Arzneimittelkombinationen enthaltend PDE4-lnhibitoren und EP4-

Rezeptor-Antagonisten

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arzneimittelkombinationen, die neben einem oder mehreren PDE4-lnhibitoren (1_) wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) enthalten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Therapie von insbesondere Atemwegserkrankungen wie beispielsweise COPD, chronische Sinusitis und Asthma.

Die Erfindung betrifft insbesondere solche Arzneimittelkombinationen, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel

worin X SO oder S0 ₂ , vorzugsweise jedoch SO, ist und worin

R ³ für einen gegebenenfalls substituierten, mono- oder bicyclischen, ungesättigten, teilweise gesättigten oder gesättigten Heterocyclus oder für ein gegebenenfalls substituiertes, mono- oder bicyclisches Heteroaryl steht

und worin R ¹ und R ² die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben,

wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfassen, deren Herstellung und deren

Verwendung zur Therapie von Atemwegserkrankungen.

STAND DER TECHNIK

Die WO2009050242 offenbart Heterocyclus-substituierte Piperazino Dihydrothienopyrimidine der Formel 1_ als PDE4-lnhibitoren, deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Therapie von Atemwegserkrankungen.

Weiterhin ist bekannt, dass viele PDE4-lnhibitoren der "1 . Generation" wie beispielsweise Rolipram zu unerwü nschten Nebenwirkungen füh ren . Es war folglich Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Arzneimittel bzw. eine Arzneimittelkombination enthaltend einen PDE4-lnhibitor bereitzustellen, welches über ein geringes Nebenwirkungsprofil verfügt. Überraschenderweise könnte gefunden werden, dass ein EP4-Rezeptor-Antagonist, der gleichzeitig mit einem PDE4-lnhibitor oder um wenige Stunden (maximal 6 Stunden) zeitlich versetzt mit einem PDE4-lnhibitor verabreicht wird, die typischen Nebenwirkungen eines PDE4-lnhibitors stark verringert, ohne jedoch selbst nennenswerte Nebenwirkungen bei einer Dauertherapie aufzuweisen.

EP4-Rezeptor-Antagonisten wie beispielsweise [N-{[4-(5,9-Diethoxy-6-oxo-6,8-dihydro-7H- pyrrolo[3,4-g]chinolin-7yl)-3-methylbenzyl]sulfonyl}-2-(2-me thoxyphenyl)acetamid] (auch MF498 genannt) waren zwar z.B. aus Clark et al; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics; Vol. 325, Nr. 2; Seiten 425-434 bereits bekannt, dennoch war nicht bekannt, dass typische PDE4-vermittelte Nebenwirkungen durch solche EP4-Rezeptor- Antagonisten deutlich verringert werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher eine neuartige Arzneimittelkombination, die neben einem oder mehreren PDE4-lnhibitoren (1_) wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfasst.

Die vorliegende Erfindung betrifft vorzugsweise solche Arzneimittelkombinationen, die neben einem oder mehreren PDE4-lnhibitoren (1_) wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfassen und bei denen der wenigstens eine EP4-Rezeptor-Antagonist (2) ein EP4- spezifischer Antagonist ist.

Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine der oben genannten Arzneimittelkombinationen, bei der der wenigstens eine EP4-Rezeptor-Antagonist ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

[N-{[4-(5,9-Diethoxy-6-oxo-6,8-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-g] chinolin-7yl)-3- methylbenzyl]sulfonyl}-2-(2-methoxyphenyl)acetamid] (2.1 );

5-Butyl-2,4-dihydro-4-[[2'-[N-(3-methyl-2-thiophen-carbonyl) sulfamoyl]biphenyl-4-yl]methyl]-2- [(2-trifluoromethyl)phenyl]-1 , 2, 4-triazol-3-on (2.2);

(4-{(1 S)-1 -[({5-chloro-2-[(4-fluorophenyl)oxy]phenyl}carbonyl)amino]et hyl}benzoesäure (2.3); N-[({2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethyl-1 H-imidazo [4,5-c]pyridin-1 -yl)phenyl]ethyl}amino)carbonyl]-4- methylbenzol Sulfonamid (2.4);

4-[[4-(5-methoxy-2-pyridinyl)phenoxy]methyl]-5-methyl-N-[(2- methylphenyl)sulfonyl]-2- Furancarboxamid (2.5);

1 1 alpha, 15alpha-Dihydroxy-16-(3-methoxymethylphenyl)-9-oxo-17, 18,19, 20-tetranor-5-thia- 13(E) Prostansäuremethylester (2.6);

4-cyano-2-[[2-(4-fluoro-1 -naphthalenyl)-1 -oxopropyl]amino]-Benzolbutansäure (2.7) und N-{2-[4-(4,9-diethoxy-1 -oxo-1 ,3-dihydro-2H-benzo[f]isoindol-2-yl)phenyl]acetyl}benzene sulphonamide (2.8). Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine der oben genannten Arzneimittelkombinationen, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor (1_) der allgemeinen Formel 1_

worin

X SO oder S0 ₂ ,

R ¹ H, Ci _-6 -Alkyl,

R ² H ist oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci_i ₀ -Alkyl und C _2- 6-Alkenyl ist, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Halogen und Ci _-3 -Fluoroalkyl substituiert sein kann oder der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gru ppe bestehend aus OR ^2'1 , COOR ^{2 1} , CONR ^{2 2} R ^{2 3} , SR ^{2 1} ,SO-R ^{2 1} , S0 ₂ -R ^{2 1} , C ₆ -io-Aryl, einem Het, einem Hetaryl, einem mono- oder bicyclischem C _3- i ₀ -Cycloalkyl, CH ₂ -NR ^{2 2} R ^{2 3} und NR ^{2 2} R ^{2 3} substituiert sein kann, welcher wiederum gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, Halogen, OR ^2'1 , Oxo, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, Ci-e-Alkyl, Ci _-6 -Alkanol, C ₆ -io-Aryl, COOR ^{2 1} , CH ₂ -NR ^{2 2} R ^{2 3} und NR ^{2 2} R ^{2 3} substituiert sein kann,

wobei R ^2'1 H ist oder ein Rest ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl, Ci-6-Alkanol, Ci _-3 -Haloalkyl, mono- oder bicyclisches C _3- i ₀ -Cycloalkyl, C ₆ -io-Aryl-Ci-6-alkylen, mono- oder bicyclisches Hetaryl-Ci _-6 -alkylen,

Het-Ci-6-alkylen, C ₃ -io-Cycloalkyl-Ci- ₆ -alkylen, ein mono- oder bicyclisches C ₆ -io-Aryl, ein Hetaryl und ein Het,

der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, 0-(Ci _-3 -Alkyl), Halogen, Ci _-6 -Alkyl und C _6- io-Aryl substituiert sein kann, wobei R ^2'2 und R ^2'3 unabhängig voneinander H sind oder ein Rest ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Ci _-6 -Alkyl, mono- oder bicyclisches C3-10 Cycloalkyl, C6-io-Aryl-Ci-6-alkylen, Hetaryl-Ci _-6 -alkylen, mono- oder bicyclisches

Ce-io-Aryl, Het, Hetaryl, CO-NH ₂ , CO-NHCH ₃ , CO-N(CH ₃ ) ₂ , S0 ₂ -(d-C ₂ -Alkyl), CO-R ^{2 1} und COOR ^{2 1} ,

der gegebenenfal ls d u rch ei nen od er meh rere Reste au sgewä h lt au s d er Gruppe bestehend aus OH, Halogen, Ci _-6 -Alkyl, C _6- io-Aryl und COOR ^{2 1} substituiert sein kann, wobei

Het ein drei- bis elfgliedriger, mono- oder bicyclischer, gesättigter oder teilweise gesättigter, gegebenenfalls an nel lierter oder gegebenenfalls überbrückter Heterocyclus ist, der 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O enthält,

und wobei

Hetaryl ein fünf- bis elfgliedriger, mono- oder bicyclisches, gegebenenfalls annelliertes

Heteroaryl ist, das 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O enthält, und wobei

Cycloalkyl gesättigt oder teilweise gesättigt sein kann, oder

R ² ein mono- oder polycyclisches C _3- io Cycloalkyl, das gegebenenfalls einfach oder mehrfach über Ci _-3 -Alkylgruppen verbrückt sein kann und das gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus verzweigtes oder unverzweigtes Ci _-6 -Alkanol, Ci _-3 -Fluoroalkyl, Ci _-3 -alkylen-OR ^{2 1} , OR ^{2 1} , COOR ^{2 1} , S0 ₂ -NR ^{2 2} R ^{2 3} , Het, C ₆ -io-Aryl, C _1-6 -Alkyl, C ₆ -io-Aryl-Ci _-6 -alkylen,

Hetaryl-Ci-6-alkylen, mono- oder bicyclisches C _3- i ₀ Cycloalkyl und NR ^{2 2} R ^{2 3} su bstitu iert sein kann , der gegebenenfalls d urch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH , OR ^2'1 , Oxo, Halogen , CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, Ci-e-Alkyl, C ₆ -io-Aryl und NR ^{2 2} R ^{2 3} substituiert sein kann, oder

R ² ein mono- oder polycyclisches C _6- io-Aryl, das gegebenenfalls durch OH, SH oder Halogen oder d urch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OR ^{2 1} , COOR ^{2 1} , NR ^{2 2} R ^{2 3} , CH ₂ -NR ^{2 2} R ^{2 3} ,C _3- i ₀ -Cycloalkyl, Het,

-Ci-6-Al kyl , Ci _-3 -Fluoroalkyl, C ₆ -io-Aryl-Ci-6-alkylen, Het-Ci _-6 -alkylen, Hetaryl-Ci _-6 - alkylen, C ₆ -io-Aryl, S0 ₂ -CH ₃ , S0 ₂ -CH ₂ CH ₃ und S0 ₂ -NR ^{2 2} R ^{2 3} substituiert sein kann, der wiederum gegebenenfalls durch einen oder mehrere oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR ^2'1 , CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, Oxo, Halogen, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, C _1-6 -Alkyl, C ₆ -io-Aryl und NR ²² R ²³ substituiert sein kann, oder

R ² ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Het und Hetaryl, welcher gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH, Oxo, CF ₃ , CHF ₂ und CH ₂ F oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe OR ²¹ , Ci _-3 -alkylen-OR ²¹ , SR ²¹ ,SO-R ²¹ und

S0 ₂ -R ²¹ , COOR ²¹ , COR ²¹ , Ci _-6 -Alkanol, C _3- i ₀ -Cycloalkyl, C ₆ -io-Aryl, C _1-6 -Alkyl, C ₆ -io-Aryl-Ci-6-alkylen, Hetaryl-Ci _-6 -alkylen, Het,

Hetaryl, Ci _-3 -alkylen-OR ²¹ und NR ²² R ²³ substituiert sein kann, der gegebenenfalls wiederum durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR ² - ¹ , Oxo, Halogen, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, d _-6 -Alkyl, C ₆ -io-Aryl und NR ²² R ²³ substituiert sein kann,

oder worin

NR ¹ R ² gemeinsam einen heterocyclischen vier- bis siebengliedrigen Ring bedeutet, der gegebenenfalls überbrückt sein kann, der 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S enthält und der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR ^2'1 , Ci _-3 - alkylen-0 ^R1 , Oxo, Halogen, C _1-6 -Alkyl, C ₆ -io-Aryl, COOR ²¹ , CH ₂ -NR ²² -COO-R ²¹ , CH ₂ - NR ²² -CO-R ²¹ , CH ₂ -NR ²² -CO-CH ₂ -NR ²² R ²³ , CH ₂ -NR ²² -S0 ₂ -Ci _-3 -Alkyl, CH ₂ -NR ²² - S0 ₂ -NR ²² R ²³ , CH ₂ -NR ²² -CO-NR ²² R ²³ , CO-NR ²² R ²³ , CH ₂ -NR ²² R ²³ und NR ²² R ²³ substituiert sein kann, und worin

R ³ ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Het und einem Hetaryl ist, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

Halogen, Ci _-3 -Fluoroalkyl, CN, OH, Oxo, -C _1-6 -Alkyl, -O-R ²¹ , -COOR ²¹ , SO-R ²¹ , S0 ₂ -R ²¹ , Ce-io-Aryl, Ci _-3 -alkylen-C ₆ -io-Aryl, -Ci _-3 -alkylen-NR ²² R ²³ , -NR ²² R ²³ , einem C _3- io-Cycloalkyl, einem Ci _-3 -alkylen-C _3- io-Cycloalkyl, einem Het, einem Hetaryl, Ci _-3 - alkylen-Hetaryl, und Ci _-3 -alkylen-Het substituiert sein kann, die wiederum gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH, Halogen, -Ci _-3 -Fluoroalkyl, C _1-6 -Alkyl, C ₆ -io-Aryl, -COO(Ci _-3 -Alkyl) und 0-(Ci _-3 -Alkyl) substituiert sein können, bedeuten,

wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfasst. Bevorzugt sind weiterhin Arzneimittelkombinationen, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin

X SO,

R ¹ H

R ² H ist oder Ci _-6 -Alkyl ist, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewähl t a u s F , CF ₃ , CHF ₂ oder CH ₂ F substituiert sein kann oder das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OR ^{2 1} , COOR ^{2 1} ,CONR ^{2 2} R ^{2 3} , SR ^{2 1} ,SO-R ^{2 1} , S0 ₂ -R ^{2 1} , Phenyl, einem Het, einem Hetaryl , einem monocyclischem C _3-7 -Cycloalkyl , CH ₂ -NR ^{2 2} R ^{2 3} und NR ^{2 2} R ^{2 3} substituiert sein kann,

welcher wiederum gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, F, Cl, Br, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, OR ^{2 1} , Oxo, Methyl, Ethyl, Propyl, I sopropyl , Ci _-2 -Alkanol, Phenyl, COOR ^{2 1} , CH ₂ -NR ^{2 2} R ^{2 3} u n d N R ^{2 2} R ^{2 3} substituiert sein kann, wobei R ^2'1 H ist oder ein Rest ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, monocyclisches C3-7 Cycloalkyl,

Phenyl-Ci _-2 -alkylen, Hetaryl-Ci _-2 -alkylen,

Het-Ci _-2 -alkylen, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-Ci- ₂ -alkylen, Phenyl, ein Hetaryl und ein Het, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, Halogen, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, O-Methyl, O-Ethyl, O-Propyl, O-Isopropyl und Phenyl substituiert sein kann, wobei R ^2'2 und R ^2'3 unabhängig voneinander H oder ein Rest ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Methyl , Ethyl , Propyl , I sopropyl, monocyclisches C3-7 Cycloalkyl, Phenyl-Ci _-3 -alkylen, Hetaryl-Ci _-3 -alkylen, Phenyl, Het, Hetaryl, CO-NH ₂ , CO-NHCH ₃ , CON(CH ₃ ) ₂ , S0 ₂ -(C C ₂ -Alkyl), CO-R ^{2 1} und COOR ^{2 1} ,

der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl und COOR ^{2 1} substituiert sein kann, wobei

Het ein drei- bis siebengliedriger, monocyclischer, gesättigter oder teilweise gesättigter Heterocyclus ist, der 1 , 2 oder 3 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O enthält,

und wobei Hetaryl ein fünf- bis sechsgliedriger, monocyclisches, aromatisches Heteroaryl ist, das 1, 2 oder 3 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O enthält,

und wobei

Cycloalkyl gesättigt oder teilweise gesättigt sein kann, oder

R ² ein monocyclisches C _3-7 Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus verzweigtes oder unverzweigtes Ci _-2 -Alkanol,

Ci _-3 -Fluoroalkyl, Ci _-3 -alkylen-OR ²¹ , OR ²¹ , COOR ²¹ , S0 ₂ -NR ²² R ²³ ,

Het, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl , Phenyl-Ci _-2 -alkylen,

Hetaryl-Ci-2-alkylen, monocyclisches C _3-7 Cycloalkyl und NR ²² R ²³ substituiert sein kann,

der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR ²¹ , Oxo, Halogen, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl und NR ²² R ²³ substituiert sein kann, oder

R ² ein Phenyl, das gegebenenfalls durch OH, SH, F, Cl oder Br oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OR ^2'1 , COOR ²¹ , NR ²² R ²³ , CH ₂ -NR ²² R ²³ ,C _3-7 -Cycloalkyl, Het, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, Phenyl-Ci _-2 -alkylen, Het-Ci _-2 -alkylen, Hetaryl-Ci _-2 -alkylen, Phenyl, S0 ₂ -CH ₃ , S0 ₂ - CH ₂ CH ₃ und S0 ₂ -NR ²² R ²³ substituiert sein kann,

der wiederum gegebenenfalls durch einen oder mehrere oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR ^2'1 , Oxo, F, Cl, Br, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl und NR ²² R ²³ substituiert sein kann, oder

R ² ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus einem Het und einem Hetaryl, welcher gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, OH, Oxo, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F und SH oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe OR ²¹ , Ci _-3 -alkylen-OR ²¹ , SR ²¹ ,SO-R ²¹ , S0 ₂ -R ²¹ , COOR ²¹ , COR ²¹ ,Ci _-2 -Alkanol, C _3- i ₀ -Cycloalkyl, Phenyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl-Ci _-2 -alkylen, Hetaryl-Ci _-2 -alkylen, Het, Hetaryl, Ci _-2 -Alkanol und NR ²² R ²³ substituiert sein kann,

der gegebenenfalls wiederum durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR ²¹ , Oxo, F, Cl, Br, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, C _1-6 -Alkyl, Phenyl und NR ²² R ²³ substituiert sein kann, und worin

R ³ ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem gesättigten oder teilweise gesättigten , monocyclischem drei- bis siebengliedrigen Heterocyclus, einem gesättigten oder teilweise gesättigten , bicycl ischem fü nf- bis elfgliedrigem Heterocyclus, einem monocyclischen, fünf- bis sechsgliedrigem Heteroaryl und einem bicyclischem, sieben- bis elfgliedrigem Heteroaryl ist,

der jeweils 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S enthält

und der jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

Halogen, d _-3 -Fluoroalkyl, CN, OH, Oxo, -C _1-6 -Alkyl, -O-R ^{2 1} , -COOR ^{2 1} , SO-R ^{2 1} , S0 ₂ -R ^{2 1} , Ce-io-Aryl, Ci.3-alkylen-C ₆ -io-Aryl, -Ci _-3 -alkylen-NR ^{2 2} R ^{2 3} , -NR ^{2 2} R ^{2 3} , einem C3-io-Cycloalkyl, einem Ci- ₃ -alkylen-C ₃ -io-Cycloalkyl, Het, einem Hetaryl, Ci _-3 -alkylen- Hetaryl, und Ci _-3 -alkylen-Het substituiert sein kann,

die wiederum gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH, Halogen, -Ci _-3 -Fluoroalkyl, C _1-6 -Alkyl, C ₆ -io-Aryl, -COO(Ci _-3 -Alkyl) und O- (Ci _-3 -Alkyl) substituiert sein kann,

bedeuten, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfassen.

