Beschreibung Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit beta-Adrenozeptoren-Blockern und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien Die Erfindung betrifft die Kombination aus einem oder mehreren ß-Adrenozeptoren- Blockern (Kurzbezeichnung"Betablocker"), wie zum Beispiel Atenolol, Carvedilol, Nadolol, Pindolol, Acebutolol, Metoprolol, Oxprenolol, Propranolol, Alprenolol, Pindolol, Bisoprolol, Esmolol, Carteolol, Bupranolol, Mepindolol, Penbutolol, Celiprolol oder Talinol, und einem oder mehreren Kv1. 5-Blockern, insbesondere Phenylcarbonsäureamiden der Formeln la und/oder Ib und/oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon und die Verwendung der Kombination zur Behandlung von Vorhofarrhythmien.

Vorhof-Flimmern (AF) und Vorhof-Flattern sind die häufigsten anhaltenden Herzarrhythmien. Das Auftreten erhöht sich mit zunehmenden Alter und führt häufig zu fatalen Folgeerscheinungen, wie zum Beispiel Gehirnschlag. AF betrifft ca. 1 Million Amerikaner jährlich und führt zu mehr als 80.000 Schlaganfällen jedes Jahr in den USA. Die zur Zeit gebräuchlichen Antiarrhythmika der Klasse I und 111 reduzieren die Wiederauftrittsrate von AF, finden aber wegen ihrer potentiellen proarrhythmischen Nebenwirkungen nur eingeschränkte Anwendung. Deshalb besteht eine hohe medizinische Notwendigkeit für die Entwicklung besserer Medikamente zur Behandlung atrialer Arrhythmien (S. Nattel, Am. Heart J. 130,1995, 1094-1106 ; "Newer developments in the management of atrial fibrillation").

Es wurde gezeigt, dass den meisten supraventrikulären Arrhythmien sogenannte "Reentry"-Erregungswellen unterliegen. Solche Reentries treten dann auf, wenn das Herzgewebe eine langsame Leitfähigkeit und gleichzeitig sehr kurze Refraktärperioden besitzt. Das Erhöhen der myokardialen Refraktärzeit durch Verlängerung des Aktionspotentials ist ein anerkannter Mechanismus, um Arrhythmien zu beenden bzw. deren Entstehen zu verhindern (T. J. Colatsky et al, Drug Dev. Res. 19, 1990, 129- 140 ;"Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action"). Die Länge des Aktionspotentials wird im wesentlichen bestimmt durch das Ausmaß repolarisierender K+-Ströme, die über verschiedene K+-Kanäle aus der Zelle herausfließen. Eine besonders große Bedeutung wird hierbei dem sogenannten"delayed rectifier"IK zugeschrieben, der aus 3 verschiedenen Komponenten besteht : IKr, IKS und ! Kur.

Die meisten bekannten Klasse III-Antiarrhythmika (zum Beispiel Dofetilide, Ibutilide, Almokalant,) blockieren überwiegend oder ausschließlich den schnell aktivierenden Kaliumkanal lKr, der sich sowohl in Zellen des menschlichen Ventrikel als auch im Vorhof nachweisen lässt. Es hat sich jedoch gezeigt, dass diese Verbindungen bei geringen oder normalen Herzfrequenzen ein erhöhtes proarrhythmisches Risiko aufweisen, wobei insbesondere Arrhythmien, die als"Torsades de pointes"bezeichnet werden, beobachtet wurden (D. M. Roden, Am. J. Cardiol. 72,1993, 44B-49B ; "Current status of class III antiarrhythmic drug therapy"). Neben diesem hohen, zum Teil tödliche Risiko bei niedriger Frequenz, wurde für die IKrBlocker ein Nachlassen der Wirksamkeit unter den Bedingungen von Tachykardie, in der die Wirkung gerade benötigt wird, festgestellt ("negative use-dependence").

Die"besonders schnell"aktivierende und sehr langsam inaktivierende Komponente des delayed Rectifier IKur (=ultra-rapidly activating delayed rectifier), die dem Kv1. 5- Kanal entspricht, spielt eine besonders große Rolle für die Repolarisationsdauer im menschlichen Vorhof. Eine Inhibierung des IKurKaliumauswärtsstroms stellt somit im Vergleich zur Inhibierung von IKr bzw. IKS eine besonders effektive Methode zur Verlängerung des atrialen Aktionspotentials und damit zur Beendigung bzw.

Verhinderung von atrialen Arrhythmien dar.

Im Gegensatz zu IKr und IKS, die auch im menschlichen Ventrikel vorkommen, spielt der IKur zwar eine bedeutende Rolle im menschlichen Vorhof, jedoch nicht im Ventrikel. Aus diesem Grunde ist bei Inhibierung des IKurStroms im Gegensatz zur Blockade von IKr oder IKs das Risiko einer proarrhythmischen Wirkung auf den Ventrikel von vornherein ausgeschlossen. (Z. Wang et al, Circ. Res. 73,1993, 1061- 1076 :"Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes" ; G. -R. Li et al, Circ. Res. 78,1996, 689-696 : ; Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K+-Current in Human Ventricular Myocytes" ; G. J. Amos et al, J.

Physio. 491,1996, 31-50 :"Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes").

Antiarrhythmika, die über eine selektive Blockade des IKurStroms bzw. Kv1. 5-Kanals wirken, sind auf dem Markt bisher nicht verfügbar. Einige Patentanmeldungen beschreiben jedoch Verbindungen, die aufgrund ihrer blockierenden Wirkung auf den Kv1. 5-Kanal als vorhofselektive Antiarrhythmika wirken. Zum Beispiel beschreibt die Patentanmeldung WO 0125189 unter anderem Biphenylcarbonamide als Kv1. 5 Blocker. Die Anmeldungen WO 02088073 und WO 02100825 beschreiben Anthranilsäureamide als Kv1. 5 Blocker zur Behandlung von Arrhythmien.

Es wurde nun überraschend gefunden, dass die antiarrhythmische Wirkung auf den kranken Herzvorhof von Kv1. 5-Blockern wie zum Beispiel Verbindungen der Formel la und lb durch gleichzeitige Gabe eines Betablocker wesentlich verstärkt werden kann.

Wie experimentell gezeigt werden konnte, führt die kombinierte Gabe eines Kv1. 5- Blockers mit einem Betablocker wie zum Beispiel Atenolol zu einem überadditiven Effekt auf die atriale Refraktärzeit (AERP). Da die Verlängerung der AERP einen anerkannten Surrogatparameter für die antiarrhythmische Wirkung einer Substanz darstellt, ist hiermit auch die überadditive Wirkung der Kombination als Antiarrhythmikum belegt. Eine solche verstärkte Wirkung ist überraschend, weil aufgrund bisher publizierter Daten, welche die Interaktion von betadrenergem System und IKur betreffen, keine Wirkung erwarten worden wäre (Li G. -R., Feng J., Wang Z.,

Fermini B., Nattel S.,"Adrenergic modulation of ultrarapid delayed rectifier K+ current in human atrial myocytes", Circ-Res. 1996 78 : 903-915). Da betaadrenerge Stimulation (Sympathikusaktivierung oder Stimulation mit betaadrenergen Agonisten wie Isoprenalin) den IKurStrom stark aktiviert, hätte man erwartet, dass die Wirkung einer Kombination eines Betablockers mit einem IKurBlocker auf die atriale Refraktärzeit nicht stärker ausfällt als die einer Substanz allein. Wenn die Wirkung des Betablockers auf die Refraktärzeit auf einer betaadrenergen Stimulation des Kur basieren würde, so würde diese Wirkung durch einen Kv1. 5-Blocker bereits blockiert werden und keine zusätzliche antiarrhythmische Wirkung eines Betablockers zu erwarten sein. Die Ursache der überadditiven Wirkung der Kombination von lkur und Betablocker auf die atriale Refraktärzeit bleibt zu untersuchen.

Der Vorteil der Verwendung eines Betablockers liegt in seiner guten Verträglichkeit und seiner anerkannten Wirkung auf die gesamte Herzkreislauf-Mortalität. Da Patienten mit Vorhofflimmern häufig gleichzeitig an koronarer Herzkrankheit oder Herzinsuffizienz leiden, die gleichzeitig Grundlage sind für eine starke ventrikuläre Arrhythmiegefährdung mit meist tödlichem Ausgang (Kammerflimmern), ist eine Kombination eines Kv1. 5-Blockers mit einem anderen Wirkprinzip wie der Betablockade besonders vorteilhaft. Betablocker zeigen günstige Wirkungen bei koronarer Herzkrankheit im Sinne einer antianginösen Wirkung, reduzieren die Mortalität bei Post-Infarktpatienten und sind mittlerweile Standardtherapie der Herzinsuffizienz geworden.

Betablocker werden bereits erfolgreich in der Prävention und Therapie des Vorhofflimmerns eingesetzt. Daneben dienen sie der Frequenzkontrolle des Ventrikels, d. h. sie schützen den Ventrikel über ihre Wirkung am AV-Knoten vor den hohen Frequenzen des Vorhofs, wenn der Sinusrhythmus nicht wieder hergestellt oder nicht gehalten werden kann. Betablocker gelten als gut verträgliche und sehr wirksame kardiovaskuläre Medikamente : Patienten mit Vorhofflimmern sind häufig bereits an anderen Herzkreislaufkrankheiten erkrankt, für deren Therapie ein Betablocker therapeutisch sinnvoll ist. Eine Kombination eines Betablockers mit einem wirksamen

Kv1. 5-Blocker ist deshalb in Bezug auf das Vorhofflimmern als auch auf die kardialen Grunderkrankung besonders sinnvoll.

Die hier beschriebenen Kombinationen von Kv1. 5- und Betablockern können deshalb verwendet werden als hochwirksame Antiarrhythmika mit besonders vorteilhaftem Sicherheitsprofil. Insbesondere eignen sich die Verbindungen zur Behandlung supraventrikulärer Arrhythmien, zum Beispiel Vorhof-Flimmern oder Vorhof-Flattern.

Die Kombinationen können eingesetzt werden zur Terminierung von bestehendem Vorhof-Flimmern oder-Flattern zur Wiedererlangung des Sinus-Rhythmus (Kardioversion). Durch die deutlich verstärkte Wirkung der Kombination können auch Patienten mit persistierendem Flimmern kardiovertiert werden, die bisher einer medikamentösen Behandlung nicht zugänglich waren. Darüber hinaus reduzieren die Kombinationen die Anfälligkeit zur Entstehung neuer Flimmer-Ereignisse (Erhalt des Sinus-Rhythmus, Prophylaxe).

Die Erfindung betrifft die Kombination aus einem oder mehreren Betablockern und aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel la und/oder Ib worin bedeuten R (1) Alkyl mit 3,4 oder 5 C-Atomen oder Chinolinyl, R (2) Alkyl mit 1,2, 3 oder 4 C-Atomen oder Cyclopropyl ; R (3) Phenyl oder Pyridyl, wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1,2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1,2 oder 3 C-Atomen ;

A-CnH2n- ; n 0,1 oder 2 ; R (4), R (5), R (6) und R (7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Ci, CF3, OCF3, CN, Alkyl mit 1,2 oder 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1,2 oder 3 C-Atomen ; B-CmH2m-; m 1 oder 2 ; R (8) Alkyl mit 2 oder 3 C-Atomen, Phenyl oder Pyridyl, wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend F, Cl, CFg, OCFg, Alkyl mit 1,2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1,2 oder 3 C-Atomen ; R (9) C (O) OR (10) oder COR (10) ; R (10)-CXH2x-R (11) ; x 0,1 oder 2 ; R (11) Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1,2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1,2 oder 3 C-Atomen ; und/oder ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen.

Bevorzugt ist die Kombination aus einem oder mehreren Betablockern und aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel la und/oder lb und/oder physiologisch verträglicher Salze davon, wobei die Betablocker ausgewählt sind aus der Gruppe Atenolol, Carvedilol, Nadolol, Pindolol, Acebutolol, Metoprolol, Oxprenolol, Propranolol, Alprenolol, Pindolol, Bisoprolol, Esmolol, Carteolol, Bupranolol, Mepindolol, Penbutolol, Celiprolol, Talinol.

Besonders bevorzugt ist die Kombination aus einem oder mehreren Betablockern und aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel la und/oder Ib und/oder physiologisch verträglicher Salze davon, wobei die Betablocker ausgewählt sind aus

der Gruppe Atenolol, Carvedilol, Nadolol, Pindolol, Acebutolol, Metoprolol, Oxprenolol, Propranolol, Alprenolol, Pindolol, zum Beispiel Atenolol.

Ganz besonders bevorzugt ist die Kombination aus einem oder mehreren Betablockern und aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel la und/oder Ib und/oder physiologisch verträglicher Salze davon, wobei die Betablocker ausgewählt sind aus der Gruppe Atenolol, Carvedilol, Nadolol, Pindolol, Acebutolol, Metoprolol, Oxprenolol, Propranolol, Alprenolol, Pindolol, und wobei die Verbindungen der Formel la und/oder Ib ausgewählt sind aus der Gruppe <BR> <BR> <BR> <BR> 2'-{[2-(4-MethOxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-ca rbonsäure-(2-pyridin-3-yl- ethyl)-amid, <BR> <BR> <BR> <BR> 2'- (Benzyloxycarbonylamino-methyl)-biphenyl-2-carbonsäure-2- (2-pyridyl)-ethylamid, 2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-ca rbonsäure-2,4-difluor- benzylamid, (S)-2'- (a-Methyl-benzyloxycarbonyl-aminomethyl)-biphenyl-2-carbonsà ¤ure-2- (2- <BR> <BR> <BR> <BR> pyridyl)-ethylamid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (Butyl-1-sulfonylamino)-N- [1 (R)- (6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (Butyl-1-sulfonylamino)-N- (cyclopropyl-pyridin-3-yl-methyl)-5-methyl-benzamid, (S)-5-Fluor-2- (chinolin-8-sulfonylamino)- N- (1-phenyl-propyl)-benzamid und/oder deren physiologisch verträglichen Salze.

Speziell bevorzugt sind folgende Kombinationen aus Betablockern und aus Verbindungen der Formel la oder lb, wobei die Komponenten auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze vorliegen können : <BR> <BR> <BR> 2'-{[2-(4-MethOxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-ca rbonsäure-(2-pyridin-3-yl- ethyl)-amid und Atenolol, 2- (Butyl-1-sulfonylamino)-N- [1 (R)- (6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid und Atenolol., <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (Butyl-1-sulfonylamino)-N- (cyclopropyl-pyridin-3-yl-methyl)-5-methyl- benzamid und Atenolol, (S)-5-Fluor-2- (chinolin-8-sulfonylamino)- N- (1-phenyl-propyl)-benzamid und Atenolol. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung eines oder mehrerer Betablockern zusammen mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel la und/oder lb

zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von atrialer Fibrillation oder atrialem Flattern, worin bedeuten R (1) Alkyl mit 3,4 oder 5 C-Atomen oder Chinolinyl, R (2) Alkyl mit 1,2, 3 oder 4 C-Atomen oder Cyclopropyl ; R (3) Phenyl oder Pyridyl, wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1,2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1,2 oder 3 C-Atomen ; A -CnH2n-; n 0,1 oder 2 ; R (4), R (5), R (6) und R (7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, CF3, OCF3, CN, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1,2 oder 3 C-Atomen ; B-CmH2m-; m- ; m 1 oder 2 ; R (8) Alkyl mit 2 oder 3 C-Atomen, Phenyl oder Pydidyl, wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend F, CI, CF3, OCFg, Alkyl mit 1,2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1,2 oder 3 C-Atomen ; R (9) C (O) OR (10) oder COR (10) ; R (10)-CXH2x-R (11) ;

x 0, 1 oder 2 ; R (11) Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1,2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1,2 oder 3 C-Atomen ; und/oder ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen.

Bevorzugt ist die Verwendung eines oder mehrerer Betablockern zusammen mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel la und/oder Ib und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von atrialer Fibrillation oder atrialem Flattern, wobei die Betablocker ausgewählt sind aus der Gruppe Atenolol, Carvedilol, Nadolol, Pindolol, Acebutolol, Metoprolol, Oxprenolol, Propranolol, Alprenolol, Pindolol, Bisoprolol, Esmolol, Carteolol, Bupranolol, Mepindolol, Penbutolol, Celiprolol, Talinol.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung eines oder mehrerer Betablocker zusammen mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel la und/oder Ib und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von atrialer Fibrillation oder atrialem Flattern, wobei die Betablocker ausgewählt sind aus der Gruppe Atenolol, Carvedilol, Nadolol, Pindolol, Acebutolol, Metoprolol, Oxprenolol, Propranolol, Alprenolol, Pindolol, zum Beispiel Atenolol.

Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung eines oder mehrerer Betablocker zusammen mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel la und/oder Ib und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von atrialer Fibrillation oder atrialem Flattern, wobei die Betablocker ausgewählt sind aus der Gruppe Atenolol, Carvedilol, Nadolol, Pindolol, Acebutolol, Metoprolol, Oxprenolol, Propranolol, Alprenolol, Pindolol, und wobei die Verbindungen der Formel la und/oder Ib ausgewählt sind aus der Gruppe

2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-ca rbonsäure-(2-pyridin-3-yl- ethyl)-amid, <BR> <BR> <BR> 2'- (Benzyloxycarbonylamino-methyl)-biphenyl-2-carbonsäure-2- (2-pyridyl)-ethylamid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2'-{[2-(4-MethOxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-ca rbonsäure-2, 4-difluor-<BR> <BR> <BR> <BR> benzylamid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (S)-2'- (a-Methyl-benzyloxycarbonyl-aminomethyl)-biphenyl-2-carbonsà ¤ure-2- (2- pyridyl)-ethylamid, <BR> <BR> <BR> 2- (Butyl-1-sulfonylamino)-N- [1 (R)- (6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-(cyclopropyl-pyridin-3-yl-methyl )-5-methyl-benzamid, (S)-5-Fluor-2- (chinolin-8-sulfonylamino)- N- (1-phenyl-propyl)-benzamid und/oder deren physiologisch verträglichen Salzen.

Speziell bevorzugt ist die Verwendung folgender Kombinationen aus Betablockern zusammen mit Verbindungen der Formel la oder Ib zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von atrialer Fibrillation oder atrialem Flattern, wobei die Komponenten auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze vorliegen können : <BR> <BR> <BR> 2'-{[2-(4-MethOxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-ca rbonsäure-(2-pyridin-3-yl- ethyl)-amid und Atenolol, 2- (Butyl-1-sulfonylamino)-N- [1 (R)- (6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid und Atenolol, 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-(cyclopropyl-pyridin-3-yl-methyl )-5-methyl-benzamid und Atenolol, (S)-5-Fluor-2- (chinolin-8-sulfonylamino)- N- (1-phenyl-propyl)-benzamid und Atenolol.

Alkylreste und Alkylenreste können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch für die Alkylenreste der Formeln CnH2n, CmH2m und CXH2x Alkylreste und Alkylenreste können auch geradkettig oder verzweigt sein, wenn sie substituiert sind oder in anderen Resten enthalten sind, zum Beispiel in einem Alkoxyrest. Beispiele für Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl oder n-Pentyl. Die von diesen Resten abgeleiteten zweiwertigen Reste, zum Beispiel

Methylen, 1, 1-Ethylen, 1, 2-Ethylen, 1, 1-Propylen, 1, 2-Propylen, usw. sind Beispiele für Alkylenreste.

Pyridyl steht sowohl für 2-, 3-als auch 4-Pyridyl.

Chinolinyl umfaßt 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Chinolyl, wobei der 8-Chinolylrest bevorzugt ist.

Monosubstituierte Phenylreste können in der 2-, der 3-oder der 4-Position substituiert sein, disubstituierte in der 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3, 4- oder 3,5-Position. Entsprechendes gilt analog auch für die Pyridylreste.

Bei Disubstitution eines Restes können die Substituenten gleich oder verschieden sein.

Enthalten die Verbindungen der Formel la oder Ib eine oder mehrere saure oder basische Gruppen bzw. einen oder mehrere basische Heterocyclen, so gehören auch die entsprechenden physiologisch oder toxikologisch verträglichen Salze zur Erfindung, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren Salze. So können die Verbindungen der Formel la an der Sulfonamidgruppe deprotoniert werden und beispielsweise als Alkalimetallsalze, vorzugsweise Natrium-oder Kaliumsalze, oder als Ammoniumsalze, zum Beispiel als Salze mit Ammoniak oder organischen Aminen oder Aminosäuren, verwendet werden. Verbindungen der Formel la oder lb, die einen Pyridin-oder Chinolinsubstituent enthalten, können auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren verwendet werden, beispielsweise als Hydrochloride, Phosphate, Sulfate, Methansulfonate, Acetate, Lactate, Maleinate, Fumarate, Malate, Gluconate usw.

Entsprechend können die Betablocker in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze eingesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel I können bei entsprechender Substitution in stereoisomeren Formen vorliegen. Enthalten die Verbindungen der Formel la oder lb

ein oder mehrere Asymmetriezentren, so können diese unabhängig voneinander die S-Konfiguration oder die R-Konfiguration aufweisen. Zur Erfindung gehören alle möglichen Stereoisomeren, zum Beispiel Enantiomere öder Diastereomere, und Mischungen von zwei oder mehr stereoisomeren Formen, zum Beispiel Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in beliebigen Verhältnissen. Enantiomere zum Beispiel gehören also in enantiomerenreiner Form, sowohl als links-als auch als rechtsdrehende Antipoden, und auch in Form von Mischungen der beiden Enantiomeren in unterschiedlichen Verhältnissen oder in Form von Racematen zu der Erfindung. Die Herstellung von einzelnen Stereoisomeren kann gewünschtenfalls durch Auftrennung eines Gemisches nach üblichen Methoden oder zum Beispiel durch Verwendung isomerenreiner Synthesebausteine erfolgen.

Als geeignete Betablocker können zum Beispiel die in Tabelle 1 aufgeführten Substanzen verwendet werden.

Tabelle 1 : Namen und Strukturformeln von exemplarischen Betablockern Name Struktur OH Ozon Atenolol / HAN Ho nô H O O Carvedilol Nez H OH Nadolol OH OH OH N H N / H Pindolol OH oh 0 O 0 Acebutolol oh HAN OH ou HN Metoprolol OH OH OH OH H O N Oxprenolol \/ O 0 N'.- Propranolol D OH i ou c Alprenolol HN H N N Pindolol zu ou nu Bisoprolol OH o w 0 H N Co 1 Carteolol H OH HA OH N Bupranolol Ci H N Mepindolol OU H H zu 4, A Ho,, Penbutolol 1---0 0 C y L',' Celiprolol \ OH H N O O Q Q N Talinol NH < OH N H-

Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Formeln la und lb und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze können somit zusammen mit einem oder mehreren Betablockern am Tier, bevorzugt am Säugetier, und insbesondere am Menschen in vorteilhafter Weise als Arzneimittel verwendet werden, insbesondere zur Behandlung von atrialen Arrhythmien.

Die Kombination der beiden Wirkstoffe kann derart erfolgen, dass Wirkstoffe der Formel la und/oder lb und ein oder mehrere Betablocker zusammen in einem Medikament verabreicht werden oder dass ein Medikament, welches einen oder mehrere Wirkstoffe der Formel la und/oder Ib enthält und ein separates Medikament, das einen oder mehrere Betablocker enthält, gleichzeitig oder nacheinander in jeder Reihenfolge verabreicht werden. Eine Verabreichung nacheinander schließt auch eine Kombination ein, bei der die einzelnen Medikamente zu unterschiedlichen Zeiten und auf unterschiedlichen Wegen verabreicht werden, um einen besseren Effekt zu

erzielen. Es kann aber auch zweckmäßig sein, zunächst eine geeignete Dosis des einen Medikamentes zu verabreichen und anschließend das andere Medikament solange zu verabreichen, zum Beispiel durch Infusion, bis der gewünschte Kombinationseffekt, zum Beispiel die Kardioversion in den Sinusryhthmus, eingetreten ist. Je nach den Gegebenheiten des Einzelfalles kann es günstiger sein, den oder die Wirkstoffe der Formel la und/oder lb und einen oder mehrere Betablocker in Form eines pharmazeutischen Kombinationspräparats zu verabreichen, in dem die beiden Wirkstoffe in einem festen Mengenverhältnis vorliegen, oder sie in Form von separaten pharmazeutischen Einzelpräparaten zu verabreichen. Im letzteren Falle, in dem das Mengenverhältnis der beiden Wirkstoffe variiert werden kann, können sich die Einzelpräparate in geeigneter Primärverpackung und gegebenenfalls zusammen mit einer auf die erfindungsgemäße Verwendung verweisenden Gebrauchsanweisung in einer gemeinsamen Verpackung befinden, oder die Einzelpräparate können sich gegebenenfalls jeweils zusammen mit auf die erfindungsgemäße Verwendung verweisenden Gebrauchsanweisungen in getrennten Verpackungen befinden. Alle derartigen Erzeugnisse und Herrichtungsarten werden von der vorliegenden Erfindung umfasst. Gegenstand der Erfindung ist also beispielsweise ein Erzeugnis enthaltend eine Kombination aus einem oder mehreren Betablockern und aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel la und/oder lb und/oder physiologisch verträglicher Salze davon zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung zur Therapie oder Prophylaxe von atrialer Fibrillation oder atrialem Flattern.

Das Gewichtsverhältnis von den Wirkstoffen der Formel la und/oder Ib zu dem öder den Betablockern in den erfindungsgemäßen Kombinationen liegt üblicherweise in einem Bereich von 1000 : 1 bis 1 : 10000, bevorzugt zwischen 50 : 1 und 1 : 250.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung von Verbindungen der Formeln la und/oder Ib und/oder eines physiologisch verträgliche Salzes davon und eines oder mehrer Betablocker zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, die eine oder mehrere der Verbindungen la und/oder lb und eine oder mehrere der Betablocker als wirksame Komponenten neben üblichen, pharmazeutisch

einwandfreien Trägerstoffen enthalten, und deren Verwendung als Medikament zur Behandlung von beispielsweise atrialen Arrhythmien.

Weiterhin sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Zubereitungen (Kombinationspräparat), die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der Formel la und/oder lb und/oder eines physiologisch verträgliches Salzes davon und mindestens eines Betablockers und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon neben üblichen, pharmazeutisch einwandfreien Träger-und Hilfsstoffen enthalten und gegebenenfalls noch einem oder mehreren anderen pharmakologischen Wirkstoffen. Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten normalerweise 0,1 bis 90 Gewichtsprozent der Verbindungen der Formel la und/oder lb und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und der Betablockers und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze.

Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Dazu werden die Wirkstoffe und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zusammen mit einem oder mehreren festen oder flüssigen galenischen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bzw. Dosierungsform gebracht, die dann als Arzneimittel in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin verwendet werden kann. Entsprechendes gilt auch für pharmazeutische Zubereitungen, die die beiden Wirkstoffe Kv1. 5-Blocker und Betablocker und/oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze separat enthalten.

Arzneimittel, die erfindungsgemäße Kombinationen aus Verbindungen der Formel la und/oder Ib und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und aus einem oder mehreren Betablockern und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze enthalten bzw. die in Kombination eingesetzten Einzelkomponenten, können zum Beispiel oral, parenteral, intravenös, rektal, durch Inhalation oder topisch appliziert werden, wobei die bevorzugte Applikation vom Einzelfall abhängig ist.

Beansprucht werden insbesondere Kombinationspräparate aus Verbindungen der Formel la und/oder Ib und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und einem oder

mehreren Betablockern und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung von atrialen Arrhythmien wie Vorhof-Flimmern und Vorhof-Flattern.

Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, Puffersubstanzen oder Farbstoffe verwendet werden.

Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmittel, vermischt und durch die üblichen Methoden in die geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wässrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können zum Beispiel Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken-als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran. Als Lösungsmittel für wässrige oder alkoholische Lösungen kommen zum Beispiel Wasser, Ethanol oder Zuckerlösungen oder Gemische davon, in Betracht. Weitere Hilfsstoffe, auch für andere Applikationsformen, sind zum Beispiel Polyethylenglykole und Polypropylenglykole.

Zur subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittlern, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen, in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen zum Beispiel Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, zum Beispiel Ethanol, Propanol, Glycerin, in Betracht, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose-oder Mannitlösungen, oder auch Mischungen aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.

Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet zum Beispiel Lösungen, Suspensionen, oder Emulsionen der Wirkstoffe oder ihrer physiologisch verträglichen Salze in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittel, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel. Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von etwa 0,3 bis 3 Gewichtsprozent.

Die Dosierung der erfindungsgemäß zu verabreichenden Wirkstoffe der aktiven Verbindungen bzw. der physiologisch verträglichen Salze davon hängt vom Einzelfall ab und ist wie üblich für eine optimale Wirkung den Gegebenheiten des Einzelfalls anzupassen. So hängt sie natürlich ab von der Häufigkeit der Verabreichung und von der Wirkstärke und Wirkdauer der jeweils zur Therapie oder Prophylaxe eingesetzten Verbindungen, aber auch von Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Menschen oder Tieres und davon, ob akut oder chronisch therapiert wird oder Prophylaxe betrieben wird. Insbesondere bei der Behandlung akuter Fälle von Herzrhythmusstörungen, beispielsweise auf einer Intensivstation, kann auch eine parenterale Verabreichung durch Injektion oder Infusion, zum Beispiel durch eine intravenöse Dauerinfusion, vorteilhaft sein. Wenn die Erfindungen am Tier, bevorzugt am Säugetier, und insbesondere am Menschen als Arzneimittel verwendet werden.

Die Dosierung des Kv1. 5-Blockers der Formel la und/oder lb kann üblicherweise im Bereich von 0.1 mg bis 1 g pro Tag und pro Mensch (bei etwa 75 kg Körpergewicht) variieren, bevorzugt von 0.5 bis 750 mg pro Tag und Mensch. Bei dem Betablocker kann die Dosis üblicherweise zwischen 5 und 300 mg pro Tag und Mensch variieren, bevorzugt zwischen 25 und 100 mg pro Tag und Mensch. Es können aber auch höhere Dosen angebracht sein.

Bei der erfindungsgemäßen Kombinationsbehandlung können der oder die Kv1. 5- Blocker und der oder die Betabiocker und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze in geringeren Dosen verabreicht werden als bei Verabreichung nur eines der beiden Wirkstoffe Bei der erfindungsgemäßen Kombinationsbehandlung kann die Tagesdosis der Wirkstoffe auf einmal verabreicht werden oder sie kann auf mehrere, zum Beispiel zwei, drei oder vier Verabreichungen aufgeteilt werden.

Experimenteller Teil Liste der Abkürzungen DMAP 4-Dimethylaminopyridin EDAC N-Ethyl-N'- (3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid Hydrochlorid HOBT 1-Hydroxy-1 H-benzotriazol RT Raumtemperatur THF Tetrahydrofuran Beispiel 1 : 2'- { [2- (4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-niethyl}-biphenyl-2-carbonsà ¤ure- (2- pyridin-3-yl-ethyl)-amid Zu einer Lösung von 37,8 g (0,11 mol) 2'- (tert-Butoxycarbonylamino-methyl)-biphenyl- 2-carbonsäure (Brandmeier, V. ; Sauer, W. H. B. ; Feigel, M. ; Helv. Chim. Acta 1994, 77 (1), 70-85) in 550 ml THF wurden 15,5 g (0,115 mol) HOBT und 21,9 g (0,115 mol) EDAC zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 14,0 g (0,115 mol) 3- (2-Aminoethyl)-pyridin zugegeben und es wurde über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von 400 ml Wasser und 500 ml

Essigester und intensivem Rühren, wurden die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde 1 mal mit 400 ml gesättigter Natriumchloridlösung und 2mal mit je 400 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat in Gegenwart von Aktivkohle wurde filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt.

Das erhaltene Zwischenprodukt (40,7 g) wurde in 600 ml Methylenchlorid gelöst und dann wurden 100 ml Trifluoressigsäure langsam zugetropft. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung in Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 250 mi Essigester versetzt und erneut eingeengt, um überschüssige Trifluoressigsäure herauszudestillieren. Zu dem erhaltenen Rohprodukt gelöst in 170 ml Methylenchlorid wurden 72, 8 mi (530 mmol) Triethylamin zugetropft und 1 g DMAP hinzugefügt.

Anschließend wurden bei 5-10°C 18,7 g (100 mmol) 4-Methoxyphenyl- essigsäurechlorid innerhalb von 30 min zugetropft, und der Ansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 150 ml Wasser und intensivem Rühren wurden die Phasen getrennt und die organische Phase wurde 1mal mit 100 ml Natriumchlorid-Lösung, 1 mal mit 25 ml 1 M Salzsäure und 2mal mit je 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Aktivkohle, wurde im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Öl wurde in Acetonitril heiß gelöst und langsam auskristallisieren gelassen.

Es wurden 21,5 g 2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2- carbonsäure-(2-pyridin-3-yl-ethyl)-amid, Schmeizpunkt 116°C, erhalten.

Beispiel 2 : 2'- (Benzyloxycarbonylamino-methyl)-biphenyl-2-carbonsäure-2- (2-pyridyl)- ethylamid Die Verbindung wurde erhalten gemäß der in WO 0125189 angegebenen Synthesevorschrift.

Beispiel 3 : 2'- { [2- (4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsä ure- 2, 4-difluor-benzylamid

Die Verbindung wurde erhalten gemäß der in WO 0125189 angegebenen Synthesevorschrift.

Beispiel 4 : (S)-2'- (a-Methyl-benzyloxycarbonyl-aminomethyl)-biphenyl-2-carbonsà ¤ure- 2- (2-pyridyl)-ethylamid

Die Verbindung wurde erhalten gemäß der in WO 0125189 angegebenen Synthesevorschrift.

Beispiel 5 : 2- (Butyl-1-sulfonylamino)-N- [1 (R)- (6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]- benzamid a) 2- (Butyl-1-sulfonylamino)-benzoesäure Zu einer Suspension von 20 g (146 mmol) 2-Aminobenzoesäure in 250 ml Wasser wurden 20 g (188 mmol) Natriumcarbonat zugefügt. Anschließend wurden 11,4 g (72,8

mmol) Butylsulfonylchlorid zugetropft und die Reaktionsmischung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das ausgefallene Produkt abgesaugt. Nach Trocknen im Vakuum erhielt man 9,6 g 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-benzoesäure. b) 1- (6-Methoxy-pyridin-3-yl)-propylamin Zu einer Lösung von 10,2 mi Butyllithium (2,5 M Lösung in Hexan ; 25,5 mmol) in 50 ml Diethylether wurden bei-70°C 3 ml (23,2 mmol) 5-Brom-2-methoxypyridin zugegeben. Nach 10 min wurden 1,4 ml (19.5 mmol) Propionitril zugegeben. Nach 2 Stunden bei-70°C wurde die Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur kommen gelassen. Dann wurden 2,2 g Natriumsulfat Dekahydrat zugesetzt und 1 Stunde Rühren gelassen. Nach anschließender Zugabe von 5 g Magnesiumsulfat wurde nach kurzem Rühren von den Salzen abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt.

Der Rückstand wurde in 70 ml Methanol gelöst und bei 0°C wurden 1,1 g (28 mmol) Natriumborhydrid zugegeben. Nach Rühren über Nacht, wurde die Reaktionsmischung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 gestellt und am Rotationsverdampfer eingeengt.

Der Rückstand wurde mit 10 mi Wasser versetzt, und einmal mit Diethylether extrahiert. Anschließend wurde die wäßrige Phase mit Natriumhydrogencarbonat gesättigt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Trocknen und Einengen der Essigesterextrakte wurden 1,4 g razemisches 1- (6-Methoxy-pyridin-3-yl)-propylamin erhalten. c) 2- (Butyl-1-sulfonylamino)-N- [1 (R)- (6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzarriid Zu einer Lösung von 8,0 g (31,1 mmol) 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-benzoesäure in 250 m ! Tetrahydrofuran wurden 4,4 g (32,7 mmol) 1-Hydroxy-1 H-benzotriazol und 6,3 g (32,7 mmol) N-Ethyl-N- (3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid Hydrochlorid zugefügt und die Reaktionsmischung wurde 90 min gerührt. Dann wurde eine Lösung von 5,4 g (32,7 mmol) razemisches 1- (6-Methoxy-pyridin-3-yl)-propylamin in 20 ml Tetrahydrofuran zugetropft und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 250 ml Wasser versetzt und mit 300 mi Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde 5mal mit je 100 ml gesättigter Natriumhydrogen-

carbonatlösung extrahiert und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Man erhielt 9,0 g 2- (Butyl-1-sulfonylamino)-N- [1- (6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid.

Die Trennung der Enantiomere erfolgte durch präparative HPLC auf einer Chiralpak ADH Säule (250x4,6 mm) ; Eluent : Heptan/Ethanol/Methanol 10 : 1 : 1 ; Temperatur : 30°C ; Flußrate : 1 ml/min. Als erstes wurden bei einer Retentionszeit von 5,9 min 4,0 g <BR> <BR> <BR> 2- (Butyl-1-sulfonylamino)-N- [1 (R)- (6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid eluiert.

Nach einer Mischfraktion wurden bei einer Retentionszeit von 7,2 min 3,0 g 2- (Butyl-1- sulfonylamino)-N- [1 (S)- (6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid erhalten.

