Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается состава для получения препарата из высокоэффективной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, позволяющих формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких.

Предшествующий уровень техники

При лечении бронхиальной астмы важным моментом в осуществлении успешной терапии является доставка лекарственного препарата в виде аэрозоля к очагу воспаления в бронхах. В практике лечения заболеваний дыхательных путей применяются три основных метода формирования аэрозолей. Это препараты, находящиеся под давлением и распыляемые с помощью вспомогательного вещества - пропеллента, называемые так же аэрозолями дозированными, порошки для ингаляции, активируемые, как правило, вдохом пациента и растворы или суспензии, распыляемые специальным устройством - небулайзером. Каждый из методов имеет свои специфические свойства, делающих их предпочтительными при применении у разных групп больных, месте применения, погодных условий и т.д. Общее у этих методов - препараты должны обеспечивать формирования респирабельной фракции, т.е. образовывать аэрозольное облако с размером частиц не более 10 мкм, предпочтительно не более 5,0 мкм. Наличие частиц с размером менее 0,5 мкм является бесполезным, т.к. они не откладываются в легких, и выводятся при выдохе.

Хотя аэрозольные препараты, представляющие собой истинные растворы в пропелленте, сейчас считаются более перспективными, все же нельзя отрицать, что суспензии обладают рядом ценных свойств, например, они химически более стабильны, а управляя микронизацией активных веществ можно получить аэрозольный препарат, с депозицией в нужных местах дыхательной системы.

Достоинствами аэрозольных препаратов для лечения болезней органов дыхания является их портативность и удобство использования.

Известны патенты и публикации, относящиеся к комбинированному препарату, содержащему бета 2- адреномиметик пролонгированного действия салметерол в форме салметерола ксинафоата и глюкокортикостероид флутиказон в форме флутиказона пропионата. Препарат присутствует на фармацевтическом рынке РФ в двух формах порошок для ингаляций и аэрозоль для ингаляций дозированный (http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx?s=cepeTHfl).

Известен документ CN102366406 (А), описывающий комбинацию салметрола и флутиказона в виде аэрозольного препарата с гидрофторалканами в качестве пропеллента.

US 2007122352 (А1) касается способа лечения респираторных заболеваний путем введения ингаляцией эффективного количества бета-2 агониста рецептора, приемлемое количество кортикостероида и HFA 134а, пациенту, нуждающемуся в этом. Предпочтительно, раскрывается сочетание сальметерола, флутиказон пропионата, и HFA 134а. Комбинирование может снизить риск сердечных аритмий, внезапной смерти, или гиперкортицизма, которые иногда связаны с одновременным введением бета-2-агонистом рецептора и противовоспалительным кортикостероидом.

Известен патент RU 2157188 С2, в котором раскрываются комбинации средств, используемых для лечения посредством ингаляционной терапии, в том числе салметерола и пропионата флутиказона. Описанная фармацевтическая композиция содержит порошкообразный медикамент, фторуглеродный или водородсодержащий хлорфторуглеродный пропеллент и поверхностно-активное вещество, такое как лецитин, олеиновая кислота и сорбитантриолеат.

В качестве ближайшего аналога заявляемого препарата можно назвать патент США 5348730, раскрывающий способ получения аэрозоля, содержащего, по меньшей мере, 0,0001% от массы тонкоизмельченных твердых лекарственных веществ, покрытых не-перфторированными поверхностно- активными диспергирующими агентами, такими как олеиновая кислота, Сорбитан моноолеат и др., суспендированных в аэрозольном пропелленте- 1,1,1,2- тетрафторэтане. В качестве адьюванта упомянут перфтордекалин. Из данного документа не следует возможность исключения неперфторированных ПАВ в случае использования лишь данного адьюванта с улучшением характеристик аэрозоля.

Раскрытие изобретения

Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного ингаляционного состава для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких.

В настоящей заявке предлагаются технологические и рецептурные решения для улучшения свойств препарата аэрозоля, дозированного в виде суспензии указанных активных веществ в нетоксичном пропелленте, обеспечивающие стабильность и более высокое значение респирабельной фракции.

Объектом изобретения является ингаляционный состав в виде аэрозоля для лечения заболеваний органов дыхания на основе салметерола или салметерола ксинафоат и флутиказона или флутиказона пропионата в качестве активного компонента, содержащего перфтордекалин в качестве модификатора пропеллента, а в качестве пропеллента 1,1,1,4 тетрафторэтана (HFA-134a) и/или 1,1,1,2,3,3,3- гептафторпропан (HFA-227ea) в следующих соотношениях в мг/доза:

Салметерол (в пересчете на основание) 0,025 - 0,050

Флутиказон (в пересчете на основание) 0,05 - 0,250

Перфтордекалин 0,002 - 0,200

HFA- 134а и/или HFA-227ea 54,000-65,000 Отличительные признаки, а именно введение регулятора размеров частиц перфтордекалина и использование компонентов в определенных количествах позволяет получить неожиданный технический результат - увеличение респирабельной фракции и эффективную доставку активного компонента в легкие. При этом аэрозоль имеет более высокую стабильность. Совместная микронизации и модификация пропеллентов добавкой перфтордекалина дает увеличение респирабельной фракции по меньшей мере до 35 - 40 % и получения оптимального профиля распределения частиц.

Салметерол и его соль ксинафоат являются бронходилататорами, имеющими длительный срок действия. Субстанция салметерола была описана в патент GB 2140800. Флутиказона является одним из ряда местных противовоспалительных кортикостероидов, который был описан в патенте GB 2088877. Эти два активных соединения совместимы и дополняют активность друг друга и, следовательно, имеют высокую эффективность в лечении астмы и других респираторных заболеваний.