Einen weiteren besonders bevorzugten Gegenstand der Erfindung stellen solche der oben genannten Arzneimittelkombinationen dar, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin

R ² ein Rest nach Formel 3

OH oder NH ₂ ist und

einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci _-4 -Alkyl, Hetaryl und Phenyl,

der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH , F, Br, OR ^{2 1} , Oxo, Methyl, Ethyl, Ci _-2 -Alkanol, Phenyl, COOR ^{2 1} , CH ₂ -NR ^{2 2} R ^{2 3} und NR ^{2 2} R ^{2 3} substituiert sein kann, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfassen.

In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung solche der oben genannten Arzneimittelkombinationen, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin

R ² ein Rest ist nach Formel 3

worin R ⁵ OH oder NH ₂ ist und

worin R ⁴ Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl

bedeutet, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfassen.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin vorzugsweise solche der obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4- Inhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin

R ² ein monocyclischer drei-, vier-, fünf-, sechs oder siebengliedriger Cycloalkyl-Ring ist, der gegebenenfalls in spiro-Stellung mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH ₂ -OR ^{2 1} , verzweigtes oder unverzweigtes C _2-6 -Alkylen-OR ^{2 1} , Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Cyclopropyl, -CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F und C _2-4 -Fluoroalkyl substituiert sein kann, wobei

R ^{2 1} ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfassen.

In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung solche der oben genannten Arzneimittelkombinationen, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin

R ² ein Phenyl ist, das gegebenenfalls in einer oder in beiden meta-Stellungen durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, F, Cl, Br, OH, OR ^{2 1} , COOR ^{2 1} , CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, NH ₂ und N(CH ₃ ) ₂ substituiert ist, wobei R ^{2 1} H, Methyl oder Ethyl sein kann, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfassen.

Einen weiteren bevorzugten Gegenstand der vorliegenden Erfindung stellen solche der oben genannten Arzneimittelkombinationen dar, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin

R ² ein monocyclischer, gesättigter drei-, vier-, fü nf-, sechs- oder siebengliedriger Heterocyclus mit 1 , 2 oder 3 Heteroatomen jeweils ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S ist, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, CF ₃ , CH F ₂ , CH ₂ F, OH, Oxo und SH oder durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OR ^{2 1} , Ci _-3 -alkylen-OR ^{2 1} , SR ^{2 1} ,SO-R ^{2 1} , S0 ₂ -R ^{2 1} , COOR ^{2 1} , COR ^{2 1} , Ci-6-Alkanol, C _3- io-Cycloalkyl, Phenyl, Ci _-6 -Alkyl, Phenyl-Ci _-6 -alkylen, Hetaryl-Ci _-6 - alkylen, Het, Hetaryl und NR ^{2 2} R ^{2 3} substituiert sein kann, der gegebenenfalls wiederum durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, OR ² - ¹ , Oxo, F, Cl, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, d _-6 -Alkyl, Phenyl und NR ^{2 2} R ^{2 3} substituiert sein kann,

bedeutet, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfassen.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist eine solche der obigen Arzneimittelkombinationen weiterhin besonders bevorzugt, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4- Inhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin

R ² ein monocyclischer, gesättigter, sechsgliedriger Heterocyclus mit einem Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S ist, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, O H , Oxo, N H ₂ , NHCH ₃ , N(CH ₃ ) ₂ , Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann,

bedeutet, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfasst.

Ein weiterer besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung betrifft eine Arzneimittelkombination, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin R ² ein Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Piperidin oder Tetrahydropyran, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, OH, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, NH ₂ , NHCH ₃ , N(CH ₃ ) ₂ , Oxo, Methyl und Methoxy substituiert sein kann, bedeutet, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfasst.

Weiterhin besonders bevorzugt ist eine solche der obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin

R ³ monocyclischer fünf- oder sechsgliedriger Heteroarylring ist, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

F, Cl, Br, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, CN, OH, -Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, -O-Methyl, O- Ethyl, -COOMethyl, -COOEthyl, S0 ₂ -(CH ₃ ), SO-(CH ₃ ), S0 ₂ -(CH ₂ CH ₃ ), SO-(CH ₂ CH ₃ ), Phenyl, -methylen-Phenyl, -ethylen-Phenyl, -NH ₂ , -NH(CH ₃ ), N(CH ₃ ) ₂ ,

-methylen-NH ₂ , -methylen-NH(CH ₃ ), -methylen-N(CH ₃ ) ₂ , einem C _3-6 -Cycloalkyl, einem methylen-C _3-6 -Cycloalkyl, einem gesättigtem oder teilweise gesättigtem, fünf- bis sechsgliedrigem Heterocyclus, einem fünf- oder sechsgliedrigem Heteroaryl,

-methylen-Hetaryl, und -methylen-H et su bstitu i ert sei n kan n , d i e wiederu m gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH, F, Cl, Br, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl, -COO(CH ₃ ), -O- Methyl und -O-Ethyl substituiert sein können,

bedeuten, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfasst.

Ein weiterer besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung betrifft eine der oben genannten Arzneimittelkombinationen, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin

R ³ ein bicyclischer 9- bis 1 1 -gliedriger gesättigter, ungesättigter oder teilweise gesättigter Heterocyclus ist, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

F, Cl, Br, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, CN, OH, -Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, -O-Methyl, O- Ethyl, -COOMethyl, -COOEthyl, S0 ₂ -(CH ₃ ), SO-(CH ₃ ), S0 ₂ -(CH ₂ CH ₃ ), SO-(CH ₂ CH ₃ ), Phenyl, -methylen-Phenyl, -ethylen-Phenyl, -NH2, -NH(CH ₃ ), N(CH ₃ ) ₂ , -methylen-NH ₂ , -methylen-NH(CH ₃ ), -methylen-N(CH ₃ )2, ei n em -C _3- 6-Cycloalkyl, einem -methylen-C _3- 6-Cycloalkyl, einem gesättigtem, teilweise ungesättigtem oder ungesättigtem 5-bis 6-gliedriger Heterocyclus, einem 5-bis 6-gliedrigem Heteroaryl, ,- methylen-Hetaryl, und -methylen-Het substituiert sein kann,

die wiederum gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH, F, Cl, Br, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl, - COO(CH ₃ ), -O-Methyl und -O-Ethyl substituiert sein können,

bedeuten, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfasst.

Weiterhin besonders bevorzugt ist eine solche der obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin

R ³ ein monocyclischer fünf- oder sechsgliedriger Heteroarylring ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrol, Pyrazol, Furan, Thiophen, Thiazol, Imidazol, Oxazol, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Thiadiazol, Oxadiazol, Triazin, Isooxazol, Isothiazol und Pyridin ist,

der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

F, Cl, Br, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, CN, OH, -Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, -O-Methyl, O- Ethyl, -COOMethyl, -COOEthyl, S0 ₂ -(CH ₃ ), S 0 ₂ -(CH ₂ CH ₃ ), Phenyl, -methylen- Phenyl, -ethylen-Phenyl, -NH ₂ , -NH(CH ₃ ), N(CH ₃ ) ₂ , -methylen-NH ₂ , -methylen- NH(CH ₃ ), -methylen-N(CH ₃ ) ₂ , einem C _3-6 -Cycloalkyl, einem methylen-C _3-6 -Cycloalkyl, einem Het, einem Hetaryl, -methylen-Hetaryl, und -methylen-Het substituiert sein kann,

die wiederum gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH , F, Cl, Br, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl, - COO(CH ₃ ), -O-Methyl und -O-Ethyl substituiert sein können,

bedeuten, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfasst.

Ein weiterer besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung betrifft eine der oben genannten Arzneimittelkombinationen, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin

R ³ bicyclischer 9- bis 1 1 -gliedriger Heterocyclus ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzoxazol, Benzodioxol, Dihydrobenzodioxin, Benzodioxin, Benzisoxazol, Benzothiazol, Benzisothiazol, Thienopyrimidin, Furopyrimidin, Thienopyridin, Furopyridin, Indol, Isoindol, Chinoxalin, Naphthyridin, Pyridopyrazin, Pyridopyrimidin, Chinolin, Isochinolin, Benzoimidazol, 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin, Benzothiophen, Benzofuran, Chinazolin, Indazol, Isobenzofuran und Pteridin ist, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

F, Cl, Br, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, CN, OH, -Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, -O-Methyl, O- Ethyl, -COOMethyl, -COOEthyl, S0 ₂ -(CH ₃ ), S 0 ₂ -(CH ₂ CH ₃ ), Phenyl, -methylen- Phenyl, -ethylen-Phenyl, -NH ₂ , -NH(CH ₃ ), N(CH ₃ ) ₂ , -methylen-NH ₂ , -methylen- NH(CH ₃ ), -methylen-N(CH ₃ ) ₂ , einem C _3-6 -Cycloalkyl, einem methylen-C _3-6 -Cycloalkyl, einem Het, einem Hetaryl, ,-methylen-Hetaryl, und -methylen-Het substituiert sein kann,

die wiederum gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe OH , F, Cl, Br, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl, - COO(CH ₃ ), -O-Methyl und -O-Ethyl substituiert sein können,

bedeuten, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfasst.

Weiterhin besonders bevorzugt ist eine solche der obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1_, worin

R ¹ H ist,

R ² ein Rest ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

R ³ ein Rest ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

, , .J ^F _? .x _? xxr _{? ?} x bedeuten, wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfasst.

Ein weiterer besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung betrifft eine der oben genannten Arzneimittelkombinationen, die neben einem oder mehreren, bevorzugt einem PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1_ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

1 .1. (3-Fluorphenyl)-[5-oxo-2-(4-thiazol-2-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5H-5A ⁴ -thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-yl]-amin

1 .2. (R)-3-Methyl-2-[5-oxo-2-(4-thiazol-2-yl-piperazin-1-yl)-6,7- dihydro-5H-5A ⁴ -thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino]-butan-1 -ol

1 .3. [2-(4-Benzoxazol-2-yl-piperazin-1 -yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A ⁴ -thieno[3,2-c ]pyrimidin- 4-yl]-(3-fluorphenyl)-amin

1 .4. [2-(4-Benzoxazol-2-yl-piperazin-1 -yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A ⁴ -thieno[3,2-c ]pyrimidin- 4-yl]-(tetrahydropyran-4-yl)-amin

1 .5. (R)-2-{2-[4-(6-Chlorpyridazin-3-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A ⁴ -thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino}-3-methylbutan-1 -ol

1 .6. {2-[4-(6-Chlorpyridazin-3-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A ⁴ -thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-yl}-(3-fluorphenyl)-amin

1 .7. (R)-2-[2-(4-Benzoxazol-2-yl-piperazin-1 -yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A ⁴ -thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino]-3-methylbutan-1 -ol

1 .8. (1 -{2-[4-(5-Chlorpyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A ⁴ -thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino}-cyclopropyl)-methanol

1 .9. {2-[4-(5-Chlorpyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A ⁴ -thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin

1 .10. {2-[4-(3-Dimethylaminopyridazin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A ⁴ - thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl}-(3-fluorphenyl)-amin

1 .1 1 . 6-Chlor-4-{4-[4-(3-fluorphenylamino)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A ⁴ -thieno[3,2-c/]pyrimidin-2- yl]-piperazin-1 -yl}-pyridazin-3-ol

1 .12. 2-{4-[6-(2-Ethoxyethoxy)-pyridazin-3-yl]-piperazin-1 -yl}-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A ⁴ - thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl)-(3-fluorphenyl)-amin

1 .13. (3-Fluorphenyl)-[5-oxo-2-(4-pyridazin-4-yl-piperazin-1 -yl)- 6,7-dihydro-5/-/-5A ⁴ - thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl]-amin (R)-2-{2-[4-(4-Methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7- dihydro-5H-5A hieno[3,2-(^pyrimidin-4-ylamino}-3-methylbutan-1 -ol

(R)-2^2-[4-(7-Ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H^yrazino[2,3-cGa zepin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5- oxo-6J-dihydro-5H-5A hieno[3,2-(^pyrimidin-4-ylamino}-3-methylbutan-1 -ol

(R)-3-Methyl-2-[5-oxo-2-(4-pyrimidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5H-5A ⁴ -thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino]-butan-1 -ol

.4-{4-[4-((R)-1 -Hydroxymethyl-2-methylpropylamino)-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5 A ⁴ - thieno[3,2-c/]pyrimidin-2-yl]-piperazin-1 -yl}-pyridin-2-ol

(R)-3-Methyl-2-[5-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-6 ,7-dihydro-5H-5A ⁴ -thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino]-butan-1 -ol

(R)-2-{2-[4-(3-Dimethylaminopyridazin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A ⁴ - thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino}-3-methylbutan-1-ol

6-Chlor-4-{4-[4-((R)-1 -hydroxymethyl-2-methylpropylamino)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A ⁴ - thieno[3,2-c/]pyrimidin-2-yl]-piperazin-1 -yl}-pyridazin-3-ol

(R)-2-(2-{4-[6-(2-Ethoxyethoxy)-pyridazin-3-yl]-piperazin -1 -yl}-5-oxo-6,7-dihydro-5H- 5A ⁴ -thieno[3,2-rf|pyrimidin-4-ylamino)-3-methylbutan-1 -ol

(R)-3-Methyl-2-[5-oxo-2-(4-pyridazin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5H-5A ⁴ -thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino]-butan-1 -ol

{1 -[5-Oxo-2-(4-pyrimidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5/-/-5A ⁴ -thieno[3,2-c ]pyrimidin- 4-ylamino]-cyclopropyl}-methanol

{1 -[5-Oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5/-/-5A ⁴ -thieno[3,2-c/]pyrimidin-4- ylamino]-cyclopropyl}-methanol

(S)-1 -Methyl-5-[5-oxo-2-(4-pyrimidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5H-5A ⁴ -thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino]-piperidin-2-on

{2-[4-(5-Fluor-1 -methyl-1 /-/-benzoimidazol-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/- 5A ⁴ -thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)- amin

[5-Oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6J-dihydro^^

(tetrahydropyran-4-yl)-amin

(3-Fluorphenyl)-{2-[4-(4-methoxy-1 -methyl-1 /-/-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo- 6,7-dihydro-5/-/-5A ⁴ -thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl}-amin

{2-[4-(7-Ethyl-6 _! 7,8 _! 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-c/]azepin-2-yl)-piperazin -1 -yl]-5-oxo- 6 J-dihydro-5H-5A ⁴ -thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl}-(3-fluorphenyl)-amin

(3-Fluorphenyl)-[5-oxo-2-(4-pyrimidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5/-/-5A ⁴ -thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-yl]-amin

4-{4-[4-(3-Fluorphenylamino)-5-oxo-6 ,7-dihydro-5H-5A ⁴ -thieno[3,2-c/]pyrimidin-2-yl]- piperazin-1 -yl}-pyridin-2-ol

(3-Fluorphenyl)-[5-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5H-5A ⁴ -thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-yl]-amin 1 .33. (3-Fluorphenyl)-(2-{4-[4-(4-fluorphenyl)-thiazol-2-yl]-piper azin-1 -yl}-5-oxo-6,7-dihydro- 5/-/-5A ⁴ -thieno[3,2-c ]pyrimidin-4-yl)-amin

1 .34. [2-(4-Benzo[c ]isoxazol-3-yl-piperazin-1 -yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A ⁴ -thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-yl]-(3-fluorphenyl)-amin

1 .35. (R)-2-(2-{4-[4-(4-Fluorphenyl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1 -yl}-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A ⁴ - thieno[3,2-rf|pyrimidin-4-ylamino)-3-methylbutan-1-ol

1 .36. (R)-2-[2-(4-Benzo[c/]isoxazol-3-yl-piperazin-1 -yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A ⁴ -thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino]-3-methylbutan-1 -ol wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) umfasst.

Die oben genannten Verbindungen der Formel 1_ werden wie in den Synthesevorschriften im Detail beschrieben hergestellt.

