Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Stoffgemische bzw. Kombinationspräparate von 1,4-Benzothiepin-1, 1-dioxidderivaten der Formel I mit weiteren Wirkstoffen zur Verfügung zu stellen, die eine synergistische Wirkung entfalten. Insbesonders sollte die hypolipidämische Wirkung der 1,4-Benzothiepin-1, 1-dioxidderivaten der Formel I in den Kombinationspräparaten durch die synergistische Wirkung mit weiteren Wirkstoffen überproportional gesteigert werden.

Die Erfindung betrifft daher Stoffgemische der 1, 4-Benzothiepin-1, 1-dioxidderivaten der Formel I, worin bedeuten R'Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl ; R2 H, OH, NH2, NH- (C1-C6)-Alkyl ;

R3 Zuckerrest, Dizuckerrest, Trizuckerrest, Tetrazuckerrest, wobei der Zuckerrest, Dizuckerrest, Trizuckerrest oder Tetrazuckerrest gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert ist durch eine Zucker- Schutzgruppe ; Aminosäurerest, Diaminosäurerest, Triaminosäurerest, Tetraaminosäurerest, wobei der Aminosäurerest, Diaminosäurerest, Triaminosäurerest oder Tetraaminosäurerest gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert ist durch eine Aminosäure-Schutzgruppe ; R4 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl ; R5 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl ; Z- (C=0) n-Co-C16-Alkyl-,- (C=0) n-Co-C16-Alkyl-NH-, -(C=O)n-C0-C16-Alkyl-O-, -(C=O)n-C1-C16-Alkyl-(C=O)m, eine kovalente Bindung ; n 0 oder 1 ; m 0 oder 1 ; sowie derer pharmazeutisch verträglichen Salze und physiologisch funktionellen Derivate, mit weiteren Wirkstoffen, bevorzugt oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffen.

Bevorzugt sind Stoffgemische der Verbindungen der Formel I, in denen ein oder mehrere Rest (e) die folgende Bedeutung hat bzw. haben : R'Ethyl, Propyl, Butyl ; R2 H, OH, NH2, NH-(C,-C6)-Alkyl ;

R3 Zuckerrest, Dizuckerrest, wobei der Zuckerrest oder Dizuckerrest, gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert ist durch eine Zucker- Schutzgruppe ; Aminosäurerest, Diaminosäurerest, wobei der Aminosäurerest oder Diaminosäurerest gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert ist durch eine Aminosäure-Schutzgruppe ; R4 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl ; R5 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl ; Z- (C=O)n-C0-C16-Alkyl-, -(C=O)n-C0-C16-Alkyl-NH-, -(C=O)n-C0-C16-Alkyl-O-,-(C=O)n-C1-C16-Alkyl-(C=O)m, eine kovalente Bindung ; n 0 oder 1 ; m 0 oder 1 ; sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

Besonders bevorzugt sind Stoffgemische der folgenden Verbindung der Formel I worin bedeuten : R'Ethyl ; R2 OH ; R3 Zuckerrest, wobei der Zuckerrest gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert ist durch eine Zucker-Schutzgruppe ; Diaminosäurerest wobei der Diaminosäurerest, gegebenenfalls ein oder

mehrfach substituiert ist durch eine Aminosäure-Schutzgruppe ; R4 Methyl ; R5 Methyl ; Z- (C=O)-Co-C4-Alkyl, eine kovalente Bindung ; sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs-bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter-, Sulfon-und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z. B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Gluon-, Glykol-, Isothion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Apfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-, Wein- und Trifluoressigsäure. Für medizinische Zwecke wird in besonders bevorzugter Weise das Chloridsalz verwendet. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium-und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium-und Calciumsalze).

Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht- therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.

Der hier verwendete Begriff"physiologisch funktionelles Derivat"bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung, z. B. ein

Ester, das bei Verabreichung an einen Säuger, wie z. B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine solche Verbindung oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.

Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung sind Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.

Die Verbindungen der Formel I können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z. B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.

Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf'Verbindung (en) gemäß Formel (auf Verbindung (en) der Formel (I) wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.

Unter Zuckerresten werden Verbindungen verstanden, die sich von Aldosen und Ketosen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ableiten, die der D-oder L-Reihe angehören können ; dazu gehören auch Aminozucker, Zuckeralkohole oder Zuckersäuren.

Beispielhaft seien genannt Glucose, Mannose, Fructose, Galaktose, Ribose, Erythrose, Glycerinaldehyd, Sedoheptulose, Glucosamin, Galaktosamin, Glucuronsäure, Galakturonsäure, Gluconsäure, Galaktonsäure, Mannonsäure, Glucamin, 3-Amino-1, 2-propandiol, Glucarsäure und Galaktarsäure.

Mit Dizucker sind Saccharide gemeint, die aus zwei Zuckereinheiten bestehen.

Di-, Tri-, oder Tetrasaccharide entstehen durch acetalartige Bindung von 2 oder mehreren Zuckern. Die Bindungen können dabei in der a-oder ß-Form auftreten.

Beispielhaft seien genannt Laktose, Maltose und Cellobiose.

Wenn der Zucker substituiert ist, so erfolgt die Substitution bevorzugt am

Wasserstoffatom einer OH-Gruppe des Zuckers.

Für die Hydroxygruppen der Zucker kommen im wesentlichen folgende Schutzgruppen in Frage : Benzyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Pivaloyl-, Trityl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, Benzyliden-, Cyclohexyliden-oder Isopropylidenschutzgruppen.

Mit dem Begriff Aminosäuren bzw. Aminosäurereste sind z. B. die stereoisomeren Formen, d. h. D-oder L-Formen, folgender Verbindungen gemeint : Alanin Glycin Prolin Cystein Histidin Glutamin Asparaginsäure Isoleucin Arginin Glutaminsäure Lysin Serin Phenylalanin Leucin Threonin Tryptophan Methionin Valin Tyrosin Asparagin 2-Aminoadipinsäure 2-Aminoisobuttersäure 3-Aminoadipinsäure 3-Aminoisobuttersäure beta-Alanin 2-Aminopimelinsäure 2-Aminobuttersäure 2,4-Diaminobuttersäure 4-Aminobuttersäure Desmosin Piperidinsäure 2, 2-Diaminopimelinsäure 6-Aminocapronsäure 2,3-Diaminopropionsäure 2-Aminoheptansäure N-Ethylglycin 2- (2-Thienyl)-glycin 3- (2-Thienyl)-alanin Penicillamin Sarkosin N-Ethylasparagin N-Methylisoleucin Hydroxylysin 6-N-Methyllysin allo-Hydroxylysin N-Methylvalin

3-Hydroxyprolin Norvalin 4-Hydroxyprolin Norleucin Isodesmosin Ornithin allo-Isoleucin N-Methylglycin Die Kurzschreibweise der Aminosäuren erfolgte nach der allgemein üblichen Schreibweise (vgl. Schröder, Lübke, The Peptides, Band 1, New York 1965, Seiten XXII-XXIII ; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XV/1 und 2, Stuttgart 1974). Die Aminosäure pGlu steht für Pyroglutamyl, Nal für 3- (2-Naphthyl)- alanin, Azagly-NH2 für eine Verbindung der Formel NH2-NH-CONH2 und D-Asp für die D-Form von Asparaginsäure. Peptide sind ihrer chemischen Natur nach Säureamide und zerfallen bei der Hydrolyse in Aminosäuren.

Unter Diaminosäurerest, Triaminosäurerest, Tetraaminosäurerest versteht man Peptide, die aus 2 bis 4 der oben genannten Aminosäuren aufgebaut sind.

Geeignete Schutzgruppen (siehe z. B. T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis") für Aminosäuren sind in erster Linie : Arg (Tos), Arg (Mts), Arg (Mtr), Arg (PMV), Asp (OBzl), Asp (OBut), Cys (4-MeBzl), Cys (Acm), Cys (SBut), Glu (Obzl), Glu (Obut), His (Tos), His (Fmoc), His (Dnp), His (Trt), Lys (CI-Z), Lys (Boc), Met (O), Ser (Bzl), Ser (But), Thr (Bzl), Thr (But), Trp (Mts), Trp (CHO), Tyr (Br-Z), Tyr (Bzl) oder Tyr (But) eingesetzt werden.