2 g des 2- (Butyl-1-sulfonylamino)-N- [1 (R)- (6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamids wurden in 9 ml Isopropanol in der Hitze gelöst, dann wurden 8 ml warmes Wasser zugegeben und die Reaktionsmischung wurde über Nacht langsam abkühlen gelassen. Nach Absaugen bei 0°C wurden 1,5 g 2- (Butyl-1-sulfonylamino)-N- [1 (R)- (6- methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid als farblose nadelförmige Kristalle erhalten ; Schmelzpunkt 97°C.

Beispiel 6 : 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-(cyclopropyl-pyridin-3-yl-methyl )-5-methyl- benzamid Die Verbindung wurde erhalten gemäß der in WO 0288073 angegebenen Synthesevorschrift.

Beispiel 7 : (S)-5-Fluor-2- (chinolin-8-sulfonylamino)- N- (1-phenyl-propyl)-benzamid

a) 5-Fluor-2- (chinolin-8-sulfonylamino)-benzoesäure Eine Reaktionsmischung aus 10,0 g (64 mmol) 5-Fluor-2-amino-benzoesäure, 16,3 g (193 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 16,3 g 8-Chinolinsulfonylchlorid in 325 ml Wasser und 325 ml Essigester wurde über Nacht bei RT gerührt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und 1-mal mit 50 ml Essigester extrahiert. Anschließend wurde die wässerige Phase mit konz. Salzsäure sauer gestellt und 2 h gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, im Vakuum getrocknet und man erhielt 19,5 g 5-Fluor- 2- (chinolin-8-sulfonylamino)-benzoesäure. b) 5-Fluor-2- (chinolin-8-sulfonylamino)- N- (1-phenyl-propyl)-benzamid Aus 5,5 g (15,9 mmol) 5-Fluor-2- (chinolin-8-sulfonylamino)-benzoesäure und 2,3 g (16,7 mmol) (S)-Phenylpropylamin wurden gemäß der Vorschrift in W002100825 5,7 g der Titelverbindung erhalten.

Fp. : 163°C Beispiel 8 : (S)-5-Fluor-2- (chinolin-8-sulfonylamino)- N- (1-phenyl-propyl)-benzamid- Natriumsalz Zu einer Lösung von 5 g der Verbindung des Beispiels 7 in 120 mi Essigester wurden 2 ml einer 30-prozentigen Natriummethanolatlösung gegeben. Das ausgefallene Natriumsalz wurde abgesaugt und aus 25 ml Ethanol umkristallisiert und man erhielt 3,3 g der Titelverbindung.

Pharmakologische Untersuchungen Bestimmung der Aktivität auf den Kv1. 5-Kanal Kv1. 5-Kanäle aus dem Menschen wurden in Xenopus Oozyten expremiert. Hierfür wurden zuerst Oozyten aus Xenopus laevis isoliert und defollikuliert. Anschließend wurde in diese Oozyten in vitro synthetisierte Kv1. 5 kodierende RNA injiziert. Nach 1- 7 Tagen Kv1. 5-Proteinexpression wurden an den Oozyten mit der Zwei- Mikroelektroden Voltage-Clamp Technik Kv1. 5-Ströme gemessen. Die Kv1. 5-Kanäle wurden hierbei in der Regel mit 500 ms dauernden Spannungssprüngen auf 0 mV und 40 mV aktiviert. Das Bad wurde mit einer Lösung der nachfolgenden Zusammensetzung durchspült : NaCI 96 mM, KCI 2 mM, CaCI2 1, 8 mM, MgCI2 1 mM, HEPES 5 mM (titriert mit NaOH auf pH 7,4). Diese Experimente wurden bei Raumtemperatur durchgeführt. Zur Datenerhebung und Analyse wurden eingesetzt : Geneclamp Verstärker (Axon Instruments, Foster City, USA) und MacLab D/A- Umwandler und Software (ADlnstruments, Castle Hill, Australia). Die erfindungsgemäßen Substanzen wurden getestet, indem sie in unterschiedlichen Konzentrationen der Badlösung zugefügt wurden. Die Effekte der Substanzen wurden als prozentuale Inhibition des Kv1. 5-Kontrollstromes berechnet, der erhalten wurde, wenn der Lösung keine Substanz zugesetzt wurde. Die Daten wurden anschließend mit der Hill-Gleichung extrapoliert, um die Hemmkonzentrationen 1C50 für die jeweiligen Substanzen zu bestimmen.

Auf diese Weise wurden für die nachfolgend aufgeführten Verbindungen folgende ICso-Werte bestimmt : Beispiel Nr. IC50 [µM] 1 4, 7 2 0, 7 3 1, 4 4 0,2 5 10 6 1,0 7 1,1

Untersuchung der Refraktärzeit an narkotisierten Schweinen Die Untersuchungen wurden am narkotisierten Schwein durchgeführt wie von Knobloch et al. beschrieben (Knobloch K., Brendel J., Peukert S., Rosenstein B., Busch A.-E., Wirth K.-J.,"Electrophysiological and antiarrhyhmic effects of the novel IKur channel blockers, S9947 and S20951, on left vs. right pig atrium in vivo in comparison with the IKr blockers dofetilide, azimilide, d, l-sotalol and ibutilide", Naunyn- Schmiedeberg's Arch Pharmacol 2002,366 : 482-487). Es wurde die Wirkung von Betablockern und IKur-Blockern auf die Refrakträrzeit des linken Vorhofs untersucht.

Zunächst wurde die Wirkung der Einzelsubstanzen geprüft, danach die Wirkung der Kombination beider Einzelsubstanzen.

Methodenbeschreibung : Es wurden männliche Schweine der deutschen Landrasse im Alter von 2-3 Monaten und einem Gewicht von 23-30kg verwendet.

Die Schweine wurden mit 3ml RompunX2% (Xylocain 23. 3mg/ml = 3mg/kg ; intramuskulär injiziert) und 6ml Hostaket@ (Ketamin 115mg/ml = 20mg/kg ; intramuskulär injiziert) prämediziert. Die Narkose wurde mit einer intravenösen Bolusinjektion von 5ml Narcoren@ (Pentobarbital 160mg/ml = 25-30mg/kg ; i. v.) eingeleitet und kontinuierlich intravenös über einen Pentobarbitalperfusor mit 12- 17mg/kg/h geführt. Nach Tracheotomie und Intubation wurden die Tiere mit Sauerstoff über einen Respirator beatmet. Es wurde eine linkslaterale Thorakotomie im fünften Interkostalraum durchgeführt. Die Lunge wurde mit Nähten retrahiert, der Herzbeutel geöffnet und mit Nähten gehalten, so dass das Herz in diesem wiegte. Die Spitze eines MAP Pacing Elektrophysiologiekatheters (EP Technologies, Model 1675, Boston Scientific Corporation, 92257 La Garenne-Colombes Cedex, Frankreich) wurde dann auf die freie Wand des linken Vorhofs in rechtwinkliger Position plaziert und in einem Stativ unter konstantem Druck auf dem linken Vorhof fixiert. Die elektrische

Stimulation wurde mit einem externen Herzstimu. lator der Firma Biotronik (UHS 20, Universal heart stimulator, Biotronik GmbH, 12359 Berlin, Deutschland) durchgeführt.

Messung der atrialen effektiven Refraktärzeit (AERP) : Die elektrische atriale Antwort auf die externe Schrittmacherstimulation wurde über ein monophasisches Aktionspotential (MAP) visualisiert, das vom linken Vorhof über die Elektrophysiologiekatheter abgeleitet wurde. Einem konditionierenden Stimulationszyklus von 10 Basisintervallen (S1) in zweifacher Reizamplitudenschwelle folgte ein diastolischer, vorzeitig gekoppelter Extrastimulus (S2, 1ms Impulsdauer, 200ms Refraktärzeit), der bei einem 5ms Dekrement von einem Kopplungsintervall ausging, das 30ms über der erwarteten effektiven Refraktärzeit (AERP) lag. Das 5ms Dekrement des Kopplungsintervalls des Extrastimulus lief, bis der Vorhof keine Antwort in Form eines Aktionspotentials mehr produzierte. Das längste Kopplungsintervall, das kein atriales Aktionspotential mehr auslösen konnte, wurde als effektive Refraktärzeit verwendet. Die Refraktärzeit wurde jeweils bei drei basalen Zykluslängen, 240,300 und 400ms) untersucht.

Versuchsgruppen : Die alleinige Wirkung von Atenolol (Bolusgabe von 1 mg/kg) auf die Refraktärzeit wurde an einer separaten Gruppe von Schweinen (n=5) untersucht. In zwei anderen Gruppen (jeweils n=6) wurde die Wirkung der Kombination von Beispiel 1 oder 5 und dem Betablocker Atenolol untersucht : Nach einer basalen Periode wurden Vehikel verabreicht und die Refraktärzeiten bestimmt. Danach wurde die Verbindung des Beispiels 1 oder 5 in einer Infusion von 3 mg/kg/h infundiert, um ein stabiles Plateau der Wirkung zu erzielen. Diese Untersuchung erlaubt die Beurteilung der Wirkung der alleinigen Gabe von Beispiel 1 oder 5. Auf dem stabilen Plateau der Wirkung von Beispiel 1 oder 5 konnte die Wirkung von Atenolol (Bolusgabe von 1 mg/kg) beurteilt werden. In der Regel waren nach 1 h Infusion mit der Verbindung des Beispiels 1 oder 5 die Refraktärzeiten auf einem stabilen Niveau erhöht.

Ergebnisse : Sowohl Betablocker (Tabelle 2) als auch IKur-Blocker (Tabelle 3 und 4) zeigten eine Verlängerung der Refraktärzeit. Die Kombination beider Wirkprinzipien führt zu einer deutlichen Wirkungsverstärkung, die bei der basalen Zykluslänge von 400ms überadditiv war (Tabelle 3 und 4). Basale 240ms 300ms 400ms Zykluslänge Mittelwert SEM Mittelwert SEM Mittelwert SEM Kontrolle 101 3 108 6 118 4. Atenolol 136 6 129 8 129 7 Zunahme in ms 25* 5 21 * 2 ll* 4

Tabelle 2 : Refraktärzeiten in Millisekunden nach Gabe von Atenolol (1 mg/kg als Bolus ; i. v. ) am linken Vorhof des Schweins (n=5) bei drei basalen Zykluslängen (240, 300 und 400ms). *p<0. 05 vs. Kontrolle. Basale 240ms 300ms 400ms Zykluslänge Mittelwert SEM Mittelwert SEM Mittelwert SEM Kontrolle 101 5,8 108,8 7,4 113,8 7, 2 Beispiel 1 136 4, 3 149, 5 3, 8 166, 2 4, 2 Beispiel 1 159, 5 2, 5 176, 2 4,2 183, 7 3,3 plus Atenolol Zunahme nach 35# 5,8 40,7# 7,9 52,3# Beispiel 1 in ms zusätzliche Zunahme nach 23, 5* 4,3 26,7* 10,2 17,5* 8,9 Atenolol in ms

Tabelle 3 : Refraktärzeiten in Millisekunden nach kombinierter Gabe des IKur-Blockers Verbindung des Beispiels 1 und Betablocker Atenolol am linken Vorhof des Schweins (n=6) bei drei basalen Zykluslängen (240,300 und 400ms). Die Verbindung des Beispiels 1 wurde in einer Dosis von 3 mg/kg/h infundiert. Nach 1 h Infusion, auf dem Plateau der Wirkung der Verbindung des Beispiels 1, wurde 1 mg/kg Atenolol als Bolus verabreicht. #p<0. 01 vs. Kontrolle, * p<0.01 Atenolol vs. Verbindung des Beispiels 1. Basale 240ms 300ms 400ms Zykluslänge Mittelwert SEM Mittelwert SEM Mittelwert SEM Kontrolle 99 7, 7 112 6,8 135 3,3 Beispiel 5 133 6 147 4, 3 162 3,7 Beispiel 5 156 8 169 5,4 179 6,5 plus Atenolol Zunahme nach Beispiel 5 in ms 34# 4 35#1 3,9 27#1 2,5 zusätzliche Zunahme nach 23* 4,2 22* 2,8 17* 4,0 Atenolol in ms

Tabelle 4 : Refraktärzeiten in Millisekunden nach kombinierter Gabe des IKur-Blockers Verbindung des Beispiels 5 und Betablocker Atenolol am linken Vorhof des Schweins (n=6) bei drei basalen Zykluslängen (240,300 und 400ms). Die Verbindung des Beispiels 5 wurde in einer Dosis von 3 mg/kg/h infundiert. Nach 1 h Infusion, auf dem Plateau der Wirkung der Verbindung des Beispiels 5, wurde 1 mg/kg Atenolol als Bolus verabreicht. #p<0.05 vs. Kontrolle, * p<0.05 Atenolol vs. Verbindung des Beispiels 5.