientin auf 0,27mg erhöht werden. Die Beschwerden hatten sich zwar bei beiden Patienten gebessert, ein Unterschied zu der früheren Therapie wurde jedoch von beiden Patienten nicht angegeben.

Bei beiden Patienten wurde Pramipexol langsam reduziert und schließlich abgesetzt und ein Therapieversuch mit Clonidin unternommen. Das Clonidin wurde ebenfalls zunächst mit einer Einmalgabe von 0,075mg zwei Stunden vor dem Schlafengehen verordnet und in Abständen von 3 Tagen um jeweils 0,075mg erhöht. Der Patient erhielt schließlich 0,225mg, die Patientin 0,45mg Clonidinhydrochlorid als Einmalgabe vor dem Schlafen, wobei beide Patienten angaben, kaum noch Paraesthesien zu verspüren, der Bewegungsdrang hatte sich ebenfalls gebessert, die Schlafqualität, die Anzahl des nächtlichen Aufwachens hätten sich jedoch nicht wesentlich verändert. Wegen teilweise intolerablen Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Mundtrockenheit, Schwindel, Obstipation baten beide Patienten, das Clonidin wieder abzusetzen.

2. Behandlung mit einer Kombinationstherapie Clonidin und Pramipexol Nach langsamer, vollständiger Beendigung der Clonidin-Therapie und einer Therapiepause von ca. 1 Woche wurden beide Patienten mit einer Kombination von 0,088mg Pramipexol und 0,075mg Clonidin behandelt. Bereits nach der 1. Nacht berichteten beide Patienten über ein deutliches Nachlassen der Symptome. Nach 7 Tagen wurde bei beiden Patienten die Pramipexol-Dosis auf 0,18mg und die Clonidin-Dosis auf 0,150mg zwei Stunden vor dem Schlafengehen erhöht. Am Ende der 2. Behandlungswoche berichteten beide Patienten, daß praktisch alle subjektiven Symptome wie Kribbeln, Krampfe, Schmerzen in den Beinen, die Ruhelosigkeit der Beine während der Nacht, die Ein-und Durchschlafstörungen nicht mehr vorhanden oder auf ein tolerables Minimum reduziert waren, so daß ihre tägliche Lebensqualität nicht mehr negativ beeinflußt war. Die kombinierte Anwendung von Pramipexol und Clonidin zeigte bei beiden Patienten bis zum Ende des Beobachtungszeitraums von ca. 3 Monaten keine Wirkungsabschwächung.