Besonders bevorzugt sind im Rah men der vorliegenden Erfindung solche der oben genannten Arzneimittelkombinationen, die ausgewählt sind aus

2.1 und 1.1 ; 2.1 und 1.2; 2.1 und 1.3, 2.1 und 1.4; 2.1 und 1.5; 2.1 und 1.6; 2.1 und 1.7; 2.1 und 1.8, 2.1 und 1.9; 2.1 und 1.10; 2.1 und 1.11 ; 2.1 und 1.12; 2.1 und 1.13, 2.1 und 1.14; 2.1 und 1.15; 2.1 und 1.16; 2.1 und 1.17; 2.1 und 1.18, 2.1 und 1.19; 2.1 und 1.20; 2.1 und 1.21 ; 2.1 und 1.22; 2.1 und 1.23, 2.1 und 1.24; 2.1 und 1.25; 2.1 und 1.26; 2.1 und 1.27; 2.1 und 1.28, 2.1 und 1.29; 2.1 und 1.30; 2.1 und 1.31 ; 2.1 und 1.32; 2.1 und 1.33, 2.1 und 1.34;

2.1 und 1.35; 2.1 und 1.36;

2.2 und 1.1 ; 2.2 und 1.2; 2.2 und 1.3, 2.2 und 1.4; 2.2 und 1.5; 2.2 und 1.6; 2.2 und 1.7; 2.2 und 1.8, 2.2 und 1.9; 2.2 und 1.10; 2.2 und 1.11 ; 2.2 und 1.12; 2.2 und 1.13, 2.2 und 1.14; 2.2 und 1.15; 2.2 und 1.16; 2.2 und 1.17; 2.2 und 1.18, 2.2 und 1.19; 2.2 und 1.20; 2.2 und 1.21 ; 2.2 und 1.22; 2.2 und 1.23, 2.2 und 1.24; 2.2 und 1.25; 2.2 und 1.26; 2.2 und 1.27; 2.2 und 1.28, 2.2 und 1.29; 2.2 und 1.30; 2.2 und 1.31 ; 2.2 und 1.32; 2.2 und 1.33, 2.2 und 1.34;

2.2 und 1.35; 2.2 und 1.36;

2.3 und 1.1 ; 2.1 und 1.3; 2.1 und 1.3, 2.3 und 1.4; 2.3 und 1.5; 2.3 und 1.6; 2.3 und 1.7; 2.3 und 1.8, 2.3 und 1.9; 2.3 und 1.10; 2.3 und 1.11 ; 2.3 und 1.12; 2.3 und 1.13, 2.3 und 1.14; 2.3 und 1.15; 2.3 und 1.16; 2.3 und 1.17; 2.3 und 1.18, 2.3 und 1.19; 2.3 und 1.20; 2.3 und 1.21 ; 2.3 und 1.22; 2.3 und 1.23, 2.3 und 1.24; 2.3 und 1.25; 2.3 und 1.26; 2.3 und 1.27; 2.3 und 1.28, 2.3 und 1.29; 2.3 und 1.30; 2.3 und 1.31 ; 2.3 und 1.32; 2.3 und 1.33, 2.3 und 1.34;

2.3 und 1.35; 2.3 und 1.36;

2.4 und 1.1 ; 2.4 und 1.2; 2.4 und 1.3, 2.4 und 1.4; 2.4 und 1.5; 2.4 und 1.6; 2.4 und 1.7; 2.4 und 1.8, 2.4 und 1.9; 2.4 und 1.10; 2.4 und 1.11 ; 2.4 und 1.12; 2.4 und 1.13, 2.4 und 1.14; 2.4 und 1.15; 2.4 und 1.16; 2.4 und 1.17; 2.4 und 1.18, 2.4 und 1.19; 2.4 und 1.20; 2.4 und 1.21 ; 2.4 und 1.22; 2.4 und 1.23, 2.4 und 1.24; 2.4 und 1.25; 2.4 und 1.26; 2.4 und 1.27; 2.4 und 1.28, 2.4 und 1.29; 2.4 und 1.30; 2.4 und 1.31 ; 2.4 und 1.32; 2.4 und 1.33, 2.4 und 1.34;

2.4 und 1.35; 2.4 und 1.36;

2.5 und 1.1 ; 2.5 und 1.2; 2.5 und 1.3, 2.5 und 1.4; 2.5 und 1.5; 2.5 und 1.6; 2.5 und 1.7; 2.5 und 1.8, 2.5 und 1.9; 2.5 und 1.10; 2.5 und 1.11 ; 2.5 und 1.12; 2.5 und 1.13, 2.5 und 1.14; 2.5 und 1.15; 2.5 und 1.16; 2.5 und 1.17; 2.5 und 1.18, 2.5 und 1.19; 2.5 und 1.20; 2.5 und 1.21 ; 2.5 und 1.22; 2.5 und 1.23, 2.5 und 1.24; 2.5 und 1.25; 2.5 und 1.26; 2.5 und 1.27; 2.5 und 1.28, 2.5 und 1.29; 2.5 und 1.30; 2.5 und 1.31 ; 2.5 und 1.32; 2.5 und 1.33, 2.5 und 1.34;

2.5 und 1.35; 2.5 und 1.36;

2.6 und 1.1 ; 2.6 und 1.2; 2.6 und 1.3, 2.6 und 1.4; 2.6 und 1.5; 2.6 und 1.6; 2.6 und 1.7; 2.6 und 1.8, 2.6 und 1.9; 2.6 und 1.10; 2.6 und 1.11 ; 2.6 und 1.12; 2.6 und 1.13, 2.6 und 1.14; 2.6 und 1.15; 2.6 und 1.16; 2.6 und 1.17; 2.6 und 1.18, 2.6 und 1.19; 2.6 und 1.20; 2.6 und 1.21 ; 2.6 und 1.22; 2.6 und 1.23, 2.6 und 1.24; 2.6 und 1.25; 2.6 und 1.26; 2.6 und 1.27; 2.6 und 1.28, 2.6 und 1.29; 2.6 und 1.30; 2.6 und 1.31 ; 2.6 und 1.32; 2.6 und 1.33, 2.6 und 1.34;

2.6 und 1.35; 2.6 und 1.36;

2.7 und 1.1 ; 2.7 und 1.2; 2.7 und 1.3, 2.7 und 1.4; 2.7 und 1.5; 2.7 und 1.6; 2.7 und 1.7; 2.7 und 1.8, 2.7 und 1.9; 2.7 und 1.10; 2.7 und 1.11 ; 2.7 und 1.12; 2.7 und 1.13, 2.7 und 1.14; 2.7 und 1.15; 2.7 und 1.16; 2.7 und 1.17; 2.7 und 1.18, 2.7 und 1.19; 2.7 und 1.20; 2.7 und 1.21 ; 2.7 und 1.22; 2.7 und 1.23, 2.7 und 1.24; 2.7 und 1.25; 2.7 und 1.26; 2.7 und 1.27; 2.7 und 1.28, 2.7 und 1.29; 2.7 und 1.30; 2.7 und 1.31 ; 2.7 und 1.32; 2.7 und 1.33, 2.7 und 1.34;

2.7 und 1.35; 2.7 und 1.36;

2.8 und 1.1 ; 2.8 und 1.2; 2.8 und 1.3, 2.8 und 1.4; 2.8 und 1.5; 2.8 und 1.6; 2.8 und 1.7; 2.8 und 1.8, 2.8 und 1.9; 2.8 und 1.10; 2.8 und 1.11 ; 2.8 und 1.12; 2.8 und 1.13, 2.8 und 1.14; 2.8 und 1.15; 2.8 und 1.16; 2.8 und 1.17; 2.8 und 1.18, 2.8 und 1.19; 2.8 und 1.20; 2.8 und 1.21 ; 2.8 und 1.22; 2.8 und 1.23, 2.8 und 1.24; 2.8 und 1.25; 2.8 und 1.26; 2.8 und 1.27; 2.8 und 1.28, 2.8 und 1.29; 2.8 und 1.30; 2.8 und 1.31 ; 2.8 und 1.32; 2.8 und 1.33, 2.8 und 1.34; 2.8 und 1.35; 2.8 und 1.36.

Weiterhin besonders bevorzugt ist eine solche der obigen Arzneimittelkombinationen, bei der der PDE4-lnhibitor (1_) in einer Tagesdosis von 0,01 mg bis 50 mg, vorzugsweise von 0,1 mg bis 10 mg umfasst ist.

Ein weiterer besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung betrifft eine der oben genannten Arzneimittelkombinationen, bei der der EP4-Rezeptor-Antagonist (2) in einer Tagesdosis von 0,001 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise von 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht, stärker bevorzugt von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht eingesetzt wird.

Weiterhin besonders bevorzugt ist eine solche der obigen Arzneimittelkombinationen, bei der der EP4-Rezeptor-Antagonist (2) und der PDE4-lnhibitor (1_) in einem Gewichtsverhältnis von 1 :1 bis 200:1 , vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis von 10:1 bis 150:1 , besonders bevorzugt in einem Gewichtsverhältnis von 30:1 bis 100:1 eingesetzt werden.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines EP4- Rezeptor-Antagonisten (2) zur Reduzierung der Nebenwirkungen eines oder mehrerer PDE4-l nhibitoren bei der Behandlung einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Atemwegserkran ku ngen , Lu ngenerkran ku ngen , gastroi ntesti nalen Beschwerden, Erkrankungen wie auch entzündliche Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Krebserkrankungen und Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung einer Kombination enthaltend einen oder mehrere PDE4-lnhibitoren (1_) und wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) zur Behandlung einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Atemwegserkra n ku ngen , Lu ngen erkra n ku ngen , gastroi ntesti na len Beschwerden , Erkrankungen wie auch entzündliche Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Krebserkrankungen und Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems.

Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine der oben genannten Verwendungen, wobei der eine oder die mehreren PDE4-lnhibitoren eine Verbindung der allgemeinen Formel 1_ ist/sind,

1

worin X, R ¹ , R ² und R ³ wie vorstehend definiert sind.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die oben genannten Verwendungen eines EP4- Rezeptor-Antagonisten (2) bzw. einer Kombination enthaltend einen oder mehrere PDE4- Inhibitoren (1_) und wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) zur Behandlung einer Erkrankung ausgewählt aus COPD, chronischer Sinusitis, Asthma, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa.

In einer Variante der vorstehend genannten Verwendungen wird der PDE4-lnhibitor (1_) und der wenigstens eine EP4-Rezeptor-Antagonist (2) in einer einzigen gemeinsamen Formulierung gleichzeitig verabreicht. In einer anderen Variante der vorstehend genannten Verwendungen kann der PDE4-lnhibitor (1) und der wenigstens eine EP4-Rezeptor-Antagonist (2) jedoch auch in zwei separaten Formulierungen innerhalb eines zeitlichen Abstandes von 0 bis 6 Stunden voneinander versetzt verabreicht werden.

Bei dieser getrennten Applikation in zwei separaten Formulierungen kann die Formulierung enthaltend den PDE4-lnhibitor - insbesondere den PDE4-lnhibitor der Formel 1_ - eine orale oder inhalative Formulierung sein, ist aber vorzugsweise eine orale Formulierung, und die Formulierung enthaltend den wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) ist vorzugsweise eine orale Formulierung.

Weiterhin wird bei der Verwendung der Kombination in getrennten Formulierungen zur Herstellung einer Arzneimittelkombination zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen die Formulierung enthaltend den PDE4-lnhibitor - insbesondere des PDE4- Inhibitors der Formel 1_ - vorzugsweise einmal täglich und die Formulierung enthaltend den wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) vorzugsweise entweder einmal oder zweimal täglich verabreicht.

Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung der Kombination enthaltend einen oder mehrere PDE4-lnhibitoren - insbesondere einen oder mehrere der PDE4-lnhibitoren nach Formel 1_ - und enthaltend wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten (2) zur Herstellung einer Arzneimittelkombination zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen, wobei PDE4- Inhibitoren der allgemeinen Formel 1_ verwendet werden, worin

R H ist,

ein Rest aus

ein Rest ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

Insbesondere sind bei den oben genannten Verwendungen die PDE4-lnhibitoren der Formel 1 ausgewählt aus:

1 .1. (3-Fluorphenyl)-[5-oxo-2-(4-thiazol-2-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5H-5A ⁴ -thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-yl]-amin

1 .2. (R)-3-Methyl-2-[5-oxo-2-(4-thiazol-2-yl-piperazin-1-yl)-6,7- dihydro-5H-5A ⁴ -thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino]-butan-1 -ol

1 .3. [2-(4-Benzoxazol-2-yl-piperazin-1 -yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A ⁴ -thieno[3,2-c ]pyrimidin- 4-yl]-(3-fluorphenyl)-amin

1 .4. [2-(4-Benzoxazol-2-yl-piperazin-1 -yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A ⁴ -thieno[3,2-c ]pyrimidin-

4- yl]-(tetrahydropyran-4-yl)-amin

1 .5. (R)-2-{2-[4-(6-Chlorpyridazin-3-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A ⁴ - thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino}-3-methylbutan-1-ol

1 .6. {2-[4-(6-Chlorpyridazin-3-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A ⁴ -thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-yl}-(3-fluorphenyl)-amin

1 .7. (R)-2-[2-(4-Benzoxazol-2-yl-piperazin-1 -yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A ⁴ -thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino]-3-methylbutan-1 -ol

1 .8. (1 -{2-[4-(5-Chlorpyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A ⁴ -thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino}-cyclopropyl)-methanol

1 .9. {2-[4-(5-Chlorpyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A ⁴ -thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-amin

1 .10. {2-[4-(3-Dimethylaminopyridazin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A ⁴ - thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl}-(3-fluorphenyl)-amin

1 .1 1 .6-Chlor-4-{4-[4-(3-fluorphenylamino)-5-oxo-6 J-dihydro-5H-5A ⁴ -thieno[3,2-c/]pyrimidin-

2-yl]-piperazin-1 -yl}-pyridazin-3-ol

1 .12.2-{4-[6-(2-Ethoxyethoxy)-pyridazin-3-yl]-piperazin-1 -yl}-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A ⁴ - thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl)-(3-fluorphenyl)-amin

1 .13. (3-Fluorphenyl)-[5-oxo-2-(4-pyridazin-4-yl-piperazin-1 -yl)- 6,7-dihydro-5/-/-5A ⁴ - thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl]-amin

1 .14. (R)-2-{2-[4-(4-Methoxy-1 -methyl-1 /-/-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7- dihydro-5/-/-5A ⁴ -thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino}-3-methylbutan-1 -ol

1 .15. (R)-2-{2-[4-(7-Ethyl-6 _! 7,8 _! 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-c ]azepin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-

5- 0X0-6 J-dihydro-5H-5A ⁴ -thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino}-3-methylbutan-1 -ol . (R)-3-Methyl-2-[5-oxo-2-(4-pyrimidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5H-5A ⁴ - thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino]-butan-1 -ol

.4-{4-[4-((R)-1 -Hydroxymethyl-2-methylpropylamino)-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5 A ⁴ - thieno[3,2-c/]pyrimidin-2-yl]-piperazin-1 -yl}-pyridin-2-ol

. (R)-3-Methyl-2-[5-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-6,7- dihydro-5H-5A ⁴ -thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino]-butan-1 -ol

. (R)-2-{2-[4-(3-Dimethylaminopyridazin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A ⁴ - thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino}-3-methylbutan-1-ol

.6-Chlor-4-{4-[4-((R)-1 -hydroxymethyl-2-methylpropylamino)-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/- 5A ⁴ -thieno[3,2-c/]pyrimidin-2-yl]-piperazin-1 -yl}-pyridazin-3-ol

. (R)-2-(2-{4-[6-(2-Ethoxyethoxy)-pyridazin-3-yl]-piperazin-1 -yl}-5-oxo-6,7-dihydro-5H- 5A ⁴ -thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino)-3-methylbutan-1 -ol

. (R)-3-Methyl-2-[5-oxo-2-(4-pyridazin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5H-5A ⁴ - thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino]-butan-1 -ol

. {1 -[5-Oxo-2-(4-pyrimidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5H-5A ⁴ -thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino]-cyclopropyl}-methanol

. {1 -[5-Oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5/-/-5A ⁴ -thieno[3,2-c/]pyrimidin- 4-ylamino]-cyclopropyl}-methanol

. (S)-1 -Methyl-5-[5-oxo-2-(4-pyrimidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5H-5A ⁴ - thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino]-piperidin-2-on

. {2-[4-(5-Fluor-1 -methyl-1 /-/-benzoimidazol-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/- 5A ⁴ -thieno[3,2-rf|pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)- amin

. [5-Oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5/-/-5A ⁴ -thieno[3,2-c ]pyrimidin-4- yl]-(tetrahydropyran-4-yl)-amin

. (3-Fluorphenyl)-{2-[4-(4-methoxy-1 -methyl-1 /-/-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5- oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A ⁴ -thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl}-amin

. {2-[4-(7-Ethyl-6 _! 7,8 _! 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-c/]azepin-2-yl)-piperazin -1 -yl]-5-oxo- 6 J-dihydro-5H-5A ⁴ -thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl}-(3-fluorphenyl)-amin

. (3-Fluorphenyl)-[5-oxo-2-(4-pyrimidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5/-/-5A ⁴ - thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl]-amin

.4-{4-[4-(3-Fluorphenylamino)-5-oxo-6 ,7-dihydro-5H-5A ⁴ -thieno[3,2-c/]pyrimidin-2-yl]- piperazin-1 -yl}-pyridin-2-ol

. (3-Fluorphenyl)-[5-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5H-5A ⁴ -thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-yl]-amin

. (3-Fluorphenyl)-(2-{4-[4-(4-fluorphenyl)-thiazol-2-yl]-piper azin-1 -yl}-5-oxo-6,7-dihydro- 5/-/-5A ⁴ -thieno[3,2-c ]pyrimidin-4-yl)-amin

. [2-(4-Benzo[c ]isoxazol-3-yl-piperazin-1 -yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A ⁴ -thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-yl]-(3-fluorphenyl)-amin 1 .35. (R)-2-(2-{4-[4-(4-Fluorphenyl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1 -yl}-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A ⁴ - thieno[3,2-(^pyrimidin-4-ylamino)-3-methylbutan-1-ol

1 .36. (R)-2-[2-(4-Benzo[c/]isoxazol-3-yl-piperazin-1 -yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A ⁴ -thieno[3,2- <^pyrimidin-4-ylamino]-3-methylbutan-1 -ol.

Bei diesen oben genannten Verwendungen sind die EP4-Rezeptor-Antagonisten (2)

vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

[N-{[4-(5,9-Diethoxy-6-oxo-6,8-dihydro-7H-pyrTolo[3,4-g] chinolin-7yl)-3- methylbenzyl]sulfonyl}-2-(2-methoxyphenyl)acetamid] (2.1 );

5-Butyl-2,4-dihydro-4-[[2'-[N-(3-methyl-2-thiophen-carbonyl) sulfamoyl]biphenyl-4-yl]methyl]-2- [(2-trifluoromethyl)phenyl]-1 , 2, 4-triazol-3-on (2.2);

(4-{(1 S)-1 -[({5-chloro-2-[(4-fluorophenyl)oxy]phenyl}carbonyl)amino]et hyl}benzoesäure (2.3); N-[({2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethyl-1 H-imidazo [4,5-c]pyridin-1 -yl)phenyl]ethyl}amino)carbonyl]-4- methylbenzol Sulfonamid (2.4);

4-[[4-(5-methoxy-2-pyridinyl)phenoxy]methyl]-5-methyl-N-[(2- methylphenyl)sulfonyl]-2- Furancarboxamid (2.5);

1 1 alpha, 15alpha-Dihydroxy-16-(3-methoxymethylphenyl)-9-oxo-17, 18,19, 20-tetranor-5-thia- 13(E) Prostansäuremethylester (2.6);

4-cyano-2-[[2-(4-fluoro-1 -naphthalenyl)-1 -oxopropyl]amino]-Benzolbutansäure (2.7) und N-{2-[4-(4,9-diethoxy-1 -oxo-1 ,3-dihydro-2H-benzo[f]isoindol-2-yl)phenyl]acetyl}benzene sulphonamide (2.8)

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird bei diesen oben genannten Verwendungen der PDE4-lnhibitor der allgemeinen Formel 1_ in einer Tagesdosis von 0,01 mg bis 50 mg eingesetzt wird.

In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird bei diesen oben genannten Verwendungen der EP4-Rezeptor-Antagonist (2) in einer Tagesdosis von 0,001 bis 100 mg/kg Körpergewicht eingesetzt, vorzugsweise in einer Tagesdosis von 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht, stärker bevorzugt in einer Tagesdosis von 0, 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht eingesetzt.

In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden bei diesen oben genannten Verwendungen der EP4-Rezeptor-Antagonist (2) und der PDE4-lnhibitor (1_) in einem Gewichtsverhältnis von 1 :1 bis 200:1 , vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis von 10:1 bis 150:1 , besonders bevorzugt in einem Gewichtsverhältnis von 30:1 bis 100:1 eingesetzt. Insbesondere betrifft die Erfindung die oben genannten Verwendungen, bei denen die oder zumindest eine oder mehrere der PDE4-lnhibitor-vermittelten Nebenwirkungen in erheblichem Ausmaß reduziert oder völlig vermieden wird im Vergleich zu einer alleinigen Applikation des in der Arzneimittelkombination verwendeten PDE4-lnhibitors.

Insbesondere betrifft die Erfindung weiterhin die Verwendung von EP4-Rezeptor- Antagonisten, vorzugsweise wie vorstehend definiert und bevorzugt definiert, zur Reduktion oder Vermeidung einer oder mehrerer PDE4-lnhibitor-vermittelter Nebenwirkungen.

Diese PDE4-lnhibitor-vermittelten Nebenwirkungen sind vorzugsweise ausgewählt aus Körpergewichtsverlust, Milzgewichtsverlust Leukozytose, Neutrophilie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und mesenterer Vaskulitis Diese PDE4-lnhibitor-vermittelten Nebenwirkungen sind stärker bevorzugt ausgewählt aus Körpergewichtsverlust, Milzgewichtsverlust, Leukozytose, Neutrophilie und mesenterer Vaskulitis.

SYNTHESEVORSCHRIFTEN

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach folgendem allgemeinen Syntheseschema hergestellt werden, wobei die Substituenten der allgemeinen Formeln (I), (II), (III) und (IV) die zuvor genannten Bedeutungen haben . Diese Verfahren sind als Erlä uteru n g d er Erfi nd u ng zu verstehen oh n e selbige auf deren Gegenstand zu beschränken.

ALLGEMEINE SYNTHESE SCHEMA

1 . SYNTHESE VON (3-FLUORPHENYL)-[5-OXO-2-(4-THIAZOL-2-YL-PIPERAZIN-1 - YL)-6,7-DIHYDRO-5H-5A ⁴ -THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YL]-AMIN (BEISPIEL 1.1 )

1 .1 (2-Chlor-6,7-dihydrothieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl)-(3-fluorph enyl)-amin (111-1 )

(MM)

4 g (II) werden in 15 ml Dimethylformamid vorgelegt, anschliessend werden 4,5 ml

Diisopropylethylamin und dann 2,5 ml 3-Fluorphenylamin zugegeben. Das

Reaktionsgemisch wird bei 120°C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, erhitzt und nach Abkühlen eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert und chromatographisch (Kieselgel, Petrolether/Essigester 80/20 bis 60/40) gereinigt. 2,6 g (111-1 ) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC (Methode A): RT = 3,27 min.

2-Chlor-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5 \ hieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl)-(3-fluorphenyl)-amin

(IV-1)

0,102 g S-(-)-1 ,1 '-Bi-2-naphtol werden in 0,5 ml Chloroform unter Argon vorgelegt, dann 0,052 ml Titan(IV)-isopropylat und 0,064 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Suspension von 0,5 g (III- 1 ) in 25 ml Chloroform zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -27-4°C abgekühlt und nach 20 Minuten werden 0,323 ml tert-Butylhydroperoxid 5-6 M in Decan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei -2/-4°C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, weitergerührt und mit Wasser versetzt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert und chromatographisch (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 100/0 bis 95/5) gereinigt. 0,47 g (IV-1 ) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,16 min.

1 .3 (3-Fluorphenyl)-[5-oxo-2-(4-thiazol-2-yl-piperazin-1 -yl)-6,7-dihydro-5H-5A ⁴ -thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-yl]-amin (Beispiel 1.1 )

0,2 g (IV-1 ) wird in 3 ml Dioxan vorgelegt, 240 μΙ Diisopropylethylamin und 0,24 g 1 -Thiazol- 2-yl-piperazin werden zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird bei 120°C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, in der Mikrowelle erhitzt und mit Wasser versetzt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und chromatographisch (Kieselgel, Essigester/Methanol 100/0 bis 80/20) gereinigt. 0,17 g Beispiel 1.1 werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,07 min.

2. SYNTHESE VON (R)-3-METHYL-2-[5-OXO-2-(4-THIAZOL-2-YL-PIPERAZIN-1 -YL)- 6,7-DIHYDRO-5H-5A ⁴ -THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-4-YLAMINO]-BUTAN-1 -OL (BEISPIEL 1.2)

2.1 (R)-2-(2-Chlor-6,7-dihydro-thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino )-3-methyl-butan-1 -ol (III- 2):

(1114)

7,2 g 2,4-Dichlor-6,7-dihydro-thieno[3,2-c/]pyrimidin (II) werden in 36 ml Dioxan vorgelegt, anschliessend werden 18 ml Diisopropylethylamin und dann 6,1 g (R)-(-)-2-Amino-3-Methyl- 1 -butanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 100°C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, erhitzt und nach Abkühlen eingedampft. Der Rückstand wird mit

Petrolether/Essigester 9:1 im Ultraschallbad behandelt und der Feststoff abgesaugt und getrocknet. 8,3 g (III-2) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC (Methode A): RT = 2,75 min

2.2 (R)-2-(2-Chlor-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A ⁴ -thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino)-3-methyl- butan-1 -ol (IV-2) :

(IV-2)

4,1 g S-(-)-1 ,1 '-Bi-2-naphtol werden in 15 ml Chloroform unter Argon vorgelegt, dann 0,44 ml Titan(IV)-isopropylat und 0,54 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Suspension von 4,1 g (III-2) in 107 ml Dichlormethan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -2°C abgekühlt und nach 30 Minuten werden 2,7 ml tert-Butylhydroperoxid 5-6 M in Decan zugetropft. Das

Reaktionsgemisch wird bei -2 °C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, weitergerührt und mit NH ₄ OH basisch gestellt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert und

chromatographisch (Kieselgel, Essigester/Methanol 100/0 bis 86/14) gereinigt. 2,45 g (IV-2) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 0,98 min

2.3 (R)-3-Methyl-2-[5-oxo-2-(4-thiazol-2-yl-piperazin-1-yl)-6,7- dihydro-5H-5A ⁴ -thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino]-butan-1 -ol (Beispiel 1.2)

Ausgehend von 0,2 g (IV -2) und 0,245 g 1 -Thiazol-2-yl-piperazin werden 0,13 g Beispiel 1.2 analog zu Beispiel 1 .1 (siehe 1 .3) hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert und chromatographisch (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 100/0 bis 90/10) gereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 0,87 min.

3. SYNTHESE VON [2-(4-BENZOXAZOL-2-YL-PIPERAZIN-1 -YL)-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5A ⁴ -THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-4-YL]-(3-FLUORPHENYL)-AMIN (BEISPIEL

Ausgehend von 0,2 g (IV-1 ) (siehe 1 .2) und 0,287 g 2-Piperazin-1 -yl-benzoxazol werden 0,31 g Beispiel 1.3 analog zu Beispiel 1 .1 (siehe 1 .3) hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und das Produkt abgesaugt. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,23 min.

4. SYNTHESE VON [2-(4-BENZOXAZOL-2-YL-PIPERAZIN-1 -YL)-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5A ⁴ -THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-4-YL]-(TETRAHYDROPYRAN-4-YL)- AMIN (BEISPIEL 1.4)

4.1 (2-Chlor-6,7-dihydrothieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl)-(tetrahydr opyran-4-yl)-amin

(III-3):

0,68 g (II) werden in 6 ml Dioxan vorgelegt, anschliessend werden 1 ,72 ml

Diisopropylethylamin und dann 0,6 g 4-Aminotetrahydropyran zugegeben. Das

Reaktionsgemisch wird bei 130°C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, erhitzt und nach Abkühlen eingedampft. Das Produkt wird mit Wasser im Ultraschallbad behandelt und der Feststoff abgesaugt und getrocknet. 0,66 g (III-3) werden erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,08 min.

4.2 (2-Chlor-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A ⁴ -thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl)-(tetrahydropyran-4-yl)- amin (IV-3):

0,14 g S-(-)-1 ,1 '-Bi-2-naphtol werden in 5 ml Chloroform unter Argon vorgelegt, dann 0,072 ml Titan(IV)-isopropylat und 0,087 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Suspension von 0,66 g (III-3) in 25 ml Chloroform zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -10°C abgekühlt und nach 60 Minuten werden 0,444 ml tert-Butylhydroperoxid 5-6 M in Decan zugetropft. Das

Reaktionsgemisch wird bei -10 bis -4°C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, weitergerührt und mit Wasser versetzt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert und

chromatographisch (Kieselgel, Essigester/Methanol 100/0 bis 80/20) gereinigt. 0,42 g (IV-3) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 0,94 min.

4.3 [2-(4-Benzoxazol-2-yl-piperazin-1 -yl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A ⁴ -thieno[3,2-c ]pyrimidin- 4-yl]-(tetrahydropyran-4-yl)-amin (Beispiel 1.4)

Ausgehend von 0,2 g (IV-3) und 0,315 g 2-Piperazin-1 -yl-benzoxazol werden 0,3 g Beispiel 1.4 analog zu Beispiel 1.3 (siehe 3.) hergestellt und aufgearbeitet. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,04 min. 5. SYNTHESE VON (R)-2-{2-[4-(6-CHLORPYRIDAZIN-3-YL)-PIPERAZIN-1 -YL]-5- OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5A ⁴ -THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-3-METHYLBUTAN-1 -

Ausgehend von 0,2 g (IV -2) (siehe 2.2) und 0,287 g 3-Chlor-6-piperazin-1 -yl-pyridazin, werden 0,257g Beispiel 1.5 analog zu Beispiel 1 .3 (siehe 3.) hergestellt und aufgearbeitet. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 0,98 min.

6. SYNTHESE VON {2-[4-(6-CHLORPYRIDAZIN-3-YL)-PIPERAZIN-1 -YL]-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5A ⁴ -THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-4-YL}-(3-FLUORPHENYL)-AMIN (BEISPIEL 1.6)

Ausgehend von 0,2 g (IV-1 ) (siehe 1 .2) und 0,28 g 3-Chlor-6-piperazin-1 -yl-pyridazin, werden 0,31 g Beispiel 1.6 analog zu Beispiel 1.3 (siehe 3.) hergestellt. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,12 min.

7. SYNTHESE VON (R)-2-[2-(4-BENZOXAZOL-2-YL-PIPERAZIN-1 -YL)-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5A ⁴ -THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-4-YLAMINO]-3-METHYLBUTAN-1 -OL

(BEISPIEL 1.7)

Ausgehend von 0,2 g (IV -2) (siehe 2.2) und 0,313 g 2-Piperazin-1 -yl-benzoxazol werden 0,16 g Beispiel 1.7 analog zu Beispiel 1 .1 (siehe 1 .3) hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert und

chromatographisch ( Kieselgel, Essigester/Methanol 100/0 bis 80/20) gereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,06 min.

8. SYNTHESE VON (1 -{2-[4-(5-CHLORPYRIDIN-2-YL)-PIPERAZIN-1 -YL]-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5A ⁴ -THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-CYCLOPROPYL)-METHA NOL (BEISPIEL 1.8)

8.1 (l -Hydroxymethylcyclopropyl)-carbamidsäure ie/f-butylester:

1 g 1 -(BOC-amino)-cyclopropancarbonsäure wird in 20 ml Dimethoxyethan gelöst und auf - 70°C abgekühlt. Dann werden 0,65 ml N-Methylmorpholin zugegeben und 0,71 ml

Isobutylchloroformiat in 5 ml Dimethoxyethan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird auf - 5°C erwärmt. Der Niederschlag wird abgesaugt. Das Eluat wird auf -15°C abgekühlt und 0,303 g Natriumborhydrid werden langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser versetzt und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. 1 ,04 g Produkt werden als Feststoff erhalten. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO): 1 ,36 (9H, s); 0,61 (2H, t); 0,52 (2H, t).

8.2 1 -Aminocyclopropanmethanol:

1 ,04 g (l -Hydroxymethylcyclopropyl)-carbamidsäure ie f-butylester werden in 5 ml Dioxan vorgelegt. 2,5 ml HCl in Dioxan (4 mol/l) werden zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 15 h gerührt. Das Lösungsmittel wird zur Hälfte eingedampft und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. 0,5 g Produkt werden als Hydrochlorid erhalten. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO): 5,27 (1 H, t); 0,91 (2H, t); 0,71 (2H, t).

8.3 [1 -(2-Chlor-6,7-dihydrothieno[3,2-c ]pyrimidin-4-ylamino)-cyclopropyl]-methanol (III-4)

(IM-4)

1 ,4 g (II) werden in 10 ml Dioxan vorgelegt, erst werden 3,6 ml Diisopropylethylamin, dann 1 g 1 -Aminocyclopropanmethanol (siehe 8.2) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 160°C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, erhitzt und nach Abkühlen eingedampft.

Der Rückstand wird mit Cyclohexan/Essigester (8:2) im Ultraschallbad behandelt und der Feststoff abgesaugt und getrocknet. 1 ,24 g (III-4) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,01 min.

8.4 [1 -(2-Chlor-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A hieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino)-cyclopropyl]- methanol (IV-4) :

(IV-4)

0,28 g S-(-)-1 ,1 '-Bi-2-naphtol werden in 20 ml Chloroform unter Argon vorgelegt, dann werden 0,14 ml Titan(IV)-isopropylat und 0,17 ml Wasser zugegeben. Das

Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Suspension von 1 ,2 g (III-4) in 40 ml Dichlormethan und 2 ml Methanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -5°C abgekühlt und nach 30 Minuten werden 0,91 ml tert- Butylhydroperoxid 5-6 M in Decan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei -5 °C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, weitergerührt und mit NH ₄ OH basisch gestellt. Die Wasserphase wird wird mit Dichlormethan gewaschen und gefriergetrocknet. 1 g (IV-4) wird als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A ) RT = 0,85 min.

8.5 (1 -{2-[4-(5-Chlorpyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A ⁴ -thieno[3,2- c/]pyrimidin-4-ylamino}-cyclopropyl)-methanol (Beispiel 1.8)

0,1 g (IV -4) wird in 3 ml N-Methyl-2-pyrrolidon vorgelegt, anschliessend werden 182 μΙ Diisopropylethylamin und 0,08 g 1 -(5-Chlorpyridin-2-yl)-piperazin zugefügt. Das

Reaktionsgemisch wird bei 120°C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, in der Mikrowelle erhitzt. Das Produkt wird chromatographisch (präparative HPLC, Methode A) gereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1 ,09 min.

9. SYNTHESE VON {2-[4-(5-CHLORPYRIDIN-2-YL)-PIPERAZIN-1 -YL]-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5A ⁴ -THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-4-YL}-(TETRAHYDROPYRAN-4-YL)- AMIN (

Ausgehend von 0,1 1 g (IV-3) (siehe 4.2) und 0,083 g 1 -(5-Chlorpyridin-2-yl)-piperazin werden 0,14 g Beispiel 1.9 analog zu Beispiel 1 .8 (siehe 8.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode B): RT = 1 ,14 min.

10. SYNTHESE VON {2-[4-(3-DIMETHYLAMINOPYRIDAZIN-4-YL)-PIPERAZIN-1 -YL]-5- OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5A ⁴ -THIENO[3,2-D]PYRIMIDIN-4-YL}-(3-FLUORPHENYL)-AMIN (BEISPIEL 1.10)

10.1 3,4,6-Trichlorpyridazin

44 g 3,6-Dichlorpyridazin und 22 g Aluminiumtrichlorid werden auf 140°C erwärmt. Bei dieser Temperatur werden 10,6 I Chlor über 4 Stunden in das Reaktionsgemisch eingeleitet. Nach dem Abkühlen wird das Produkt mit Toluol extrahiert, mit einer 10%igen Natriumchlorid Lösung gewaschen und destilliert (Kp = 127 - 129°C). Es werden 44,1 g Produkt erhalten.

10.2 3,6-Dichlor-4-piperazin-1 -yl-pyridazin

18 g 3,4,6-Trichlor-pyridazin und 34 g Piperazin werden in 100 ml Ethanol suspendiert und bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt. 500 ml Wasser werden zu der Mutterlauge zugegeben und das ausgefallene Produkt wird abgesaugt. 14 g Produkt werden als Feststoff erhalten. Smp = 1 1 1 -1 15°C.

10.3 (6-Chlor-4-piperazin-1 -yl-pyridazin-3-yl)-dimethylamin

23 g 3, 6-Dichlor-4-piperazin-1 -yl-pyridazin und 45 g Dimethylamin werden in 200 ml

Methanol suspendiert und 4 Stunden bei 100°C autoklaviert. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft und das Produkt mit Chloroform extrahiert und mit Natronlauge gewaschen. Das Hydrochlorid wird mit einer etherischen HCl Lösung gefällt. 27 g Produkt werden erhalten. Smp = 291 °C.

10.4 Dimethyl-(4-piperazin-1 -yl-pyridazin-3-yl)-amin (V-1 )

(V-1)

9,4 g (6-Chlor-4-piperazin-1 -yl-pyridazin-3-yl)-dimethylamin Hydrochlorid und 7,3 g

Natriumacetat werden in 150 ml Methanol suspendiert und mit 1 g Pd/C 10% bei

Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt, das Filtrat zur Trockne

eingedampft und das Produkt mit Chloroform extrahiert und mit Natronlauge gewaschen. Das Hydrochlorid wird mit einer etherischen HCl Lösung gefällt. 7 g (V-1 ) werden erhalten. Smp = 335°C.

10.5 {2-[4-(3-Dimethylaminopyridazin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5A ⁴ - thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl}-(3-fluorphenyl)-amin (Beispiel 1.10)

(IV-1 ) (siehe 1 .2) (0,1 mmol) wird in 750 μΙ N-Methyl-2-pyrrolidon (NMP) und 50 μΙ

Diisopropylethylamin vorgelegt, mit einer Lösung von (V-1 ) (0,1 mmol) in 400μΙ NMP versetzt und 30 min bei 120°C in der Mikrowelle erhitzt. Anschliessend werden 600 μί DMF zugesetzt, die Reaktionslösung wird chromatographisch (praparative HPLC-MS, Methode A) aufgereinigt und die Produktfraktionen gefriergetrocknet. Beispiel 1.10 wird als Trifluoracetat erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,61 min.

1 1 . SYNTHESE VON 6-CHLOR-4-{4-[4-(3-FLUORPHENYLAMINO)-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5A ⁴ -THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-2-YL]-PIPERAZIN-1 -YL}-PYRIDAZIN-3-OL (BEISPIEL 1.11 )

(6-Chlor-4-piperazin-1 -yl-pyridazin-3-yloxy)-ethanol

23 g 3,6-Dichlor-4-piperazin-1 -yl-pyridazin (siehe 10.2) werden in 100 ml Ethylenglycol suspendiert und zu einer Suspension von 2,3 g Natrium in 100 ml Ethylenglycol getropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 100°C erhitzt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Acetonitril suspendiert und der Feststoff abgesaugt. Die Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft, das Produkt mit Dichlormethan extrahiert und mit konz. NaOH gewaschen. Das Produkt wird in Ethanol suspendiert und als Fumarat mit Fumarsäure gefällt. 13 g Produkt werden erhalten. Smp = 179°C

1 1 .2 6-Chlor-4-piperazin-1 -yl-pyridazin-3-ol (V-2)

(V-2)

15 g (6-Chlor-4-piperazin-1 -yl-pyridazin-3-yloxy)-ethanol Fumarat werden in 90 ml

Bromwasserstoff (48%) suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß gerührt und zur Trockne eingedampft. 19 g Produkt werden als Hydrobromid erhalten. Smp = 35°C.