Перфтордекалин - тяжелая жидкость, неограниченно смешивается с пропеллентами, используется в медицине в качестве газопереносящей среды. В настоящем изобретении обнаружено его новое свойство- перфтордекалин выступает в качестве модификатора пропеллента, и как следствие обеспечивается изменение размеров частиц в аэрозольном облаке

Для получения высокоэффективного аэрозольного препарата в виде суспензии, необходимо, чтобы активные субстанции были тщательно микронизированы. Предпочтительно, по крайней мере, 95 % частиц должны находиться в диапазоне от 0,5 до 5 мкм. Специалистам известно, что микронизация некоторых веществ вызывает большие трудности. Например, микронизация флутиказона пропионата на струйных мельницах не приводила к желаемому результату, а при увеличении времени микронизации содержание посторонних примесей возрастало до недопустимых величин.

Вдруг обнаружилось, что совместная микронизация разнородных веществ, в данном случае флутиказона пропионата и салметерола ксинафоата на струйной мельнице Grinding System 33 AS, Hosacawa позволила получать смесь активных субстанций в фармацевтически необходимых пропорциях с необходимыми размерами частиц. Например, смесь флутиказона пропионата и салметерола ксинафоата в пропорции 3,44 : 1,00 обработанная на указанной мельнице дала среднее значение 1,373 мкм, при 99,998 % частиц с размерами менее 5,025 мкм (анализ на лазерном дифракционном анализаторе частиц SALD-301V, Shimadzu).

Для модификации пропеллентов с целью увеличения их сродства к порошкам лекарственных веществ и выравниванию плотностей, необходимо использовать вещества неограниченно смешивающиеся с пропеллентами. При этом эти вещества должны быть биологически приемлемыми. Наиболее подходящим оказался перфтор декалин. Было установлено, что добавка перфтордекалина в аэрозольную композицию увеличивает устойчивость суспензии и увеличивает респирабельную фракцию. Краткое описание фигур чертежей

На фиг. 1 отображен график распределения частиц по размерам у флутиказона пропионата и салметерола ксинафоата, полученный анализом реального препарата, осевшего на уловителях импактора (по оси абцисс отложены значения т.н. «точек отсечки»).

Лучший пример осуществления изобретения

Изобретение иллюстрируется примерами, которые не могут быть истолкованы как ограничения вариации составов. Приводятся количества компонентов на одну дозу препарата.

Приготовление препарата.

Активные субстанции тщательно смешиваются в нужных пропорциях. Далее проводят их совместную микронизацию.

Получать препарат можно как по двухстадийной, так и по одностадийной технологии.

В первом случае активные субстанции и адъювант дозируются в баллоны аэрозольные, баллоны накрываются клапанами дозирующими, клапаны обжимаются. Далее через клапан в баллоны дозируется пропеллент. По одностадийной технологии в сосуде-смесителе, работающим под давлением, готовится суспензия активных веществ с добавкой перфтордекалина в пропеллент, суспензия тщательно перемешивается и начинает перекачиваться специальным мембранным насосом «по контуру» через дозирующую машину обратно в сосуд-смеситель. На баллоны аэрозольные помещается клапаны дозирующие, баллоны вакуумируются, клапаны обжимаются. Дозирование суспензии активных вещества в пропелленте происходит через клапан.

Заполненные баллоны обрабатывают в ультразвуковой ванне.

Для определения респирабельной фракции возможно применения нескольких аппаратов, описываемых в фармакопеях. Самым часто применяемым является 8 стадийный импактор Андерсена, который позволяет не только определять респирабельную фракцию, но и оценивать профиль распределения частиц по размерам.

Респирабельная фракция определялась с помощью импактора Андерсена, при скорости потока воздуха 28,3 л/мин, при пропускании 4 л воздуха. Бралось отношение массы мелких частиц (2 - 7 каскады и фильтр) к массе всех частиц, вошедших в импактор. Для препарата - согласно прототипа она составлила около 22 - 24 %. Приводятся количества компонентов на одну дозу препарата. В примерах для салметерола выбрана дозировка 25 мкг.

Пример 1.

Салметерол 0,025 мг

Флутиказон 0,050 мг

Перфтордекалин 0,160 мг HFA-134a до 65 мг Результат - респирабельная фракция 28- 29 %

Пример 2.

Салметерол 0,025 мг

Флутиказон 0,125 мг

Перфтордекалин 0,160 мг

HFA-134a до 65 мг

Результат - респирабельная фракция 34 - 36 % Пример 3.

Салметерол 0,025 мг

Флутиказон 0,250 мг

Перфтордекалин 0,160 мг

HFA-134a до 65 мг

Результат - респирабельная фракция 33 - 38 % Пример 4.

Салметерол 0,025 мг Флутиказон 0,250 мг Перфтордекалин 0,200 мг HFA-134a до 65 мг

Результат - респирабельная фракция 36 - 39 %

Пример 5.

Салметерол 0,025 мг

Флутиказон 0,250 мг

Перфтордекалин 0, 150 мг

HFA-227ea до 65 мг

Результат - респирабельная фракция 34 -35 %

Пример 6-сравнительный.

Салметерол 0,020 мг

Флутиказон 0,250 мг

Перфтордекалин 0 HFA-134a до 65 мг

Результат - респирабельная фракция 20 - 23 %

Таким образом, разработана и получена новая форма комбинированного препарата салметерола и флутиказона в виде аэрозоля дозированного, которая может эффективно использоваться в терапевтической практике для лечения заболеваний дыхательной системы. Промышленная применимость

Изобретение применимо в медицине и фармацевтической промышленности и касается эффективного ингаляционного состава для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких.