Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung des Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten Finerenone in Kombination mit Valsartan, einem Angiotensin AII-Antagonisten, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, renalen Erkrankungen, Lungenerkrankungen, sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von fibrotischen Erkrankungen.

Die gesamte Κό εΓΑαηΜίοη von Mensch und Tier wird durch Regelkreisläufe kontrolliert und aufrechterhalten. Bestandteile dieser physiologischen Regelkreisläufe sind wiederum Kaskadensysteme körpereigener Hormone, Enzyme und Rezeptoren. Diese Regelkreisläufe sind miteinander verbunden und werden zentral gesteuert. Pathophysiologische Veränderungen innerhalb des Körpers, aber auch Einflüsse von außen wie z.B. Klima, Stress, Nahrungsbestandteile einschließlich Medikamente, haben direkte Einflüsse auf diese Regelkreisläufe. Dadurch verminderte oder überschießende Aktivitäten einzelner Komponenten dieser Kaskaden und Regelsysteme können durch Gegensteuerung mittels sogenannter Rückkopplungs- (,feed-back') oder auch Vorwärtskopp lungs- (,feed-forward') Mechanismen ausgeglichen werden. Eine kurzfristige Gegensteuerung, z.B. durch eine kompensatorische Freisetzung eines bestimmten körpereigenen Hormons ist somit für die Aufrechterhaltung der Κό εΓήιηΜοη in Notsituationen (z.B. bei Verletzungen) lebenswichtig. Allerdings kann auch eine permanente kompensatorische Gegenregulation langfristig fatale Folgen für den Gesamtorganismus haben.

Eines dieser essentiellen Regelsysteme ist das sogenannte Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS). Es ist ein zentrales Kaskadensystem von Hormonen und Enzymen, die den Salz- und

Wasserhaushalt und damit den Blutdruck des Körpers steuern. Durch Salz- und Flüssigkeitsmangel oder Blutdruckabfälle wird in speziellen Nierenzellen das Hormon Renin gebildet und ausgeschüttet. Renin spaltet das in der Leber gebildete Angiotensinogen in Angiotensin I, während das Angiotensin Conversions-Enzym (ACE) Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt. Angiotensin II besitzt potente gefäßverengende und damit blutdrucksteigernde Wirkungen und stimuliert die Bildung des Steroidhormons Aldosteron in der Nebennierenrinde. Aldosteron fördert die Rückaufnahme von Natrium aus dem Urin ins Blut, wodurch das Blutvolumen steigt.

Die spezifischen Effekte von Angiotensin II werden über entsprechende extrazelluläre Rezeptoren (Angiotensin-Rezeptor, AT-R) vermittelt, die auf Zielzellen des kardiovaskulären Systems exprimiert werden. Dagegen werden die spezifischen Effekte von Aldosteron über einen intrazellulären Rezeptor, dem Aldosteron- oder Mineralocorticoid-Rezeptor (MR) vermittelt. Neben ihrer zentralen Bedeutung bei der Salz-, Wasser- und Blutdruckregulation besitzen sowohl Angiotensin II als auch Aldosteron direkte pro-inflammatorische und -fibrotische Eigenschaften. Beide Hormone spielen insbesondere bei Umbauprozessen (,remodeling') in Herz, Nieren und Gefäßen, die z.B. durch einen Herzinfarkt oder ein akutes Nierenversagen induziert werden, eine wesentliche Rolle: So stimuliert z.B. Aldosteron die Einlagerung von Kollagenproteinen im Herzmuskel, was zu einer erhöhten Steifigkeit und damit langfristig zu einer verminderten Funktionalität führen kann.

Ein weiteres wichtiges Regelsystem ist das cyclische Guanosinmonophosphat (cGMP)- Stickstoffmonoxid (NO) System. cGMP/NO wirken gefäßdilatierend und damit blutdrucksenkend. Bestimmte Enzyme, sogenannte Guanylatzyklasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch sogenannte natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatzyklasen (pGC) und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatzyklasen (sGC). Die partikulären, membranständigen Guanylatzyklasen bestehen aus der zytosolischen katalytischen Domäne, einer Transmembranregion und der extrazellulären Liganden-bindenden Domäne. Die Bindung natriuretischer Peptide an die extrazelluläre Liganden-bindenden Domäne führt zur Aktivierung der katalytischen Domäne und die Biosynthese von cGMP aus GTP. Das Enzym Neprilysin inaktiviert natriuretische Peptide durch proteolytische Spaltung und wirkt folglich inhibierend auf die partikuläre Guanylatzyklase. Natriuretische Peptide wie z.B. das , Atrial Natriuretic Peptide' (ANP), das v.a. aus dem Vorhof (Atrium) des Herzens freigesetzt wird, wirken vasodilatorisch und führen in der Niere in sehr kurzer Zeit zu einer erhöhten Natriumausscheidung und wirken renal somit wie Aldosteron/Mineralocorticoid-Rezeptor -Antagonisten. Darüber hinaus vermindern sie die Bildung und/oder Freisetzung von Renin, Aldosteron und Vasopressin. Somit wirken natriuretische Peptide funktionell als Antagonisten des RAAS.