Als Aminoschutzgruppen werden bevorzugt der durch katalytische Hydrierung abspaltbare Benzyloxycarbonyl- (Z-) Rest, der durch schwache Säuren abspaltbare 2- (3, 5-Dimethyloxyphenyl) propyl (2) oxycarbonyl (Ddz-) oder Trityl- (Trt) -Rest und der durch sekundäre Amine abspaltbare 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl- (Fmoc) -Rest herangezogen.

Die Menge einer Verbindung gemäß Formel (I) sowie von weiteren Wirkstoffen, die erforderlich sind, um mit der Kombination den gewünschten biologischen Effekt zu

erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z. B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,1 mg bis 100 mg (typischerweise von 0,1 mg bis 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Kör- pergewicht, z. B. 0,1-10 mg/kg/Tag. Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 0,01 bis 100 mg, typischerweise von 0,02 bis 50 mg enthalten. Im Falle pharmazeutisch verträglicher Salze beziehen sich die vorgenannten Gewichtsangaben auf das Gewicht des vom Salz abgeleiteten Aminopropanol-lons. Vorzugsweise liegen die Stoffgemische jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeuti- schen Zusammensetzung vor. Der Träger muß natürlich verträglich sein, in dem Sinne, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit den Verbindungen als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel (I). Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, daß die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger-und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.

Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale und perorale (z. B. sublinguale) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel (I) abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.

Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in

separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel (I) sowie des weiteren Wirkstoffs enthalten ; als Pulver oder Granulate ; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit ; oder als eine Öl-in-Wasser-oder Wasser-in Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfaßt, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpreßt oder geformt wird, gegebe- nenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepreßte Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.

Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel (I) sowie den weiteren Wirkstoff mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.

Als weitere Wirkstoffe für die Kombinationspräparate sind geeignet : Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2001, Kapitel 12 genannt sind. Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesondere zur

synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001, offenbart.

Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z. B. Lantus (siehe www. lantus. com) oder HMR 1964, schnell wirkende Insuline (siehe US 6,221, 633), GLP-1-Derivate wie z. B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.

Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylfharnstoffe, Biguanide, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Antagonisten, GLP-1-Agonisten, Kaliumkanalöffner, wie z. B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern, PPAR-und PXR- Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z. B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPAR gamma Agonist, wie z. B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT- 501, Gl 262570, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit PPAR alpha Agonist, wie z. B. GW 9578, GW 7647, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z. B. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, oder wie in PCT/US00/11833, PCT/USOO/11490, DE10142734. 4 beschrieben verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z. B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z. B. Implitapide, BMS-201038, R-103757, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Gallensäureresorptionsinhibitor (siehe z. B. US 6,245, 744 oder US 6,221, 897), wie z. B. HMR 1741, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z. B. JTT-705, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z. B. Cholestyramin, Colesevelam, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer (siehe US 6,342, 512), wie z. B.

HMR1171, HMR1586, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z. B. Avasimibe, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z. B. OPC-14117, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, wie z. B. NO-1886, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z. B. SB-204990, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Squalen synthetase inhibitor, wie z. B. BMS-188494, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein (a) antagonist, wie z. B. CI-1027 oder Nicotinsäure, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z. B. Orlistat, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Insulin verabreicht.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie z. B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid verabreicht.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z. B. Metformin, verabreicht.

Bei wieder einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z. B. Repaglinid, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z. B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinyl- methoxy] phenyl] methyl]-2, 4-thiazolidindion, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel 1. in Kombination mit einem a-Glukosidase-Inhibitor, wie z. B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z. B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid oder Repaglinid.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z. B. in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.

Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe"Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M. : Hormone and Metabolic Research (2001), 33 (9), 554-558), NPY-Antagonisten z. B. Naphthalin-1-sulfonsäure {4- [ (4-amino-quinazolin-2-ylamino)- methyl]-cyclohexylmethyl}-amid ; hydrochlorid (CGP 71683A)), MC4-Agonisten (z. B. 1- Amino-1,2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure [2- (3a-benzyl-2-methyl-3-oxo- 2,3, 3a, 4,6, 7-hexahyd ro-pyrazolo [4, 3-c] pyrid in-5-yl)-1- (4-chloro-phenyl)-2-oxo-ethyl]- amid ; (WO 01/91752)), Orexin-Antagonisten (z. B. 1- (2-Methyl-benzoxazol-6-yl)-3- [1,5] naphthyridin-4-yl-harnstoff ; hydrochloride (SB-334867-A)), H3-Agonisten (3- Cyclohexyl-1- (4, 4-dimethyl-1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-propan-1-on Oxalsäuresalz (WO 00/63208)) ; TNF-Agonisten, CRF-Antagonisten (z. B. [2-Methyl-9- (2,4, 6-trimethyl-phenyl)-9H-1, 3, 9-triaza-fluoren-4-yl]-dipropyl-amin (WO 00/66585)),

CRF BP-Antagonisten (z. B. Urocortin), Urocortin-Agonisten, ß3-Agonisten (z. B. 1- (4- Chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl)-2- [2- (2, 3-dimethyl-1 H-indol-6-yloxy)- ethylamino]-ethanol ; hydrochloride (WO 01/83451)), MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon) -Agonisten, CCK-A Agonisten (z. B. {2- [4- (4-Chloro-2, 5-dimethoxy-phenyl)-5- (2-cyclohexyl-ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5, 7-dimethyl-indol-1-yl}-acetic acid Trifluoressigsäuresalz (WO 99/15525)) ; Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z. B.

Dexfenfluramine), gemischte serotonin-und noradrenerge Verbindungen (z. B. WO 00/71549), 5HT-Agonisten z. B. 1- (3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz (WO 01/09111), Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon (z. B. humanes Wachstumshormon), Wachstumshormon freisetzende Verbindungen <BR> <BR> <BR> <BR> (6-Benzyloxy-1-(2-diisopropylamino-ethylcarbamoyl)-3, 4-dihydro-1 H-isoquinoline-2- carboxylic acid tert-butyl ester (WO 01/85695)), TRH-Agonisten (siehe z. B. EP 0 462 884) entkoppelnde Protein 2-oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten (siehe z. B. Lee, Daniel W. ; Leinung, Matthew C. ; Rozhavskaya-Arena, Marina ; Grasso, Patricia.

Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26 (9), 873-881), , DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren (z. B. WO 00/40569), PPAR-Modulatoren (z. B. WO 00/78312), RXR-Modulatoren oder TR-ß- Agonisten verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin, siehe z. B. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier ; Gomez- Ambrosi, Javier ; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2 (10), 1615-1622.) Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphetamin oder Amphetamin.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin.

Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Orlistat.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z. B. Carob/Caromaxe (Zunft H J ; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18 (5), 230-6. ) Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties &Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt/Main)) verabreicht. Die Kombination mit Caromax kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax#. Caromaxs kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z. B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden. Die Kombination von Verbindungen der Formel I mit Caromaxo zeichnet sich neben einer Wirkverbesserung, insbesonders in der LDL-Cholesterinsenkung, gegenüber den Einzelwirkstoffen, auch durch Ihre verbesserte Verträglichkeit aus.

0 0 sX-OH F OH 1 1 H3C CH 3 /O I/H3C CH3 H F N H CHa F G W-7647 GW-9578 OH H N O = O / "CH3 OH 0 N 0 I 3 i 0 Implitapide H3C GW-1536 t F F F F-F F 1F 0 F NU N 0 ci aN H BMS-201038 0,-o N-cl N N 3 \ N < O R-103757 H3C CH3

Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.

Die Kombinationspräparate bzw. Stoffgemische der Verbindungen der Formel I stellen ideale Arzneimittel zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen, und/oder Kohlenhydratstoffwechselstörungen dar, insbesondere von Hyperlipidämie und Metabolischem Syndrom. Die Kombinationspräparate eignen sich ebenfalls zur Beeinflussung des Serumcholesterinspiegels sowie zur Prävention und Behandlung arteriosklerotischer Erscheinungen.

Die folgenden Zubereitungen dienen zur Erläuterung der Erfindung ohne diese jedoch einzuschränken.

Beispiel A Gelatineweichkapseln, enthaltend 100 mg Wirkstoffe pro Kapsel : pro Kapsel Wirkstoffe 100 mg aus Kokosfett fraktioniertes Triglycerid-Gemisch 400 mg Kapselinhalt 500 mg Beispiel B Emulsion, enthaltend 60 mg Wirkstoffe pro 5 ml : pro 100 ml Emulsion Wirkstoffe 1,2 g Neutralöl q. s.

Natriumcarboxymethylcellulose 0,6 g Polyoxyethylen-stearat q. s.

Glycerin rein 0, 2 bis 2,0 g Geschmacksstoff q. s.

Wasser (entsalzt oder destilliert) ad 100 ml Beispiel C Rektale Arzneiform, enthaltend 40 mg Wirkstoffe pro Suppositorium : pro Suppositorium Wirkstoffe 40 mg Suppositoriengrundmasse ad 2 g Beispiel D Tabletten, enthaltend 40 mg Wirkstoffe pro Tablette : pro Tablette Laktose 600 mg Maisstärke 300 mg lösliche Stärke 20 mg Magnesiumstearat 40 mg 1000 mg Beispiel E Dragee, enthaltend 50 mg Wirkstoffe pro Dragees : pro Dragee Wirkstoffe 50 mg Maisstärke 100 mg Laktose 60 mg sec. Calciumphosphat 30 mg lösliche Stärke 5 mg Magnesiumstearat 10 mg kolloidale Kieselsäure 5 mg 260 mg Beispiel F Für die Herstellung des Inhalts von Hartgelatinekapseln eignen sich die folgenden Rezepturen :

a) Wirkstoffe 100 mg Maisstärke 300 mg 400 mg b) Wirkstoffe 140 mg Milchzucker 180 mg Maisstärke 180 mg 500 mg Beispiel G Tropfen können nach folgender Rezeptur hergestellt werden (100 mg Wirkstoff in 1 ml = 20 Tropfen) : Wirkstoffe 10 g Benzoesäuremethylester 0,07 g Benzoesäureethylester 0,03 g Ethanol 96 % ig 5 ml entmineralisiertes Wasser ad 100 ml Die synergistische Wirkung der Kombinationen der Verbindungen der Formel I mit weiteren Wirkstoffen wurde im Tierversuch getestet. Dazu wurde aus der Gruppe der Verbindungen der Formel I, folgende Verbindung (V1) getestet :

O, ° Chiral S CHg ri X CH3 H3CN \ V u ., OH CH OH OH a HO,,, A N N OH OH Ö r H H OH OH Die biologische Prüfung der erfindungsgemäßen Kombinationspräparate erfolgte am Hamster.

Für den Versuch wurden männliche Syrische Hamster (Mesocricetus auratus) im Alter von 8 bis 10 Wochen verwendet. Die Tiere erhielten eine mit 0.1 % Cholesterin angereichertes Standardfutter (Fa Teklad 8604M). Eine zusätzliche Normalkontrolle Gruppe erhielt nur Standardfutter.

Die Prüfsubstanzen wurden an 10 aufeinander folgenden Tagen 1 mal täglich oral mit einer Schlundsonde behandelt, die Kontrollgruppe wurde mit dem Vehikel behandelt.

Am Versuchstag 5 und 6 wurde der Kot zur Gallensäure-Analyse gesammelt. Am Versuchstag 10 wurde den Tieren retroorbital Blut entnommen und die Lipidspiegel im Plasma bestimmt. Am Versuchtag 9 wurden den Tieren oral radioaktive Tracer Appliziert, zur Bestimmung der Cholesterin Absorption anlog der von Zilversmith et al. beschriebenen Methode. Am Versuchstag 11 wurden die Tiere getötet, die Tiere Lebern wurden zur Cholesterin Analyse und zur Mikrosomen Präparation entnommen.

In den Lebermikrosomen wurde ex vivo die Aktivität der 7 a-Hydroxylase bestimmt, nach eine modifizierten Methode von Hylemon et al.