1 1.3 6-Chlor-4-{4-[4-(3-fluorphenylamino)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A ⁴ -thieno[3,2-c/]pyrimidin- 2-yl]-piperazin-1 -yl}-pyridazin-3-ol (Beispiel 1.11 )

Ausgehend von (IV-1 ) (siehe 1.2) und (V-2) wird Beispiel 1.11 analog zu Beispiel 1 .10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,86 min. 12. SYNTHESE VON (2-{4-[6-(2-ETHOXYETHOXY)-PYRIDAZIN-3-YL]-PIPERAZIN-1 - YL}-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5A ⁴ -THIENO[3,2-t/lPY IMIDIN-4-YL)-(3-FLUORPHENYL)- AMIN (BEISPIEL 1.12)

12.1 3-Ethoxyethoxy-6-piperazin-1 -yl-pyridazin (V-3)

18 g 3-Chlor-6-piperazin-1 -yl-pyridazin und 30 g Kaliumhydroxid in 30 ml Wasser werden in 180 ml Ethylglycol suspendiert und 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das

Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird mit Diethylether extrahiert, einer konzentrierten Kaliumcarbonat Lösung gewaschen und destilliert (Kp = 190°C). 18 g (V-3) werden erhalten.

12.2 (2-{4-[6-(2-Ethoxyethoxy)-pyridazin-3-yl]-piperazin-1 -yl}-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A ⁴ - thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl)-(3-fluorphenyl)-amin (Beispiel 1.12)

Ausgehend von (IV-1 ) (siehe 1.2) und (V-3) wird Beispiel 1.12 als Trifluoracetat analog zu Beispiel 1.10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,66 min.

13. SYNTHESE VON (3-FLUORPHENYL)-[5-OXO-2-(4-PYRIDAZIN-4-YL-PIPERAZIN- 1 -YL)-6,7-DIHYDRO-5H-5A ⁴ -THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YL]-AMIN (BEISPIEL 1.13) 13.1 4-Piperazin-1 -yl-pyridazin (V-4)

(V-4)

9,3 g 3,6-Dichlor-4-piperazin-1 -yl-pyridazin (siehe 10.2) und 6,5 g Natriumacetat werden in 100 ml Methanol suspendiert und mit 1 g Pd/C 10% und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert, mit Natronlauge gewaschen und als Hydrochlorid mit einer etherischen HCl Lösung gefällt. 8,6 g (V-4) werden erhalten. Smp > 300°C.

13.2 (3-Fluorphenyl)-[5-oxo-2-(4-pyridazin-4-yl-piperazin-1 -yl)- 6,7-dihydro-5/-/-5A ⁴ - thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl]-amin (Beispiel 1.13)

Ausgehend von (IV-1 ) (siehe 1.2) und (V-4) wird Beispiel 1.13 als Trifluoracetat analog zu Beispiel 1.10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,54 min.

14. SYNTHESE VON (R)-2-{2-[4-(4-METHOXY-1 -METHYL-1 H-BENZIMIDAZOL-2-YL)- PIPERAZIN-1 -YL]-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5A ⁴ -THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-3- METHYLBUTAN-1 -OL TRIFLUORACETAT (BEISPIEL 1.14)

14.1 (3-Methoxy-2-nitrophenyl)-carbamidsäure ie/f-butylester

10 g 3-Methoxy-2-nitrobenzoesäure und 7 ml Triethylamin werden in 100 ml ie/f-Butanol vorgelegt und 1 1 ml Diphenylphosphorylazid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird dann 6 Stunden unter Rückfluß gerührt und zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird mit Essigester extrahiert, mit einer10% igen Zitronensäure, einer gesättigten

Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten Natriumchlorid Lösung gewaschen. 12,4 g Produkt werden als Feststoff werden erhalten. Smp = 90°C.

14.2 (3-Methoxy-2-nitrophenyl)-methyl-carbamidsäure ie f-butylester

12.2 g (3-Methoxy-2-nitrophenyl)-methyl-carbamidsäure ie f-butylester werden in 80 ml Dimethylformamid vorgelegt und bei 0°C gekühlt. 2,4 g Natriumhydrid (50% ig in Mineralöl) werden langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 0°C gerührt. Dann werden 3,1 ml Methyliodid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei

Raumtemperatur gerührt und mit Wasser versetzt. Das Produkt wird mit Essigester extrahiert. 12.5 g Produkt werden als Öl erhalten.

14.3 (3-Methoxy-2-nitrophenyl)-methylamin

N0 ₂ boc

12,5 g (3-Methoxy-2-nitrophenyl)-methyl-carbamidsäure ie/f-butylester und 78 ml Salzsäure (4 M) werden in 300 ml Essigester suspendiert und 5 Stunden bei 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat Lösung versetzt und das Produkt mit Essigester extrahiert. 7,5 g Produkt werden als Feststoff erhalten. Smp = 58-59°C.

14.4 3-Methoxy-/V ¹ -methylbenzol-1 ,2-diamin

7,4 g (3-Methoxy-2-nitrophenyl)-methylamin werden in 150 ml Essigester suspendiert und mit 1 g Pd/C 10% bei einem Druck von 50 psi und Raumtemperatur hydriert. Nach 4,5 Stunden wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat zur Trockne eingdampft. 5,9 g des Produktes werden als Öl erhalten. 14.5 4-Methoxy-1 -methyl-1 ,3-dihydrobenzimidazol-2-on

5,9 g 3-Methoxy-N1 -methylbenzol-1 ,2-diamin werden in 70 ml Tetrahydrofuran suspendiert und 6,3 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser versetzt und das Produkt mit Essigester extrahiert. 3,9 g Produkt als Feststoff werden erhalten.

14.6 2-Chlor-4-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol

3,7 g 4-Methoxy-1 -methyl-1 ,3-dihydrobenzimidazol-2-on werden in 15 ml

Phosphoroxychlorid suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gerührt, langsam mit Eiswasser versetzt und mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt. 3,6 g Produkt werden als Feststoff erhalten. Smp = 1 18 - 1 19°C.

14.7 4-Methoxy-1 -methyl-2-piperazin-1 -yl-1 -benzimidazol (V-5)

2 g 2-Chlor-4-methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol und 4,4 g Piperazin werden in 20 ml n- Butanol suspendiert und 5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft und das Produkt chromatographisch (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol 10:1 ) gereinigt. 1 ,6 g (V-5) werden als Feststoff erhalten. Smp = 147°C.

14.8 (R)-2-{2-[4-(4-Methoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7- dihydro-5/-/-5A ⁴ -thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino}-3-methylbutan-1 -ol (Beispiel 1.14)

Ausgehend von (IV-2) (siehe 2.2) und (V-5) wird Beispiel 1.14 als trifluoracetat analog zu Beispiel 1.10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,5 min.

15. SYNTHESE VON (R)-2-{2-[4-(7-ETHYL-6,7,8,9-TETRAHYDRO-5/-/-PYRAZINO[2,3- d]AZEPIN-2-YL)-PIPERAZIN-1 -YL]-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5A ⁴ -THIENO[3,2- d]PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-3-METHYLBUTAN-1 -OL (BEISPIEL 1.15)

15.1 2-Chlor-7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-c/]azepin

26,5 g 7-Ethyl-6 _! 7,8 _! 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-c/]azepin-2-ylamin (US4409220) werden in 130 ml konz. Salzsäure suspendiert, mit 0,1 g Kupfer(l)bromid versetzt und auf -5°C abgekühlt. Eine Suspension von 1 1 g Natriumnitrit in 14 ml Wasser wird langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und fast zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird langsam auf Eiswasser und Kaliumcarbonat gegeben. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert und als Hydrochlorid mit einer etherischen HCl Lösung gefällt. 14,3 g Produkt werden erhalten. Smp = 258 - 262°C

15.2 7-Ethyl-2-piperazin-1 -yl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-c ]azepin (V-6)

(V-6)

3 g 2-Chlor-7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin werden mit 23,3 g Piperazin versetzt und 5 Stunden bei 145°C erhitzt. Überschüssiges Piperazin wird abdestilliert und der Rückstand mit Dichlormethan und Methanol behandelt. Ausgefallenes Produkt wird abgesaugt und chromatographisch (Alox, Dioxan/Toluol/Methanol/ NH ₄ OH 50/20/20/2) gereinigt. 1 ,95 g Produkt werden erhalten.

15.3 (R)-2-{2-[4-(7-Ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-c ]azepin-2-yl)-piperazin-1 -yl]- 5-0X0-6, 7-dihydro-5/-/-5A ⁴ -thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino}-3-methylbutan-1 -ol (Beispiel 1.15)

Ausgehend von (IV -2) (siehe 2.2) und (V-6) wird Beispiel 1.15 als Trifluoracetat analog zu Beispiel 1.10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,38 min.

16. SYNTHESE VON (R)-3-METHYL-2-[5-OXO-2-(4-PYRIMIDIN-4-YL-PIPERAZIN-1 - YL)-6,7-DIHYDRO-5H-5A ⁴ -THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YLAMINO]-BUTAN-1 -OL (BEISPIEL

Ausgehend von (IV -2) (siehe 2.2) und 4-Piperazin-1 -yl-pyrimidin (J. Org. Chem. 1953, 1484) wird Beispiel 1.16 als Trifluoracetat analog zu Beispiel 1 .10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,31 min.

17. SYNTHESE VON 4-{4-[4-((R)-1 -HYDROXYMETHYL-2-METHYLPROPYLAMINO)-5- OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5A ⁴ -THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-2-YL]-PIPERAZIN-1 -YL}-PYRIDIN-2- OL (BEISPIEL 1.17)

4-(1 -Oxypyridin-4-yl)-piperazin-1 -BOC

3 g 4-Chlorpyridin-N-oxid und 13,2 g Piperazin-1 -BOC werden bei 90°C 4 Stunden erhitzt. Das Produkt wird chromatographisch (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 90/10/1 ) gereinigt. 2,9 g Produkt werden als Feststoff erhalten.

17.2 4-(2-Hydroxypyridin-4-yl)-piperazin-1 -BOC

1 ,75 g 4-(1 -Oxypyridin-4-yl)-piperazin-1 -BOC werden in 15 ml Essigsäureanhydrid suspendiert und 24 h bei 150°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne

eingedampft und das Produkt chromatographisch (Kieselgel, Essigester/Methanol/Ammoniak 95/5/0,5) gereinigt. 0,51 g Produkt werden als Feststoff erhalten

4-Piperazin-1 -yl-pyridin-2-ol (V-7)

(V-7)

0,51 g 4-(2-Hydroxypyridin-4-yl)-piperazin-1 -BOC und 2 ml Trifluoressigsäure werden in 15 ml Dichlormethan suspendiert und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das

Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft. 1 g (V-7) werden als Öl erhalten. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO): 7,30 (1 H, d); 5,99 (1 H, dd); 5,34 (1 H, d).

17.4 4-{4-[4-((R)-1 -Hydroxymethyl-2-methylpropylamino)-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/-5 A ⁴ - thieno[3,2-c/]pyrimidin-2-yl]-piperazin-1 -yl}-pyridin-2-ol (Beispiel 1.17)

Ausgehend von (IV-2) (siehe 2.2) und (V-7) wird Beispiel 1.17 analog zu Beispiel 1 .10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,37 min.

18. SYNTHESE VON (R)-3-METHYL-2-[5-OXO-2-(4-PYRIDIN-4-YL-PIPERAZIN-1 -YL)- 6,7-DIHYDRO-5H-5A ⁴ -THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-4-YLAMINO]-BUTAN-1 -OL

Ausgehend von (IV-2) (siehe 2.2) und 1 -Pyridin-4-yl-piperazin wird Beispiel 1.18 als

Trifluoracetat analog zu Beispiel 1 .10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,33 min. 19. SYNTHESE VON (R)-2-{2-[4-(3-DIMETHYLAMINOPYRIDAZIN-4-YL)-PIPERAZIN-1 - YL]-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5A ⁴ -THIENO[3,2-t/lPYRIMIDIN-4-YLAMINO}-3- METHYLBUTAN-1 -OL (BEISPIEL 1.19)

Ausgehend von (IV -2) (siehe 2.2) und (V-1 ) (siehe 10.4) wird Beispiel 1.19 als Trifluoracetat analog zu Beispiel 1 .10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,37 min.

20. SYNTHESE VON 6-CHLOR-4-{4-[4-((R)-1 -HYDROXYMETHYL-2- METHYLPROPYLAMINO)-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5A ⁴ -THIENO[3,2-t/lPYRIMIDIN-2-YL]-

Ausgehend von (IV -2) (siehe 2.2) und (V-2) (siehe 1 1.2) wird Beispiel 1.20 analog zu Beispiel 1.10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,55 min.

21 . SYNTHESE VON (R)-2-(2-{4-[6-(2-ETHOXYETHOXY)-PYRIDAZIN-3-YL]- PIPERAZIN-1 -YL}-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5A ⁴ -THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YLAMINO)-3-

Ausgehend von (IV -2) (siehe 2.2) und (V-3) (siehe 12.1 ) wird Beispiel 1.21 als Trifluoracetat analog zu Beispiel 1 .10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,45 min.

22. SYNTHESE VON (R)-3-METHYL-2-[5-OXO-2-(4-PYRIDAZIN-4-YL-PIPERAZIN-1 - YL)-6 _! 7-DIHYDRO-5H-5A ⁴ -THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YLAMINO]-BUTAN-1 -OL (BEISPIEL

Ausgehend von (IV -2) (siehe 2.2) und (V-4) (siehe 13.1 ) wird Beispiel 1.22 als Trifluoracetat analog zu Beispiel 1 .10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 0,56 min.

23. SYNTHESE VON {1 -[5-OXO-2-(4-PYRIMIDIN-4-YL-PIPERAZIN-1 -YL)-6,7- DIHYDRO-5H-5A ⁴ -THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-4-YLAMINO]-CYCLOPROPYL}-METHA NOL

Ausgehend von (IV -4) (siehe 8.4) und 4-Piperazin-1 -yl-pyrimidin (J. Org. Chem. 1953, 1484) wird Beispiel 1.23 als Trifluoracetat analog zu Beispiel 1 .10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,29 min.

24 SYNTHESE VON {1 -[5-OXO-2-(4-PYRIDIN-4-YL-PIPERAZIN-1 -YL)-6,7-DIHYDRO- 5H-5A ⁴ -THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YLAMINO]-CYCLOPROPYL}-METHAN OL

TRIFLUORACETAT (BEISPIEL 1.24)

Ausgehend von (IV -4) (siehe 8.4) und 1 -Pyridin-4-yl-piperazin wird Beispiel 1.24 als Trifluoracetat analog zu Beispiel 1 .10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,29 min.

25. SYNTHESE VON (S)-1 -METHYL-5-[5-OXO-2-(4-PYRIMIDIN-4-YL-PIPERAZIN-1 - YL)-6,7-DIHYDRO-5H-5A ⁴ -THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YLAMINO]-PIPERIDIN-2-ON

(BEISPIEL 1.25)

25.1 (S)-5-Dibenzylaminopiperidin-2-on:

0,600 g 4-(S)-Amino-delta-valerolactam Hydrochlorid, 0,970 ml Benzylbromid und 1 ,5 g Natnumhydrogencarbonat werden in 30 ml Ethanol suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird dann 8 Stunden bei 80°C gerührt und anschießend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser suspensiert und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert und

chromatographisch (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 100/0 bis 95/5) gereinigt. 0,500 g des Produktes werden als Öl erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,01 min.

25.2 (S)-5-Dibenzylamino-1 -methylpiperidin-2-on:

0,500 g (S)-5-Dibenzylaminopiperidin-2-on werden in 15 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Unter Eisbadkühlung werden 0,175 g Kalium-ie f-butylat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eisbadkühlung werden 0,095 ml Methyliodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit einer gesättigten NaCI Lösung versetzt. Das Produkt wird mit Essigester extrahiert. 0,450 g des Produktes werden als Öl erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,07 min.

25.3 (S)-5-Amino-1 -methylpiperidin-2-on:

0,450 g (S)-5-Dibenzylamino-1 -methylpiperidin-2-on werden in 25 ml Methanol suspendiert und mit 0,150 g Pd/C 10% bei einem Druck von 3 bar und einer Temperatur von 60 °C hydriert. Nach 16 Stunden wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat zur Trockne eingedampft. 0,190 g des Produktes werden als Öl erhalten. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO): 2,76 (3H, s).

25.4 (S)-5-(2-Chlor-6,7-dihydrothieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino) -1 -methylpiperidin-2-on (III-5):

(IM-5)

0,27 g (II) werden in 3 ml Dioxan vorgelegt, anschliessend werden 0,45 ml

Diisopropylethylamin und 0,25 g (S)-5-Amino-1 -methylpiperidin-2-on zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 130°C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, erhitzt und nach Abkühlen eingedampft. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert und

chromatographisch (präparative HPLC, Methode B) gereinigt. 0,26 g (III-5) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 1 ,06 min.

25.5 (S)-5-(2-Chlor-5-oxo-6,7-dihydro-5H-5A ⁴ -thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino)-1 - methylpiperidin-2-οη (IV -5):

(IV-5) 0,04 g S-(-)-1 ,1 '-Bi-2-naphtol werden in 5 ml Chloroform unter Argon vorgelegt, dann 0,02 ml Titan(IV)-isopropylat und 0,025 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Suspension von 0,2 g (III-5) in 4 ml Dichlormethan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -5°C abgekühlt und nach 20 Minuten werden 0,12 ml tert-Butylhydroperoxid 5-6 M in Decan zugetropft. Das

Reaktionsgemisch wird bei -5 °C, bis keine weitere Umsetzung erfolgt, weitergerührt und mit NH ₄ OH basisch gestellt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert und

chromatographisch (Kieselgel, Essigester/Methanol 100/0 bis 60/40) gereinigt. 0,09 g (IV -5) werden als Feststoff erhalten. Analytische HPLC-MS (Methode A): RT = 0,83 min.