Aldosteron und Angiotensin II bilden einen klassischen ,feed-forward' Regelkreis: Neben Kalium ist Angiotensin II der wichtigste Stimulus zur Freisetzung von Aldosteron aus der Nebenniere und umgekehrt stimuliert Aldosteron in Herzgewebe und Gefäßen die Produktion von ACE, also dem Enzym, das aus dem Vorläufer- Angiotensin das Angiotensin II generiert.

Die pathopysiologischen Wirkungen von Angiotensin II und Aldosteron können durch entsprechende Inhibitoren der ACE, des AT-R und des MR vermindert werden, jedoch unterliegen diese singulären Blockaden den o.g. ,feed-back' Kompensationsmechanismen, d.h. Blockade des Mineralocorticoid- Rezeptors führt zu einer kompensatorischen Freisetzung von Aldosteron, ähnlich wie AT-R Blockade zu einem Anstieg von Angiotensin II führt.

Langfristige Kompensationsmechanismen spielen beim klinisch bedeutsamen , Aldosterone Escape' Phänomen eine besondere Rolle: Da die Aldosteron-Freisetzung sozusagen der letzte Schritt in der RAAS-Kaskade darstellt, war man lange Zeit der Meinung, dass die Blockade der initialen RAAS- Schlüsselschritte wie der ACE-Aktivität oder des AT-Rs ausreichen, um auch den letzten Schritt, die Aldosteronbildung und -freisetzung in der Nebenniere zu verhindern. Allerdings zeigte die RESOLVD Studie (McKelvie et al., Circulation 1999;100;1056-1064), dass sowohl unter singulärer ACE oder AT-R Blockade, als auch unter dualer ACE/ AT-R Blockade die Aldosteron-Plasmaspiegel bei Patienten mit Herzinsuffizienz zwar innerhalb der ersten 17 Behandlungs-Wochen gegenüber dem Ausgangswert vermindert wird, allerdings nach 43 Wochen den Ausgangswert sogar übersteigt. Die Ergebnisse dieser Studie belegen, dass eine Verhinderung der Bindung von Aldosteron an den Mineralocorticoid-Rezeptor zusätzlich zur Angiotensin Blockade klinisch enorm bedeutsam ist.

MR Antagonisten (wie z.B. die steroidalen Verbindungen Spironolactone, Canrenone/Canrenoat und Eplerenone, sowie neuere nicht-steroidale MR Antagonisten wie z.B. MT-3995, CS-3150, LY2623091, PF-03882845 und Finerenone (BAY 94-8862)) wirken der, durch Aldosteron vermittelten Natriurnretention in den Nieren entgegen (natriuretische Wirkung). Somit führen MR Antagonisten zu einer vermehrten Natriumausscheidung, was bei hypertensiven Patienten und/oder bei Patienten mit Herzinsuffizienz und/oder Niereninsuffizienz ein bewährtes Therapiekonzept darstellt. Allerdings können MR Antagonisten ihre natriuretische Wirkung nur in den Nierensegmenten entfalten, in denen Aldosteron auch über den MR physiologisch wirksam ist. Das sind v.a. die spät distalen Tubulus- und Sammelrohrabschnitte, die nur zu einem begrenzten Teil an der Natriurnrückresorption beteiligt sind, während der Hauptanteil der Natriumsekretion und - rückresorption in proximalen Tubulusabschnitten abläuft.

LCZ696 ist ein ARNI (Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor) und somit ein dualer Wirkstoff, der aus dem AT-R Antagonisten Valsartan und dem Neprilysin-Inhibitor Sacubitril besteht. Durch die Neprilysin Inhibition erreicht man eine verminderte Degradation von natriuretischen Peptiden. Diese wirken v.a. diuretisch und natriuretisch durch ihre gefäßdilatierende Wirkung auf präglomeruläre Gefäße. Darüber hinaus können sie auch die Natriurnrückresorption in proximalen Tubulusabschnitten inhibieren.

Die Kombination von AT-R Blockade und Neprilysin Inhibition durch LCZ696 (einer Kombination des AT-R Antagonisten Valsartan und des NEP -Inhibitors Sacubitril) wurde kürzlich in der klinischen Erprobung (Phase III) bei Patienten mit Herzinsuffizienz untersucht und führte zu einer Reduktion des Todes- und Hospitalisierungsrisikos (McMurray et al 2014 NEJM). Außer der gewünschten ANP- und cGMP-Erhöhung wurde unter LCZ696 Gabe sowohl in gesunden Probanden als auch in hypertensiven Patienten ein kompensatorischer Anstieg von Renin und Angiotensin gemessen. Bzgl. weiterer kompensatorischer ,feed-back' oder ,feed-forward' Regulationen müssten allerdings Langzeitdaten abgewartet werden.

Die Erfindung stellt ein Kombinationspräparat bereit, das Finerenone mit Valsartan kombiniert. Das

Kombinationspräparat zeigt unter akutem und insbesondere unter chronischem Einsatz, positive Effekte bzgl. Natriumausscheidung, Endorganschutz von Herzen und Nieren und Verminderung von Morbidität und Moralität unter experimentellen Bedingungen. Diese experimentellen Bedingungen bestehen zum einen aus gesunden Tieren oder auch Tieren mit Bluthochdruck, Herz- und/oder Niereninsuffizienz (z.B. transgene Renin-Ratten). Die gleichzeitige Blockade der Bindung von Aldosteron an MR und die Blockade der Bindung von Angiotensin an AT-R durch das erfindungsgemäße Kombinationspräparat, führt zu überadditiven Effekten bzgl. Natriumausscheidung, Endorgan-Schutz und Verminderung von Morbidität und Mortalität.

Hier beanspruchen wir die Anwendung des nicht-steroidalen MR Antagonisten Finerenone in Kombination mit dem Angiotensin AII-Antagonisten Valsartan zur Behandlung von Herz-Kreislauf- Erkrankungen wie z.B. Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion oder Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion, Behandlung und/oder Prophylaxe von Vorhofflimmern, Schlaganfall oder Atherosklerose, renalen Erkrankungen wie z.B. chronisches Nierenversagen oder diabetische Nephropathie, Lungenerkrankungen, Erkrankungen des Zentralnervensystems, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von fibrotischen Erkrankungen sowie anderen Krankheitserscheinungen (z.B. Endorganschäden, die Hirn, Niere oder Herz betreffen).

Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Kombinationspräparat umfassend Valsartan. einen Angiotensin AII-Antagonisten (5)-N-(l-Carboxy-2-methylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-te trazol- 5-yl)biphenyl-4-yl-methyl]amin und den Mineralocorticoid-Rezeptor selektiven Antagonisten Finerenone.

Finerenone ist der non-steroidale Mineralocorticoid-Rezeptor selektive Antagonist (5)-4-(4-Cyano-2- methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-l,4-dihydro-l,6-naphthy ridin-3-carboxamid der Formel (I)

Formel (I)

oder ein Salz, Solvat oder Solvat der Salze davon und ist in DE 10 2007009494 AI und WO 2008 104 306 A2 beschrieben.

Valsartan ist der Angiotensin All- Antagonist (5)-N-( 1 -Carboxy-2-methylprop- 1 -yl)-N-pentanoyl-N- [2'-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl-methyl]amin der Formel (II)

Formel (II)

oder ein Salz, Solvat oder Solvat der Salze davon und ist in EP 0 443 983 A und US 5 399 578 A beschrieben.

Die zu kombinierenden Komponenten können als Salze vorliegen. Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der zu kombinierenden Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der zu kombinierenden Verbindungen verwendet werden können.

Das molare Verhältnis von Finerenone zu Valsartan in dem erfindungsgemäßen Kombinationspräparat ist beispielsweise 0,01-10: 1, vorzugsweise 0,05-5: 1 und am meisten bevorzugt ist ein molares Verhältnis von 0,05-0,5: 1.

Das erfindungsgemäße Kombinationspräparat ist geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung von verschiedenen Erkrankungen und krankheitsbedingten Zuständen, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie z.B. Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion oder Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion, Behandlung und/oder Prophylaxe von Vorhofflimmern, Schlaganfall oder Atherosklerose, renalen Erkrankungen wie z.B. chronisches Nierenversagen oder diabetische Nephropathie, Lungenerkrankungen, Erkrankungen des Zentralnervensystems, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von fibrotischen Erkrankungen sowie anderen Krankheitserscheinungen (z.B. Endorganschäden, die Hirn, Niere oder Herz betreffen).

Weiterhin ist das erfindungsgemäße Kombinationspräparat geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung von verschiedenen Erkrankungen und krankheitsbedingten Zuständen, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer Krankheit ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bluthochdruck, Herzinsuffizienz (akut und chronisch), dekompensierter Herzinsuffizienz, linksventrikulärer Dysfunktion, hypertrophischer Kardiomyopathie, diabetischer Kardiomyopathie, supraventrikulären und ventrikulären Arrythmien, Vorhofflimmern, Vorhofflattern, schädlichem Gefäßumbau, Herzinfarkt und Folgeerscheinungen davon, Atherosklerose, Angina (instabil oder stabil), Niereninsuffizienz (diabetisch und nichtdiabetisch), Herzinsuffizienz, Angina pektoris, Diabetes, sekundärem Hyperaldosteronismus, primärer und sekundärer pulmonaler Hypertonie, Glomerulonephritis, Sklerodermie, glomulerärer Sklerose, Proteinurie als Folge einer primären oder nicht bisher aufgeführten sekundären Nierenkrankheit, renaler vaskulärer Hypertonie, diabetischer oder nicht diabetischer Retinopathie, Migräne, periphärer Gefäßkrankheit, Raynaud-Krankheit, luminaler Hyperplasie, kognitiver Dysfunktion, Glaukom und Schlaganfall.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung des erfindungsgemäßen Kombinationspräparats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Das erfindungsgemäße Kombinationspräparat kann allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend das erfindungsgemäße Kombinationspräparat und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:

• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium- Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin- Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-

Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker und Rho-Kinase-Inhibitoren;

• Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika sowie Thiazide und Thiazid-ähnliche Diuretika;

• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen; · den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugs-weise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der AC AT -Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP -Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure- Reabso tionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten;

• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;

• positiv-inotrop wirksame Verbindungen, wie beispielsweise Herzglycoside (Digoxin), beta- adrenerge und dopaminerge Agonisten wie Isoproterenol, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin und Dobutamin;

• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil, sowie PDE 3-Inhibitoren wie Amrinone und Milrinone; natriuretische Peptide, wie z.B. "atrial natriuretic peptide" (ANP, Anaritide), "B-type natriuretic peptide" oder "brain natriuretic peptide" (BNP, Nesiritide), "C-type natriuretic peptide" (CNP) sowie Urodilatin;

If-Kanal-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Ivabradin;

Myosin Aktivatoren, wie beispielhaft und vorzugsweise Omecamtiv mecarbil

Calcium-Sensitizer, wie beispielhaft und vorzugsweise Levosimendan;

NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der Guanylatcyclase und/oder NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO03/097063, WO03/09545, WO04/009589, WO03/004503, WO02/070462, WO2007/045366, WO2007/045369, WO2007/045370, WO2007/045433, WO2007/045367, WO2007/124854, WO2007/128454, WO2008/031513, WO2008/061657, WO2008/119457, WO2008/119458, WO2009/127338, WO2010/079120, WO2010/102717, WO2011/051165, WO2011/147809, WO2011/141409, WO2014/012935, WO2012/059549, WO2012/004259, WO2012/004258, WO2012/059548, WO2012/028647, WO2012/152630, WO 2012/076466, WO2014/068099, WO2014/068104, WO2012/143510, WO2012/139888, WO2012/152629, WO2013/004785, WO2013/104598, WO2013/104597, WO2013/030288, WO2013/104703, WO2013/131923, WO2013/174736, WO2014/012934, WO2014/068095, WO2014/195333, WO2014/128109, WO2014/131760, WO2014/131741, WO2015/018808, W02015/004105, WO2015/018814, W098/16223, WO98/16507, W098/23619, WO00/06569, WO01/19776, WO01/19780, WO01/19778, WO02/042299, WO02/092596, WO02/042300, WO02/042301, WO02/036120, WO02/042302, WO02/070459, WO02/070460, WO02/070461, WO02/070510, WO2012/165399, WO2014/084312, WO2011115804, WO2012003405, WO2012064559, WO2014/047111, WO2014/047325, WO2011/149921, WO2010/065275, WO2011/119518, WO 2015/08885, WO2015/08886, WO2014/144100 offenbarten Verbindungen und besonders bevorzugt:

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-yl]-5-(4-m o holinyl)-4,6-pyrimidindiamin, offenbart als Beispiel 16 in WO 00/06569,

2-[l-(2-Fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-yl]-5-(4- pyridinyl)-4-pyrimidin amin, offenbart als Beispiel 1 in WO 02/42301,

Methyl-4,6-diamino-2-[l-(2-fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]p yridie-3-yl]-5-pyrimidinyl- (methyl)carbamat, offenbart als Beispiel 8 in WO 03/095451,

Methyl-4,6-diamino-2-[l-(2-fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]p yridin-3-yl]-5-pyrimidinyl- carbamat, offenbart als Beispiel 5 in WO 03/095451

4-({(4-carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phen yl)ethyl]amino}methyl) carbonsäure, offenbart als Beispiel 8a in WO 01/019780, Methyl- {4,6-diamino-2-[5-fluoro-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b ]pyridine-3-yl]pyrimidm yl}carbamat, Methyl- {4,6-diamino-2-[5-fluoro-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b ]pyridine-3- yl]pyrimidin-5-yl}methylcarbamat, Methyl- {4,6-diamino-2-[5-fluoro-l -(2-fluorbenzyl)-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrirriidin-5-yl}(2,2,2-trifluor ethyl)carbarriat, offenbart in WO 2011/147809, 5-Chloro-2-(5-chlorothiophene-2-sulfonylamino-N-(4-(morpholi ne-4-sulfonyl)- phenyl)-benzamid als Natriumsalz, offenbart in WO00/02851,

2- (4-Chloro-phenylsulfonylanlino)-4,5-dinlethoxy-N-(4-(thionlO holin-4-sulfonyl)-phenyl)- benzamid, offenbart in WO00/02851,

l-{6-[5-Chloro-2-({4-trans-4-}trifluoromethyl)cyclohexyl] benzyl}oxy)phenyl]pyridin-2-yl}-5- (trifluoromethyl)-lH-pyrazol-4-carbonsäure, offenbart in WO 2009/032249,

l-[6-(2-(2-Methyl-4-(4-trifluoromethoxyphenyl)benzyloxy)- phenyl)pyridin-2-yl]-5- trifluoromethyl-pyrazol-4-carbonsäure, offenbart in WO 2009/071504,

1 -[6-(3,4-dichlorophenyl)-2-pyridinyl-5-(trifluoromethyl)-lH- pyrazole-4-cabonsäure, offenbart in WO 2009/068652,

l-({2-[3-Chlor-5-(trifluoromethyl)phenyl]-5-niethyl-l,3-t hiazol-4-yl}niethyl)-lH-pyrazol-4- carbonsäure, 4-({2-[3-(Trifluoromethyl)phenyl]-l,3-thiazol-4-yl}niethyl)b enzoesäure und l-({2-[2- Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5-methyl-l,3-thiazol-4-yl} niethyl)-lH-pyrazol-4-carbonsäure offenbart in WO 2009/123316,

