L'invention concerne une association de composés pour le traitement de d'affections dermatologiques chez l'homme, particulièrement la rosacée et la rosacée oculaire.

La rosacée est une dermatose inflammatoire commune chronique et progressive liée à une relaxation vasculaire. Elle affecte principalement la partie centrale du visage et se caractérise par un rougissement du visage ou des bouffées de chaleur, un érythème facial, des papules, des pustules, une télangiectasie et parfois des lésions oculaires appelées rosacée oculaire. Dans des cas graves, particulièrement chez l'homme, le tissu mou du nez peut enfler et produire un gonflement bulbeux appelé rhinophyma. La rosacée survient généralement entre l'âge de 25 et 70 ans, et elle est beaucoup plus commune chez les gens au teint clair. Elle touche plus particulièrement les femmes, bien que cette affection soit généralement plus sévère chez l'homme. La rosacée est chronique et persiste des années avec des périodes d'exacerbation et de rémission. La pathogenèse de la rosacée est mal connue. De nombreux facteurs peuvent être impliqués sans forcément induire cette affection. Ce sont par exemple des facteurs psychologiques, des troubles gastro-intestinaux, des facteurs environnementaux (exposition au soleil, température, humidité), émotionnels (stress), alimentaires (alcool, épices), hormonaux, vasculaires, voire une infection par Helicobacter pilori.

Classiquement, la rosacée est traitée oralement ou topiquement par des antibiotiques tels que les tétracyclines, l'érythromycine, la clindamycine, mais aussi par la vitamine A, l'acide salicylique, des agents antifongiques, des stéroïdes, le métronidazole (un agent antibactérien) ou par l'isotrétinoïne dans les formes sévères ou encore par des anti-infectieux tel que le peroxyde de benzoyle ou encore par l'acide azélaïque. On connaît également le traitement de la rosacée avec de l'ivermectine qui cible le parasite Demodex folliculorum présent sur la peau des patients (US 5,952,372). On connaît également le traitement de la rosacée par des agonistes des récepteurs adrénergiques alpha-1 ou alpha-2 (US 2006/0171974A1 , US 2005/0165079A1 , US 2005/0020600A1 ). Ces traitements présentent des effets secondaires désagréables pour le patient tels des phénomènes d'irritation ou d'intolérance. De plus, aucun des traitements existants ne permettent de traiter et/ou prévenir efficacement l'ensemble des symptômes associés à la rosacée.

Tenant compte de ce qui précède, il existe donc un besoin de réaliser un traitement plus efficace de la rosacée, qui ne présente pas les effets secondaires observés dans l'art antérieur. Il existe notamment un besoin de réaliser une composition conférant une plus grande tolérance des principes actifs, tout en diminuant leurs effets secondaires

De manière surprenante, la Demanderesse a observé qu'une association d'un composé de la famille des avermectines ou de la famille des mylbemycines et d'un composé de la famille des agonistes des récepteurs adrénergiques alpha-1 ou alpha-2 permet un traitement plus efficace de la rosacée, avec moins d'effets secondaires quelle que soit la durée d'application de cette association. En particulier, une telle association permet de réduire sensiblement la durée du traitement et d'obtenir une réduction plus importante des symptômes de la rosacée. Cette association peut permettre en outre de supprimer l'effet rebond habituellement observé en fin de traitement avec les agonistes des récepteurs adrénergiques alpha-1 ou alpha-2.

L'invention a pour objet une association d'un composé de la famille des avermectines ou de la famille des mylbemycines et d'un composé de la famille des agonistes des récepteurs adrénergiques alpha-1 ou alpha-2 pour son application comme médicament dans le traitement et/ou la prévention des affections dermatologiques et particulièrement la rosacée et la rosacée oculaire.

L'invention a également pour objet l'utilisation d'une association d'un composé de la famille des avermectines ou de la famille des mylbemycines et d'un composé de la famille des agonistes des récepteurs adrénergiques alpha-1 ou alpha-2 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement et/ou la prévention des affections dermatologiques et particulièrement la rosacée et la rosacée oculaire.

La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de la famille des avermectines ou de la famille des mylbemycines et au moins un composé de la famille des agonistes des récepteurs adrénergiques alpha-1 ou alpha-2 destinée au traitement et/ou la prévention des affections dermatologiques et particulièrement la rosacée et la rosacée oculaire.

Par composition dermatologique, on entend une composition pharmaceutique appliquée sur la peau.

Par milieu physiologiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères.

Par affections dermatologiques, on entend des désordres cutanés et oculaire. On peut citer comme exemple non limitatif l'acné, l'hyperséborrhée, la rosacée, la rosacée oculaire, le psoriasis, la dermite atopique. L'affection dermatologique est plus particulièrement la rosacée ou la rosacée oculaire.

L'invention a également pour objet l'utilisation d'une telle composition pour la fabrication d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement des affections dermatologiques et particulièrement la rosacée et la rosacée oculaire.

L'invention a également pour objet un produit sous forme de kit contenant :

(a) une première composition comprenant un composé de la famille des avermectines ou de la famille des mylbemycines, et

(b) une seconde composition, distincte de la première, comprenant un composé de la famille des agonistes des récepteurs adrénergiques alpha-1 ou alpha-2, comme produit de combinaison pour son application comme médicament dans le traitement et/ou la prévention des affections dermatologiques et particulièrement la rosacée et la rosacée oculaire, lesdites première et seconde compositions pouvant être appliquées de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps.

L'invention a également pour objet l'utilisation d'un produit sous forme de kit contenant :

(a) une première composition comprenant un composé de la famille des avermectines ou de la famille des mylbemycines, et

(b) une seconde composition, distincte de la première, comprenant un composé de la famille des agonistes des récepteurs adrénergiques alpha-1 ou alpha-2, comme produit de combinaison pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement et/ou la prévention des affections dermatologiques et particulièrement la rosacée et la rosacée oculaire, lesdites première et seconde composition pouvant être appliquées de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps.

Selon l'invention, le composé de la famille des avermectines est avantageusement choisi parmi l'ivermectine, l'invermectine, l'avermectine, l'abamectine, la doramectine, l'eprinomectine et la sélamectine, l'aversectine B, AB ou C, l'émamectine B1 a, l'émamectine B1 b et leurs dérivés, ou la latidectine . Le composé de la famille des avermectines est de préférence l'ivermectine.

Selon l'invention, le composé de la famille des mylbemycines est avantageusement choisi parmi la lépimectine, la milbemectine, l'oxime de milbemycine, la moxidectine, la 6'-éthyl-lepimectine, la 6'-méthyl-lépimectine et ses dérivés ou la némadectine α, β, y ou δ. Selon l'invention, le composé de la famille des agonistes des récepteurs adrénergiques alpha-1 est avantageusement choisi parmi le metaraminol bi- tartrate, midodrine, methoxamine, mephentermine, phenylephrine, oxymetazoline, la tetrahydrozoline, la naphazoline ou la xylometazoline ou leurs sels.

Plus particulièrement, le composé de la famille des agonistes des récepteurs adrénergiques alpha-1 tel que défini ci-dessus est sous forme de chlorhydrate ou de bi-tartrate.

Selon l'invention, le composé de la famille des agonistes des récepteurs adrénergiques alpha-2 est avantageusement choisi parmi l'apraclonidine, la brimonidine, la clonidine, mirtazapine, dexmedetomidine, guanbenz acétate, lidamidine, lofexidine, methyldopa, rilmenidine, talipexole, tiamenidine, tizanidine, la tolonidine ou leurs sels.

Plus particulièrement, le composé de la famille des agonistes des récepteurs adrénergiques alpha-2 tel que défini ci-dessus est sous forme de tartrate.

Plus particulièrement le composé de la famille des agonistes des récepteurs adrénergiques alpha-2 peut être la brimonidine ou son sel tartrique.

L'association selon l' invention contient plus particulièrement un composé de la famille des avermectines et un composés de la famille des agonistes des récepteurs adrénergiques alpha 2. Préférentiellement, l'association selon l'invention contient de la brimonidine et de l'ivermectine.

Dans le cadre de la présente invention, une association d'un composé de la famille des avermectines ou de la famille des mylbemycines avec un composé de la famille des agonistes des récepteurs adrénergiques alpha-1 ou alpha-2, signifie que lesdits composés associés peuvent être soit présents au sein d'une même composition, soit présents séparément l'un de l'autre au sein de compositions distinctes, formant par exemple un produit sous forme de kit. En d'autres termes, ces composés sont destinés à être administrés à un patient dans le cadre d'un même traitement, c'est-à-dire sur une période commune de traitement, soit en même temps, en étant compris ou pas au sein d'une seule et même composition, soit en des instants différents. De plus, ils peuvent être administrés par des modes d'administration identiques ou différents et/ou être compris dans des compositions identiques ou différentes.