25.6 (S)-1 -Methyl-5-[5-oxo-2-(4-pyrimidin-4-yl-piperazin-1 -yl)- 6,7-dihydro-5H-5A ⁴ - thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-ylamino]-piperidin-2-on (Beispiel 1.25)

Ausgehend von (IV-5) und 4-Piperazin-1 -yl-pyrimidin (J. Org. Chem. 1953, 1484) wird

Beispiel 1.25 als Trifluoracetat analog zu Beispiel 1 .10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,28 min.

26. SYNTHESE VON {2-[4-(5-FLUOR-1 -METHYL-1 H-BENZIMIDAZOL-2-YL)- PIPERAZIN-1 -YL]-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5A ⁴ -THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YL}- (TETRAHYDROPYRAN-4-YL)-AMIN (BEISPIEL 1.26)

(4-Fluor-2-nitrophenyl)-methylamin

Zu einer 30 ml 40%igen wässrigen Methylamin Lösung werden 7,3 g 1 ,4-Difluor-2- nitrobenzol unter Eiskühlung langsam zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und aus Wasser und Ethanol umkristallisiert. 6,3 g Produkt werden als Feststoff erhalten. Smp = 74-76°C. 26.2 4-Fluor-/V ¹ -methylbenzol-1 ,2-diamin

6,2 g (4-Fluor-2-nitrophenyl)-methylamin werden in 200 ml Essigester suspendiert und mit 1 g Raney-Nickel bei einem Druck von 5 bar und Raumtemperatur hydriert. Nach 4,5 Stunden wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat zur Trockne eingedampft. 3,9 g Produkt werden als Öl erhalten.

26.3 5-Fluor-1 -methyl-1 ,3-dihydrobenzimidazol-2-on

6 g 4-Fluor-N1 -methylbenzol-1 ,2-diamin werden in 200 ml Tetrahydrofuran suspendiert und 7,1 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das ausgefallene Produkt abgesaugt und aus Dioxan umkristallisiert. 3,9 g Produkt werden als Feststoff erhalten. Smp = 207°C.

2-Chlor-5-fluor-1 -methyl-1 H-benzimidazol

3,9 g 5-Fluor-1 -methyl-1 ,3-dihydro-benzimidazol-2-on werden in 80 ml Phosphoroxychlorid suspendiert und das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. 50 ml Diethylanilin werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 10 Minuten unter Rückfluß gerührt und langsam mit Eiswasser versetzt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert und chromatographisch ( Kieselgel, Cyclohexan, Methylenchlorid/Aceton 20/1 ) gereinigt. 1 ,4 g Produkt werden als Feststoff erhalten. Smp = 138-141 °C.

5-Fluor-1 -methyl-2-piperazin-1 -yl-1 H-benzimidazol (V-8)

(V-8) 0,7 g 2-Chlor-5-fluor-1 -methyl-1 /-/-benzimidazol und 1 ,3 g Piperazin werden in 10 ml n- Butanol suspendiert und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft und das Produkt chromatographisch (Aluminiumoxid,

Methylenchlorid/Methanol 10/1 ) gereinigt. 0,73 g (V-8) werden als Feststoff erhalten. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO): 6,9 (1 H, t); 3,6 (3H, s).

26.6 {2-[4-(5-Fluor-1 -methyl-1 /-/-benzoimidazol-2-yl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-6,7-dihydro-5/-/- 5A ⁴ -thieno[3,2-c/]pyrimidin-4-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)- amin (Beispiel 1.26)

Ausgehend von (IV -3) (siehe 4.2) und (V-8) wird Beispiel 1.26 analog zu Beispiel 1 .10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,48 min.

27. SYNTHESE VON [5-OXO-2-(4-PYRIDIN-4-YL-PIPERAZIN-1 -YL)-6,7-DIHYDRO-5H- OPYRAN-4-YL)-AMIN (BEISPIEL 1.27)

Ausgehend von (IV -3) (siehe 4.2) und 1 -Pyridin-4-yl-piperazin wird Beispiel 1.27 als

Trifluoracetat analog zu Beispiel 15 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,32 min.

28. SYNTHESE VON(3-FLUORPHENYL)-{2-[4-(4-METHOXY-1 -METHYL-1 H- BENZIMIDAZOL-2-YL)-PIPERAZIN-1 -YL]-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5A ⁴ -THIENO[3,2- d]PYRIMIDIN-4-YL}-AMIN (BEISPIEL 1.28)

Ausgehend von (IV-1 ) (siehe 1.2) und (V-5) (siehe 14.7) wird Beispiel 1.28 als Trifluoracetat analog zu Beispiel 1 .10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,73 min.

29. SYNTHESE VON {2-[4-(7-ETHYL-6 _! 7,8 _! 9-TETRAHYDRO-5H-PYRAZINO[2,3- d]AZEPIN-2-YL)-PIPERAZIN-1 -YL]-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5A ⁴ -THIENO[3,2- d]PYRIMIDIN-4-YL}-(3-FLUORPHENYL)-AMIN (BEISPIEL 1.29)

Ausgehend von (IV-1 ) (siehe 1.2) und (V-6) (siehe 15.2) wird Beispiel 1.29 als Trifluoracetat analog zu Beispiel 1 .10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,6 min.

30. SYNTHESE VON (3-FLUORPHENYL)-[5-OXO-2-(4-PYRIMIDIN-4-YL-PIPERAZIN-1 - 4-YL]-AMIN (BEISPIEL 1.30)

Ausgehend von (IV-1 ) (siehe 1.2) und 4-Piperazin-1 -yl-pyrimidin (J. Org. Chem. 1953, 1484) wird Beispiel 1.30 als Trifluoracetat analog zu Beispiel 1 .10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,56 min.

31 . SYNTHESE VON 4-{4-[4-(3-FLUORPHENYLAMINO)-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5A ⁴ - PYRIDIN-2-OL (BEISPIEL 1.31 )

Ausgehend von (IV-1 ) (siehe 1.2) und (V-7) (siehe 17.3) wird Beispiel 1.31 analog zu Beispiel 1.10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,61 min.

32. SYNTHESE VON (3-FLUORPHENYL)-[5-OXO-2-(4-PYRIDIN-4-YL-PIPERAZIN-1 - YL)-6,7-DIHYDRO-5H-5A ⁴ -THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YL]-AMIN (BEISPIEL 1.32)

Ausgehend von (IV-1 ) (siehe 1.2) und 1 -Pyridin-4-yl-piperazin wird Beispiel 1.32 analog zu Beispiel 1.10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,56 min.

33. SYNTHESE VON (3-FLUORPHENYL)-(2-{4-[4-(4-FLUORPHENYL)-THIAZOL-2-YL]- PIPERAZIN-1 -YL}-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5A ⁴ -THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YL)-AMIN (BEISPIEL 1.33)

Ausgehend von (IV-1 ) (siehe 1.2) und 1 -[4-(4-Fluorphenyl)-thiazol-2-yl]-piperazin wird

Beispiel 1.33 analog zu Beispiel 1.10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 2,42 min.

34. SYNTHESE VON [2-(4-BENZO[d]ISOXAZOL-3-YL-PIPERAZIN-1 -YL)-5-OXO-6,7- DIHYDRO-5H-5A ⁴ -THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-4-YL]-(3-FLUORPHENYL)-AMIN (BEISPIEL

Ausgehend von (IV-1 ) (siehe 1.2) und 3-Piperazin-1 -yl-benzo[c/]isoxazol wird Beispiel 1.34 analog zu Beispiel 1 .10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 2,19 min.

35. SYNTHESE VON (R)-2-(2-{4-[4-(4-FLUORPHENYL)-THIAZOL-2-YL]-PIPERAZIN-1 - YL}-5-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-5A ⁴ -THIENO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-YLAMINO)-3-

Ausgehend von (IV -2) (siehe 2.2) und 1 -[4-(4-Fluorphenyl)-thiazol-2-yl]-piperazin wird

Beispiel 1.35 analog zu Beispiel 1.10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,91 min. 36. SYNTHESE VON (R)-2-[2-(4-BENZO[d]ISOXAZOL-3-YL-PIPERAZIN-1 -YL)-5-OXO- 6,7-DIHYDRO-5H-5A ⁴ -THIENO[3,2-c/]PYRIMIDIN-4-YLAMINO]-3-METHYLBUTAN-1 -OL (BEISPIEL 1.36)

Ausgehend von (IV -2) (siehe 2.2) und 3-Piperazin-1 -yl-benzo[c/]isoxazol wird Beispiel 1.36 analog zu Beispiel 1 .10 (siehe 10.5) hergestellt und aufgereinigt. Analytische HPLC-MS (Methode C): RT = 1 ,76 min.

CHROMATOGRAPHIE METHODEN

Die nach den obigen Synthese-Schema hergestellten Beispielverbindungen wurden durch folgende chromatographische Methoden, die - sofern sie durchgeführt wurden - im einzelnen in der Tabelle A angegeben sind, charakterisiert.

Analytische HPLC-MS, Methode A

Waters ZMD Masse Spektrometer (positive Ionisation (ESI+)), Alliance 2690/2695 HPLC

(Diodenarraydetektor, Wellenlängenbereich: 210 to 500 nm), Waters 2700 Autosampier,

Waters 996/2996.

A: Wasser mit 0.10% TFA

B: Acetonitril mit 0.10% TFA

Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min

0.00 95 5 2.50

0.20 95 5 2.50

1 .50 2 98 2.50

1 .70 2 98 2.50

1 .90 95 5 2.50

2.20 95 5 2.50

Als stationäre Phase dient eine Säule Merck Chromolith Flash RP-18e, 4.6 mm x 25 mm (Säulentemperatur: konstant bei 25°C).

Analytische HPLC-MS, Methode B Waters ZMD Masse Spektrometer (positive Ionisation (ESI+)), Alliance 2690/2695 HPLC

(Diodenarraydetektor, Wellenlängenbereich: 210 to 500 nm), Waters 2700 Autosampier,

Waters 996/2996.

A: Wasser mit 0.10% NH ₃

B: Aceton itril mit 0.10% NH ₃

Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min

0.00 95 5 3.00

0.20 95 5 3.00

1 .50 2 98 3.00

1 .90 2 98 3.00

2.00 2 98 3.00

Als stationäre Phase dient Waters, X-Bridge, C18, 3,5 nm, 4,6 X 20 mm. Raumtemperatur

Analytische HPLC-MS, Methode C

Waters ZQ2000 Massenspektrometer (positive Ionisation (ESI+)), HP1 100 HPLC (DAD, Wellenlängenbereich: 210 to 500 nm), and Gilson 215 Autosampier.

A: Wasser mit 0.10% TFA

B: Acetonitril mit 0.10% TFA

Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min

0.00 95 5 1 .50

2.00 0 100 1 .50

2.50 0 100 1 .50

2.60 95 5 1 .50

Als stationäre Phase dient eine Säule Sunfire C18, 4,6 X 50mm, 3,5 μηη, Säulentemperatur 40°C.

Analytische HPLC, Methode A

Agilent 1 100, .Diodenarraydetektion erfolgt im Wellenlängenbereich 210-380 nm.

A: Wasser mit 0.10% TFA

B: Acetonitril mit 0.13% TFA

Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min

0.00 95 5 1 .50

0.60 95 5 1 .50

3.40 2 98 1 .50

3.90 2 98 1 .50

4.20 95 5 1 .50

4.90 95 5 1 .50

Als stationäre Phase dient eine Säule Varian Microsorb, RP C18, 3 μηη, 100 A, Raumtemperatur.

Präparative HPLC-MS, Methode A

Waters ZQ2000 Masse Spektrometer (positive Ionisation (ESI+)), HP1 100 H PLC (DAD, Wellenlängenbereich: 210 - 500 nm), and Gilson 215 Autosampier.

A: Wasser mit 0.10% TFA

B: Acetonitril

Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min

0.00 90 10 50

1 .50 90 10 50

8.00 40 60 50

10.00 40 60 50

1 1 .00 90 10 50

Als stationäre Phase dient eine Säule Sunfire C18, 30 X 100 mm, 5 μηη, Raumtemperatur. Präparative HPLC, Methode A

Gilson HPLC mit Gilson UV-VIS-155 Detektor, Sampling Injektor 231 XL.

Als Wellenlänge wird das substanzspezifische UV-Maximum angegeben.

A: Wasser mit 0.1 % Ammoniak 35%ig

B: Acetonitril

Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min

0.00 95 5 180

1 .40 95 5 180

17.00 2 98 180

18.50 2 98 180

18.70 95 5 180

20.-50 95 5 180

Als stationäre Phase dient eine Sä u le P u rsu it XRS RP 1 8 , 1 0 μ ιτι , 50 X 1 50 m m , Raumtemperatur.

Präparative HPLC, Methode B

Gilson HPLC mit Gilson UV-VIS-155 Detektor, Sampling Injektor 231 XL.

Als Wellenlänge wird das substanzspezifische UV-Maximum angegeben.

A: Wasser mit 0.13% TFA

B: Acetonitril mit 0,1 % TFA

Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min

0.00 95 5 165

1 .30 95 5 165 8.90 2 98 165

10.00 2 98 165

10.50 95 5 165

1 1.60 95 5 165

Als stationäre Phase dient eine Säule Microsorb RP 8, 8 μπι, 50 X 65 mm, Raumtemperatur

INDIKATIONSGEBIETE

Wie gefunden wurde, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen enthaltend einen PDE4-lnhibitor, vorzugsweise einen PDE4-lnhibitor der Formel 1_ und wenigstens einen EP4- Rezeptor-Antagonisten durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglich keiten , für welche d ie erfindungsgemäßen Kombinationen aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als PDE4-lnhibitor bevorzugt zur Anwendung gelangen können. Beispielhaft genannt seinen Atemwegs- oder gastrointestinalen Erkrankungen oder Beschwerden, entzündliche Erkrankungen der Gelen ke, der Haut oder der Augen , Krebserkran ku ngen , sowie Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems.

Hierbei bevorzugt genannt sei die Vorbeugung und Behandlung von Atemwegs- oder Lungenerkrankungen, welche mit einer erhöhten Schleimproduktion, Entzündungen und/oder obstruktiven Erkrankungen der Atemwege einher gehen. Beispielhaft hierfür seinen genannt, akute, allergische oder chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis (COPD), Husten, Lungenemphysem , allergische oder nicht-allergische Rhinitis oder Sinusitis, chronische Rhinitis oder Sinusitis, Asthma, Alveolitis, Farmers ^' Krankheit, hyperreaktive Atemwege, infektiöse Bronchitis oder Pneumonitis, pediatrisches Asthma, Bronchiectasien, Lungenfibrose, ARDS (akutes Atemnotsyndrom des Erwachsenen), Bronchialödem , Lungenödem , Bronchitis, Pneumonie oder interstitielle Pneumonie ausgelöst d urch verschiedene Ursachen wie Aspiration, Inhalation von toxischen Gasen oder Bronchitis, Pneumonie oder interstitielle Pneumonie ausgelöst durch Herzinsuffizienz, Bestrahlung, Chemotherapie zystische Fibrose oder Mukoviszidose, alphal -Antitrypsin-Mangel.

Ebenfalls bevorzugt genannt sei die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes. Beispielhaft h ierfür seinen genan nt, akute oder chron ische entzündliche Veränderungen bei Gallenblasenentzündung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, entzündliche Pseudopolypen, juvenile Polypen , Colitis cystica profunda, Pneumatosis cystoides intestinales, Erkrankungen der Gallengänge und Gallenblase, z.B. Gallensteine und Konglomerate, zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen der Gelenke wie rheumatoide Arthritis oder entzündliche Erkrankungen der Haut und der Augen.

Ebenfalls bevorzugt genannt sei die Behandlung von Krebserkrankungen. Beispielhaft hierfür sei nen genan nt al le Formen von akuten u nd ch ron isch en Leu kä m ien wie , akute lymphatische und akute myeloische Leukämie, chronisch lymphatische und chronisch myeloische Leukämie, sowie Knochentumoren wie das Osteosarkom und sowie alle Arten von Gliomen wie Oligodendrogliom und Glioblastom. Des Weiteren bevorzugt genannt sei die Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems. Beispielhaft hierfür seien genannt Depression, bipolare oder manische Depression, akute und chronische Angstzustände, Schizophrenie, Alzheimer'sche Erkrankung, Parkinson'sche Erkran kung , akute und chronische Multiple Sklerose oder akute und chronische Schmerzzustände sowie Verletzungen des Gehirns hervorgerufen durch Schlaganfall, Hypoxie oder Schädel-Hirn-Trauma.

B eson d e rs bevo rzu gt betrifft d i e vorl i ege n d e E rfi n d u n g d i e Ve rwen d u n g d er erfindungsgemäßen Kombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung entzündlicher oder obstruktiver Erkrankungen der oberen und unteren Atmungsorgane einschließlich der Lunge wie beispielsweise allergische Rhinitis, chronische Rhinitis, Bronchiectasis, zystische Fibrose, idiopathische Lungenfibrose, fibrosierende Alveolitis, COPD, chronische Bronchitis, chronischer Sinusitis, Asthma, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, insbesondere COPD, chronische Bronchitis und Asthma.

Ebenfalls bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen zur Behandlu ng von Erkranku ngen des periphären oder zentralen Nervensystems wie Depression, bipolare oder manische Depression, akute und chronische Angstzustände, Schizophrenie, Alzheimer'sche Erkrankung, Parkinson'sche Erkran kung , akute und chronische Multiple Sklerose, Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) oder akute und chronische Schmerzzustände sowie Verletzungen des Gehirns hervorgerufen durch Schlaganfall, Hypoxie oder Schädel-Hirn-Trauma.

Am meisten bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Erkrankungen wie COPD, chronische Bronchitis, chronischer Sinusitis, Asthma, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, insbesondere COPD, chronische Bronchitis und Asthma.

Ein herausragender Aspekt der erfindungsgemäßen Formulierungen enhaltend eine Kombination eines (oder mehrerer) PDE4-lnhibitoren, vorzugsweise der PDE4-lnhibitoren der Formel ^ und wenigstens eines EP4-Rezeptor-Antagonisten ist deren reduziertes Profil an Nebenwirkungen im Vergleich zu Formulierungen, die die gleichen PDE4-lnhibitoren in gleicher Menge in Abwesenheit eines EP4-Rezeptor-Antagonisten enthalten. Nebenwirkungen, die bei der Verabreichung eines PDE4-lnhibitors häufig auftreten, sind unter anderen vorzugsweise Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen. Im Rattenmodell konnten noch weitere Nebenwirkungen nach PDE4-lnhibitor-Verabreichung beobachtet werden wie beispielsweise Körpergewichtsverlust, Verlust des Milzgewichts, Leukozytose und Neutrophilie, Diarrhoe und das Auftreten von mesenterer Vaskulitis.