4-Amino-2-[5-chloro-3(3,3,3-trifluoro ropyl)-lH-indazol-lyl]-5,5-dinlethyl-5,7-dihydro-6H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on, 4-Amino-2[5-chloro-3-(2,3,6-trifluorbenzyl)-lH-indazol-lyl]- 5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on, 4-Amino-5,5-dimethyl-2-[3-(2,3,6- trifluorbenzyl)lH-thieno[3,4-c]pyrazol-l-yl]-5,7-dihydro-6H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on, 4- Amino-5,5-dimethyl-2-[3-(2,3,6-trifluorbenzyl)-lH-thieno[2,3 -d]pyrazol-l-yl]-5,5-dirnethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on, 4-Amino-5,5-dimethyl-2-[7-(2,3,6- trifluorobenzyl)imidazo[l,5-b]pyridazin-5-yl]-5,7-dihydro-6H -pyrrolo[2,3-d]pyriniidin-6-on, 4-

Amino-2-[6-chloro-3-(2,3,6-trifluorobenzyle)imidazo[l,5-a ]pyridin-l-yl]]-5,5-din ethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on , 4-Amino-2-[6-fluoro-3-(2,3,6- trifluorobenzyl)iniidazo[l,5-a]pyridin-l-yl]]-5,5-diniethyl- 5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-on , 4-Amino-2-[6-fluoro-3-(2,3,6-trifluorobenzyl)6-fluoroimidazo [ 1 ,5-a]pyridin- 1 - yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on , 4-Amino-5,5-dimethyl-2-[3-

(2,4,6-trifluorobenzyle)imidazo[l,5-a]pyridin-l-yl]]-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on, 4-Amino-2-[3-(2-cyclopentylethyl)iniidazo[l,5-a]pyridin-l-yl ]-5,5-diniethyl-5,7-dihydro-6H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on, offenbart in WO 2010/065275,

3- (4-Amino-5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-l-(2-fluorobenzyl)-l_/ -pyrazolo[3,4-Ä]pyridine bekannt als BAY 41-2272 offenbart als Beispiel 1 in WO 00/06568, 2- {5 1υοΓ-1-[(3-Αυο γΓίώη-2-γ1^6Λγ1]-1Η- γΓ Ζο1ο[3,4^] γΓΐώη-3-γ1} -5^6Λ^

offenbart als Beispiel 1 in WO 2014/131760

3- (4-chloro-3-{[(2S,3R)-2-(4-chlorophenyl)-4,4,4-trifluoro-3- methylbutanoyl]amino}phenyl)-3- cyclopropylpropansäure offenbart als Beispiel 22 in WO 2012/139888.

• Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase (HNE), wie beispielsweise Sivelestat oder DX-890 (Reltran);

• die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, wie beispielsweise Tyrosinkinase- Inhibitoren, insbesondere Sorafenib, Imatinib, Gefitinib und Erlotinib; und/oder

· den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine oder Trimetazidine.

Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quinethazon, Acetazolamid, Dichlorphenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht.

Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha- Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika verstanden.

Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem Endothelin- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600, SPP-635, SPP-676, SPP-800 oder SPP-1148, verabreicht. Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem Rho-Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 oder BA- 1049, verabreicht.

Unter antithrombotisch wirkenden Mitteln (Antithrombotika) werden vorzugsweise Zusammensetzungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)- Heparin-Derivat verabreicht. Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.

Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA- Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der AC AT -Inhibitoren, MTP -Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin- Abso tionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabso tionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.

Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP- 529 414), JJT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.

Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.

Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS- 188494 oder TAK-475, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW- 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht. Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat mit einem Cholesterin-Abso tionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht. Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem Gallensäure-Reabso tionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IB AT) -Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK- 105, BARI- 1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung wird das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.

Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.

Als bevorzugte Applikationsformen sind zu nennen Tabletten form (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten. Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines εβθ ΐίοηββοητίΐΐεβ geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infosionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.

Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, wobei die orale Applikation bevorzugter ist. Insbesondere bevorzugt ist die orale Applikation mittels Tablettenform.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikations formen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.

In dem erfindungsgemäßen Kombinationspräparat können die Komponenten zusammen oder nacheinander oder getrennt in einer kombinierten Einheitsdosierungsform oder in zwei getrennten Einheitsdosierungsformen verabreicht werden. Die Einheitsdosierungsform kann auch eine fixierte Kombination sein.

Eine therapeutisch wirksame Menge jeder Komponente der erfindungsgemäßen Kombination kann simultan oder sequenziell in j eder Reihenfolge verabreicht werden.

In einer Ausführungsform können die Komponenten in einer sogenannten Retard-formulierung vorliegen, in der die Freisetzung der erfindungsgemäßen Komponenten zu unterschiedlichen Zeitpunkten stattfindet. Beispielsweise genannt sei eine Tablette mit sich verzögert auflösenden Überzügen, die jeweils eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Komponenten enthält. Für den Fall, dass die Komponenten der erfindungsgemäßen Kombination in getrennten Einheitsdosierungsformen verabreicht werden, können Finerenone und Valsartan beispielsweise jeweils als Kapsel oder Tablette bereitgestellt werden.

Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung von Finerenone etwa 1 bis 100 mg od, vorzugsweise etwa 2,5 bis 50 mg od und ganz besonders bevorzugt 10 bis 20 mg od.

Besonders bevorzugt sind Dosierungen von Finerenone bei oraler Applikation von 1,25 mg od, 2,5 mg od, 5 mg od, 7,5 mg od, 15 mg od oder 20 mg od.

Die Dosierung von Valsartan beträgt etwa 1 bis 1000 mg bid, vorzugsweise etwa 20 bis 320 mg bid und ganz besonders bevorzugt 25 bis 160 mg bid.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung beträgt die Dosierung von Finerenone etwa 1 bis 100 mg od und die Dosierung von Valsartan etwa 1 bis 1000 mg bid, vorzugsweise beträgt die Dosierung von Finerenone etwa 2,5 bis 50 mg od und die Dosierung von Valsartan etwa 20 bis 320 mg bid und ganz besonders bevorzugt beträgt die Dosierung von Finerenone etwa 10-20 mg od und die Dosierung von Valsartan etwa 25 bis 160 mg bid.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die Erfindung betrifft auch die Kombination von getrennten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Kitform. Dies ist ein Kit, der zwei getrennte Einheiten umfasst: Eine pharmazeutische Finerenonezusammensetzung und eine pharmazeutische Valsartanzusammensetzung.

Die Erfindung betrifft außerdem eine bevorzugte Kitform, die zwei Einheiten umfasst: Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Finerenone und Valsartan und eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Valsartan.

Das Kit ist insbesondere vorteilhaft, wenn die getrennten Komponenten in unterschiedlichen Dosisformen verabreicht werden müssen oder in unterschiedlichen Dosisintervallen verabreicht werden.

Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:

Tablette: Finerenone Zusammensetzung 1 :

100 mg Finerenone, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.

Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.

Herstellung:

Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.

Finerenone Zusammensetzung 2:

Es wurde eine Granulatlösung Finerenone in kristalliner Form und mikronisierter Form, Hypromellose 5 cP, Natriumlaurilsufat in gereinigtem Wasser hergestellt.

Cellulose microcrystalline, lactose monohydrate and croscarmellose sodium wurden in einem Behälter oder einem fluidized bed granulator gemischt (premix).

Der premix und die Granulatlösung wurden in dem fluid-bed granulator granuliert.

Das Lubricant Magnesium Stearat wurde hinzugegeben, nachdem das Granulat getrocknet und gesiebt wurde. Damit wurde eine pressfertige Mischung hergestellt.

Unter Verwendung einer Rotationstablettenpresse wurde die pressfertige Mischung zu Tabletten gepresst.

Eine homogene coating Suspension wurde aus hypromellose, talc, titanium dioxid, Eisenoxid gelb, Eisenoxid rot und gereinigten Wasser hergestellt. In einer geeigneten coating Vorrichtung wurde die coating Suspension auf die Tabletten gesprüht.

Zusammensetzung Ph IIb Ph llb Ph IIb Ph IIb Ph IIb Ph llb Ph IIb

[mg] [mg] [mg] [mg] [mg] [mg] [mg]

Finerenone 1.25 2.50 5.00 7.50 10.00 15.00 20.00

Excipients

Cellulose

73.80 72.50 69.90 67.30 64.70 62.00 59.30 microcrystalline

Croscarmellose

4.50 4.50 4.50 4.50 4.50 4.50 4.50 sodium

Hypromellose 5 cP 4.50 4.50 4.50 4.50 4.50 4.50 4.50 Lactose

45.00 45.00 45.00 45.00 45.00 42.50 40.00 monohydrate

Magnesium stearate 0.90 0.90 0.90 0.90 0.90 0.90 0.90

Sodium laurilsulfate 0.05 0.10 0.20 0.30 0.40 0.60 0.80

Gewicht

(unbeschichtete 130.00 130.00 130.00 130.00 130.00 130.00 130.00

Tablette)

Film-coating

Hypromellose 5 cP 3.0336 3.0336 3.0336 3.0336 3.0336 3.0336 3.0336

Titanium dioxid 2.3196 2.3196 2.3196 2.3196 2.3196 2.3196 2.3196

Talcum 0.6072 0.6072 0.6072 0.6072 0.6072 0.6072 0.6072

Eisenoxid gelb 0.0324 0.0324 0.0324 0.0324 0.0324 0.0324 0.0324

Eisenoxid rot 0.0072 0.0072 0.0072 0.0072 0.0072 0.0072 0.0072

Gewicht (film-

6.0000 6.0000 6.0000 6.0000 6.0000 6.0000 6.0000 coating)

Gewicht

(beschichtete 136.00 136.00 136.00 136.00 136.00 136.00 136.00

Tablette)

Beschichtete Tablette:

Valsartan Zusammensetzung:

Granulierang: 80 mg Valsartan, 54,00 mg Mikrokristalline Cellulose/Avicel PH 102 (NF, Ph. Eur), 20 mg Crospovidone (NF, Ph. Eur), 0,75 mg kolloidales, wasserfreies Silica/kolloidales Siliciumdioxid/Aerosil200 (Ph. Eur/NF) und 2,5 mg Magnesiumstearat (NF, Ph. Eur).