Einfluß von Ezetimibe in Kombination mit V1 auf die Cholesterolresorbtion Versuchsdauer : 10 Tage 1 Teklad Normal Ktr. n= 5 2 Teklad + 0, 1% CH Cholesterol Ktr. n= 5 3 Teklad + 0, 1% CH 0, 1mg/kg/d Ezetimibe (K0004513) n= 5 4 Teklad +0, 1% CHO, 1mg/kg/dV1 n=5 5 Teklad + 0, 1% CH 0, 3mg/kg/d V1 n= 5 6 Teklad + 0, 1% CH 1mg/kg/d V1 n= 5 7 Teklad + 0, 1% CH 0, 1mg/kg/d V1+ 0, 1mg/kg/d Ezetimibe n= 5 8 Teklad + 0, 1% CH 0, 3mg/kg/d V1+ 0, 1mg/kg/d Ezetimibe n= 5 9 Teklad +0, 1% CH 1mg/kg/d V1+ 0, 1mg/kg/d Ezetimibe n= 5 K00 04513 als Stammisg. (1mg/ml in ETOH) eingesetzt Substanzen werden in 2% ETOH in 5% Enkonzentration gelöst.

Anschließend werden die Lösungen mit 0, 4% Kartoffelstärke suspendiert.

Die Applikation erfolgt zwischen 7-8Uhr mit 10m !/kg Futter : Teklad 8604M CH : 032201 M Versuchstiere : Männlich Syrische Hamster (Mesocricetus auratus) Fa. Harlan 100-120 g zu Adaptionsbeginn Meßparameter : Futterverbrauch Tiergewicht (wöchentlich) Lebergewicht Safety-Parameter (CH ; TG ; ALAT/ASAT ; AP ; CK ; HDULDL-CH) Lebercholesterol (HPLC) = 1x500mg in ETOH/KOH CYP7-Aktivität (Lebermikrosomen als Gruppenpool je 0, 5g-Präparation am Versuchstag) Kotsammlung am Tag 5-7 für Gallensäurebestimmung Cholesterolsynthese : i. v. Applikation von'4C-Octanoat 10pCi/100g Tier 1 h vor Versuchsende (Isofluran-Narkose) Entnahme von 2x 500mg Leber in EtOH/KOH Table I:<BR> Plasma-Pawrameter<BR> Grouppe Futter/Präparat Cholesterin Triglyceride LDL<BR> mmol/L STABW % mmol/L STABW % mmol/L<BR> 1 Normal Ktr. 2,84 ~0,09 81 2,01 ~0,23 124 0,60<BR> 2 Cholesterol Ktr. 3,50 ~0,27 100 1,62 ~0,54 100 1,12<BR> + 0,1% CH<BR> 3 + 0,1% CH 3,44 ~0,64 98 1,63 ~0,36 100 1,04<BR> 0,12mg/kg/d Ezetimibe (K0004513)<BR> 4 + 0,1% CH 4,20 ~1,46 120 1,87 ~0,30 115 1,06<BR> 0,1mg/kg/d V1<BR> 5 + 0,1% CH 4,01 ~0,89 114 1,75 ~0,23 108 1,18<BR> 0,3 mg/kg/d V1<BR> 6 + 0,1% CH 3,23~0,129 92 2,02 ~0,57 1224 0,92<BR> 1 mg/kg/d V1<BR> 7 + 0,1% CH 3,62 ~0,18 103 2,08 ~0,12 128 1,04<BR> 0,1 mg/kg/d V1 + 0,1 mg/kg/d Ezetmibe<BR> 8 + 0,1% CH 3,56 ~0.94 101 2,11 ~0,58 130 0,99<BR> 0,3 mg/kg/d V1 + 0,1 mg/kg/d Ezetimibe<BR> 9 + 0,1% CH 2,82 ~0,05 81 1,84 ~0,23 113 0,76<BR> 1 mg/kg/d V1 + 0,1 mg/kg/d Ezetimibe Cholesterolresorption<BR> p.o. Applikation von 2µCi 3H-Sitosterol/1µCi 14C-Cholesterol in 0,5ml 1:1<BR> Tricaprin:Tricaprylin<BR> Kotsammlung von Tag 8 - 10<BR> Der Kot wird anscließend getrocknet und zur Isotopenbestmmung im Oximat (Packard)<BR> verbrannt<BR> Aus der Tabelle ist abzulesen, daß die Verbindungen der Formel I in Kombinastion mit Ezetimibe einen synergistischen Effekt auf die<BR> Plasmaparameter zeigen.