Unter einem reduzierten Profil an Nebenwirkungen wird im Rahmen der Erfindung insbesondere verstanden, eine therapeutisch wirksame Dosis eines PDE4-lnhibitors in einer der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung verabreichen zu können, ohne beim Patienten die oder zumindest eine der häufig bei der Verabreichung von PDE4- I n h i bitoren beobachteten N ebenwi rku ngen (Diarrhoe , Ü bel keit, Erbrechen, Körpergewichtsverlust, Verlust des Milzgewichts, Leukozytose und Neutrophilie und das Auftreten von mesenterer Vaskulitis) in nennenswertem Ausmaß auszulösen. Besonders bevorzugt ist die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Substanzmenge eines PDE4-lnhibitors in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung in jedem Stad i u m d es Krankheitsverlaufs, ohne die typischen PDE4-lnhibitor-vermittelten Nebenwirkungen der Diarrhoe, des Körpergewichtsverlustes, der Leukozytose, der Neutrophilie oder der mesenteren Vaskulitis auszulösen. Ein besonderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verabreich u ng ei ner therapeutisch wi rksamen Substanzmenge der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung in jedem Stadium des Krankheitsverlaufs, ohne die typische PDE4-lnhibitor-vermittelte Nebenwirkung der mesenteren Vaskulitis in nennenswertem Ausmaß auszulösen.

I m folgend en kon nte experi mentel l am Ratten mod el l gezeigt werd en , d ass d i e erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend einen PDE4- Inhibitor und wenigstens einen EP4-Rezeptor-Antagonisten viele der Nebenwirkungen, die bei der Verabreichung des entsprechenden PDE4-lnhibitors alleine auftreten, erheblich reduzieren oder sogar völlig vermeiden.

EXPERIMENTELLE DURCHFÜHRUNG:

Versuch 1 : Diclofenac schützt vor Roflumilast-vermittelten Effekten wie

Körpergewichtsverlust Milzgewichtsverlust Neutrophilie und mesentere Vaskulitis:

Jeweils sechs männliche Wistar-Ratten pro Gruppe wurden für vier Tage mit folgenden Substanzen behandelt (alle Applikationen p.o. = peroral):

Gruppe 1 ("Kontroll-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 0.5% Natrosol (Placebo) zu den Zeitpunkten 8 Uhr, 13 Uhr und 17 Uhr. Gruppe 2 ("Diclofenac-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von jeweils 1 mg/kg Diclofenac (NSAID) zu den Zeitpunkten 8 Uhr und 17 Uhr und von 0.5% Natrosol (Placebo) um 13 Uhr. Gruppe 3 ("Roflumilast-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 0.5% Natrosol (Placebo) jeweils zu den Zeitpunkten 8 Uhr und 17 Uhr und von 10 mg/kg Roflumilast (PDE4-lnhibitor) um 13 Uhr.

Gruppe 4 ("Roflumilast + Diclofenac-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von jeweils 1 mg/kg Diclofenac (NSAID) zu den Zeitpunkten 8 Uhr und 17 Uhr und von 10 mg/kg Roflumilast (PDE4-lnhibitor) um 13 Uhr.

Für pharmakokinetische Analysen (Bestimmung von Plasmaspiegeln der Substanzen) wurde am Tag 4 eine Ratte per Gru ppe verwendet; d iese Ratten standen fü r weitere zu untersuchende Parameter nicht mehr zur Verfügung. Das gleiche traf für eine Ratte aus der Roflumilast-Gruppe zu, die zwischen Versuchstag 4 und 5 verstarb.

Während des Versuchs wurden die Körpergewichte der Tiere bestimmt und die Unterschiede der Körpergewichte der Ratten aus den verschiedenen Gruppen zum Versuchsende als Veränderung in % bezogen auf den 1. Applikationszeitpunkts (= Tag 1 , 8 Uhr (= Zeitpunkt t ₀ )) dargestellt. Der Mittelwert ± Standardabweichung der Körpergewichte zum Zeitpunkt t ₀ betrug 355 ± 17 g.

Am Versuchsende (Tag 5, 95 Stunden nach t ₀ (t ₀ = Zeitpunkt der ersten Applikation am Tag 1 , 8 Uhr)) wurden aus dem Blut von 4 bzw. 5 der Ratten aus den einzelnen Gruppen der Anteil der Neutrophilen (in % der Weißen Blutzellen, Abbildung 2) bestimmt. Desweiteren wurden die Milzgewichte der Tiere gemessen und die Mesenterien für eine histopathologische Untersuchung auf Vaskulitis (multifokale perivaskuläre mononukleäre/ polymorphnukleäre Infiltration) präpariert.

Abbildung 1 zeigt die Änderungen des gemessenen Körpergewichts nach den jeweiligen Applikationen bei der Kontroll (Natrosol-)-Gruppe, der Diclofenac-Gruppe, der Roflumilast-Gruppe und der Roflumilast + Diclofenac-Gruppe (Statistik: Two-way analysis of variance; ^*** = p < 0.001 ).

Abbildung 2 zeigt die Änderungen des gemessenen Milzgewichtes nach den jeweiligen Applikationen bei der Kontroll (Natrosol-)-Gruppe, der Diclofenac-Gruppe, der Roflumilast-Gru ppe u nd der Roflumilast + Diclofenac-Gruppe (Statistik: Two-way analysis of variance; ^*** = p < 0.001 ).

Abbildung 3 zeigt den Prozentsatz der Neutrophilen im Blut nach den jeweiligen

Applikationen bei der Kontroll (Natrosol-)-Gruppe, der Diclofenac- Gruppe, der Roflumilast-Gruppe und der Roflumilast + Diclofenac- Gruppe (Statistik: Two-way analysis of variance; ^*** = p < 0.001 ). Abbildung 4 zeigt die Erhöhung der beobachteten Vaskulitis im Mesenterium nach den jeweiligen Applikationen bei der Kontroll (Natrosol-)-Gruppe, der Diclofenac-Gruppe, der Roflumilast-Gruppe und der Roflumilast + Diclofenac-Gruppe (Statistik: Two-way analysis of variance; ^*** = p < 0.001 ).

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die in der Roflumilast-Gruppe beobachteteten PDE4-lnhibitor-verm ittelten N ebenwi rku n gen wie Körpergewichtsverl ust (Abb . 1 ), Milzgewichtsverlust (Abb. 2), Neutrophilie (Abb. 3) und Mesentere Vaskulitis (monozytäre / polymorphnukleäre Infiltration im Mesenterium, Abb. 4) erheblich reduziert oder verhindert werden können (häufig sogar Reduktion fast auf den Wert der Kontroll-Gruppe), indem man gleichzeitig bzw. nur um einige Stunden versetzt, ein NSAID wie beispielsweise Diclofenac koappliziert (siehe Roflumilast + Diclofenac-Gruppe). Die gemessenen Parameter nach Applikation von Diclofenac alleine zeigten sich sehr ähnlich zu den Kontrollgruppen.

Einerseits hat bei einer Therapie von COPD- und Asthma-Patienten mit einem PDE4- Inhibitor die gleichzeitige Verabreichung eines NSAIDs wie beispielsweise Diclofenac folglich große Vorteile, da d urch das NSAI D die P DE4-Rezeptor-vermittelten Nebenwirkungen erheblich reduziert oder sogar verhindert werden können. Andererseits, ist seit langem bekannt, dass NSAI Ds wie Diclofenac bei regelmäßiger Einnahme wiederum eigene Nebenwirkungen zeigen , wie beispielsweise starke gastrointestinale Nebenwirkungen, insbesondere die Ausbildung von Magengeschwüren. Eine regelmäßige Einnahme dieser NSAI Ds wäre jedoch notwendig zur Reduktion der PDE4-vermittelten Nebenwirkungen, da die Therapie von COPD- und Asthma-Patienten mit PDE4-lnhibitoren in der Regel eine Dauertherapie darstellt. Folglich stellt sich also die Frage nach Alternativen zur PDE4- Inhibitor/ NSAI D-Kombinationstherapie, die ein geringeres Nebenwirkungsprofil aufweisen.

Versuch 2: Der COX-2 selektive Inhibitor Lumiracoxib, aber nicht der COX-1 selektive Inhibitor SC-560, schützt vor Roflumilast-vermittelten Effekten wie

Körpergewichtsverlust Milzgewichtsverlust Neutrophilie und mesentere Vaskulitis:

Jeweils sechs männliche Wistar-Ratten pro Gruppe wurden für vier Tage mit folgenden Substanzen behandelt (alle Applikationen p.o. = peroral):

Gruppe 1 ("Kontroll-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 0.5% Natrosol (Placebo) zu den Zeitpunkten 8 Uhr, 13 Uhr und 17 Uhr. Gruppe 2 ("SC-560-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von jeweils 2 mg/kg SC-560 (NSAI D, selektiv für Cox-1 ) zu den Zeitpunkten 8 Uhr und 17 Uhr und von 0.5% Natrosol um 13 Uhr.

Gruppe 3 ("Lumiracoxib-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von jeweils 2 mg/kg Lumiracoxib (NSAID, selektiv für Cox-2) zu den Zeitpunkten 8 Uhr und 17 Uhr und von 0.5% Natrosol um 13 Uhr.

Gruppe 4 ("Roflumilast-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 0.5% Natrosol (Placebo) jeweils zu den Zeitpunkten 8 Uhr und 17 Uhr und von 10 mg/kg Roflumilast (PDE4-lnhibitor) um 13 Uhr.

Gruppe 5 ("Roflumilast + SC-560-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von jeweils 2 mg/kg SC-560 (NSAID, selektiv für COX-1 ) zu den Zeitpunkten 8 Uhr und 17 Uhr und von 10 mg/kg Roflumilast (PDE4-lnhibitor) um 13 Uhr. Gruppe 6 ("Roflumilast + Lumiracoxib-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von jeweils 2 mg/kg Lumiracoxib (NSAID, selektiv für COX-2) zu den Zeitpunkten 8 Uhr und 17 Uhr und von 10 mg/kg Roflumilast (PDE4-lnhibitor) um 13 Uhr. Für pharmakokinetische Analysen (Bestimmung von Plasmaspiegeln der Substanzen) wurde am Tag 4 eine Ratte per Gruppe verwendet; diese Ratten standen für weitere zu untersuchende Parameter nicht mehr zur Verfügung.

Während des Versuchs wurden die Körpergewichte der Tiere bestimmt und die Unterschiede der Körpergewichte der Ratten aus den verschiedenen Gruppen zum Versuchsende als Veränderung in % bezogen auf den 1 . Applikationszeitpunkts (= Tag 1 , 8 Uhr (= Zeitpunkt t ₀ )) dargestellt. Der Mittelwert ± Standardabweichung der Körpergewichte zum Zeitpunkt t ₀ betrug 306 ± 1 1 g.

Am Versuchsende (Tag 5, 95 Stunden nach t ₀ (t ₀ = Zeitpunkt der ersten Applikation am Tag 1 , 8 Uhr)) wurden aus dem Blut von 4 bzw. 5 der Ratten aus den einzelnen Gruppen der Anteil der Neutrophilen (in % der Weißen Blutzellen, Abbildung 2) bestimmt. Desweiteren wurden die Milzgewichte der Tiere gemessen und die Mesenterien für eine histopathologische Untersuchung auf Vaskulitis (multifokale perivaskuläre mononukleäre/ polymorphnukleäre Infiltration) präpariert.

Abbildung 5 zeigt die Änderung des gemessenen Körpergewichts nach den jeweiligen Applikationen bei der Kontroll (Natrosol-)-Gruppe, der SC 560-Gruppe, der Lumiracoxib-Gruppe, der Roflumilast-Gruppe, der Roflumilast + SC 560-Gruppe und der Roflumilast + Lumiracoxib- Gruppe (Statistik: One-way analysis of variance; ns = nicht signifikant; * = p < 0.05; ^*** = p < 0.001 ).

Abbildung 6 zei gt d ie Änderung des gemessenen Milzgewichts nach den jeweiligen Applikationen bei der Kontroll (Natrosol-)-Gruppe, der SC 560-Gruppe, der Lumiracoxib-Gruppe, der Roflumilast-Gruppe, der Roflumilast + SC 560-Gruppe und der Roflumilast + Lumiracoxib- Gruppe (Statistik: One-way analysis of variance; ns = nicht signifikant;

^* = p < 0.05; ^*** = p < 0.001 ).

Abbildung 7 zeigt den Prozentsatz der gemessenen Neutrophile im Blut nach den jeweiligen Applikationen bei der Kontroll (Natrosol-)-Gruppe, der SC 560-Gruppe, der Lumiracoxib-Gruppe, der Roflumilast-Gruppe, der Roflumilast + SC 560-Gruppe und der Roflumilast + Lumiracoxib- Gruppe (Statistik: One-way analysis of variance; ns = nicht signifikant;

^* = p < 0.05; ^*** = p < 0.001 ).

Abbildung 8 zeigt die Erhöhung der beobachteten Vaskulitis im Mesenterium nach den jeweiligen Applikationen bei der Kontroll (Natrosol-)-Gruppe, der SC 560-Gruppe, der Lumiracoxib-Gruppe, der Roflumilast-Gruppe, der Roflumilast + SC 560-Gruppe und der Roflumilast + Lumiracoxib- Gruppe (Statistik: One-way analysis of variance; ns = nicht signifikant;

^* = p < 0.05; ^*** = p < 0.001 ).

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die in der Roflumilast-Gruppe beobachteteten PDE4-lnhibitor-verm ittelten Nebenwirkungen wie Körpergewichtsverlust (Abb. 5), Milzgewichtsverlust (Abb. 6), Neutrophilie (Abb. 7) und mesentere Vaskulitis (monozytäre / polymorphnukleäre perivaskuläre Infiltration im Mesenterium als Maß für eine Vaskulitis, Abb. 8) erheblich reduziert oder verhindert werden können (häufig sogar Reduktion fast auf den Wert der Kontroll-Gruppe), indem man gleichzeitig bzw. nur um einige Stunden versetzt, ein COX-2 selektives NSAID wie Lumiracoxib koappliziert (siehe Roflumilast + Lumiracoxib). D e r C O X-1 selektive NSAID SC-560 hat keinerl ei p rote kti ve Wi rku n g a uf Körpergewichtsverlust, Milzgewichtsverlust, Neutrophilie u n d d i e m o n o z yt ä re / polymorphnukleäre perivaskuläre Infiltration als Maß für eine Vaskulitis. Die gemessenen Parameter nach Applikation von SC-560 oder von Lumiracoxib alleine zeigten sich sehr ähnlich zu den Kontrollgruppen.

Insgesamt lässt sich schlussfolgern, dass die protektive Wirkung eines NSAIDs auf die PDE4-lnhibitor-vermittelten Nebenwirkungen auf der Hemmung von COX-2 beruhen.

Einerseits hat bei einer Therapie von COPD- und Asthma-Patienten mit einem PDE4- Inhibitor die gleichzeitige Verabreichung eines COX-2-l nhibitors wie beispielsweise Lumiracoxib folglich große Vorteile, da durch das NSAI D die PDE4-Rezeptor-vermittelten Nebenwirkungen erheblich reduziert oder sogar verhindert werden können und andererseits keine starken gastrointestinalen Nebenwirkungen durch den COX-2-lnhibitor zu erwarten sind (wie dies bei NSAIDs der Fall ist). Andererseits, ist jedoch seit langem bekannt, dass COX-2-l n h i bitoren wie Lu m i racoxib bei regel mäßiger Ei n nah me kardiovaskuläre Nebenwirkungen (Herzinfarkt, Thrombosen, Schlaganfall) zeigen (siehe Clark et al; The Jou rnal of Pharmacology and Experi mental Th erapeutics; 325; p. 425-434). E i n e regelmäßige Einnahme dieser NSAIDs wären jedoch notwendig zur Reduktion der PDE4- vermittelten Nebenwirkungen, da die Therapie von COPD- und Asthma-Patienten mit PDE4- Inhibitoren in der Regel eine Dauertherapie darstellt. Folglich stellt sich also die Frage nach Alternativen zur PDE4-lnhibitor/COX-2-lnhibitor-Kombinationstherapie, die ein geringeres Nebenwirkungsprofil aufweisen.

Versuch 3: Der EP4-Rezeptor-selektive Inhibitor MF498 (N-{r4-(5.9-Diethoxy-6-oxo-6,8- dihvdro-7H-pyrrolo(3.4-g)quinolin-7-yl)-3-methylbenzyl)sulfo nyl)-2-(2-metoxyphenyl) acetamide, auch bezeichnet als Verbindung 2.1 ) schützt vor Roflumilast-vermittelten Effekten wie Körpergewichtsverlust Milzgewichtsverlust Neutrophilie und mesentere Vaskulitis:

Jeweils sechs männliche Wistar-Ratten pro Gruppe wurden für vier Tage mit folgenden Substanzen behandelt (alle Applikationen p.o. = peroral):

Gruppe 1 ("Kontroll-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 0.5% Natrosol (Placebo) zum Zeitpunkt 13 Uhr. Gruppe 2 ("MF-498-Gruppe"): Sechs männ liche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 20 mg/kg MF-498 (EP4 Antagonist) jeweils zum Zeitpunkt 13 Uhr.

Gruppe 3 ("Roflumilast-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 10 mg/kg Roflumilast (PDE4-lnhibitor) um 13 Uhr.

Gruppe 4 ("Roflumilast + MF-498-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 20 mg/kg MF-498 (EP4 Antagonist) und von 10 mg/kg Roflumilast (PDE4-lnhibitor) zum Zeitpunkt 13 Uhr.

Für pharmakokinetische Analysen (Bestimmung von Plasmaspiegeln der Substanzen) wurde am Tag 4 eine Ratte per Gru ppe verwendet; d iese Ratten standen fü r weitere zu untersuchende Parameter nicht mehr zur Verfügung.

Während des Versuchs wurden die Körpergewichte der Tiere bestimmt und die Unterschiede der Körpergewichte der Ratten aus den verschiedenen Gruppen zum Versuchsende als Veränderung in % bezogen auf den 1. Applikationszeitpunkts (= Tag 1 , 8 Uhr (= Zeitpunkt t ₀ )) dargestellt. Der Mittelwert ± Standardabweichung der Körpergewichte zum Zeitpunkt t ₀ betrug 283 ± 6 g. Am Versuchsende (Tag 5, 95 Stunden nach t ₀ (t ₀ = Zeitpunkt der ersten Applikation am Tag 1 , 8 Uhr)) wurden aus dem Blut von 4 bzw. 5 der Ratten aus den einzelnen Gruppen der Anteil der Neutrophilen (in % der Weißen Blutzellen, Abbildung 2) bestimmt. Desweiteren wurden die Milzgewichte der Tiere gemessen und die Mesenterien für eine histopathologische Untersuchung auf Vaskulitis (multifokale perivaskuläre mononukleäre/ polymorphnukleäre Infiltration) präpariert.