Mischung: 0,75 mg kolloidales, wasserfreies Silica/kolloidales Siliciumdioxid/Aerosil200 (Ph. Eur/NF), 2,00 mg Magnesiumstearat (NF, Ph. Eur)

Beschichtung : Gereinigtes Wasser (Entfernung während der Verarbeitung), 7 mg Diolack Pale Red 00F34899

Tablettengesamtgewicht 167 mg

Bewertung der physiologischen Wirksamkeit

Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden: 1.) In vivo-Test zum Nachweis von natriuretischer Wirksamkeit an wachen Ratten in Stoffwechselkäfigen

Wistar Ratten (250-350 g Körpergewicht) werden mit freiem Zugang zu Futter (Altromin) und Trinkwasser gehalten. Ab ca. 72 Stunden vor Versuchsbeginn erhalten die Tiere anstelle des normalen Futters ausschließlich Kochsalz-reduziertes Futter mit einem Gehalt von 0.02% Natrium-Chlorid (ssniff R/M-H, 10mm mit 0,02% Na, S0602-E081, ssniff Spezialdiäten GmbH, D-59494 Soest). Während des Versuches werden die Tiere für ca. 24 Stunden einzeln in für Ratten dieser Gewichtsklasse geeigneten Stoffwechselkäfigen (Tecniplast Deutschland GmbH, D-82383 Hohenpeißenberg) mit freiem Zugang zu Kochsalz-reduziertem Futter und Trinkwasser gehalten. Am Versuchsbeginn wird den Tieren die zu prüfende Substanz in einem Volumen von 0,5 ml/kg Körpergewicht eines geeigneten Lösemittels mittels einer Schlundsonde in den Magen verabreicht. Als Kontrolle dienende Tiere erhalten nur Lösemittel. Kontrollen und Substanztestungen werden am selben Tag parallel durchgeführt. Kontrollgruppen und Substanzdosisgruppen bestehen aus jeweils 6 bis 8 Tieren. Während des Versuchs wird der von den Tieren ausgeschiedene Urin kontinuierlich in einem Auffangbehälter am Käfigboden gesammelt. Für j edes Tier wird gesondert das Urinvolumen pro Zeiteinheit bestimmt und die Konzentration der im Urin ausgeschiedenen Natrium- bzw. Kalium- Ionen mittels flammenphotometrischer Standardmethoden gemessen. Die Messintervalle betragen typischerweise den Zeitraum bis zu 8 Stunden nach Versuchsbeginn (Tagintervall) und den Zeitraum von 8 bis 24 Stunden nach Versuchsbeginn (Nachtintervall).

2.) Chronisches Myokardinfarktmodell an der Ratte

Männliche Wistar Han Ratten (Charles River; 280-300g) werden mit Rompun 2%> und Ketavet 1:5 narkotisiert, intubiert, an eine Beatmungspumpe (ugo basile 7025 rodent, 50 Hübe pro min, 7 ml) angeschlossen und mit Druckluft/Sauerstoffgemisch 1:2 beatmet. Die Kö ertemperatur wird durch eine Wärmematte auf 37-38°C gehalten. Als Schmerzmittel werden 0.05 mg/kg 1ml/kg (1 :10) subkutan Temgesic gegeben. Der Brustkorb wird zwischen der dritten und vierten Rippe seitlich geöffnet und das Herz freigelegt. Die Herzkranzarterie des linken Ventrikels (LAD) wird mit einem Okklusionsfaden (PROLENE 1 metric 5-0 ETHICON1H) kurz unterhalb ihres Ursprungs (unterhalb des linken Atriums) unterstochen und permanent abgebunden. Das Auftreten eines Myokardinfarkts wird durch eine EKG Messung (AD Instruments Power Lab 8/30) überwacht. Die Lunge wird durch kurzes Abklemmen des Ausatemschlauches aufgeblasen. Der Thorax wird wieder geschlossen und die

Muskelschichten mit ETHIBOND excel 1 metric 5/0 6951H und die Oberhaut mit ETHIBOND excel 3/0 6558H zugenäht. Die OP-Naht wird mit Silberpuder bedeckt (z.B.Fissan) und anschließend die Narkose beendet. Als weitere Kontrolle wird eine„sham" Gruppe, bei der nur der Operationsvorgang, nicht aber die LAD Okklusion durchgeführt wurde, mitgeführt. 24 Stunden nach dem Infarkt wir retroorbital Blut (Li Hep Plasma) für die Troponinbestimmung abgenommen. Die Tiere wurden bei der OP randomisiert und in einzelne Behandlungsgruppen, sowie in eine Kontrollgruppe ohne Substanzbehandlung aufgeteilt. Die Substanzbehandlung erfolgt 1 oder 2 Mal täglich über 8 Wochen p.o. 2ml/kg (die erste Behandlung erfolgt 24h nach der OP), oder durch Zusatz der Testsubstanzen im Futter oder Trinkwasser.

Acht Wochen nach der Okklusion werden die Tiere erneut narkotisiert (2% Isofluran) und ein Druckkatheter (Miliar SPR-320 2F) für 2 Minuten in die A. carotis und dann für 2 Minuten in den linken Ventrikel eingeführt. Dort werden Herzfrequenz, linksventrikulärer Druck (LVP), linksventrikulärer enddiastolischer Druck (LVEDP), Kontraktilität (dp/dt) und Relaxationsgeschwindigkeit (tau) mit Hilfe des Powerlab Systems (AD Instruments, Power Lab 3/80) und der Chart7 Software erfasst und ausgewertet. Anschließend werden Blutproben für Analysen bestimmter Parameter, wie z.B. BNP, Angiotensin oder Aldosteron entnommen und die Tiere abgetötet. Herz, Lunge und die Niere werden entnommen und gewogen. Die Gewebeproben können für weitere histologische Untersuchungen, sowie für Genexpressionsanalysen herangezogen werden.

3.) DOCA/Salz-Modell

Die Verabreichung von Desoxycorticosteronacetat (DOCA) in Kombination mit einer Hochsalzdiät und einseitiger Nierenentfernung bei der Ratte induziert einen Hypertonus, der durch relativ niedrige Reninspiegel charakterisiert ist. Als Folge dieser endokrinen Hypertonie (DOCA ist eine direkte Vorstufe von Aldosteron) kommt es, abhängig von der gewählten DOCA-Konzentration, zu einer Hypertrophie des Herzens und weiteren Endorganschäden, z.B. der Niere, die u.a. durch Proteinurie und Glomerulosklerosis charakterisiert sind. In diesem Rattenmodell lassen sich somit Testsubstanzen auf vorhandene antihypertrophe und endorganschützende Wirkung hin untersuchen.

Etwa 8 Wochen alte (Körpergewicht zwischen 250 und 300 Gramm), männliche Sprague Dawley (SD-) Ratten werden linksseitig uninephrektomiert. Dazu werden die Ratten mit 1.5-2%igem Isofluran in einer Mischung aus 66% N ₂ O und 33% O ₂ anästhesiert und die Niere wird über einen Flankenschnitt entfernt. Als spätere Kontrolltiere dienen sogenannte sham operierte Tiere, denen keine

Niere entfernt wird.

Uninephrektomierte SD-Ratten erhalten P/o Natriumchlorid im Trinkwasser und einmal wöchentlich eine subkutane Injektion DOCA (Firma SIGMA, gelöst in Sesamöl; Hochdosis: 100 mg/kg/wk s.c; Normaldosis: 30 mg/kg/wk s.c.) zwischen die Schulterblätter gespritzt.

Die Substanzen, die auf ihre protektive Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden per Gavage oder per Futter verabreicht (Ssniff, Germany). Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert und Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n=10, zugeordnet. Während des gesamten Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 4-12 Wochen lang per Gavage oder per Futter verabreicht. Als Plazebogruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber entweder nur das Lösungsmittel oder das Futter ohne Testsubstanz erhalten. Am Versuchsende werden hämodynamische Parameter (Blutdruck, Herzfrequenz, Inotropie [dp/dt], Relaxationszeit [tau], maximaler linksventrikulärer Druck, linksventrikulärer enddiastolischer Druck [LVEDP]) gemessen, sowie die Gewichte von Herz, Niere und Lunge bestimmt, Proteinausscheidung und Genexpression von Biomarkern (z.B. ANP, Atrial Natriuretic Peptide, und BNP, Brain Natriuretic Peptide, Angiotensin und Aldosteron) mittels RIA, ELISA oder RT/TaqMan PCR nach RNA Isolation aus kardialem und renalen Gewebe bestimmt.

4.) L-NAME behandelte, transgene Renin-Ratte (TGR(mRen2)27)

Die transgene Renin-Ratte ,TGR(mRen2)27' ist eine, von Mullins und Ganten entwickelte hypertensive Rattenlinie, die das Ren-2-Gen der Maus überexprimiert. Durch zusätzliche Gabe des Stickstoffmonoxid-Synthase-Inhibitors L-NAME induziert man eine endotheliale Dysfunktion, die Morbidität und Mortalität in diesem Modell erhöht. Homozygote Tiere versterben an sekundären Komplikationen wie Herz- und Niereninsuffizienz, oder Schlaganfall, sofern sie keiner lebenslangen, antihypertensiven Therapie unterzogen werden.

Männliche TGR(mRen2)27 Renin-Ratten im Alter von 10 bis 20 Wochen werden bzgl. verschiedenener pharmakologischer Behandlungsgruppen, sowie einer Plazebo-Gruppe randomisiert. Zusätzlich erfolgt die Gabe des Inhibitors der Stickstoffmonoxid-Synthase, L-NAME über das Trinkwasser in einer Konzentration von 30 bis 100 mg/1. Während des gesamten Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden täglich 4-10 Wochen lang per Gavage oder per Futter verabreicht. Als Plazebogruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber entweder nur das Lösungsmittel oder das Futter ohne Testsubstanz erhalten. Während des Versuchs erfolgt in regelmäßigen Abständen die Bestimmung des systolischen Blutdrucks per Schwanzmanschette (tail cuff), sowie die Bestimmung von Proteinurie und Urinelektrolytzusammensetzung durch Urinsammlung in metabolischen Käfigen. Am Versuchsende werden hämodynamische Parameter (Blutdruck, Herzfrequenz, Inotropie [dp/dt], Relaxationszeit [tau], maximaler linksventrikulärer Druck, linksventrikulärer enddiastolischer Druck [LVEDP]) gemessen, sowie die Gewichte von Herz, Niere und Lunge bestimmt, Proteinausscheidung und Biomarker (z.B. ANP, RIA Kit RK 005-24, Phoenix Pharmaceuticals, Inc., USA, cGMP, RIA Kit RE29075, IBL International GmbH, Hamburg, Renin, Angiotensin I, RIA Kit CA- 1533, DiaSorin S.p.A., Italy, und Aldosterone, P2714, DiaSorin S.p.A., Italy), sowie Genexpression von Biomarkern mittels RT/TaqMan PCR nach RNA Isolation aus kardialem und renalen Gewebe bestimmt.