L'association des composés précités présents séparément au sein de compositions distinctes, et notamment dans le cas d'un produit sous forme de kit, permet de limiter les interactions du ou des composés de la famille des avermectines, notamment l'ivermectine, ou de la famille des mylbemycines, avec le ou les composés de la famille des agonistes des récepteurs adrénergiques alpha-1 ou alpha-2. Cela permet également de limiter au maximum les interactions du ou des composés de la famille des avermectines, notamment l'ivermectine, ou de la famille des mylbemycines, avec les nombreux excipients habituellement contenus dans une composition unique, et notamment les excipients contenus dans la composition comprenant les composés de la famille des agonistes des récepteurs adrénergiques alpha-1 ou alpha-2. Les compositions selon l'invention, appliquées simultanément ou successivement, sont ainsi très bien tolérées, précises en terme de quantité de composés actifs délivrés, et d'utilisation pratique. Elles offrent en outre confort et hydratation aux patients. Dans le cas d'une association des composés précités présents séparément au sein de compositions distinctes, et notamment dans le cas d'un produit sous forme de kit, un composé de la famille des avermectines ou de la famille des mylbemycines peut être d'abord appliqué sur la peau d'un patient, puis un composé de la famille des agonistes des récepteurs adrénergiques alpha-1 ou alpha-2 peut être appliqué, ou inversement. Dans les compositions selon l'invention, le composé de la famille des avermectines ou de la famille des mylbemycines est présent à une concentration comprise entre 0,001 et 10 % en poids, par rapport au poids total de la composition le comprenant, de préférence entre 0,01 et 5 % en poids, et en particulier 0,75%, 1 %, 1 ,5% ou 2%. Lorsqu'une composition comprend plusieurs de ces composés, leur concentration totale est comprise dans les quantités précitées.

Dans les compositions selon l'invention, le composé de la famille des agonistes des récepteurs adrénergiques alpha-1 ou alpha-2 est présent à une concentration comprise entre 0,01 et 20 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 0,02 et 10 %, de manière particulièrement préférée entre 0,05 et 5 % en poids par rapport au poids total de la composition. Lorsqu'une composition comprend plusieurs de ces composés, leur concentration totale est comprise dans les quantités précitées.

De façon particulièrement préférée, l'association comprend un composé de la famille des avermectines ou de la famille des mylbemycines présent à une concentration comprise entre 0,01 et 5 % en poids, par rapport au poids total de la composition le comprenant, et un composé de la famille des agonistes des récepteurs adrénergiques alpha-1 ou alpha-2 présent à une concentration comprise entre 0,01 et 5 % en poids par rapport au poids total de la composition. Ladite composition selon l'invention contient plus particulièrement un composé de la famille des avermectines et un composés de la famille des agonistes des récepteurs adrénergiques alpha 2.

Préférentiellement, la composition selon l'invention comprend de la brimonidine et de l'ivermectine.

L'association selon l'invention et les compositions comprenant les composés de cette association sont notamment destinées à une application topique sur la peau et/ou à une application oculaire sur les yeux.

Les compositions de l'invention comprennent en outre un véhicule pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable, c'est-à-dire un véhicule adapté pour une utilisation en contact avec des cellules humaines, sans toxicité, irritation, réponse allergique indue et similaire, et proportionné à un rapport avantage/risque raisonnable. Les compositions de l'invention peuvent comprendre, en outre, au moins un autre agent thérapeutique susceptible d'augmenter l'efficacité du traitement. Les compositions de l'invention peuvent comprendre en outre tout additif usuellement utilisé dans le domaine pharmaceutique, dermatologique, compatible avec le composé de la famille des avermectines ou de la famille des mylbemycines et/ou le composé de la famille des agonistes des récepteurs adrénergiques alpha-1 ou alpha-2 en présence.

On peut citer notamment des séquestrants, des antioxydants, des filtres solaires, des conservateurs, par exemple la DL-alpha-tocophérol, des charges, des électrolytes, des humectants, des colorants, de bases ou d'acides usuels, minéraux ou organiques, des parfums, des huiles essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des composés autobronzants tels que la DHA, des agents apaisants et protecteurs de la peau tels que l'allantoïne, des agents propénétrants, des gélifiants ou un mélange de ceux-ci. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées.

Ces additifs peuvent être présents dans la composition à raison de 0 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition.

L'administration peut être effectuée par voie topique, entérale ou orale, parentérale ou oculaire.

Parmi ces voies d'administration, la voie topique et la voie oculaire sont particulièrement préférées.

Les compositions de la présente invention peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique, notamment sous forme de solutions, de lotion, de gels, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions de consistance molle, semi-liquide ou solide du type crème, pommade ou encore de micro-émulsions, de micro-capsules, de micro-particules ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique.

De manière avantageuse, la composition comprend une pommade, une crème, une lotion ou un gel. II va être maintenant donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, diverses formulations de compositions selon l'invention ainsi que les résultats d'étude de l'activité anti-inflammatoire de l'association d'un composé de la famille des avermectines ou de la famille des mylbemycines et d'un composé de la famille des agonistes des récepteurs adrénergiques alpha-1 ou alpha-2.

EXEMPLE 1

EXEMPLE 2

EXEMPLE 3

°/c en poids par rapport

Ingrédients au poids total de la composition

EXEMPLE 4 EXEMPLE 5: Evaluation de l'activité anti-inflammatoire de l'ivermectine et de la brimonidine après une application topique unique dans le test de l'œdème de l'oreille de souris induit par l'acide arachidonique sur les souris Balb/c

L'acide arachidonique est dissous dans un mélange THF/Methanol à 4%.

Traitement:

L'ivermectine est dissous dans la solution d'acide arachidonique (AA) et testé à la concentration de 1 %. 20μl de la solution sont appliqués sur la face interne de l'oreille droite.

L'épaisseur de l'oreille est mesurée à T+1 h T+2h et T+4h.

Résultats :

La figure 1 représente la mesure moyenne de l'épaisseur de l'œdème de l'oreille, c'est-à-dire la mesure moyenne de l'épaisseur de l'oreille après traitement à laquelle on soustrait la mesure moyenne de l'épaisseur de l'oreille obtenue avec le groupe témoin (non traité). Et ceci après traitement à l'acide arachidonique à 4%

), l'ivermectine à 1 % | I ), la brimonidine à 0.2% ( H ), l'association de l'ivermectine et de la brimonidine pu ).

L'indométacine (contrôle positif) à 5% inhibe l'œdème de l'oreille dû à l'acide arachidonique de 95% ( ^*** ).

L'ivermectine seul (1 %) réduit l'œdème de l'oreille de 56% ( ^** ). L'association ivermectine (1%) avec la brimonidine (0.2%) inhibe l'œdème de l'oreille dû à l'acide arachidonique de 84% ( ^*** ), elle montre donc un fort effet antiinflammatoire dans le modèle de l'œdème de l'oreille de souris induit par l'acide arachidonique.

EXEMPLE 6 : Evaluation de l'activité anti-inflammatoire de l'ivermectine et de la brimonidine après une application topique unique dans le test de l'œdème de l'oreille de souris induit par le TPA sur les souris Balb/c Traitement :

L'œdème est induit par application unique de 20μl de TPA (forbol-12-myristate-13 acétate) dissous dans l'éthanol à 0.01 %. Les composés à tester sont dilués dans la solution de TPA.

Un contrôle positif, le valérate de β-méthasone (VdB) à 0.01 % est également testé, il inhibe l'œdème de l'oreille de souris de 89%.

L'ivermectine est appliqué à une concentration de 0.1 %, 0.3% et 1%. La brimonidine est ajoutée à la concentration de 0.2%. L'épaisseur de l'oreille de souris est mesurée à T+6h.

Résultats :

Les résultats sont présentés en figure 2.

La figure 2 représente la mesure moyenne de l'épaisseur de l'œdème de l'oreille en fonction de la dose de composé à tester en %, c'est-à-dire la mesure moyenne de l'épaisseur de l'oreille après traitement à laquelle on soustrait la mesure moyenne de l'épaisseur de l'oreille obtenue avec le groupe témoin (non traité). Et ceci après traitement au TPA à 0.01 % (H ), l'ivermectine à respectivement à 0.1 , 0.3 et 1 % ( I I ), la brimonidine à 0.2% (^ ), l'association de l'ivermectine et de la brimonidine (B).

Après une application unique topique de l'ivermectine à 0.3% et 1 % dilué dans la solution de TPA, une réduction de l'œdème de l'oreille respectivement de 57% ( ^** ) et 90% ( ^*** ) est observée.

L'application de la brimonidine seule à 0.2% réduit l'œdème de l'oreille de souris de 50%. L'association de l'ivermectine (à 0.1 , 0.3 et 1 %) et de la brimonidine (0.2%) a un effet anti-inflammatoire dose-dépendant, et réduit l'œdème de l'oreille induit par le

TPA respectivement de 91% ( ^*** ) (à 0.1 %), 94 %( ^*** ) (à 0.3%) et 100% ( ^*** ) (à

1 %).