Abbildung 9 zeigt die Änderung des gemessenen Körpergewichts nach den jeweiligen Applikationen in der Kontroll (Natrosol-)-Gruppe, der MF-498-Gruppe, der Roflumilast-Gruppe und der Roflumilast +

MF-498-Gruppe (Statistik: Two-way analysis of variance; ns = nicht signifikant; ^** = p < 0.01 , ^*** = p < 0.001 ).

Abbildung 10 zeigt die Änderung des gemessenen Milzgewichts nach den jeweiligen Applikationen in der Kontroll (Natrosol-)-Gruppe, der MF-498-Gruppe, der Roflumilast-Gruppe und der Roflumilast +

MF-498-Gruppe (Statistik: Two-way analysis of variance; ns = nicht signifikant; ^** = p < 0.01 , ^*** = p < 0.001 ).

Abbildung 1 1 zeigt den Prozentsatz der Neutrophilen im Blut nach den jeweiligen

Applikationen in der Kontroll (Natrosol-)-Gruppe, der

MF-498-Gruppe, der Roflumilast-Gruppe und der Roflumilast +

MF-498-Gruppe (Statistik: Two-way analysis of variance; ns = nicht signifikant; ^** = p < 0.01 , ^*** = p < 0.001 ).

Abbildung 12 zeigt die Erhöhung der beobachteten Vaskulitis im Mesenterium nach den jeweiligen Applikationen in der Kontroll (Natrosol-)-Gruppe, der MF-498-Gruppe, der Roflumilast-Gruppe und der Roflumilast +

MF-498-Gruppe (Statistik: Two-way analysis of variance; ns = nicht signifikant; ^** = p < 0.01 , ^*** = p < 0.001 ). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die in der Roflumilast-Gruppe beobachteteten PDE4-lnhibitor-vermittelten N ebenwirku ngen wie Körpergewichtsverl ust (Abb. 9), Milzgewichtsverlust (Abb. 10), Neutrophilie (Abb. 1 1 ) und mesentere Vaskulitis (monozytäre / polymorphnukleäre perivaskuläre Infiltration im Mesenterium als Maß für eine Vaskulitis, Abb. 12) erheblich reduziert werden können, indem man gleichzeitig einen selektiven EP4 Antagonisten koappliziert (siehe Roflumilast + MF-498). Die Unterschiede im Milzgewicht zwischen der "Roflumilast-" u n d d er " Rofl u m i last + M F498-Gruppe" erreichen keine statistische Signifikanz, da in diesem Experiment ein Tier einen ungewöhnlich geringen Verlust an Milzgewicht in der "Roflumilast-Gruppe" zeigte. Die gemessenen Parameter nach Applikation von MF-498 alleine zeigten sich sehr ähnlich zur Kontrollgruppe.

Insgesamt lässt sich schlussfolgern, dass die beobachtete protektive Wirkung eines NSAIDs bzw. eines COX-2-lnhibitors auf die PDE4-lnhibitor-vermittelten Nebenwirkungen, zumindest teilweise auf die Verringerung der Prostaglandin E2 Synthese des COX-2 Enzyms beruhen, welches im weiteren Verlauf der Signalkette die Nebenwirkungen über den EP4 Rezeptor vermittelt. Daher lassen sich die Nebenwirkungen ebenso durch eine Blockade des EP4 Rezeptors verringern. Wichtig ist in diesem Zusammenhang, daß der EP4 Rezeptor selbst wieder über eine Steigerung des Botenmoleküls cAMP in die Zelle signalisiert und cAMP das Substrat für die PDE4 Enzyme sind, welche durch Roflumilast inhibiert werden. Daher kommt es zu einem doppelten Einfluss des PDE4-lnhibitors Roflumilast einmal durch die Steigerung der Expression der Cyclooxygenase-2, damit einhergehend einer stärkeren Produktion von Prostaglandin E2 (PGE2) sowie einer gleichzeitigen Verstärkung des PGE2/EP4-vermittelten Signals (cAMP) in den betroffenen Zellen durch eine Verhinderung des cAMP Abbaus.

Versuch 4: D e r E P 2-Rezeptor-präferentiel le In hi bitor AH6809 (6-isopropoxy-9- oxoxanthene-2-carboxylic acid), schützt nicht vor Roflumilast-vermittelten Effekten wie Körpergewichtsverlust Milzgewichtsverlust Neutrophilie und mesentere Vaskulitis:

Jeweils sechs männliche Wistar-Ratten pro Gruppe wurden für vier Tage mit folgenden Substanzen behandelt (alle Applikationen p.o. = peroral):

Gru ppe 1 (" Kontroll-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 0.5% Natrosol (Placebo) zum Zeitpunkt 13 Uhr. Gruppe 2 ("AH-6809-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 10 mg/kg AH-6809 (präferentieller EP2 Antagonist) zum Zeitpunkt 13 Uhr. Gruppe 3 ("Roflumilast-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 10 mg/kg Roflumilast (PDE4-lnhibitor) zum Zeitpunkt 13 Uhr.

Gruppe 4 ("Roflumilast + AH-6809-Gruppe"): Sechs männliche Wistar-Ratten erhielten eine tägliche Applikation von 10 mg/kg AH-6809 (präferentieller EP2 Antagonist) u nd von 1 0 mg/kg Roflumilast (PDE4-lnhibitor) zum Zeitpunkt 13 Uhr.

Für pharmakokinetische Analysen (Bestimmung von Plasmaspiegeln der Substanzen) wurde am Tag 4 eine Ratte per Gru ppe verwendet; d iese Ratten standen fü r weitere zu untersuchende Parameter nicht mehr zur Verfügung.

Während des Versuchs wurden die Körpergewichte der Tiere bestimmt und die Unterschiede der Körpergewichte der Ratten aus den verschiedenen Gruppen zum Versuchsende als Veränderung in % bezogen auf den 1. Applikationszeitpunkts (= Tag 1 , 8 Uhr (= Zeitpunkt t ₀ )) dargestellt. Der Mittelwert ± Standardabweichung der Körpergewichte zum Zeitpunkt t ₀ betrug 284 ± 9 g.

Am Versuchsende (Tag 5, 95 Stunden nach t ₀ (t ₀ = Zeitpunkt der ersten Applikation am Tag 1 , 8 Uhr)) wurden aus dem Blut von 4 bzw. 5 der Ratten aus den einzelnen Gruppen der Anteil der Neutrophilen (in % der Weißen Blutzellen, Abbildung 2) bestimmt. Desweiteren wurden die Milzgewichte der Tiere gemessen und die Mesenterien für eine histopathologische Untersuchung auf Vaskulitis (multifokale perivaskuläre mononukleäre/ polymorphnukleäre Infiltration) präpariert.

Abbildung 13 zeigt die Änderung des gemessenen Körpergewichts nach den jeweiligen Applikationen in der Kontroll (Natrosol-)-Gruppe, der AH6809-Gruppe, der Roflumilast-Gruppe und der Roflumilast + AH6809-Gruppe (Statistik: Two-way analysis of variance; ns nicht signifikant).

Abbildung 14 zeigt die Änderung des gemessenen Milzgewichts nach den

jeweiligen Applikationen in der Kontroll (Natrosol-)-Gruppe, der AH6809-Gruppe, der Roflumilast-Gruppe und der Roflumilast + AH6809-Gruppe (Statistik: Two-way analysis of variance; ns nicht signifikant).

Abbildung 15 zeigt den Prozentsatz der Neutrophilen im Blut nach den

jeweiligen Applikationen in der Kontroll (Natrosol-)-Gruppe, der AH6809-Gruppe, der Roflumilast-Gruppe und der Roflumilast + AH6809-Gruppe (Statistik: Two-way analysis of variance; ns nicht signifikant). Abbildung 16 zeigt die Erhöhung der beobachteten Vaskulitis im Mesenterium nach den jeweiligen Applikationen in der Kontroll (Natrosol-)-Gruppe, der AH6809-Gruppe, der Roflumilast-Gruppe und der Roflumilast + AH6809-Gruppe (Statistik: Two-way analysis of variance; ns = nicht signifikant).

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass kein Einfluß des EP2 preferentiellen Rezeptor Antagonisten AH-6809 auf die in der Roflumilast-Gruppe beobachteteten PDE4-lnhibitor- vermittelten Nebenwirkungen wie Körpergewichtsverlust (Abb. 13), Milzgewichtsverlust (Abb. 14), Neutrophilie (Abb. 15) und mesentere Vaskulitis (monozytäre / polymorphnukleäre perivaskuläre Infiltration im Mesenterium als Maß für eine Vaskulitis, Abb. 16) zu beobachten war. Die gemessenen Parameter nach Applikation von AH-6809 alleine zeigten sich sehr ähnlich zur Kontrollgruppe.

Insgesamt lässt sich schlussfolgern, dass die beobachtete protektive Wirkung eines NSAIDs bzw. eines COX-2-lnhibitors auf die PDE4-lnhibitor-vermittelten Nebenwirkungen, zumindest teilweise auf die Verringerung der Prostaglandin E2 Synthese des COX-2 Enzyms beruhen, welches im weiteren Verlauf der Signalkette die Nebenwirkungen über den EP4 Rezeptor vermittelt. Daher lassen sich die Nebenwirkungen ebenso durch eine Blockade des EP4 Rezeptors verringern. Wichtig ist in diesem Zusammenhang, daß der EP4 Rezeptor selbst wieder über eine Steigerung des Botenmoleküls cAMP in die Zelle signalisiert und cAMP das Substrat für die PDE4 Enzyme sind, welche durch Roflumilast inhibiert werden. Daher kommt es zu einem doppelten Einfluss des PDE4-lnhibitors Roflumilast einmal durch die Steigerung der Expression der Cyclooxygenase-2, damit einhergehend einer stärkeren Produktion von Prostaglandin E2 (PG E2) sowie einer gleichzeitigen Verstärkung des PGE2/EP4-vermittelten Signals (cAMP) in den betroffenen Zellen durch eine Verhinderung des cAM P Abbaus. Eine Blockade des zweiten cAM P-gekoppelten Prostaglandin E2 Rezeptors EP2 durch den EP2 präferentiellen Antagonisten AH-6809 zeigt in diesem Zusammenhang keine Auswirkung auf die gemessenen Parameter.

Bei einer Therapie von COPD- und Asthma-Patienten mit einem PDE4-lnhibitor hat also die gleichzeitige Verabreichung eines EP4-Rezeptor-Antagonisten wie beispielsweise MP498 große Vorteile, da einerseits durch diesen EP4-Rezeptor-Antagonisten die PDE4-Rezeptor- vermittelten Nebenwirkungen erheblich reduziert oder sogar verhindert werden können und andererseits bei Gabe eines EP4-Rezeptor-Antagonisten, im Gegensatz zu NSAI D und zu COX-2-lnhibitoren, keinerlei nennenswerte eigene Nebenwirkungen - auch bei ei ner Dauertherapie - zu erwarten sind. DARREICHUNGSFORMEN

Die Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus 1_ und 2 erfolgt bevorzugt auf oralem Wege. Hierzu müssen die Bestandteile (1_) und (2) in geeigneten oralen Darreichungsformen bereitgestellt werden.

Geeignete orale Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lösungen, Säfte, Emulsionen. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) j ewe i l s i m B e re i ch vo n 0 , 1 bi s 90 G ew .-%, bevorzugt 0,5 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den unten angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen.

Die orale Gabe kann in Form einer Tablette, als Pulver, als Pulver in einer Kapsel (z.B. Hartgelatinekapsel), als Lösung oder Suspension erfolgen.

Besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciu mphosphat, m ikrokristalli ner Cellu lose, Sorbitol , Mann itol , I somaltose oder M i l chzu cker, S pren gm ittel n , wie Ma i sstä rke , q u ervernetztes Polyvinylpyrrolidon, quervernetzte Natrium Carboxymethylcellulose, Natriumstärkeglykolat oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose, Amminomethacrylat, Polyvinylpyrrolidon-Polyvinylacetat Copolymer, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees bzw. Filmtabletten durch Überziehen von analog den Tabletten hergestel lten Kernen m it ü bl icherweise i n Dragee- bzw. Filmüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum , Talk, Titandioxid, Zucker, Hydroxypropylmethylcellulose, Ehthycellulose, Celluloseacetatphthalat, Polymethacrylate, Polyethylenglycol, Polyvinylalcohol, Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol Copolymere oder Polyvinylacetat hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein Geschmack verbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten . Sie kön nen au ßerdem S uspend ierh i lfsstoffe oder Dicku ngsm ittel , wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.

Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuss- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, M i l c h- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.

I m Falle der oralen Anwend ung kön nen die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mit verwendet werden. I m Falle wässriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Formulierungsbeispiele:

Die folgenden Formulierungsbeispiele für Kombinationsformulierungen sollen der besseren Illustration der Erfindung dienen, ohne jedoch diese darauf zu beschränken. Insbesondere können die Wirkstoffe 1_ und 2 auch in voneinander getrennten Formulierungen vorliegen und innerhalb eines Zeitfensters von maximal 6 Stunden versetzt voneinander getrennt verabreicht werden. 5,00 mg Wirkstoff 2.1

25,00 mg Milchzucker

202,40 mg Microkristalline Cellulose

7,50 mg Polyvinylpyrrolidon

7,50 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon

2,50 mg Magnesiumstearat

250 mg

0,10 mg Wirkstoff l

6,00 mg Wirkstoff 2.1

25,00 mg Milchzucker

201 ,40 mg Microkristalline Cellulose

7,50 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon

7,50 mg Polyvinylpyrrolidon

2,50 mg Magnesiumstearat

250 mg

0,10 mg Wirkstoff l

7,00 mg Wirkstoff 2.1

25,00 mg Milchzucker

200,40 mg Microkristalline Cellulose

7,50 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon

7,50 mg Polyvinylpyrrolidon

2,50 mg Magnesiumstearat

250 mg

0,10 mg Wirkstoff l

8,00 mg Wirkstoff 2.1

25,00 mg Milchzucker

199,40 mg Microkristalline Cellulose

7,50 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon

7,50 mg Polyvinylpyrrolidon

2,50 mg Magnesiumstearat

250 mg

0,10 mg Wirkstoff l

9,00 mg Wirkstoff 2.1

25,00 mg Milchzucker

198,40 mg Microkristalline Cellulose

7,50 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon

7,50 mg Polyvinylpyrrolidon

2,50 mg Magnesiumstearat

250 mg

0,50 mg Wirkstoff l

25,00 mg Wirkstoff 2.1

25,00 mg Milchzucker

182,00 mg Microkristalline Cellulose

7,50 mg Polyvinylpyrrolidon

7,50 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon

2,50 mg Magnesiumstearat

250 mg ) 0,50 mg Wirkstoff l

30,00 mg Wirkstoff 2.1

25,00 mg Milchzucker

177,00 mg Microkristalline Cellulose

7,50 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon

7,50 mg Polyvinylpyrrolidon

2,50 mg Magnesiumstearat

250 mg ) 0,50 mg Wirkstoff l

35,00 mg Wirkstoff 2.1

25,00 mg Milchzucker

172,00 mg Microkristalline Cellulose

7,50 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon

7,50 mg Polyvinylpyrrolidon

2,50 mg Magnesiumstearat

250 mg ) 0,50 mg Wirkstoff l

40,00 mg Wirkstoff 2.1

25,00 mg Milchzucker

167,00 mg Microkristalline Cellulose

7,50 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon

7,50 mg Polyvinylpyrrolidon

2,50 mg Magnesiumstearat

250 mg ) 0,50 mg Wirkstoff l

45,00 mg Wirkstoff 2.1

25,00 mg Milchzucker

162,00 mg Microkristalline Cellulose

7,50 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon

7,50 mg Polyvinylpyrrolidon

2,50 mg Magnesiumstearat

250 mg ) 1 ,00 mg Wirkstoff l

50,00 mg Wirkstoff 2.1

25,00 mg Milchzucker

156,50 mg Microkristalline Cellulose

7,50 mg Polyvinylpyrrolidon

7,50 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon

2,50 mg Magnesiumstearat

250 mg ) 1 ,00 mg Wirkstoff l

60,00 mg Wirkstoff 2.1

25,00 mg Milchzucker

146,50 mg Microkristalline Cellulose

7,50 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon

7,50 mg Polyvinylpyrrolidon

2,50 mg Magnesiumstearat

250 mg ) 1 ,00 mg Wirkstoff l

70,00 mg Wirkstoff 2.1

25,00 mg Milchzucker

136,50 mg Microkristalline Cellulose

7,50 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon

7,50 mg Polyvinylpyrrolidon

2,50 mg Magnesiumstearat

250 mg ) 1 ,00 mg Wirkstoff l

80,00 mg Wirkstoff 2.1

25,00 mg Milchzucker

126,50 mg Microkristalline Cellulose

7,50 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon

7,50 mg Polyvinylpyrrolidon

2,50 mg Magnesiumstearat

250 mg ) 1 ,00 mg Wirkstoff l

90,00 mg Wirkstoff 2.1

25,00 mg Milchzucker

1 16,50 mg Microkristalline Cellulose

7,50 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon

7,50 mg Polyvinylpyrrolidon

2,50 mg Magnesiumstearat

250 mg 5,00 mg Wirkstoff l

250,00 mg Wirkstoff 2.1

50,00 mg Milchzucker

160,00 mg Microkristalline Cellulose

15,00 mg Polyvinylpyrrolidon

15,00 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon

5,00 mg Magnesiumstearat

500 mg

5,00 mg Wirkstoff l

300,00 mg Wirkstoff 2.1

50,00 mg Milchzucker

1 10,00 mg Microkristalline Cellulose

15,00 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon

15,00 mg Polyvinylpyrrolidon

5,00 mg Magnesiumstearat

500 mg

5,00 mg Wirkstoff l

350,00 mg Wirkstoff 2.1

50,00 mg Milchzucker

60,00 mg Microkristalline Cellulose

15,00 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon

15,00 mg Polyvinylpyrrolidon

5,00 mg Magnesiumstearat

500 mg 5,00 mg Wirkstoff l

400,00 mg Wirkstoff 2.1

60,00 mg Milchzucker

93,00 mg Microkristalline Cellulose

18,00 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon

18,00 mg Polyvinylpyrrolidon

6,00 mg Magnesiumstearat

600 mg

5,00 mg Wirkstoff l

450,00 mg Wirkstoff 2.1

60,00 mg Milchzucker

43,00 mg Microkristalline Cellulose

18,00 mg quervernetztes Polyvinylpyrrolidon

18,00 mg Polyvinylpyrrolidon

6,00 mg Magnesiumstearat

600 mg