Perfluoralkylhaltige Komplexe, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung

Beschreibung

Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände, nämlich perfluoralkylhaltige Metallkomplexe mit stickstoffhaltigen Resten der allgemeinen Formel I, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR- und Röntgendiagnostik, Radiodiagnostik und Radiotherapie, sowie in der MRT-Lymphographie und zum blood pool imaging. Die perfluoralkylhaltigen Metallkomplexe finden Anwendung in der Kemspinresonanztomographie (MRT) zur Darstellung von verschiedenen phyβiologlβchen und pathophyεiologiβcheπ Strukturen und damit zur Verbesserung der diagnostischen Informationen, nämlich der Lokalisation und dem Grad der Erkrankung, Auswahl und Erfolgskontrolle einer zielgerichteten Therapie und zur Prophylaxe. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in ganz besonderer Weise für die Lymphographie, für die Tumor-Diagnostik und für das Infarkt- und Nekrose-Imaging geeignet.

Im Feld der kemmagnetischen Resonanz sind einige fluorhaltige-Verbindungen bekannt die im Bereich des Imagings eingesetzt werden können. Zumeist werden solche Verbindungen jedoch nur zur Anwendung im Flυor-19-imaging vorgeschlagen und sind nur zu dieser Anwendung geeignet. Solche Verbindungen sind beispielsweise in US Patent 4,639,364 (Mallinckrodt), DE 4203254 (Max-Planck-Gesellschaft), WO 93/07907 (Mallinckrodt), US 4,586.511 (Children's Hospital Medical Center), EP 307863 (Air Products). US 4.588,279 (University of Cincinnati. Children's Hospital Research Foundation) und WO 94/22368 (Molecular Biosystems) offenbart.

Weitere fluorhaHige Verbindungen die zum Imaging eingesetzt werden können sind in US 5,362,478 (VIVORX), US Patent 4,586,511, DE 4008179 (Schering), WO 94/05335 und WO 94/22368 (beide Molecular Biosystems), EP 292 306 (TERUMO Kabushiki Kaisha), EP 628 316 (TERUMO Kabushiki Kaisha) und DE 4317566 (Schering) offenbart.

Während bei Verbindungen, die die Elemente Fluor und Jod enthalten, keine Wechselwirkungen zwischen den beiden Kernen stattfinden, findet in Verbindungen, die

Fluor und paramagnetische Zentren (Radikale, Metallionen) enthalten, eine intensive Wechselwirkung statt, die sich in einer Verkürzung der Relaxationszeit des Fluorkernes äußern. Die Größe dieses Effekts hängt von der Anzahl der ungepaarten Elektronen des

Metallions (Gd ³⁺ > Mn ²⁺ > Fe ³⁺ > Cu ²⁺ ) und von der Entfernung zwischen dem paramagnetischen Ion und dem ¹⁹ F-AtOm ab.

Je mehr ungepaarte Elektronen des Metallions vorhanden sind und je näher diese an das Fluor gebracht werden, desto größer ist die Verkürzung der Relaxationszeit des Fluorkernes.

Die Verkürzung der Relaxationszeit als Funktion des Abstandes vom paramagnetischen Ion macht sich bei allen Kernen mit ungerader Spinzahl bemerkbar, so auch beim Proton, und Gadoliniumverbindungen finden deshalb breite Anwendung als Kontrastmittel in der

Kernspintomographie (Magnevist® , Prohance®, Omniscan®, Dotarem®).

Beim ¹ H-MR-imaging ( ¹ H-MRI) wird jedoch die Relaxationszeit T ¹ oder T ² der Protonen, das heißt vor allem der Protonen des Wassers, und nicht die Relaxationszeit der Fluorkerne gemessen und für die Bildgebung verwendet. Das quantitative Maß für die Verkürzung der Relaxationszeit ist die Relaxivity [Ummol s]. Zur Verkürzung der Relaxationszeiten werden mit Erfolg Komplexe paramagnetischer Ionen eingesetzt. In der folgenden Tabelle ist die Relaxivity einiger Handelspräparate angegeben:

In diesen Verbindungen finden nur Wechselwirkungen zwischen Protonen und dem Gadoliniumion statt. Für diese Kontrastmittel in Wasser wird also eine Relaxivity von ca. 4

[L/mmol s] beobachtet.

Es werden also erfolgreich für das MR-imaging sowohl Fluor-Verbindungen für Fluor-19- imaging, bei dem die verkürzte Relaxationszeit des Fluor-Kernes ausgenutzt wird, als auch nicht Fluor-haltige Verbindungen, bei denen die Relaxationszeit der Protonen des Wassers gemessen wird, verwendet.

Bei der Einführung eines perfluorkohlenstoffhaltigen Restes in ein paramagnetisches Kontrastmittel, das heißt bei der Kombination von Eigenschaften, die bisher nur für Fluor- imaging-Verbindungen als geeignet bekannt waren, mit Verbindungen, die für Protonen- imaging verwendet wurden, steigt überraschenderweise auch die Relaxivity betreffend die

Protonen des Wassers rapide an. Sie erreicht nun Werte von 10-50 [L/mmol s] im

Vergleich zu Werten zwischen 3,5 und 3,8 [L/mmol s] wie sie für einige Handelsprodukte in obiger Tabelle bereits aufgeführt wurden.

Aus DE 196 03 033.1 , WO 99/01161 , DE 19914101 , DE 10040381, DE 10040858 sind bereits perfluoralkylhaltige Metallkomplexe bekannt. Diese Verbindungen sind jedoch nicht für alle Anwendungen befriedigend einsetzbar, da die Verträglichkeit meist ungenügend ist. Damit besteht nach wie vorher ein Bedarf an MRT-Kontrastmitteln die sowohl hervorragende Imaging-Eigenschaften haben als auch gleichzeitig exzellent verträglich sind um den nicht-invasiven Charakter der Diagnosemethode zu erhalten. Dies ist beispielsweise wichtig wenn Tumore inklusive Fernmetastasen diagnostiziert werden sollen und somit eine Verteilung des Kontrastmittels über den ganzen Körper erreicht werden soll.

Maligne Tumoren metastasieren gehäuft in regionale Lymphknoten, wobei auch mehrere Lymphknotenstationen beteiligt sein können. So werden Lymphknotenmetastasen in etwa 50 - 69% aller Patienten mit malignen Tumoren gefunden (Elke, Lymphographie, in: Frommhold, Stender, Thurn (eds.), Radiologische Diagnostik in Klinik und Praxis, Band IV, Thieme Verlag Stuttgart, 7th ed., 434-496, 1984). Die Diagnose eines metastatischen Befalls von Lymphknoten ist im Hinblick auf die Therapie und Prognose maligner Erkrankungen von großer Bedeutung. Mit den modernen bildgebenden Methoden (CT, US und MRI) werden lymphogene Absiedlungen von malignen Tumoren nur unzureichend erkannt, da zumeist nur die Größe des Lymphknotens als Diagnosekriterium herangezogen werden kann. Damit sind kleine Metastasen in nicht- vergrößerten Lymphknoten (< 2 cm) nicht von Lymphknotenhyperpiasien ohne malignen Befall zu unterscheiden (Steinkamp et al., Sonographie und Kernspintomographie:

Differentialdiagnostik von reaktiver Lymphknoten-vergrößerung und Lymphknotenmetastasen am Hals, Radiol.diagn. 33:158, 1992).

Wünschenswert wäre es, dass bei Einsatz von spezifischen Kontrastmitteln Lymphknoten mit metastatischem Befall und hyperplastische Lymphknoten unterschieden werden können.

Bekannt ist die direkte Röntgen-Lymphographie (Injektion einer öligen Kontrastmittelsuspension in ein präpariertes Lymphgefäß) als eine nur noch selten benutzte invasive Methode, die nur wenige Lymphabflußstationen darstellen kann.

Experimentell werden in Tierexperimenten auch Fluoreszenz-markierte Dextrane verwendet, um nach deren interstitieller Applikation den Lymphabfluß beobachten zu können. Allen gebräuchlichen Markern für die Darstellung von Lymphwegen und Lymphknoten nach interstitieller/intrakutaner Applikation ist also gemein, dass es sich um Substanzen mit partikulärem Charakter ("particulates", z.B. Emulsionen und Nanokristall- suspensionen) oder große Polymere handelt (s.a. WO 90/14846). Die bisher beschriebenen Zubereitungen erwiesen sich jedoch aufgrund ihrer mangelnden lokalen und systemischen Verträglichkeit sowie ihrer geringen Lymphgängigkeit, die eine unzureichende diagnostischen Effizienz bedingt, als noch nicht optimal für die indirekte Lymphographie geeignet.

Da die Darstellung von Lymphknoten von zentraler Bedeutung für die frühe Erkennung des metastatischen Befalls bei Krebspatienten ist, besteht ein großer Bedarf an lymphspezifischen Kontrastmittelzubereitungen zur Diagnose entsprechender Veränderungen des Lymphsystems, die durch sehr gute Verträglichkeit gekennzeichnet sind. Das Lymphsystem im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst sowohl die Lymphknoten als auch die Lymphgefäße. Die Substanzen der vorliegenden Erfindung sind daher zur Diagnose von Veränderungen des Lymphsystems geeignet, bevorzugt zur Diagnose von Veränderungen der Lymphknoten und/oder der Lymphgefäße, insbesondere Diagnose von Metastasen in den Lymphknoten.

Möglichst hohe Kontrastmittelbeladung und hohe Stabilität sind ebenso wünschenswert wie diagnostisch relevante, möglichst gleichmäßige Lymphanreicherung über mehrere Lymphstationen hinweg. Die Belastung des Gesamtorganismus sollte durch rasche und

vollständige Ausscheidung des Kontrastmittels gering gehalten werden. Ein rascher Wirkungseintritt möglichst bereits innerhalb weniger Stunden nach Kontrastmittelapplikation ist für die radiologische Praxis von Bedeutung. Eine gute Verträglichkeit ist notwendig.

Nicht zuletzt ist es wünschenswert, lymphspezifische Kontrastmittel zur Verfügung zu haben, die es erlauben, in einer diagnostischen Sitzung sowohl den Primärtumor als auch eine mögliche Lymphknotenmetastasierung zur Darstellung zu bringen.

Ein anderer wichtiger Bereich in der Medizin ist die Detektion, Lokalisierung und überwachung von Nekrosen oder Infarkten. So ist der Myokardinfarkt nicht ein stationärer Vorgang, sondern ein dynamischer Prozess, der sich über einen längeren Zeitraum (Wochen bis Monate) erstreckt. Die Erkrankung verläuft in etwa drei Phasen, die nicht scharf voneinander getrennt, sondern überlappend sind. Die erste Phase, die Entwicklung des Myokardinfarktes, umfasst die 24 Stunden nach dem Infarkt, in denen die Zerstörung wie eine Stoßwelle (Wellenfrontphänomen) vom Subendokard zum Myokard fortschreitet. Die zweite Phase, der bereits bestehende Infarkt, umfasst die Stabilisierung des Bereiches, in dem Faserbildung (Fibrose) als Heilprozess erfolgt. Die dritte Phase, der ausgeheilte Infarkt, beginnt, nachdem alles zerstörte Gewebe durch fibröses Narbengewebe ersetzt ist. Während dieser Periode findet eine umfangreiche Restrukturierung statt. Bis heute ist kein präzises und zuverlässiges Verfahren bekannt, das die aktuelle Phase eines Myokardinfarktes am lebenden Patienten diagnostizierbar macht. Für die Beurteilung eines Myokardinfarktes ist es von entscheidender Bedeutung, zu wissen, wie groß der Anteil des bei dem Infarkt verlorenen Gewebes ist und an welcher Stelle der Verlust erfolgte, denn von dieser Kenntnis hängt die Art der Therapie ab.

Infarkte erfolgen nicht nur im Myokard, sondern auch in anderen Geweben, besonders im Hirn.

Während der Infarkt in gewissem Umfang heilbar ist, können bei einer Nekrose, dem lokal begrenzten Gewebetod, nur die schädlichen Folgen für den Restorganismus verhindert oder wenigstens gemildert werden. Nekrosen können auf vielfache Weise entstehen: durch Verletzungen, Chemikalien, Sauerstoffdefizit oder durch Strahlung. Wie beim Infarkt ist die Kenntnis von Umfang und Art einer Nekrose wichtig für das weitere ärztliche Vorgehen. Schon früh erfolgten daher Versuche, die Lokalisation von Infarkten und Nekrosen durch Einsatz von Kontrastmitteln bei nicht-invasiven Verfahren wie Szintigraphie oder Kernspintomographie zu verbessern. In der Literatur nehmen die Versuche, Porphyrine für

das Nekroseimaging einzusetzen, einen großen Raum ein. Die erzielten Resultate ergeben jedoch ein widersprüchliches Bild. Ausserdem neigen Porphyrine dazu, sich in der Haut abzulagern, was zu einer Photosensibilisierung führt.

Nicht vom Porphyringerüst abgeleitete Kontrastmittel für das Nekrose- und Infarkt-Imaging sind in DE 19744003 (Schering AG), DE 19744004 (Schering AG) und WO 99/17809 (EPIX) beschrieben. Bisher gibt es aber noch keine Verbindungen, die befriedigend als Kontrastmittel beim Infarkt- und Nekroseimaging eingesetzt werden können und gleichzeitig durch hervorragende Verträglichkeit gekennzeichnet sind.

Das gleiche Problem liegt vor im Bereich der Verbindungen die eingesetzt werden können um Thrombi oder atherosklerotische Plaques zu diagnostizieren: es gibt keine Verbindungen die befriedigend als Kontrastmittel zur Darstellung von Thrombi oder atherosklerotischen Plaques eingesetzt werden können und gleichzeitig durch hervorragende Verträglichkeit gekennzeichnet sind.

Aufgabe der Erfindung war es deshalb, Kontrastmittel zur Verfügung zu stellen, die einerseits hervorragende bildgebende Eigenschaften als MRT Kontrastmittel aufweisen, und insbesondere für das Tumor- und Nekroseimaging und/oder die Lymphographie und/oder zum blood pool imaging und/oder zur Darstellung von Thrombi oder atherosklerotischen Plaques geeignet sind, und gleichzeitig sich durch hervorragende Verträglichkeit auszeichnen.

Die Aufgabe der Erfindung wird durch die perfluoralkylhaltigen Komplexe mit stickstoffhaltiger Linkerstruktur der allgemeinen Formel I

K— L— X— R _f Q-R

(I) in der

R entweder einen über die 1-OH-gebundenen Mono- oder Oligosaccharidrest darstellt, in diesem Falle hat Q die Bedeutung einer Gruppe ausgewählt aus: δ-CO-(CH ₂ ) _n -ε

δ-NH-(CH ₂ ) _n .-ε δ-(CH ₂ ) _m -ε wobei n" eine ganze Zahl ist von 1 und 5, und m eine ganze Zahl ist von 1 und 6, und

wobei δ die Bindungsstelle zum Linker L angibt und ε die Bindungsstelle zum Rest R;

oder

R hat eine der folgenden Bedeutungen, dann hat Q die Bedeutung einer direkten

Bindung: R bedeutet einen polaren Rest ausgewählt aus

• den Komplexen K der allgemeinen Formeln Il bis V, wobei R ¹ hier ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 20-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83 bedeutet, und die Reste R ² , R ³ , R ⁴ , U und U ¹ die unten angegebene Bedeutung aufweisen, oder

• eine über -CO- , -NR ⁷ - oder eine direkte Bindung an den Linker L gebundene Kohlenstoffkette mit 1-30 C-Atomen, die geradlinig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein kann, und die

gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-10 Sauerstoffatome, 1-5 -NHCO-Gruppen, 1-5 -CONH-Gruppen, 1-2 Schwefelatome, 1-5 -NH-Gruppen oder 1-2 Phenylengruppen, die gegebenenfalls mit 1-2 OH-Gruppen, 1-2 NH ₂ -Gruppen, 1-2 -COOH-Gruppen, oder 1-2 -SO ₃ H-Gruppen substituiert sein können, und die

gegebenenfalls substituiert ist mit 1-10 OH-Gruppen, 1-5 -COOH- Gruppen, 1-2 SO ₃ H-Gruppen, 1-5 NH ₂ -Gruppen, 1-5 C ₁ -C ₄ - Alkoxygruppen,

wobei R ⁷ H oder C ₁ - C ₄ Alkyl bedeutet,

R _f eine perfluorierte, geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit der Formel -C _n F _2n E ist, in der E ein endständiges Fluor-, Chlor-, Brom-, Jod- oder Wasserstoffatom darstellt und n für die Zahlen 4-30 steht,

K für einen Metallkomplex der allgemeinen Formel Il steht,

(II) in der

R ¹ ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen

21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83 bedeutet, mit der Maßgabe, dass mindestens zwei R ¹ für Metallionenäquivalente stehen

R ² und R ³ unabhängig voneinander Wasserstoff, C ₁ -C ₇ -AIkVl, Benzyl, Phenyl, -CH ₂ OH oder -CH ₂ OCH ₃ darstellen und

U -C ₆ H ₄ -O-CH ₂ -Co-, -(CH ₂ ) _L5 -Q, eine Phenylengruppe, -CH ₂ -NHCO-CH ₂ -

CH(CH ₂ COOH)-C ₆ H ₄ -G)-, -C ₆ H ₄ -(OCH ₂ CH ₂ )o. _r N(CH ₂ COOH)-CH ₂ -ω oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome, 1 bis 3- NHCO-, 1 bis 3 -CONH-gruppen unterbrochene und/oder mit 1 bis 3-(CH ₂ ) _0-5 COOH-Gruppen substituierte C _r Ci ₂ -Alkylen- oder -(CH ₂ ) _M2 -C ₆ H ₄ - O-Gruppe darstellt, wobei ω für die Bindungsstelle an -CO- steht, oder der allgemeinen Formel III

(III)

in der R ¹ die oben genannte Bedeutung hat, R ⁴ Wasserstoff oder ein unter R ¹ genanntes Metallionenäquivalent darstellt und U ¹ -C ₆ H ₄ -O-CH ₂ -O- oder eine Gruppe -(CH2) _P ~ darstellt, wobei ω die Bindungsstelle an -CO- bedeutet und p' eine ganze Zahl ist zwischen 1 und 4.

oder der allgemeinen Formel IV

(IV)

in der R ¹ und R ² die oben genannte Bedeutung haben

oder der allgemeinen Formel V A oder V B

(V A)

(V B) in der R ¹ die oben genannte Bedeutung hat,

oder der allgemeinen Formel VI

R ¹ OOC- -CO Wg

:N N: R ¹ OOC- -COOR ¹

(VI) in der R ¹ die oben genannte Bedeutung hat,

oder der allgemeinen Formel VII

(VII)

in der R ¹ und U1 die oben genannte Bedeutung haben, wobei ω die Bindungsstelle an -CO- bedeutet

oder der allgemeinen Formel VIII

(VIII) in der R ¹ die oben genannte Bedeutung hat, und U ² eine gegebenenfalls Imino-, Phenylen-, Phenylenoxy-, Phenylenimino-, Amid-, Hydrazid-, Carbonyl-, Estergruppen-, Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoff-Atom (e)- enthaltende, gegebenenfalls durch Hydroxy-, Mercapto-, Oxo-, Thioxo-, Carboxy-, Carboxyalkyl, Ester-, und/oder Aminogruppe(n) substituierte geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C ₁ -C ₂ O Alkylengruppe darstellt,

und im Rest K gegebenenfalls vorhandene freie Säuregruppen gegebenenfalls als Salze organischer und/oder anorganischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide vorliegen können,

und L einen Rest ausgewählt aus den nachfolgenden Resten IXa) bis IXc) darstellt:

N—(CR ⁸ R ⁸ ) _n . -W— (CR ⁸ R ⁸ ) _m . -N / ^H γ

(IXa)

N— (CFW) _n - -W-(CR ⁸ R ⁸ ) _m - -N / ^H γ

(IXb)

α-NH-(CH ₂ ) _q ,-CH-CO-ß

I NH

I Y (IXc)

wobei n' und m' unabhängig voneinander eine ganze Zahl zwischen 0 und 4 darstellen, und m'+n' > 1 ; bevorzugt ist m'+n' gleich 1 , 2, oder 3, und

R ⁸ und R ⁸ sind unabhängig voneinander entweder -H oder -OH, wobei bei m' + n' >1 jede Gruppe -(CR ⁸ R ⁸ )- verschieden sein kann, und W entweder eine direkte Bindung, -O- oder eine Phenylen-Gruppe ist, die gegebenenfalls durch 1 bis 4 Hydroxy-gruppen substituiert sein kann,

und q' entweder 1 , 2, 3 oder 4 ist,

wobei α die Bindungsstelle von L an den Komplex K bedeutet, ß die Bindungsstelle von L zum Rest Q ist und γ die Bindungsstelle von L zum Rest X darstellt, und

X für eine Gruppe der Formel (VI) steht

P-Y- (CH ₂ ) _S — (G) ₁ - (CH ₂ ),. -ζ

(X)

wobei Y eine direkte Bindung, eine Gruppe -CO- oder eine Gruppe NR ⁶ bedeutet, wobei R ⁶

für -H oder eine geradlinige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C ₁ -C ₁₅ Kohlenstoffkette steht, die von 1-4 O-Atomen, 1-3 -NHCO-Gruppen, 1-3 -CONH- Gruppen, 1-2 -SO ₂ -Gruppen, 1-2 Schwefelatomen, 1-3 -NH-Gruppen oder 1-2 Phenylengruppen, die gegebenenfalls mit 1-2 OH-Gruppen, 1-2 NH ₂ -Gruppen, 1-2 -COOH-Gruppen, oder 1-2 -SO ₃ H-Gruppen substituiert sein können, unterbrochen sein kann,

und die gegebenenfalls substituiert ist mit 1-10 OH-Gruppen, 1-5 -COOH-Gruppen, 1-2 -SO ₃ H- Gruppen, 1-5 NH ₂ -Gruppen, 1-5 C _T -C^Alkoxygruppen,

und G entweder -O- oder -SO ₂ - bedeutet,

s und s' unabhängig voneinander entweder 1 oder 2 bedeuten, t entweder 0 oder 1 bedeutet und

p die Bindungsstelle von X zu L darstellt und ζ die Bindungsstelle von X zu R _f darstellt,

gelöst.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist R ⁶ H oder eine C ₁ - C ₆ Alkylgruppe, die von 1-3 O- Atomen unterbrochen sein kann und die mit 1-4 -OH Gruppen substituiert sein kann.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R ⁶ eine C ₁ - C ₄ Alkylgruppe. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet G die Gruppe -O- . In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist t = O.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist W eine direkte Bindung.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist der an den Linker L über eine -CO- , -NR ⁷ - oder eine direkte Bindung gebundene Rest R eine Kohlenstoffkette mit 1-30 C-Atomen die von 1 bis 10 Sauerstoffatomen unterbrochen ist und/oder substituiert ist mit 1-10 OH-Gruppen.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R eine über eine -CO- , -NR ⁷ - oder direkte Bindung an L gebundene C1 - C12 Kohlenstoffkette die von 1 bis 6 Sauerstoffatomen unterbrochen ist und/oder substituiert ist mit 1-6 OH-Gruppen.

Ist die erfindungsgemäße Verbindung zur Anwendung in der NMR-Diagnostik bestimmt, so muss das Metallion der signalgebenden Gruppe paramagnetisch sein. Dies sind insbesondere die zwei- und dreiwertigen Ionen der Elemente der Ordnungszahlen 21-29, 42, 44 und 58-70. Geeignete Ionen sind beispielsweise das Chrom(lll)-, Eisen(ll)-, Kobalt(ll)-, Nickel(ll)-, Kupfer(ll)-, Praseodym(lll)-, Neodym(lll)-, Samarium(lll)- und Ytterbium(lll)-ion. Wegen ihres starken magnetischen Moments sind besonders bevorzugt Gadolinium(lll)-, Terbium(lll)-, Dysprosium(lll)-, Holmium(lll)-, Erbium(lll)-, Eisen(lll)- und Mangan(ll)-ionen.

Für die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Nuklearmedizin (Radiodiagnostik und Radiotherapie) muss das Metallion radioaktiv sein. Geeignet sind zum Beispiel Radioisotope der Elemente mit den Ordnungszahlen 27, 29, 31-33, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 und 77. Bevorzugt sind Technetium, Gallium, Indium, Rhenium und Yttrium.

Ist die erfindungsgemäße Verbindung zur Anwendung in der Röntgen-Diagnostik bestimmt, so leitet sich das Metallion vorzugsweise von einem Element höherer Ordnungszahl ab, um eine ausreichende Absorption der Röntgenstrahlen zu erzielen. Es wurde gefunden, dass zu diesem Zweck diagnostische Mittel, die ein physiologisch verträgliches Komplexsalz mit Metallionen von Elementen der Ordnungszahlen 25, 26 und 39 sowie 57-83 enthalten, geeignet sind.

Bevorzugt sind Mangan(ll)-, Eisen(ll)-, Eisen(lll)-, Praseodym(lll)-, Neodym(lll)-, Samarium(lll)-, Gadolinium(lll)-, Ytterbium(lll)- oder Bismut(lll)-ionen, insbesondere Dysprosium(lll)-ionen und Yttrium(lll)-ionen.

In R ¹ gegebenenfalls vorhandene azide Wasserstoffatome, das heißt diejenigen, die nicht durch das Zentralion substituiert worden sind, können gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide ersetzt sein.

Geeignete anorganische Kationen sind beispielsweise das Lithiumion, das Kaliumion, das Calciumion und insbesondere das Natriumion. Geeignete Kationen organischer Basen sind unter anderem solche von primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie zum Beispiel

Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin, N,N-Dimethylglucamin und insbesondere N-Methylglucamin. Geeignete Kationen von Aminosäuren sind beispielsweise die des Lysins, des Arginins und des Ornithins sowie die Amide ansonsten saurer oder neutraler Aminosäuren.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche mit dem Makrocyclus K der allgemeinen Formel II.

Der Rest U im Metallkomplex K bedeutet vorzugsweise -CH ₂ - oder C ₆ H ₄ -O-CH ₂ -(O, wobei ω für die Bindungsstelle an -CO- steht.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist U ² eine Ci-C ₆ Alkylenkette, die gegebenenfalls von 1 bis 2 -NHCO- Gruppen und/oder 1 bis 2 O-Atomen unterbrochen ist, und die substituiert sein kann mit 1 bis 3 -OH Gruppen.

Der Rest U ² im Metallkomplex K bedeutet insbesondere vorzugsweise eine lineare Alkylengruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere 2 , 3 oder 4 C- Atomen, oder eine lineare Alkylengruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere 2 , 3 oder 4 C- Atomen, die von 1 O-Atom unterbrochen ist, oder eine lineare Alkylengruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere 2 , 3 oder 4 C- Atomen, die eine -NHCO- Gruppe enthält.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist U ² eine Ethylengruppe.

Die Alkylgruppen R ² und R ³ im Makrocyclus der allgemeinen Formel Il können geradkettig oder verzweigt sein. Beispielhaft seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 1-Methyl- propyl, 2-Methylpropyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1 ,2-

Dimethylpropyl genannt. Vorzugsweise bedeuten R ² und R ³ unabhängig voneinander

Wasserstoff oder C _r C ₄ -Alkyl.

In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform steht R ² für Methyl und R ³ für

Wasserstoff.

Die Benzylgruppe oder die Phenylgruppe R ² oder R ³ im Makrocyclus K der allgemeinen Formel Il kann auch im Ring substituiert sein.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bedeutet R einen Monosaccharidrest mit 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise Glucose, Mannose, Galactose, Ribose, Arabinose oder Xylose oder deren Desoxyzucker wie beispielsweise 6- Desoxygalactose (Fucose) oder 6-Desoxymannose (Rhamnose) oder deren peralkylierte Derivate. Besonders bevorzugt sind Glucose, Mannose und Galactose, insbesondere Mannose.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R ausgewählt aus einem der folgenden Reste:

-C(O)CH ₂ O[(CH ₂ ) ₂ O] _P R ^'

-C(O)CH ₂ OCH[CH ₂ OCH(CH ₂ OR ^' ) ₂ ]2

-C(O)CH ₂ OCH ₂ CH[CH ₂ OCH(CH ₂ OR ^' ) ₂ ] ₂

-R"N[(CH ₂ ) ₂ O] _P R ^'

-N{[(CH ₂ ) ₂ O] _P R ^' } ₂

-R "NCH ₂ CH(OH)CH ₂ OfH

-N[CH ₂ CH(OH)CH ₂ OH] ₂

-R"NCH(CH ₂ OH)CH(OH)CH ₂ OH

-N[CH(CH ₂ OH)CH(OH)CH ₂ OH] ₂

-R ^" NCH[CH ₂ OCH(CH ₂ OR ^' ) ₂ ] ₂

-R ^" NCH ₂ CH[CH ₂ OCH(CH ₂ OR ^' ) ₂ ] ₂

-R'^CHzCHzOCHfCHzOCH^HzOR ^' )^

-R ^" NCH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH[CH ₂ OCH(CH ₂ OR ^' ) ₂ ] ₂

-N{CH[CH ₂ OCH(CH ₂ OR ^' ) ₂ ] ₂ } ₂

-N{CH ₂ CH[CH ₂ OCH(CH ₂ OR ^' ) ₂ ] ₂ } ₂

-R"NCH ₂ CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH ₂ OH

-N[CH ₂ CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH ₂ OH] ₂

und einem Komplex der Formel (II), mit Q in der Bedeutung einer direkten Bindung, wobei R ¹ , R ² , R ³ und U wie oben für Formel (II) definiert sind, p entweder 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 ist

R ^' entweder H oder CH ₃ ist und R ^" entweder H oder ein C1 bis C ₄ -Alkylrest ist. Vorzugsweise ist p 1 , 2, 3, oder 4.

Die hier angeführten polaren Reste sind Kaufware oder werden nach in der Literatur beschriebenen Methoden dargestellt.

Cassel et al., Eur. J. Org. Chem., 2001, 5, 875-896 Whitessides et al., JACS, 1994, 5057-5062 Voegtle et al., Liebigs Ann. Chem., 1980, 858-862 Liu et al., Chem. Commun., 2002, 594 Mitchell et al., Heterocyclic Chem., 1984, 697-699 Bartsch et al., J. Org. Chem., 1984, 4076-4078 Keana et al., J. Org. Chem., 1983, 2647-2654

In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform ist R ein über -CO- an L gebundener Rest der Formel: -C(O)CH ₂ O[(CH ₂ ) ₂ O]pR ^'

Mit p und R' in der oben angegebenen Bedeutung, insbesondere bevorzugt ist R' die Gruppe CH ₃ .

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform hat Q die Bedeutung einer Gruppe ausgewählt aus: δ-CO-(CH ₂ ) _n -ε wobei n" eine ganze Zahl ist von 1 und 5, und und L hat gleichzeitig die Bedeutung einer Gruppe der Formel IXa oder IXb.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform hat Q die Bedeutung einer Gruppe ausgewählt aus: δ-NH-(CH ₂ ) _n .-ε wobei n" eine ganze Zahl ist von 1 und 5, und und L hat gleichzeitig die Bedeutung einer Gruppe IXc.

Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind weiterhin solche bevorzugt, in denen R _f -C _n F _2n+1 bedeutet; d.h. E in der Formel -C _n F _2n E bedeutet ein Fluoratom, n steht vorzugsweise für die Zahlen 4-15. Ganz besonders bevorzugt sind die Reste -C ₄ F ₉ , -C ₆ F ₁₃ , -C ₈ F ₁₇ , -C ₁₂ F ₂₅ und -C ₁₄ F ₂₉ sowie die Reste der in den Beispielen genannten Verbindungen.

Der stickstoffhaltige Rest L in der allgemeinen Formel I, der das „Gerüst" darstellt, bedeutet in einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung den Aminosäurerest (Vc).

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform stellt der stickstoffhaltige Rest L in der allgemeinen Formel I einen Diaminrest der Formel (IXb) oder (IXa) dar.

Die perfluoralkylhaltigen Metallkomplexe mit stickstoffhaltiger Linkerstruktur der allgemeinen Formel I

K— L— X— R _f Q-R

(t)

mit K in der Bedeutung eines Metallkomplexes der allgemeinen Formeln Il bis IV und L, Q, X, R, R _f , in der oben angegebenen Bedeutung, werden hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise eine Carbonsäure der allgemeinen Formel IIa

worin R ⁵ ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83 oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, und R ² , R ³ und U die genannte Bedeutung haben

oder eine Carbonsäure der allgemeinen Formel lila

worin R ⁴ , R ⁵ und U ¹ die genannte Bedeutung haben

oder eine Carbonsäure der allgemeinen Formel IVa

worin R ⁵ und R ² die genannte Bedeutung haben oder eine Carbonsäure der allgemeinen Formel Va oder Vb

(Va) (Vb)

worin R ⁵ die genannte Bedeutung hat

oder eine Carbonsäure der allgemeinen Formel VIa

(VIa)

worin R ⁵ die genannte Bedeutung hat oder eine Carbonsäure der allgemeinen Formel VIIa

(VIIa)

worin R ⁵ und U ¹ die genannten Bedeutungen haben,

(Villa)

worin R ⁵ und U ² die genannten Bedeutungen haben,

in gegebenenfalls aktivierter Form mit einem Amin der allgemeinen Formel Xl

H— L— X— R _f Q-R

(Xl)

in der L ₁ R, R _f , Q, und X, die oben angegebene Bedeutung haben, in einer Kupplungsreaktion und gegebenenfalls nachfolgender Abspaltung gegebenenfalls vorhandener Schutzgruppen zu einem Metallkomplex der allgemeinen Formel I umsetzt oder wenn R ⁵ die Bedeutung einer Schutzgruppe hat, nach Abspaltung dieser Schutzgruppen in einem Folgeschritt in an sich bekannter Weise mit mindestens einem Metalloxid oder Metallsalz eines Elementes der Ordnungszahlen 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83 umsetzt, und anschließend, falls gewünscht, gegebenenfalls vorhandene azide Wasserstoffatome durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen, Aminosäuren oder Aminosäureamide substituiert.

Dieses Verfahren zur Herstellung von Metallkomplexcarbonsäureamiden ist aus DE 196 52 386 bekannt.

Das in die Kupplungsreaktion eingesetzte Gemisch aus Metallkomplexcarbonsäure MIb, die gegebenenfalls vorhandene Carboxy- und/oder Hydroxygruppen in geschützter Form enthält, und mindestens einem lösungsvermittelndem Stoff in einer Menge bis zu 5, vorzugsweise 0,5-2 Moläquivalenten bezogen auf die Metallkomplexcarbonsäure kann sowohl in einer vorgeschalteten Reaktionsstufe hergestellt und (z.B. durch Eindampfen, Gefriertrocknung oder Sprühtrocknung einer wäßrigen oder mit Wasser mischbaren Lösung der Bestandteile oder durch Fällung mit einem organischen Lösungsmittel aus einer derartigen Lösung) isoliert werden und anschließend in DMSO mit wasserabspaltendem Reagenz und gegegebenenfalls einem Kupplungs-Hilfsstoff umgesetzt werden als auch in situ gegebenenfalls durch Zusatz von lösungsvermittelndem/n Stoff(en) zur DMSO-Suspension von Metallkomplexcarbonsäure, wasserabspaltendem Reagenz und gegebenenfalls einem Kupplungs-Hilfsstoff gebildet werden.

Die nach einem dieser Verfahren hergestellte Reaktionslösung wird zur Vorbehandlung (Säureaktivierung) 1 bis 24, vorzugsweise 3 bis 12 Stunden bei Temperaturen von 0 bis 50° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, gehalten.

Anschließend wird ein Amin der allgemeinen Formel Xl

H— L— X— R _f Q-R

(Xl)

worin die Reste L, R, R _f , Q, und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, ohne Lösungsmittel oder gelöst, zum Beispiel in Dimethylsulfoxid, Alkoholen wie z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol oder deren Gemischen, Formamid, Dimethylformamid, Wasser oder Mischungen der aufgeführten Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylsulfoxid, in Wasser oder in mit Wasser gemischten Lösungsmitteln, zugesetzt. Zur Amidkupplung wird die so erhaltene Reaktionslösung bei Temperaturen von 0 bis 70° C, vorzugsweise 30 bis 60° C, 1 bis 48, vorzugsweise 8 bis 24 Stunden gehalten.

In einigen Fällen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, das Amin in Form seiner Salze, z.B. als Hydrobromid oder Hydrochlorid in die Reaktion einzusetzen. Zur Freisetzung des Amins wird eine Base wie z.B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, Tripropylamin, Tributylamin, Lithiumhydroxid, Lithiumcarbonat, Natriumhydroxid oder Natriumcarbonat zugesetzt.

Die gegebenenfalls noch vorhandenen Schutzgruppen werden anschließend abgespalten.

Die Isolierung des Reaktionsprodukts erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden, vorzugsweise durch Ausfällung mit organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise Aceton, 2-Butanon, Diethylether, Essigester, Methyl-t.-butylether, Isopropanol oder deren Mischungen. Die weitere Reinigung kann beispielsweise durch Chromatographie, Kristallisation oder Ultrafiltration erfolgen.

Als lösungsvermittelnde Stoffe sind Alkali-, Erdalkali-, Trialkylammonium-, Tetraalkylammoniumsalze, Harnstoffe, N-Hydroxyimide, Hydroxyaryltriazole, substituierte Phenole und Salze von heterocyclischen Aminen geeignet. Beispielhaft genannt seien: Lithiumchlorid, Lithiumbromid, Lithiumjodid, Natriumbromid, Natriumjodid, Lithiummethansulfonat, Natriummethansulfonat, Lithium-p-toluolsulfonat, Natrium-p- toluolsulfonat, Kaliumbromid, Kaliumjodid, Natriumchlorid, Magnesiumbromid,

Magnesiumchlorid, Magnesiumjodid, Tetraethylammonium-p-toluolsulfonat,

Tetramethylammonium-p-toluolsulfonat, Pyridinium-p-toluolsulfonat, Triethylammonium-p- toluolsulfonat, 2-Morpholinoethylsulfonsäure, 4-Nitrophenol, 3,5-Dinitrophenol, 2,4- Dichlorphenol, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, Harnstoff, Tetramethylharnstoff, N-Methylpyrrolidon, Formamid sowie cyclische Harnstoffe, wobei die fünf erstgenannten bevorzugt sind.

Als wasserabspaltende Reagenzien dienen alle dem Fachmann bekannten Mittel. Beispielhaft genannt seien Carbodiimide und Onium-Reagenzien wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCCI), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid- hydroxychlorid (EDC), Benzotriazol-i-yloxytris(dimethylamino)- phosphoniumhexafluorophosphat (BOP) und 0-(Benzotriazol-1-yl)-1 , 1 ,3,3- tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HBTU), vorzugsweise DCCI. In der Literatur sind zum Beispiel folgende geeignete Verfahren beschrieben:

♦ Aktivierung von Carbonsäuren. übersicht in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XV/2, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1974 (und J.Chem. Research (S) 1996. 302).

♦ Aktivierung mit Carbodiimiden. R. Schwyzer u. H. Kappeier, HeIv. 46: 1550 (1963).

♦ E: Wünsch et al.. B. 100: 173 (1967).

♦ Aktivierung mit Carbodiimiden/Hydroxysuccinimid: J. Am. Chem. Soc. 86: 1839 (1964) sowie J. Org. Chem. 53: 3583 (1988). Synthesis 453 (1972).

♦ Anhydridmethode, 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1 ,2-dihydrochinolin: B. Belleau et al., J. Am. Chem. Soc, 90: 1651 (1986), H. Kunz et al., Int. J. Pept. Prot. Res., 26: 493 (1985) und J. R. Voughn, Am. Soc. 73: 3547 (1951).

♦ Imidazolid-Methode: B.F. Gisin, R.B. Menifield, D.C. Tosteon, Am. Soc. 91; 2691 (1969).

♦ Säurechlorid-Methoden, Thionylchlorid: HeIv., 42: 1653 (1959).

♦ Oxalylchlorid: J. Org. Chem., 29: 843 (1964).

Als gegebenenfalls zu verwendende Kupplungs-Hilfsstoffe sind alle dem Fachmann bekannten geeignet (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. XV/2, Georg

Thieme-Verlag, Stuttgart, 1974). Beispielhaft genannt seien 4-Nitrophenol, N- Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxybenzotriazol, 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol, 3,5-Dinitrophenol und Pentafluorphenol. Bevorzugt sind 4-Nitrophenol und N-Hydroxysuccinimid, besonders bevorzugt ist dabei das erstgenannte Reagenz.

Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren, beispielsweise durch Hydrolyse, Hydrogenolyse, alkalische Verseifung der Ester mit Alkali in wässrig-alkoholischer Lösung bei Temperaturen von 0° bis 50° C, saure Verseifung mit Mineralsäuren oder im Fall von z.B. tert.-Butylestern mit Hilfe von Trifluor- essigsäure.[Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1991], im Falle von Benzylethern mit Wasserstoff/Palladium/Kohle.

Die eingesetzten Carbonsäuren der allgemeinen Formeln IIa bis VIIa sind entweder bekannte Verbindungen oder werden nach den in den Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt, siehe DE 10040381 und DE 10040858. So ist die Herstellung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel IIa aus DE 196 52 386 bekannt. Die eingesetzten Carbonsäuren der allgemeinen Formel Villa werden hergestellt wie in WO 95/17451 beschrieben.

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten perbenzylierten Zuckersäuren wenn R ein Mono- oder Oligosaccharid ist können analog Lockhoff, Angew. Chem. 1998, 110 Nr. 24, S. 3634ff. Hergestellt werden. So erfolgt z.B. die Herstellung der 1-O-Essigsäure von Perbenzyl- Glucose über 2 Stufen, via Trichloracetimidat und Umsetzung mit Hydroxyessigsäure- ethylester, BF ₃ -Katalyse in THF und anschließender Verseifung mit NaOH in MeOH/THF.

In einem vorteilhafteren Verfahren können, wie in DE 10040381 beschrieben, die als Ausgangsstoffe eingesetzten perbenzylierten Zuckersäuren, auch hergestellt werden, indem die perbenzylierten 1-OH-Zucker in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel gelöst und mit einem Alkylierungsreagenz der allgemeinen Formel Xl

Nu-L-COO-Sg (XVIII),

worin Nu ein Nucleofug bedeutet, L -(CH ₂ )- _n , (wobei n=1-5 ist), -CH ₂ -CHOH-, oder -CH(CHOH-CH ₂ OH)-CHOH-CHOH- ist, und Sg eine Schutzgruppe darstellt,

in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls eines Phasentransfer-Katalysators umgesetzt werden. Als Nucleofug können im Alkylierungsreagenz der allgemeinen Formel XVIII beispielsweise die Reste -Cl, -Br, -J, -OTs, -OMs, -OSO ₂ CF ₃ , -OSO ₂ C ₄ F ₉ oder -OSO ₂ C ₈ F ₁₇ enthalten sein.

Bei der Schutzgruppe handelt es sich um eine übliche Säureschutzgruppe. Diese Schutzgruppen sind dem Fachmann gut vertraut (Protective Groups in Organic Syntheses, second Edition, T.W.Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc., New York 1991).

Die erfindungsgemäße Umsetzung kann bei Temperaturen von 0-50 ^c C, vorzugsweise von O ⁰ C bis Raumtemperatur erfolgen. Die Reaktionszeiten betragen von 10 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise von 20 Minuten bis 12 Stunden.

Die Base wird entweder in fester Form, vorzugsweise fein gepulvert, oder als 10-70%ige, vorzugsweise 30-50%ige, wäßrige Lösung zugesetzt. Als bevorzugte Basen dienen NaOH und KOH.

Als organische, nicht mit Wasser mischbare Lösungsmittel können im erfindungsgemäßen Alkylierungsverfahren beispielsweise Toluol, Benzol, CF ₃ -Benzol, Hexan, Cyclohexan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, MTB oder deren Gemische eingesetzt werden.

Als Phasentransfer-Katalysatoren dienen im erfindungsgemäßen Verfahren die für diesen Zweck bekannten quartären Ammonium- oder Phosphoniumsalze oder auch Kronenether wie z. B. [15]-Krone-5 oder [18]-Krone-6. Vorzugsweise kommen quartäre Ammoniumsalze mit vier gleichen oder verschiedenen Kohlenwasserstoffgruppen am Kation, ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl in Frage. Die Kohlenwasserstoffgruppen am Kation müssen groß genug sein, um eine gute Löslichkeit des Alkylie- rungsreagenzes im organischen Lösungsmittel zu gewährleisten. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird N(Butyl) ₄ ⁺ -CI ^" , N(Butyl) ₄ ⁺ -HSO ₄ ^' , aber auch N(Methyl) ₄ ⁺ -CI ^' eingesetzt.

In analoger Weise können auch de entsprechenden endständig geschützten Polyethylenglykolsäuren hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (Xl)

H— L— X— R _f Q-R

(Xl)

mit L in der Bedeutung von

N-(CR ⁸ R ⁸ V -W— (CR ⁸ R ⁸ V -N

/ ^H

Y

(IXa)

α ß

N— (CR ⁸ R ⁸ ) _n . -W— (CR ⁸ R ⁸ ) _m - -N / ^H γ

(IXb)

werden hergestellt indem man die oben beschriebenen hydrophilen Carbonsäuren R nach dem Fachmann bekannten Methoden der Amidbildung mit Aminen der allgemeinen Formel (XII)

Sg- L— X— R _f H

(XIl)

mit Sg in der Bedeutung einer Schutzgruppe und L ₁ X und Rf in der oben angegebenen Bedeutung umsetzt.

Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren, beispielsweise durch Hydrolyse, Hydrogenolyse, alkalische Verseifung der Ester mit Alkali in wässrig-alkoholischer Lösung bei Temperaturen von 0° bis 50° C, saure Verseifung mit Mineralsäuren oder im Fall von z.B. tert.-Butylestern mit Hilfe von Trifluor- essigsäure.[Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1991], im Falle von Benzylethem mit Wasserstoff/Palladium/Kohle.

Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) werden hergestellt, indem man monogeschützte Diamine der allgemeinen Formel (XIII)

Sg-N- (CFW) _n . -W— (CR ⁸ R ^β ) _m . -NH ₂ H

(XlIl)

mit R ⁸ , R ⁸ , n', W und m' in der oben angegebenen Bedeutung und mit Sg in der Bedeutung einer Schutzgruppe mit perfluorhaltigen Nucleophilen der allgemeinen Formel (XIV)

Nu-Y- (CH ₂ ) _S — (G) _t — (CH ₂ ),. — ζ

(XlV)

mit Y, G, s, s ^' und ζ in der oben angegebenen Bedeutung, worin Nu ein Nucleofug bedeutet, in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls eines Phasentransfer-Katalysators umgesetzt werden. Als Nucleofug können im Alkylierungsreagenz der allgemeinen Formel

XVIII beispielsweise die Reste -Cl, -Br, -J, -OTs, -OMs, -OSO ₂ CF ₃ , -OSO ₂ C ₄ F ₉ oder

-OSO ₂ C ₈ F ₁₇ enthalten sein.

Bekannte perfluorhaltige Nucleophile der allgemeinen Formel (XIV), sowie weitere perfluor- alkylhaltige Substanzen und deren Herstellung werden in den folgenden Publikationen beschrieben:

J. G. Riess, Journal of Drug Targeting, 1994, Vol. 2, pp. 455-468; J. B. Nivet et al., Eur. J. Med. Chem., 1991 , Vol. 26, pp. 953-960; M.-P. Krafft et al., Angew. Chem., 1994, Vol. 106, No. 10, pp. 1146-1 148; M. Lanier et al., Tetrahedron Letters, 1995, Vol. 36, No. 14, pp. 2491-2492; F. Guillod et al., Carbohydrate Research, 1994, Vol. 261 , pp. 37-55; S. Achilefu et al., Journal of Fluorine Chemistry, 1995, Vol. 70, pp. 19-26; L. Clary et al., Tetrahedron, 1995, Vol. 51 , No. 47, pp. 13073-13088; F. Szoni et al., Journal of Fluorine Chemistry, 1989, Vol. 42, pp. 59-68; H. Wu et al., Supramolecular Chemistry, 1994, Vol. 3, pp. 175-180;

F. Guileri et al., Angew. Chem. 1994, Vol. 106, No. 14, pp. 1583-1585; M.-P. Krafft et al., Eur. J. Med. Chem., 1991 , Vol. 26, pp.545-550;

J. Greiner et al., Journal of Fluorine Chemistry, 1992, Vol. 56, pp. 285-293; A. Milius et al., Carbohydrate Research, 1992, Vol. 229, pp. 323-336; J. Riess et al., Colloids and Surfaces A, 1994, Vol. 84, pp. 33-48;

G. Merhi et al., J. Med. Chem., 1996, Vol. 39, pp. 4483-4488;

V. Cirkva et al., Jounal of Fluorine Chemistry, 1997, Vol. 83, pp. 151-158;

A. OuId Amanetoullah et al., Journal of Fluorine Chemistry, 1997, Vol. 84, pp. 149-153;

J. Chen et al., Inorg. Chem., 1996, Vol. 35, pp. 1590-161 ;

L. Clary et al., Tetrahedron Letters, 1995, Vol. 36, No. 4, pp. 539-542;

MM. Chaabouni et al., Journal of Fluorine Chemistry, 1990, Vol. 46, pp. 307-315;

A. Milius et al., New J. Chem., 1991 , Vol. 15, pp.337-344;

M.-P. Krafft et al., New J. Chem., 1990, Vol. 14, pp. 869-875;

J.-B. Nivet et al., New J. Chem., 1994, Vol. 18, pp. 861-869;

C. Santaella et al., New J. Chem., 1991 , Vol. 15, pp.685-692;

C. Santaella et al., New J. Chem., 1992, Vol. 16, pp. 399-404;

A.Milius et al., New J. Chem., 1992, Vol. 16, pp. 771-773;

F. Szönyi et al., Journal of Fluorine Chemistry, 1991 , Vol. 55, pp. 85-92;

C. Santaella et al., Angew. Chem., 1991 , Vol. 103, No. 5, pp. 584-586;

M.-P. Krafft et al., Angew. Chem., 1993, Vol. 105, No. 5, pp. 783-785;

EP 0 548 096 B1.

Verbindungen der allgemeinen Formel (Xl) mit L in der Bedeutung von

I NH

I ^γ (IXc)

mit q', α, ß und Y in der oben angegebenen Bedeutung, werden hergestellt indem man perfluorhaltige Carbonsäuren der allgemeinen Formel (XV)

HO X Rf

(XV)

mit X und R _f in der oben angegebenen Bedeutung, nach dem Fachmann bekannten Methoden der Amidbildung mit Aminen der allgemeinen

Formel (XVI)

Sg-NH-(CH ₂ ) _q .-CH-CO-ß

I

NH (XVI)

mit q ¹ , ß in der oben angegebenen Bedeutung und mit Sg in der Bedeutung einer Schutzgruppe umsetzt.

Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren, beispielsweise durch Hydrolyse, Hydrogenolyse, alkalische Verseifung der Ester mit Alkali in wässrig-alkoholischer Lösung bei Temperaturen von 0° bis 50° C, saure Verseifung mit Mineralsäuren oder im Fall von z.B. tert.-Butylestern mit Hilfe von Trifluor- essigsäure.[Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1991], im Falle von Benzylethern mit Wasserstoff/Palladium/Kohle.

Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XV) sind in den oben angegebenen Literaturzitaten zur Herstellung von perfluorhaltigen Verbindungen beschrieben.

Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI)

Sg-NH-(CH ₂ ) _q .-CH-CO-ß

I NH (XVI)

mit q', ß in der oben angegebenen Bedeutung und mit Sg in der Bedeutung einer Schutzgruppe

werden hergestellt indem man die oben beschriebenen hydrophilen Amine R nach dem Fachmann bekannten Methoden der Amidbildung mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel (XVII)

Sg-NH-(CH ₂ ) _q .-CH-COOH

NH I _. ^S 9 ^' (VXII)

mit q' in der oben angegebenen Bedeutung und mit Sg und Sg' in der Bedeutung einer Schutzgruppe umsetzt, wobei Sg und Sg' unterschiedlich spaltbar sind. Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren, beispielsweise durch Hydrolyse, Hydrogenolyse, alkalische Verseifung der Ester mit Alkali in wässrig-alkoholischer Lösung bei Temperaturen von 0° bis 50° C, saure Verseifung mit Mineralsäuren oder im Fall von z.B. tert.-Butylestem mit Hilfe von Trifluor- essigsäure.[Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1991], im Falle von Benzylethern mit Wasserstoff/Palladium/Kohle.

Solche zweifach geschützten Aminosäuren der allgemeinen Formel (XVII) sind Kaufware (Bachern).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders geeignet für die Verwendung in der NMR- und Röntgendiagnostik, Radiodiagnostik und Radiotherapie, sowie in der MRT- Lymphographie und zum blood pool imaging. Die perfluoralkylhaltigen Metallkomplexe sind

insbesondere geeignet zur Anwendung in der Kernspinresonanztomographie (MRT) zur Darstellung von verschiedenen physiologischen und pathophysiologischen Strukturen und damit zur Verbesserung der diagnostischen Informationen, beispielsweise der Lokalisation und dem Grad der Erkrankung, zur Auswahl und Erfolgskontrolle einer zielgerichteten Therapie und zur Prophylaxe von Erkrankungen und Störungen.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen Substanzen zur MRT-Lymphographie eingesetzt.

In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen Substanzen zum blood pool imaging eingesetzt.

Geeignete Erkrankungen und Störungen umfassen Tumorerkrankungen, insbesondere Detektion und Charakterisierung von Primärtumoren, Femmetastasen, Lymphknoten- Metastasen sowie Nekrosen, Herz-Kreislauferkrankungen, insbesondere Veränderungen des Gefäßdurchmessers wie Stenosen und Aneurysmen, Atherosklerose durch Detektion von atherosklerotischen Plaques, thromboembolischen Erkrankungen, Infarkte, Nekrosen, Entzündungen, insbesondere Arthritis, Osteomyelitis, Colitis ulcerosa, sowie Nervenschädigungen.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen Substanzen zum Nekrose- oder Tumorimaging eingesetzt.

Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Mittel, die mindestens eine physiologisch verträgliche erfindungsgemäße Verbindung enthalten, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeichnen sich durch eine hervorragende Verträglichkeit und gleichzeitig hervorragende Imaging-Eigenschaften aus. Sie sind damit besonders gut geeignet für die systemische Anwendung in der MRT, insbesondere in der MRT-Lymphographie und im Tumor-Imaging.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen -

gegebenenfalls unter Zugabe der in der Galenik üblichen Zusätze - in wässrigem Medium suspendiert oder löst und anschließend die Suspension oder Lösung gegebenenfalls sterilisiert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie zum Beispiel Tromethamin), Zusätze von Komplexbildnern oder schwachen Komplexen (wie zum Beispiel Diethylentriaminpentaessigsäure oder die zu den erfindungsgemäßen Metallkomplexen korrespondierenden Ca-Komplexe) oder - falls erforderlich - Elektrolyte wie zum Beispiel Natriumchlorid oder - falls erforderlich - Antioxidantien wie zum Beispiel Ascorbinsäure.

Sind für die enterale bzw. parenterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoff(en) [zum Beispiel Methyl-Cellulose, Lactose, Mannit] und/oder Tensid(en) [zum Beispiel Lecithine, Tween ^® , Myrj ^® ] und/oder Aromastoff(en) zur Geschmackskorrektur [zum Beispiel ätherischen ölen] gemischt.

Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel ohne Isolierung der Komplexe herzustellen. In jedem Fall muss besondere Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzunehmen, dass die erfindungsgemäßen Komplexe praktisch frei sind von nicht-komplexierten toxisch wirkenden Metallionen.

Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitrationen während des Herstellungsprozesses gewährleistet werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindungen und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine Reinigung des isolierten Komplexes.

Bei der in-vivo-Applikation der erfindungsgemäßen Mittel können diese zusammen mit einem geeigneten Träger wie zum Beispiel Serum oder physiologischer Kochsalzlösung und zusammen mit einem anderen Protein wie zum Beispiel Humanserumalbumin (HSA) verabreicht werden.

Die erfindungsgemäßen Mittel werden üblicherweise parenteral, vorzugsweise i.V., appliziert. Sie können auch intravasal oder interstitiell/intrakutan appliziert werden, je nachdem, ob Körpergefäße oder -gewebe untersucht werden sollen.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten vorzugsweise 0,1 μMol - 2 Mol/l des Komplexes und werden in der Regel in Mengen von 0,0001 - 5 mMol/kg dosiert.

Die erfindungsgemäßen Mittel erfüllen die vielfältigen Voraussetzungen für die Eignung als Kontrastmittel für die Kernspintomographie. So sind sie hervorragend dazu geeignet, nach oraler oder parenteraler Applikation durch Erhöhung der Signalintensität das mit Hilfe des Kernspintomographen erhaltene Bild in seiner Aussagekraft zu verbessern. Ferner zeigen sie die hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten, und die herausragende Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nicht-invasiven Charakter der Untersuchungen aufrechtzuerhalten.

Die gute Wasserlöslichkeit und geringe Osmolalität der erfindungsgemäßen Mittel erlaubt es, hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, damit die Volumenbelastung des Kreislaufs in vertretbaren Grenzen zu halten und die Verdünnung durch die Körperflüssigkeit auszugleichen. Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen Mittel nicht nur eine hohe Stabilität in vitro auf, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in vivo, so dass eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen gebundenen - an sich giftigen - Ionen innerhalb der Zeit, in der die neuen Kontrastmittel vollständig wieder ausgeschieden werden, nur äußerst langsam erfolgt.

Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Mittel für die Anwendung als NMR- Diagnostika in Mengen von 0,0001-5 mMol/kg, vorzugsweise 0,005 - 0,5 mMol/kg, dosiert.

Ferner können die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen vorteilhaft als Suszeptibilitäts-Reagenzien und als shift-Reagenzien für die in-vivo-NMR-Spektroskopie verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Mittel sind aufgrund ihrer günstigen radioaktiven Eigenschaften und der guten Stabilität der in ihnen enthaltenen Komplexverbindungen auch als Radiodia- gnostika geeignet. Details einer solchen Anwendung und Dosierung werden z.B. in "Radiotracers for Medical Applications", CRC-Press, Boca Raton, Florida, beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Mittel können auch in der Positronen- Emissions-Tomographie, die positronenemittierende Isotope wie z.B. 43sc, 44sc, 52pe,

⁵⁵ Co, ⁶⁸ Ga und ⁸⁶ Y verwendet (Heiss, W.D.; Phelps, M. E.; Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1983), eingesetzt werden.

Histologische Untersuchungen bestätigen eine regionale mikrovaskuläre

Hyperpermeabilität.

Man kann daher die erfindungsgemäßen Kontrastmittel auch zur Darstellung abnormer

Kapillar-Permeabilität verwenden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich vor allem dadurch aus, dass sie vollständig aus dem Körper eliminiert werden und somit hervorragend verträglich sind. Somit können die hervorragenden Imaging-Eigenschaften genutzt werden und der nichtinvasive Charakter der Diagnose beibehalten werden.

Da sich die erfindungsgemäßen Substanzen in malignen Tumoren anreichern (keine Diffusion in gesunde Gewebe, aber hohe Durchlässigkeit von Tumorgefäßen), können sie auch die Strahlentherapie von malignen Tumoren unterstützen. Diese unterscheidet sich von der entsprechenden Diagnostik nur durch die Menge und Art des verwendeten Isotops. Ziel ist dabei die Zerstörung von Tumorzellen durch energiereiche kurzwellige Strahlung mit einer möglichst geringen Reichweite. Hierzu werden Wechselwirkungen der in den Komplexen enthaltenen Metalle (wie z.B. Eisen oder Gadolinium) mit ionisierenden Strahlungen (z.B. Röntgenstrahlen) oder mit Neutronenstrahlen ausgenutzt. Durch diesen Effekt wird die lokale Strahlendosis am Ort, wo sich der Metallkomplex befindet (z.B. in Tumoren) signifikant erhöht. Um die gleiche Strahlendosis im malignen Gewebe zu erzeugen, kann bei Anwendung solcher Metallkomplexe die Strahlenbelastung für gesunde Gewebe erheblich reduziert und damit belastende Nebenwirkungen für die Patienten vermieden werden. Die erfindungsgemäßen Metallkomplex-Konjugate eignen sich deshalb auch als radiosensibilisierende Substanz bei Strahlentherapie von malignen Tumoren (z.B. Ausnutzen von Mössbauer-Effekten oder bei Neutroneneinfangtherapie). Geeignete ß- emittierende Ionen sind zum Beispiel ⁴⁶ Sc, ⁴⁷ Sc ₁ ⁴⁸ Sc, ⁷² Ga, ⁷³ Ga und ⁹⁰ Y. Geeignete geringe Halbwertzeiten aufweisende α-emittierende Ionen sind zum Beispiel ^{21 1} Bi, ²¹² Bi, ²¹³ Bi und ²¹⁴ Bi, wobei ²¹² Bi bevorzugt ist. Ein geeignetes Photonen- und Elektronenemittierendes Ion ist ^{1 58} Gd, das aus ¹⁵⁷ Gd durch Neutroneneinfang erhalten werden kann.

Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der von R. L. Mills et al. (Nature Vol. 336, (1988), S. 787] vorgeschlagenen Variante der Strahlentherapie bestimmt, so muss sich das Zentralion von einem Mößbauer-Isotop wie beispielsweise 57p _{e oc} j _er 151 |= _u ableiten.

Bei der in-vivo-Applikation der erfindungsgemäßen Mittel können diese zusammen mit einem geeigneten Träger wie zum Beispiel Serum oder physiologischer Kochsalzlösung und zusammen mit einem anderen Protein wie zum Beispiel Human Serum Albumin verabreicht werden. Die Dosierung ist dabei abhängig von der Art der zellulären Störung, dem benutzten Metallion und der Art der bildgebenden Methode.

Die erfindungsgemäßen Mittel werden üblicherweise parenteral, vorzugsweise i.V., appliziert. Sie können auch - wie bereits erörtert - intravasal oder interstitiell/intrakutan appliziert werden, je nachdem, ob Körpergefäße oder -gewebe untersucht werden sollen.

Die erfindungsgemäßen Mittel sind hervorragend als Röntgenkontrastmittel geeignet, wobei besonders hervorzuheben ist, dass sich mit ihnen keine Anzeichen der von den jodhaltigen Kontrastmitteln bekannten anaphylaxieartigen Reaktionen in biochemisch- pharmakologischen Untersuchungen erkennen lassen. Besonders wertvoll sind sie wegen der günstigen Absorptionseigenschaften in Bereichen höherer Röhrenspannungen für digitale Substraktionstechniken.

Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Mittel für die Anwendung als Röntgenkontrastmittel in Analogie zum Beispiel Meglumin-Diatrizoat in Mengen von 0,1 - 5 mMol/kg, vorzugsweise 0,25 - 1 mMol/kg, dosiert.

Der Ausdruck „Metallionenäquivalent" wie in der Anmeldung verwendet ist ein üblicher und dem Fachmann bekannter Begriff im Bereich der Komplexchemie. Ein Metallionenäquivalent ist ein äquivalent an Metallionen das anstatt von Wasserstoff an eine z.B. Carboxylatgruppe binden kann. Beispielsweise kann ein Gd ³⁺ an 3 Carboxylatgruppen binden, d.h. 1/3 Gd ³⁺ entspricht dem Metallionenäquivalent R ¹ in Formel (II), (III), (IV) oder (V) wenn das Metall Gadolinium ist.

Beispiele

Beispiel 1

a) 1 -N-(Benzyloxycarbonyl)-1 H, 1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-aza-perfluortridecylamin

Zu 54.22 g (100 mmol) Methansulfonsäure-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-ester (Bartsch et al., Tetrahedron, 2000, 3291-3302) in 500 ml Acetonitril gibt man 23.31 g (120 mmol) N-

Benzyloxycarbonyl-ethylendiamin (Atwell et al., Synthesis, 1984, 1032-1033) und 10.2 g

(100 mmol) Triethylamin und rührt 48 h bei 60 ⁰ C. Die Reaktionslösung wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, im Vakuum zur Trockene eingedampft und der

Rückstand an Kieselgel Chromatographien (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20 : 1).

Ausbeute: 32.8 g (51 % d. Th.) eines farblosen Wachses

Elementaranalyse: ber.: C 37.51 H 2.68 N 4.37 F 50.44 gef.: C 37.82 H 2.74 N 4.29 F 50.27

b) N-[2-(Benzyloxycarbonyl)-aminoethyl-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-2-[1-O-α-d- (2,3,4,6-tetra-O-benzyl)mannopyranosyl]-acetamid

Zu einer Lösung von 20 g (31.23 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1a und 18.70 g

(31.23 mmol) 1-0-α-d-carbonylmethyl-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl)mannopyranos e (hergestellt nach WO 99/01160 A1) und 3.59 g (31.23 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 200 ml

Dimethylformamid gibt man bei 0 ⁰ C 8.05 g (39.04 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, rührt

3 h bei 0 ⁰ C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen

Harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert den

Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20 : 1 ).

Ausbeute: 29.8 g (78 % d. Th.) eines farblosen zähen öls.

Elementaranalyse: ber.: C 55.09 H 4.38 N 2.29 F 26.45 gef.: C 55.27 H 4.40 N 2.24 F 26.31

c) N-(2-Aminoethyl)-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-2-(1-0-α-d-mannopyranosyl)- acetamid, Methansulfonsäuresalz

Zu einer Lösung von 29 g (23.75 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1 b in 500 ml

Ethanol gibt man 2.29 g (23.75 mmol) Methansulfonsäure sowie 4.0 g Palladium

Katalysator (10% Pd/C) und hydriert 24 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom

Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein.

Ausbeute: 19.5 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs.

Elementaranalyse: ber.: C 30.67 H 3.31 N 3.41 F 39.27 gef.: C 31.01 H 3.29 N 3.33 F 39.04

d) N-{[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-aminoethyl}-N-(1 H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-2-(1-0-α-d- mannopyranosyl)-acetamid, Gd-Komplex

18.7 g (22.72 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1c, 2.61 g (22.72 mmol) N-

Hydroxysuccinimid, 1.93 g (45.44 mmol) Lithiumchlorid und 14.31 g (22.72 mmol) 1 ,4,7-

Tris-(carboxylatomethyl)-10-[1 -carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan-5-yl]-1 ,4,7,10-tetra- azacyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1)) werden unter leichtem Erwärmen in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 10 ⁰ C gibt man 5.86 g

(28.4 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, sowie 2.30 g (22.72 mmol) Triethylamin hinzu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser / Acetonitril).

Ausbeute 22.3 g (68 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes

Wassergehalt (Karl-Fischer): 7.0 %

Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 35.01 H 3.84 N 7.33 F 24.14 Gd 11.75 gef.: C 35.21 H 3.89 N 7.27 F 24.09 Gd 11.61

Beispiel 2

a) i-N^BenzyloxycarbonyO-I H.I H^H^H^H^H.SH.δH-S-N-II ^J-tris-tcarboxylato- methyl)-1 , 4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-me thyl-5-yl)]- perfluortridecylamin, Gd-Komplex

10.0 g (15.62 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1a, 1.80 g (15.62 mmol) N-

Hydroxysuccinimid, 1.33 g (31.34 mmol) Lithiumchlorid und 9.84 g (15.62 mmol) 1 ,4,7-Tris-

(carboxylatomethyl)-10-[1-carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan -5-yl]-1 ,4,7,10-tetraaza- cyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1 )) werden unter leichtem Erwärmen in 150 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 10 ⁰ C gibt man 4.03 g

(19.52 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Diethylether und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan-

/Methanol/wässr. Ammoniak 10 : 5 : 1) chromatographiert.

Ausbeute 16.4 g (79 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes

Wassergehalt (Karl-Fischer): 5.4 %

Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 37.41 H 3.62 N 7.83 F 25.80 Gd 12.56 gef.: C 37.69 H 3.56 N 7.91 F 25.64 Gd 12.37

b) IH.I H^H^H^H^H.δH.δH-S-N-II ^J-tris^carboxylatomethyO-I ^J.IO-tetraazacyclo- dodecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-perfluor tridecylamin, Gd- Komplex, Methansulfonsäuresalz

Zu einer Lösung von 16 g (12.08 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 2a in 300 ml

Ethanol gibt man 1.16 g (12.08 mmol) Methansulfonsäure sowie 2.0 g Palladium

Katalysator (10% Pd/C) und hydriert 24 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom

Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein.

Ausbeute 15.8 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffes

Wassergehalt (Karl-Fischer): 7.0 %

Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 31.66 H 3.57 N 8.08 F 26.60 Gd 12.95 gef.: C 31.88 H 3.59 N 8.14 F 26.42 Gd 12.69

c) 1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-N-[1 ,4,7-tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclo- dodecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-perfluor tridecyl-N-2-( 1 -O-α-d- mannopyranosyl)-acetamid, Gd-Komplex

Zu einer Lösung von 8.9 g (6.66 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 2b und 3.99 g

(6.66 mmol)1-0-α-d-carbonylmethyl-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl)mannopy ranose (hergestellt nach WO 99/01160 A1) und 767 mg (6.66 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 100 ml

Dimethylformamid gibt man bei 0 ⁰ C 1.72 g (8.33 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, sowie

674 mg (6.66 mmol) Triethylamin hinzu, rührt 3 h bei 0 °C und anschließend 16 h bei

Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen Harnstoff ab und dampft das Filtrat im

Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst, mit 2.0 g

Palladium Katalysator (10% Pd/C) versetzt und 24 h bei Raumtemperatur hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Der

Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, und das Filtrat anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus

Wasser / Acetonitril).

Ausbeute 6.1 g (64 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes

Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.2 %

Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 35.01 H 3.84 N 7.33 F 24.14 Gd 11.75 gef.: C 35.23 H 3.88 N 7.27 F 24.01 Gd 11.59

Beispiel 3

a) [1 ,3-Bis-(2-benzyloxy-1 -benzyloxymethyl-ethoxy)-prop-2-yl]-essigsäure

30.02 g (50 mmol) 1 ,3-Bis-(2-benzyloxy-1-benzyloxymethyl-ethoxy)-propan-2-ol (Cassel et al., Eur. J. Org. Chem., 2001 , 5, 875-896) und und 5.6 g (100 mmol) fein gepulverten Kaliumhydroxid sowie einer katalytischen Menge (1 g) Tetra-n- butylammoniumhydrogensulfat in 250 ml Toluol gibt man bei 0 ⁰ C 14.62 g (75 mmol) Bromessigsäure-tert-butylester und rührt 2 h bei bei dieser Temperatur sowie 12 h beiRaumtemperatur. Die Reaktionslösung wird mit 500 ml Essigsäureethylester und 300 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 300 ml Wasser

gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch, bestehend aus 400 ml Methanol und

0.5 M Natronlauge im Verhältnis 2:1 suspendiert und anschließend 12 h auf 60 ⁰ C erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wird zur Aufarbeitung durch Versetzen mit Amberlite IR 120 (H ⁺ -

Form)-Kationenaustauscherharz neutralisiert, vom Austauscher abfiltriert, zur Tockene eingedampft und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Essigsäureethylester/Hexan

1 : 3).

Ausbeute: 23.5 g (71 % d. Th.) eines farblosen Wachses

Elementaranalyse: ber.: C 71.10 H 7.04 gef.: C 71.29 H 7.21

b) N-[2-(Benzyloxycarbonyl)-aminoethyl-N-(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)-2-[1 ,3-bis-(2- benzyloxy-1-benzyloxymethyl-ethoxy)-prop-2-oxy]-acetamid

Zu einer Lösung von 20 g (31.23 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1a und 20.57 g

(31.23 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 3a und 3.59 g (31.23 mmol) N-

Hydroxysuccinimid in 200 ml Dimethylformamid gibt man bei 0 ⁰ C 8.05 g (39.04 mmol)

Dicyclohexylcarbodiimid, rührt 3 h bei 0 ⁰ C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur.

Man filtriert vom ausgefallenen Harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel:

Dichlormethan/Methanol 20 : 1).

Ausbeute: 28.7 g (72 % d. Th.) eines farblosen zähen öls.

Elementaranalyse: ber.: C 55.32 H 4.80 N 2.19 F 25.21 gef.: C 55.56 H 4.87 N 2.13 F 26.07

c) N-(2-Aminoethyl)-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-2-[1 ,3-bis-(2-hydroxy-1-hydroxy- methyl-ethoxy)-prop-2-oxy]-acetamid, Methansulfonsäuresalz

Zu einer Lösung von 26 g (20.29 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 3b in 500 ml Ethanol gibt man 1.96 g (20.29 mmol) Methansulfonsäure sowie 4.0 g Palladium Katalysator (10% Pd/C) und hydriert 24 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Ausbeute: 17.9 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs.

Elementaranalyse: ber.: C 32.66 H 4. OO N 3. 17 F 36 .59 gef.: C 32.89 H 4. 10 N 3. 11 F 36 .41

d) N-{[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-aminoethyl}-N-(1H,1H,2H,2H-perfl uordecyl)-2-[1,3-bis-(2- hydroxy-1-hydroxymethyl-ethoxy)-prop-2-oxy]-acetamid, Gd-Komplex

16.8 g (19.07 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 3c, 2.19 g (19.07 mmol) N-

Hydroxysuccinimid, 1.62 g (38.14 mmol) Lithiumchlorid und 14.31 g (19.07 mmol) 1 ,4,7-

Tris-(carboxylatomethyl)-10-[1-carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylp entan-5-yl]-1 , 4,7,10-tetra- azacyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1)) werden unter leichtem Erwärmen in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 10 ⁰ C gibt man 4.92 g

(23.84 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, sowie 1.93 g (19.07 mmol) Triethylamin hinzu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser / Acetonitril).

Ausbeute 20.6 g (72 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes

Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.7 %

Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 36.06 H 4.25 N 7.01 F 23.10 Gd 1 1.25 gef.: C 36.34 H 4.32 N 6.97 F 22.88 Gd 11.17

Beispiel 4

a) 1 ,4,7-{Tris(carboxylatomethyl)-10-[(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)sà ¤ure-N-

IH.I H^H^H^H^H.δH.SH-S-N-ti ^y-tris^carboxylatomethyO-I ^J.IO-tetraazacyclo- dodecan-IO-N^pentanoyl-S-aza^-oxo-S-methyl-S-yOl-perfluortri decylamidJ-I ^J.IO- tetraazacyclododecan, Gd-Komplex

8.1 g (6.31 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 2b, 726 mg (6.31 mmol) N- Hydroxysuccinimid, 535 mg (12.62 mmol) Lithiumchlorid und 3.97 g (6.31 mmol) 1 ,4,7-Tris- (carboxylatomethyl)-i 0-[1 -carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan-5-yl]-1 ,4,7, 10-tetraaza- cyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG ₁ (Beispiel 1)) werden unter

leichtem Erwärmen in 100 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 10 ^C C gibt man 1.63 g

(7.89 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, sowie 639 mg (6.31 mmol) Triethylamin hinzu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser / Acetonitril).

Ausbeute 6.5 g (56 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes

Wassergehalt (Karl-Fischer): 5.8 %

Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 34.72 H 3.90 N 9.72 F 18.67 Gd 18.18 gef.: C 34.94 H 3.94 N 9.67 F 18.59 Gd 18.01

Beispiel 5

a) N-[2-(Benzyloxycarbonyl)-aminoethyl-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-2-[2-(2-methox- yethoxy)-ethoxy]-acetamid

Zu einer Lösung von 20 g (31.23 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1a und 5.57 g

(31.23 mmol) [2-(2-Methoxyethoxy)-ethoxy]-essigsäure (Aldrich) und 3.59 g (31.23 mmol)

N-Hydroxysuccinimid in 200 ml Dimethylformamid gibt man bei 0 ⁰ C 8.05 g (39.04 mmol)

Dicyclohexylcarbodiimid, rührt 3 h bei 0 ⁰ C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur.

Man filtriert vom ausgefallenen Harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel:

Dichlormethan/Methanol 20 : 1).

Ausbeute: 19.8 g (79 % d. Th.) eines farblosen zähen öls.

Elementaranalyse: ber.: C 40.51 H 3.65 N 3.50 F 40.35 gef.: C 40.62 H 3.68 N 3.53 F 40.09

b) N-(2-Aminoethyl)-N-(1H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]- acetamid, Methansulfonsäuresalz

Zu einer Lösung von 19 g (23.73 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 5a in 500 ml Ethanol gibt man 2.28 g (23.73 mmol) Methansulfonsäure sowie 4.0 g Palladium

Katalysator (10% Pd/C) und hydriert 24 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom

Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein.

Ausbeute: 18.1 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs.

Elementaranalyse: ber.: C 31.51 H 3.57 N 3.67 F 42.36 gef.: C 31.77 H 3.59 N 3.54 F 42.05

c) N-{[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-aminoethyl}-N-( 1 H , 1 H , 2H , 2H-perf luordecyl)-2-[2-(2- methoxyethoxy)-ethoxy]-acetamid, Gd-Komplex

17.2 g (22.51 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 5b, 2.59 g (22.51 mmol) N-

Hydroxysuccinimid, 1.91 g (45.02 mmol) Lithiumchlorid und 14.18 g (22.51 mmol) 1 ,4,7-

Tris-(carboxylatomethyl)-10-[1 -carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan-5-yl]-1 ,4,7,10-tetra- azacyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1)) werden unter leichtem Erwärmen in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 10 ⁰ C gibt man 5.81 g

(28.14 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, sowie 2.28 g (22.51 mmol) Triethylamin hinzu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser / Acetonitril).

Ausbeute 21.5 g (70 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes

Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.4 %

Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 35.71 H 4.02 N 7.67 F 25.72 Gd 12.30 gef.: C 35.79 H 4.07 N 7.59 F 25.63 Gd 12.27

Beispiel 6

a) 1-N-(Benzyloxycarbonyl)-1 H,1 H,2H,2H,5H,5H,7H,7H,8H,8H-3-aza-4-oxa-6-oxo- perfluorhexadecylamin

Zu 52.22 g (100 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-Oxa-perfluortridecansäure (hergestellt nach EP 01/08498) in 500 ml Dichlormethan gibt man 17.8 g (140 mmol) Oxalylchlorid und rührt 14 h bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand in

400 ml Dichlormethan gelöst, bei 0 ⁰ C mit 23.31 g (120 mmol) N-Benzyloxycarbonyl- ethylendiamin (Atwell et al., Synthesis, 1984, 1032-1033) und 10.2 g (100 mmol)

Triethylamin versetzt und 24 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktionslösung wird mit 400 ml 1 N Salzsäure versetzt, und 15 min gut durchgerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel:

Essigsäureethylester/Hexan 1 : 2).

Ausbeute: 49.7 g (71 % d. Th.) eines farblosen Wachses

Elementaranalyse: ber.: C 37.84 H 2.74 N 4.01 F 46.25 gef.: C 38.02 H 2.76 N 3.97 F 46.12

b) 1-N-(Benzyloxycarbonyl)-1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H,7H,7H,8H,8H-3-aza-6-oxo- perfluorhexadecylamin

48.5 g (69.45 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 6a in 150 ml THF werden mit 50 ml 10 M Borandimethylsulfid (in THF) versetzt und 5 h unter Rückfluß erhitzt. Es wird auf 0 °C abgekühlt, 100 ml Methanol zugetropft, 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung aus 300 ml Ethanol/50 ml 1 M Salzsäure aufgenommen und 14 h bei 40 ⁰ C gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in 300 ml 5 %iger Natronlauge auf und extrahiert dreimal mit je 300 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10 : 1). Ausbeute: 39.8 g (84 % d. Th.) eines farblosen Feststoffs Elementaranalyse: ber.: C 38.61 H 3.09 N 4.09 F 47.19 gef.: C 38.88 H 3.14 N 4.06 F 46.87

c) N-[2-(Benzyloxycarbonyl)-aminoethyl-N-(1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa- perfluortridecyl)-2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-acetamid

Zu einer Lösung von 20 g (29.22 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 6b und 5.21 g (29.22 mmol) [2-(2-Methoxyethoxy)-ethoxy]-essigsäure (Aldrich) und 3.36 g (29.22 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 200 ml Dimethylformamid gibt man bei 0 ^C C 7.54 g (36.53 mmol)

Dicyclohexylcarbodiimid, rührt 3 h bei O ⁰ C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur.

Man filtriert vom ausgefallenen Harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel:

Dichlormethan/Methanol 20 : 1).

Ausbeute: 18.3 g (74 % d. Th.) eines farblosen zähen öls.

Elementaranalyse: ber: C 41.24 H 3.94 N 3.32 F 38.24 gef.: C 41.42 H 3.98 N 3.33 F 38.21

d) N-(2-Aminoethyl)-N-(1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecyl)-2-[2-(2- methoxyethoxy)-ethoxy]-acetamid, Methansulfonsäuresalz

Zu einer Lösung von 17.5 g (20.72 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 6c in 300 ml

Ethanol gibt man 2.0 g (20.72 mmol) Methansulfonsäure sowie 3.0 g Palladium Katalysator

(10% Pd/C) und hydriert 24 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein.

Ausbeute: 16.7 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs.

Elementaranalyse: ber: C 32.76 H 3.87 N 3.47 F 40.04 gel: C 32.99 H 3.98 N 3.35 F 39.84

e) N-{[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-aminoethyl}-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H ,5H,5H-3-oxa- perfluortridecyl)-2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-acetamid, Gd-Komplex

14.8 g (18.30 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 6d, 2.1 1 g (18.30 mmol) N- Hydroxysuccinimid, 1.55 g (36.60 mmol) Lithiumchlorid und 11.52 g (18.30 mmol) 1,4,7- Tris-(carboxylatomethyl)-10-[1 -carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan-5-yl]-1 ,4,7,10-tetra- azacyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1)) werden unter leichtem Erwärmen in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 10 ⁰ C gibt man 4.72 g (22.88 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, sowie 1.85 g (18.30 mmol) Triethylamin hinzu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser / Acetonitril). Ausbeute 16.6 g (64 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes

Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.9 %

Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 36.34 H 4.19 N 7.42 F 24.43 Gd 11.89 gef.: C 36.49 H 4.27 N 7.36 F 24.28 Gd 11.78

Beispiel 7

a) 6-N-Benzyloxycarbonyl-2-N-(2H,2H,4H,4H ₁ 5H,5H-3-oxaperfluortridecanoyl)-L-lysin

25 g (31.31 mmol) 6-N-Benzyloxycarbonyl-2-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxaperfluortr i- decanoyl)-L-lysinmethylester (hergestellt nach EP 03/07274) werden in 200 ml Methanol und 50 ml 2 N Kaliumhydroxid-Lösung gelöst und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 2 N Salzsäure angesäuert, zur Trockene eingedampft und der Rückstand an

Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10 : 1).

Ausbeute: 22.4 g (91 % d. Th.) eines farblosen Feststoffs.

Elementaranalyse: ber.: C 39.81 H 3.21 N 3.57 F 41.17 gel: C 40.07 H 3.27 N 3.49 F 41.05

b) [1 -0-α-d-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl)mannopyranosyl]-acetamid

Zu 40 g (66.81 mmol) 1-0-α-d-carbonylmethyl-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl)mannopyranos e

(hergestellt nach WO 99/01160 A1) in 300 ml Dichlormethan gibt man 11.45 g (90 mmol)

Oxalylchlorid und rührt 14 h bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 400 ml Dichlormethan gelöst, bei 0 ⁰ C für ca. 2 h

Ammoniakgas in die Lösung eingeleitet und 4 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Die

Reaktionslösung wird mit 400 ml 1 N Salzsäure versetzt, und 15 min gut durchgerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur

Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel:

Essigsäureethylester/Hexan 1 : 2).

Ausbeute: 34.1 g (85 % d. Th.) eines farblosen öls

Elementaranalyse: ber.: C 72.34 H 6.58 N 2.34 gef.: C 72.69 H 6.54 N 2.39

c) 2-[1-0-α-d-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl)mannopyranosyl]-ethylami n

33 g (55.21 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 7b in 10O mI THF werden mit 30 ml 10 M Borandimethylsulfid (in THF) versetzt und 5 h unter Rückfluß erhitzt. Es wird auf O ⁰ C abgekühlt, 100 ml Methanol zugetropft, 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung aus 200 ml Ethanol/100 ml Ethanolamin aufgenommen und 14 h bei 60 ⁰ C gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in 300 ml 5 %iger Natronlauge auf und extrahiert dreimal mit je 300 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10 : 1). Ausbeute: 26.2 g (81 % d. Th.) eines farblosen Feststoffs Elementaranalyse: ber: C 74.08 H 7.08 N 2.40 gef.: C 74.55 H 7.19 N 2.31

d) 6-N-Benzyloxycarbonyl-2-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxaperfluortr idecanoyl)-L-lysin-{2- [1-0-α-d-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl)mannopyranosyl]-ethyl}-ami d

Zu einer Lösung von 15 g (19.12 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 7a und 11.16 g

(19.12 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 7c und 2.20 g (19.12 mmol) N-

Hydroxysuccinimid in 200 ml Dimethylformamid gibt man bei 0 ⁰ C 4.93 g (23.90 mmol)

Dicyclohexylcarbodiimid, rührt 3 h bei 0 ⁰ C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur.

Man filtriert vom ausgefallenen Harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel:

Dichlormethan/Methanol 20 : 1).

Ausbeute: 19.2 g (74 % d. Th.) eines farblosen zähen öls.

Elementaranalyse: ber.: C 55.15 H 4.78 N 3.11 F 23.92 gef.: C 55.32 H 4.82 N 3.09 F 23.74

e) 2-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-Oxaperfluortridecanoyl)-L-lysin-[2- {1-0-α-d-manno- pyranosyl)-ethyl]-amid

Zu einer Lösung von 18.5 g (13.70 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 7d in 200 ml

Ethanol gibt man 2.0 g Palladium Katalysator (10% Pd/C) und hydriert 24 h bei

Raumtemperatur. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur

Trockene ein.

Ausbeute: 11.8 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs.

Elementaranalyse: ber.: C 36.50 H 4.01 N 4.91 F 37.75 gef.: C 36.79 H 3.98 N 4.87 F 37.84

f) 6-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-(2H,2H,4H,4H ₁ 5H,5H-3-Oxaperfluortridecanoyl)-L-lysin- [2-{1 -0-α-d-mannopyranosyl)-ethyl]-amid, Gd-Komplex

11.0 g (12.86 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 7e, 1.48 g (12.86 mmol) N-

Hydroxysuccinimid, 1.09 g (25.72 mmol) Lithiumchlorid und 8.10 g (12.86 mmol) 1 ,4,7-Tris-

(carboxylatomethyl)-10-[1-carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan -5-yl]-1 , 4,7,10-tetraaza- cyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1)) werden unter leichtem Erwärmen in 100 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 10 ⁰ C gibt man 3.32 g

(16.08 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus

Wasser / Acetonitril).

Ausbeute 13.0 g (64 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes

Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.9 %

Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 36.84 H 4.26 N 7.64 F 22.01 Gd 10.72 gef.: C 37.03 H 4.31 N 7.59 F 21.95 Gd 10.62

Beispiel 8

a) 6-N-Benzyloxycarbonyl-2-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxaperfluortr idecanoyl)-L-lysin-{[N- (σS.SR^R.SRJ.^.S^.δ.θ-pentahydroxyhexyll-N-methylJ-amid

Zu einer Lösung von 15 g (19.12 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 7a und 5.6 g

(28.68 mmol) N-Methylglucamin (Aldrich) und 2.20 g (19.12 mmol) N-Hydroxysuccinimid in

200 ml Dimethylformamid gibt man bei 0 ^C C 4.93 g (23.90 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, rührt 3 h bei 0 ⁰ C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen Harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 5 : 1 ).

Ausbeute: 9.4 g (51 % d. Th.) eines farblosen zähen öls.

Elementaranalyse: ber.: C 41.22 H 4.19 N 4.37 F 33.58 gef.: C 41.47 H 4.30 N 4.29 F 33.35

b) 2-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-Oxaperfluortridecanoyl)-L-lysin-{[N -(2S,3R,4R,5R),- 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]-N-methyl}-amid

Zu einer Lösung von 9.0 g (9.39 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 8a in 100 ml

Ethanol gibt man 1.0 g Palladium Katalysator (10% Pd/C) und hydriert 24 h bei

Raumtemperatur. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur

Trockene ein.

Ausbeute: 7.8 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs.

Elementaranalyse: ber.: C 36.29 H 4.14 N 5.08 F 39.03 gef.: C 36.44 H 4.17 N 4.98 F 38.86

c) 6-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-Oxaperflu ortridecanoyl)-L-lysin- {[N-(2S,3R,4R,5R),-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]-N-methyl}-am id, Gd-Komplex

7.0 g (8.46 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 8b, 974 mg (8.46 mmol) N- Hydroxysuccinimid, 717 mg (16.92 mmol) Lithiumchlorid und 5.33 g (8.46 mmol) 1 ,4,7-Tris-

(carboxylatomethyO-IO-li-carboxy-S-aza^-oxo-S-methylpentan-Î ´-yll-I ^J.IO-tetraaza- cyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1 )) werden unter leichtem Erwärmen in 100 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 1O ⁰ C gibt man 2.18 g

(10.57 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus

Wasser / Acetonitril).

Ausbeute 7.4 g (57 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes

Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.1 %

Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 36.72 H 4.34 N 7.79 F 22.44 Gd 10.93 gef.: C 36.87 H 4.36 N 7.72 F 22.48 Gd 10.94

Beispiel 9

a) 6-N-Benzyloxycarbonyl-2-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxaperfluortr idecanoyl)-L-lysin-(2- {2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethyl)-amid

Zu einer Lösung von 15 g (19.12 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 7a und 3.97 g

(19.12 mmol) (2-{2-[2-(2-Methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethyl)-amin (Whitessides et al.,

JACS, 1994, 5057-5062) und 2.20 g (19.12 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 200 ml

Dimethylformamid gibt man bei 0 ⁰ C 4.93 g (23.90 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, rührt

3 h bei 0 ⁰ C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen

Harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert den

Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10 : 1).

Ausbeute: 12.2 g (82 % d. Th.) eines farblosen zähen öls.

Elementaranalyse: ber.: C 43.17 H 4.55 N 4.32 F 33.17 gef.: C 43.36 H 4.61 N 4.27 F 33.00

b) 2-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-Oxaperfluortridecanoyl)-L-lysin-(2- {2-[2-(2-methoxyethoxy)- ethoxy]-ethoxy}-ethyl)-amid

Zu einer Lösung von 11.5 g (11.81 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 9a in 100 ml

Ethanol gibt man 1.0 g Palladium Katalysator (10% Pd/C) und hydriert 24 h bei

Raumtemperatur. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur

Trockene ein.

Ausbeute: 9.95 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs.

Elementaranalyse: ber.: C 38.63 H 4.56 N 5.00 F 38.47 gef.: C 38.75 H 4.61 N 4.93 F 38.27

c) 6-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxaperflu ortridecanoyl)-L-lysin- (2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethyl)-amid, Gd-Komplex

9.0 g (10.72 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 9b, 1.23 g (10.72 mmol) N-

Hydroxysuccinimid, 909 mg (21.44 mmol) Lithiumchlorid und 6.75 g (10.72 mmol) 1 ,4,7-

Tris-(carboxylatomethyl)-10-[1-carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylp entan-5-yl]-1 ,4,7,10-tetra- azacyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG ₁ (Beispiel 1)) werden unter leichtem Erwärmen in 100 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 10 ⁰ C gibt man 2.76 g

(13.4 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus

Wasser / Acetonitril).

Ausbeute 10.1 g (62 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes

Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.0 %

Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 36.21 H 4.17 N 6.87 F 22.65 Gd 11.03 gef.: C 36.41 H 4.22 N 6.79 F 22.58 Gd 10.92

Beispiel 10

a) 2H,2H,4H,4H,-3-Oxa-perfluordodecansäure

Zu 100 g (222.17 mmol) 1 H,1 H,-Perfluor-1-nonanol (Apollo) und 24.9 g (444 mmol) fein gepulverten Kaliumhydroxid sowie einer katalytischen Menge (2 g) Tetra-n- butylammoniumhydrogensulfat in 800 ml Toluol gibt man bei 0 ⁰ C 64.96 g (333.26 mmol) Bromessigsäure-tert-butylester und rührt 2 h bei bei dieser Temperatur sowie 12 h beiRaumtemperatur. Die Reaktionslösung wird mit 1500 ml Essigsäureethylester und 800 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 500 ml Wasser gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch, bestehend aus 1200 ml Methanol und 0.5 M Natronlauge im Verhältnis 2:1 suspendiert und anschließend 12 h auf 60 ⁰ C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Aufarbeitung durch Versetzen mit Amberlite IR 120 (H ⁺ -Form)-Kationenaustauscherharz neutralisiert, vom Austauscher abfiltriert, zur Tockene eingedampft und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Essigsäureethylester/Hexan 1 : 3). Ausbeute: 87 g (77 % d. Th.) eines farblosen Wachses Elementaranalyse: ber.: C 26.00 H 0.99 F 63.56 gef.: C 26.22 H 1.01 F 63.42

b) 1-N-(Benzyloxycarbonyl)-1 H,1H,2H,2H,5H,5H,7H,7H-3-aza-4-oxa-6-oxo-perfluorpenta- decylamin

Zu 50.81 g (100 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 10a in 500 ml Dichlormethan gibt man 17.8 g (140 mmol) Oxalylchlorid und rührt 14 h bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 400 ml Dichlormethan gelöst, bei 0 ⁰ C mit 23.31 g (120 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-ethylendiamin (Atwell et al., Synthesis, 1984, 1032-1033) und 10.2 g (100 mmol) Triethylamin versetzt und 24 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktionslösung wird mit 400 ml 1 N Salzsäure versetzt, und 15 min gut durchgerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Essigsäureethylester/Hexan 1 : 2).

Ausbeute: 46.5 g (68 % d. Th.) eines farblosen Wachses

Elementaranalyse: ber.: C 36.86 H 2.50 N 4.09 F 47.19 gef.: C 37.00 H 2.52 N 4.11 F 46.97

c) 1-N-(Benzyloxycarbonyl)-1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H,7H,7H-3-aza-6-oxo-perfluor- pentadecylamin

45.5 g (66.40 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 10b in 150 ml THF werden mit 50 ml 10 M Borandimethylsulfid (in THF) versetzt und 5 h unter Rückfluß erhitzt. Es wird auf 0 ⁰ C abgekühlt, 100 ml Methanol zugetropft, 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung aus 300 ml Ethanol/50 ml 1 M Salzsäure aufgenommen und 14 h bei 40 ⁰ C gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in 300 ml 5 %iger Natronlauge auf und extrahiert dreimal mit je 300 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10 : 1). Ausbeute: 35.2 g (79 % d. Th.) eines farblosen Feststoffs Elementaranalyse: ber.: C 37.63 H 2.86 N 4.18 F 48.18 gef.: C 37.87 H 2.90 N 4.17 F 48.00

d) N-[2-(Benzyloxycarbonyl)-aminoethyl-N-(1 H, 1 H,2H,2H,4H,4H-3-oxa-perfluordodecyl)-2- {2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetamid

Zu einer Lösung von 20 g (29.83 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 10c und 6.63 g (29.83 mmol) {2-[2-(2-Methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-essigsäure (Voegtle et al., Liebigs Ann. Chem., 1980, 858-862) und 3.43 g (29.83 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 200 ml Dimethylformamid gibt man bei 0 ⁰ C 7.69 g (37.29 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, rührt 3 h bei 0 ⁰ C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen Harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20 : 1). Ausbeute: 20.1 g (77 % d. Th.) eines farblosen zähen öls.

Elementaranalyse: ber: C 41.20 H 4. 03 N 3. 20 F 36.93 gef.: C 41.44 H 3. 98 N 3. 1 1 F 36.84

e) N-(2-Aminoethyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3-oxa-perfluordodecyl) -2-{2-[2-(2- methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetamid, Methansulfonsäuresalz

Zu einer Lösung von 19.0 g (21.72 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1Od in 300 ml

Ethanol gibt man 2.09 g (21.72 mmol) Methansulfonsäure sowie 3.0 g Palladium

Katalysator (10% Pd/C) und hydriert 24 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom

Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein.

Ausbeute: 18.2 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs.

Elementaranalyse: ber: C 33.02 H 3.98 N 3.35 F 38.61 gel: C 33.41 H 3.96 N 3.25 F 38.44

f) N-{[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-aminoethyl}-N-(1 H,1 H,2H,2H,4H,4H-3-oxa-perfluor- dodecyl)-2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetamid, Gd-Komplex

15.8 g (18.9 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1Oe, 2.18 g (18.9 mmol) N-

Hydroxysuccinimid, 1.60 g (37.80 mmol) Lithiumchlorid und 11.90 g (18.30 mmol) 1 ,4,7-

Tris-(carboxylatomethyl)-10-[1 -carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan-5-yl]-1 ,4,7,10-tetra- azacyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1)) werden unter leichtem Erwärmen in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 1O ⁰ C gibt man 4.87 g

(23.63 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, sowie 1.91 g (18.9 mmol) Triethylamin hinzu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser / Acetonitril).

Ausbeute 16.7 g (61 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes

Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.9 %

Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 36.42 H 4.25 N 7.25 F 23.89 Gd 1 1.63 gef.: C 36.71 H 4.32 N 7.19 F 23.67 Gd 1 1.51

Beispiel 11

a) 1-N-(Benzyloxycarbonyl)-1 H,1 H,2H,2H,5H,5H,7H,7H,8H,8H-3-aza-4-oxa-6-oxo- perfluorhexadecylamin

Zu 52.21 g (100 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H,-3-Oxa-perfluortridecansäure (Beispiel 39g aus EP 01/08498) in 500 ml Dichlormethan gibt man 17.8 g (140 mmol) Oxalylchlorid und rührt 14 h bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, der

Rückstand in 400 ml Dichlormethan gelöst, bei O X mit 23.31 g (120 mmol) N-

Benzyloxycarbonyl-ethylendiamin (Atwell et al., Synthesis, 1984, 1032-1033) und 10.2 g

(100 mmol) Triethylamin versetzt und 24 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Die

Reaktionslösung wird mit 400 ml 1 N Salzsäure versetzt, und 15 min gut durchgerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur

Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel Chromatographien (Laufmittel:

Essigsäureethylester/Hexan 1 : 2).

Ausbeute: 49.6 g (71 % d. Th.) eines farblosen Wachses

Elementaranalyse: ber: C 37.84 H 2.74 N 4.01 F 46.25 gef.: C 37.99 H 2.81 N 4.05 F 45.96

b) 1-N-(Benzyloxycarbonyl)-1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H,7H,7H,8H,8H-3-aza-6-oxo- perfluorhexadecylamin

48.0 g (68.73 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 11a in 150 ml THF werden mit 50 ml 10 M Borandimethylsulfid (in THF) versetzt und 5 h unter Rückfluß erhitzt. Es wird auf 0 ⁰ C abgekühlt, 100 ml Methanol zugetropft, 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung aus 300 ml Ethanol/50 ml 1 M Salzsäure aufgenommen und 14 h bei 40 ⁰ C gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in 300 ml 5 %iger Natronlauge auf und extrahiert dreimal mit je 300 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10 : 1). Ausbeute: 30.2 g (64 % d. Th.) eines farblosen Feststoffs

Elementaranalyse: ber.: C 36.61 H 3. 09 N 4. 09 F 47 .19 gef.: C 36.77 H 3. 14 N 4. 02 F 46 .99

c) N-[2-(Benzyloxycarbonyl)-aminoethyl-N-(1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa- perfluortridecyl)-2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}- acetamid

Zu einer Lösung von 20 g (29.22 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 11 b und 6.49 g

(29.22 mmol) {2-[2-(2-Methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-essigsäure (Voegtle et al., Liebigs

Ann. Chem., 1980, 858-862) und 3.29 g (29.22 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 200 ml

Dimethylformamid gibt man bei 0 ⁰ C 7.42 g (36.59 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, rührt

3 h bei 0 ⁰ C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen

Harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert den

Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20 : 1).

Ausbeute: 20.3 g (78 % d. Th.) eines farblosen zähen öls.

Elementaranalyse: ber.: C 41.90 H 4.20 N 3.15 F 36.35 gef.: C 42.16 H 4.28 N 3.12 F 36.21

d) N-(2-Aminoethyl)-N-(1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecyl)-2-{2-[2-(2- methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetamid, Methansulfonsäuresalz

Zu einer Lösung von 19.0 g (21.38 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 11c in 300 ml

Ethanol gibt man 2.06 g (21.38 mmol) Methansulfonsäure sowie 3.0 g Palladium

Katalysator (10% Pd/C) und hydriert 24 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom

Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein.

Ausbeute: 18.2 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs.

Elementaranalyse: ber.: C 33.89 H 4.15 N 3.29 F 37.97 gef.: C 34.11 H 4.21 N 3.10 F 37.69

e) N-{[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-i 0-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-aminoethyl}-N-(1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluor- tridecyl)-2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetamid , Gd-Komplex

15.8 g (18.55 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 11d, 2.14 g (18.55 mmol) N-

Hydroxysuccinimid, 1.57 g (37.10 mmol) Lithiumchlorid und 11.68 g (18.55 mmol) 1 ,4,7-

Tris-(carboxylatomethyl)-10-[1 -carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan-5-yl]-1 ,4,7,10-tetra- azacyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1)) werden unter leichtem Erwärmen in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 1O ⁰ C gibt man 4.78 g

(23.19 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, sowie 1.88 g (18.55 mmol) Triethylamin hinzu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser / Acetonitril).

Ausbeute 19.8 g (73 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes

Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.5 %

Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 36.92 H 4.35 N 7.18 F 23.64 Gd 11.51 gef.: C 37.15 H 4.30 N 7.07 F 23.51 Gd 11.44

Beispiel 12

a) N-[2-(Benzyloxycarbonyl)-aminoethyl-N-(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)-2-(2-{2-[2-(2- methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-acetamid

Zu einer Lösung von 20 g (31.23 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1a und 8.32 g (31.23 mmol) (2-{2-[2-(2-Methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-essigsäu re (Voegtle et al., Liebigs Ann. Chem., 1980, 858-862) und 3.59 g (31.23 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 200 ml Dimethylformamid gibt man bei 0 ⁰ C 8.05 g (39.04 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, rührt 3 h bei O ⁰ C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen Harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20 : 1). Ausbeute: 22.1 g (80 % d. Th.) eines farblosen zähen öls.

Elementaranalyse: ber.: C 41.90 H 4 .20 N 3. 15 F 36. 35 gef.: C 42.14 H 4 .26 N 3. 11 F 36. 12

b) N-(2-Aminoethyl)-N-(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)-2-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]- ethoxy}-ethoxy)-acetamid, Methansulfonsäuresalz

Zu einer Lösung von 21 g (23.63 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 12a in 500 ml

Ethanol gibt man 2.28 g (23.63 mmol) Methansulfonsäure sowie 4.0 g Palladium

Katalysator (10% Pd/C) und hydriert 24 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom

Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein.

Ausbeute: 20.1 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs.

Elementaranalyse: ber.: C 33.89 H 4.15 N 3.29 F 37.97 gef.: C 34.08 H 4.19 N 3.17 F 37.65

c) N-{[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-aminoethyl}-N-(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)-2-(2-{2-[2-(2- methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-acetamid, Gd-Komplex

16.9 g (19.88 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 12b, 2.29 g (19.88 mmol) N-

Hydroxysuccinimid, 1.68 g (39.76 mmol) Lithiumchlorid und 12.52 g (19.88 mmol) 1 ,4,7-

Tris-(carboxylatomethyl)-10-[1-carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylp entan-5-yl]-1 ,4,7,10-tetra- azacyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1 )) werden unter leichtem Erwärmen in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 10 ⁰ C gibt man 5.13 g

(24.85 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, sowie 2.01 g (19.88 mmol) Triethylamin hinzu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser / Acetonitril).

Ausbeute 18.1 g (62 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes

Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.8 %

Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 36.92 H 4.35 N 7.18 F 23.64 Gd 11.51 gef.: C 37.11 H 4.38 N 7.09 F 23.51 Gd 11.44

Beispiel 13

a) N-[2-(Benzyloxycarbonyl)-aminoethyl-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-2-methoxy- acetamid

Zu einer Lösung von 20 g (31.23 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1a und 2.81 g

(31.23 mmol) 2-Methoxyessigsäure (Aldrich) und 3.59 g (31.23 mmol) N-

Hydroxysuccinimid in 200 ml Dimethylformamid gibt man bei 0 ⁰ C 8.05 g (39.04 mmol)

Dicyclohexylcarbodiimid, rührt 3 h bei 0 ⁰ C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur.

Man filtriert vom ausgefallenen Harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel:

Dichlormethan/Methanol 20 : 1).

Ausbeute: 17.1 g (77 % d. Th.) eines farblosen zähen öls.

Elementaranalyse: ber.: C 38.78 H 2.97 N 3.93 F 45.34 gef.: C 38.94 H 3.01 N 3.88 F 45.22

b) N-(2-Aminoethyl)-N-(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)-2-methoxyacetamid, Methansulfonsäuresalz

Zu einer Lösung von 16.5 g (23.16 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 13a in 500 ml

Ethanol gibt man 2.23 g (23.16 mmol) Methansulfonsäure sowie 4.0 g Palladium

Katalysator (10% Pd/C) und hydriert 24 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom

Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein.

Ausbeute: 15.1 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs.

Elementaranalyse: ber.: C 28.50 H 2.84 N 4.15 F 47.89 gef.: C 28.79 H 2.96 N 4.09 F 47.53

c) N-{[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza^-oxo-S-methyl-S-ylJl^-aminoethylJ-N-CI H.IH^H^H-perfluordecyO^-methoxy- acetamid, Gd-Komplex

11.7 g (17.29 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 13b, 1.99 g (17.29 mmol) N-

Hydroxysuccinimid, 1.46 g (34.58 mmol) Lithiumchlorid und 10.89 g (17.29 mmol) 1 ,4,7-

Tris-(carboxylatomethyl)-10-[1-carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylp entan-5-yl]-1 , 4,7,10-tetra- azacyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1)) werden unter leichtem Erwärmen in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 10 ⁰ C gibt man 4.46 g

(21.6 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, sowie 1.75 g (17.29 mmol) Triethylamin hinzu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser / Acetonitril).

Ausbeute 12.9 g (59 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes

Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.0 %

Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 34.32 H 3.64 N 8.24 F 27.14 Gd 13.21 gef.: C 34.59 H 3.69 N 8.18 F 26.98 Gd 13.14

Beispiel 14

a) N-[2-(Benzyloxycarbonyl)-aminoethyl-N-(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)-2-{-2-[2-(2- methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetamid

Zu einer Lösung von 20 g (31.23 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1a und 6.94 g (31.23 mmol) {2-[2-(2-Methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-essigsäure (Voegtle et al., Liebigs Ann. Chem., 1980, 858-862) und 3.59 g (31.23 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 200 ml Dimethylformamid gibt man bei 0 ⁰ C 8.05 g (39.04 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, rührt 3 h bei 0 ⁰ C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen Harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20 : 1). Ausbeute: 22.3 g (85 % d. Th.) eines farblosen zähen öls.

Elementaranalyse: ber.: C 41.24 H 3. 94 N 3 .32 F 38. 24 gef.: C 41.37 H 3. 99 N 3 .27 F 38. 11

b) N-(2-Aminoethyl)-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-2-{-2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]- ethoxyj-acetamid, Methansulfonsäuresalz

Zu einer Lösung von 21 g (24.86 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 14a in 500 ml

Ethanol gibt man 2.40 g (24.86 mmol) Methansulfonsäure sowie 4.0 g Palladium

Katalysator (10% Pd/C) und hydriert 24 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom

Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein.

Ausbeute: 20.1 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs.

Elementaranalyse: ber.: C 32.76 H 3.87 N 3.47 F 40.04 gef.: C 32.88 H 3.91 N 3.33 F 39.89

c) N-{[1,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-aminoethyl}-N-(1 H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-2-{-2-[2-(2- methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetamid, Gd-Komplex

11.4 g (14.08 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 14b, 1.62 g (14.08 mmol) N-

Hydroxysuccinimid, 1.19 g (28.12 mmol) Lithiumchlorid und 8.87 g (14.08 mmol) 1 ,4,7-Tris-

(carboxylatomethyl)-10-[1-carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan -5-yl]-1 ,4,7,10-tetraaza- cyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1)) werden unter leichtem Erwärmen in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 10 ⁰ C gibt man 3.63 g

(17.6 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, sowie 1.43 g (14.08 mmol) Triethylamin hinzu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser / Acetonitril).

Ausbeute 13.9 g (71 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes

Wassergehalt (Karl-Fischer): 5.7 %

Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 36.34 H 4.19 N 7.42 F 24.43 Gd 11.89 gef.: C 36.57 H 4.22 N 7.44 F 24.29 Gd 11.77

Beispiel 15

a) N-[2-(Benzyloxycarbonyl)-aminoethyl-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-2-(2-methoxy- ethoxy)-acetamid

Zu einer Lösung von 20 g (31.23 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1a und 4.19 g

(31.23 mmol) (2-Methoxyethoxy)-essigsäure (Aldrich) und 3.59 g (31.23 mmol) N-

Hydroxysuccinimid in 200 ml Dimethylformamid gibt man bei 0 ⁰ C 8.05 g (39.04 mmol)

Dicyclohexylcarbodiimid, rührt 3 h bei O ⁰ C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur.

Man filtriert vom ausgefallenen Harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel:

Dichlormethan/Methanol 20 : 1).

Ausbeute: 17.5 g (74 % d. Th.) eines farblosen zähen öls.

Elementaranalyse: ber.: C 39.70 H 3.33 N 3.70 F 42.70 gef.: C 40.01 H 3.42 N 3.66 F 42.54

b) N-(2-Aminoethyl)-N-(1H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-2-(2-methoxye thoxy)-acetamid, Methansulfonsäuresalz

Zu einer Lösung von 17 g (22.47 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 15a in 500 ml

Ethanol gibt man 2.17 g (22.47 mmol) Methansulfonsäure sowie 3.0 g Palladium

Katalysator (10% Pd/C) und hydriert 24 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom

Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein.

Ausbeute: 16.2 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs.

Elementaranalyse: ber.: C 30.09 H 3.23 N 3.90 F 44.96 gef.: C 30.33 H 3.25 N 3.84 F 44.77

c) N-{[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraa2acyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-aminoethyl}-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-2-(2-methoxy- ethoxy)-acetamid, Gd-Komplex

11.5 g (16.07 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 15b, 1.85 g (16.07 mmol) N-

Hydroxysuccinimid, 1.36 g (32.14 mmol) Lithiumchlorid und 10.12 g (16.07 mmol) 1 ,4,7-

Tris-(carboxylatomethyl)-10-[1-carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylp entan-5-yl]-1 ,4,7,10-tetra- azacyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1)) werden unter leichtem Erwärmen in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 1O ⁰ C gibt man 4.14 g

(20.08 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, sowie 1.63 g (16.07 mmol) Triethylamin hinzu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser / Acetonitril).

Ausbeute 14.2 g (67 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes

Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.0 %

Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 35.04 H 3.84 N 7.95 F 26.17 Gd 12.74 gef.: C 35.38 H 3.88 N 7.91 F 25.99 Gd 12.63

Beispiel 16

a) i-N^BenzyloxycarbonyO-I H.I H^H^H.SH.SH^H^H.eH.eH.^-aza-perfluortetradecyl- amin

Zu 54.22 g (100 mmol) Methansulfonsäure-(1 H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-ester (Bartsch et al., Tetrahedron, 2000, 3291-3302) in 500 ml Acetonitril gibt man 25.0 g (120 mmol) N- Benzyloxycarbonyl-propylendiamin (Atwell et al., Synthesis, 1984, 1032-1033) und 10.2 g (100 mmol) Triethylamin und rührt 48 h bei 60 ⁰ C. Die Reaktionslösung wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20 : 1). Ausbeute: 40.7 g (62 % d. Th.) eines farblosen Wachses

Elementaranalyse: ber: C 38.55 H 2. 93 N 4. 28 F 49. 36 gef.: C 38.73 H 2. 89 N 4. 17 F 49. 11

b) N-[3-(Benzyloxycarbonyl)-aminopropyl-N-(1H,1H,2H,2H-perfluor decyl)-2-{-2-[2-(2- methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetamid

Zu einer Lösung von 20 g (30.99 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 16a und 6.89 g

(30.99 mmol) {2-[2-(2-Methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-essigsäure (Voegtle et al., Liebigs

Ann. Chem., 1980, 858-862) und 3.56 g (30.99 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 200 ml

Dimethylformamid gibt man bei 0 ^C C 7.99 g (38.74 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, rührt

3 h bei 0 ⁰ C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen

Harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein und Chromatographien den

Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20 : 1).

Ausbeute: 21.5 g (81 % d. Th.) eines farblosen zähen öls.

Elementaranalyse: ber.: C 41.97 H 4.11 N 3.26 F 37.62 gef.: C 42.24 H 4.18 N 3.15 F 37.44

c) N-(3-Aminopropyl)-N-(1H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-2-{-2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]- ethoxyj-acetamid, Methansulfonsäuresalz

Zu einer Lösung von 20 g (23.29 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 16b in 500 ml

Ethanol gibt man 2.25 g (23.29 mmol) Methansulfonsäure sowie 4.0 g Palladium

Katalysator (10% Pd/C) und hydriert 24 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom

Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein.

Ausbeute: 19.2 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs.

Elementaranalyse: ber: C 33.67 H 4.05 N 3.41 F 39.36 gef.: C 33.94 H 4.09 N 3.27 F 39.11

d) N-{[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-3-aminopropyl}-N-(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)-2-{-2-[2-(2- methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetamid , Gd-Komplex

11.3 g (13.80 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 16c, 1.59 g (13.80 mmol) N-

Hydroxysuccinimid, 1.17 g (27.60 mmol) Lithiumchlorid und 8.79 g (13.80 mmol) 1 ,4,7-Tris-

(carboxylatomethyl)-10-[1-carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan -5-yl]-1 , 4,7,10-tetraaza- cyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1)) werden unter leichtem Erwärmen in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 1O ⁰ C gibt man 3.59 g

(17.4 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, sowie 1.40 g (13.80 mmol) Triethylamin hinzu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser / Acetonitril).

Ausbeute 12.9 g (66 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes

Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.0 %

Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 36.86 H 4.30 N 7.34 F 24.17 Gd 11.77 gef.: C 36.99 H 4.37 N 7.31 F 24.01 Gd 11.69

Beispiel 17

a) 1-N-(Benzyloxycarbonyl)-1 H,1 H,2H,2H,3H,3H,4H,4H,6H,6H,7H,7H,-5-aza-perfluor- pentadecylamin

Zu 54.22 g (100 mmol) Methansulfonsäure-(1 H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-ester (Bartsch et al., Tetrahedron, 2000, 3291-3302) in 500 ml Acetonitril gibt man 26.67 g (120 mmol) N- Benzyloxycarbonyl-butylendiamin (Atwell et al., Synthesis, 1984, 1032-1033) und 10.2 g (100 mmol) Triethylamin und rührt 48 h bei 60 ⁰ C. Die Reaktionslösung wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20 : 1). Ausbeute: 39.6 g (59 % d. Th.) eines farblosen Wachses

Elementaranalyse: ber.: C 39.53 H 3. 17 N 4. 19 F 48. 32 gef.: C 39.74 H 3. 21 N 4. 17 F 48. 17

b) N-[4-(Benzyloxycarbonyl)-aminobutyl-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-2-{-2-[2-(2- methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetamid

Zu einer Lösung von 20 g (29.92 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 17a und 6.65 g

(29.92 mmol) {2-[2-(2-Methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-essigsäure (Voegtle et al., Liebigs

Ann. Chem., 1980, 858-862) und 3.44 g (29.92 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 200 ml

Dimethylformamid gibt man bei 0 ⁰ C 7.71 g (37.4 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, rührt 3 h bei 0 ⁰ C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen

Harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert den

Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20 : 1).

Ausbeute: 26.0 g (79 % d. Th.) eines farblosen zähen öls.

Elementaranalyse: ber.: C 42.67 H 4.27 N 3.21 F 37.01 gef.: C 42.85 H 4.30 N 3.16 F 36.87

c) N-(4-Aminobutyl)-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-2-{-2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]- ethoxy}-acetamid

Zu einer Lösung von 20 g (22.92 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 17b in 500 ml

Ethanol gibt man 4.0 g Palladium Katalysator (10% Pd/C) und hydriert 24 h bei

Raumtemperatur. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur

Trockene ein.

Ausbeute: 17.0 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs.

Elementaranalyse: ber.: C 37.41 H 4.23 N 3.79 F 43.73 gef.: C 37.59 H 4.29 N 3.74 F 43.61

d) N-{[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-4-aminobutyl}-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-2-{-2-[2-(2- methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetamid, Gd-Komplex

10 g (13.54 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 17c, 1.56 g (13.54 mmol) N-

Hydroxysuccinimid, 1.14 g (26.08 mmol) Lithiumchlorid und 8.69 g (13.54 mmol) 1 ,4,7-Tris-

(carboxylatomethyl)-i 0-[1 -carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan-5-yl]-1 ,4,7,10-tetraaza- cyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1)) werden unter leichtem Erwärmen in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 10 ⁰ C gibt man 3.53 g

(17.07mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus

Wasser / Acetonitril).

Ausbeute 11.7 g (60 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes

Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.5 %

Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 37.36 H 4.40 N 7.26 F 23.92 Gd 11.65 gef.: C 37.51 H 4.44 N 7.22 F 23.84 Gd 11.59

Beispiel 18

a) N-[2-(Benzyloxycarbonyl)-aminoethyl-N-(1 H,1 H,2H,2H,4H,4H-3-oxa-perfluordodecyl)-2- [2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-acetamid

Zu einer Lösung von 20 g (29.83 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 10c und 5.32 g (29.83 mmol) [2-(2-Methoxyethoxy)-ethoxy]-essigsäure (Aldrich) und 3.43 g (29.83 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 200 ml Dimethylformamid gibt man bei 0 ⁰ C 7.69 g (37.29 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, rührt 3 h bei 0 ⁰ C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen Harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20 : 1). Ausbeute: 17.9 g (72 % d. Th.) eines farblosen zähen öls.

Elementaranalyse: ber.: C 40.49 H 3. 76 N 3. 37 F 38. 89 gef.: C 40.62 H 3. 81 N 3. 38 F 38. 77

b) N-(2-Aminoethyl)-N-(1 H,1 H,2H,2H,4H,4H-3-oxa-perfluordodecyl)-2-[2-(2-methoxy- ethoxy)-ethoxy]-acetamid, Methansulfonsäuresalz

Zu einer Lösung von 17.0 g (20.50 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 18c in 300 ml

Ethanol gibt man 1.98 g (20.50 mmol) Methansulfonsäure sowie 3.0 g Palladium

Katalysator (10% Pd/C) und hydriert 24 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom

Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein.

Ausbeute: 16.3 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs.

Elementaranalyse: ber.: C 31.83 H 3.69 N 3.53 F 40.75 gef.: C 31.57 H 3.78 N 3.44 F 40.51

c) N-{[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-aminoethyl}-N-(1 H,1 H,2H,2H,4H,4H-3-oxa-perfluor- dodecyl)-2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-acetamid, Gd-Komplex

14.5 g (18.30 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 18d, 2.11 g (18.30 mmol) N-

Hydroxysuccinimid, 1.55 g (36.60 mmol) Lithiumchlorid und 11.52 g (18.30 mmol) 1 ,4,7-

Tris-(carboxylatomethyl)-10-[1 -carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan-5-yl]-1 ,4,7,10-tetra- azacyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1)) werden unter leichtem Erwärmen in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 10 ^c C gibt man 4.72 g

(22.88 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, sowie 1.85 g (18.30 mmol) Triethylamin hinzu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser / Acetonitril).

Ausbeute 17.6 g (69 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes

Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.1 %

Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 35.81 H 4.06 N 7.50 F 24.69 Gd 12.02 gef.: C 36.04 H 4.11 N 7.49 F 24.52 Gd 11.94

Beispiel 19

a) 1-N-(tert-Butyloxycarbonyl)-1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H,7H,7H,8H,8H-6-aza-3-oxa- perfluorhexaadecylamin

Zu 13.56 g (25 mmol) Methansulfonsäure-(1H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-ester (Bartsch et al., Tetrahedron, 2000, 3291-3302) in 150 ml Acetonitril gibt man 6.13 g (30 mmol) N-terf-

Butyloxycarbonyl-3-oxa-pentylendiamin (Koenig et al., Eur. J. Org. Chem., 2002, 3004-

3014) und 2.55 g (25 mmol) Triethylamin und rührt 48 h bei 60 ⁰ C. Die Reaktionslösung wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20 : 1 ).

Ausbeute: 10.9 g (67 % d. Th.) eines farblosen Wachses

Elementaranalyse: ber.: C 35.09 H 3.56 N 4.31 F 49.66 gef.: C 35.28 H 3.64 N 4.24 F 49.53

b) N-[5-(tert-Butyloxycarbonyl)-amino-3-oxapentyl-N-(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)-2-{-2-[2- (2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetamid

Zu einer Lösung von 10 g (15.38 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 19a und 3.42 g

(15.38 mmol) {2-[2-(2-Methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-essigsäure (Voegtle et al., Liebigs

Ann. Chem., 1980, 858-862) und 1.77 g (15.38 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 200 ml

Dimethylformamid gibt man bei 0 ⁰ C 3.97 g (19.23 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, rührt

3 h bei 0 ⁰ C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen

Harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert den

Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20 : 1).

Ausbeute: 9.9 g (75 % d. Th.) eines farblosen zähen öls.

Elementaranalyse: ber.: C 39.35 H 4.60 N 3.28 F 37.79 gef.: C 39.57 H 4.66 N 3.16 F 36.55

c) N-(5-Amino-3-oxapentyl)-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-2-{-2-[2-(2-methoxyethoxy)- ethoxy]-ethoxy}-acetamid

Zu einer Lösung von 9.5 g (11.12 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 19b in 100 ml

Dichlormethan gibt man bei 0 ⁰ C 50 ml Trifluoressigsäure und 3 h bei Raumtemperatur.

Man engt im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel

(Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10 : 1).

Ausbeute: 7.8 g (93 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes.

Elementaranalyse: ber.: C 36.62 H 4.14 N 3.71 F 42.81 gef.: C 36.88 H 4.21 N 3.55 F 43.25

d) N-{[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-5-amino-3-oxapentyl}-N-( 1 H , 1 H ,2H , 2H-perf luordecyl)-2-{-2- [2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetamid, Gd-Komplex

7 g (9.28 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 19c, 1.07 g (9.28 mmol) N-

Hydroxysuccinimid, 787 mg (18.56 mmol) Lithiumchlorid und 5.84 g (9.28 mmol) 1 ,4,7-Tris-

(carboxylatomethyl)-10-[1-carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan -5-yl]-1 , 4,7,1 O-tetraaza- cyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1)) werden unter leichtem Erwärmen in 100 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 10 ⁰ C gibt man 2.39 g

(11.6 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus

Wasser / Acetonitril).

Ausbeute 8.8 g (65 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes

Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.5 %

Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 36.92 H 4.35 N 7.18 F 23.64 Gd 11.51 gef.: C 37.04 H 4.39 N 7.15 F 23.57 Gd 11.47

Beispiel 20

a) 1 -N-(tert-Butyloxycarbonyl)-1 H, 1 H,2H,3H,4H,4H,6H,6H,7H,7H,-5-aza-[2,3-(2,2- dimethyl-[1 ,3]-dioxolanyl)]-perfluorpentadecylamin

Zu 13.56 g (25 mmol) Methansulfonsäure-O H.I H^H^H-perfluordecyO-ester (Bartsch et al., Tetrahedron, 2000, 3291-3302) in 150 ml Acetonitril gibt man 7.81 g (30 mmol) N-tert-

Butyloxycarbonyl-[2,3-(2,2-dimethyl-[1 ,3]-dioxolanyl)]-butylendiamin [hergestellt aus (5-

Aminoethyl-2,2-dimethyl-[1 ,3]-dioxolan-4-yl)-methylarnin (ACROS) analog zur Darstellung von N-terf-Butyloxycarbonyl-3-oxa-pentylendiamin (Koenig et al., Eur. J. Org. Chem., 2002,

3004-3014)] und 2.55 g (25 mmol) Triethylamin und rührt 48 h bei 60 ⁰ C. Die

Reaktionslösung wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel:

Dichlormethan/Methanol 20 : 1 ).

Ausbeute: 12.5 g (71 % d. Th.) eines farblosen Wachses

Elementaranalyse: ber.: C 37.40 H 3.85 N 3.97 F 45.72 gef.: C 37.66 H 3.94 N 3.88 F 45.61

b) N-{4-(fert-Butyloxycarbonyl)-amino-[2,3-(2,2-dimethyl-[1 ,3]-dioxolanyl)]-butyl}-N- (11-1,1 H, 2H,2H-perfluordecyl)-2-{-2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-etho xy}-acetamid

Zu einer Lösung von 10 g (14.16 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 20a und 3.15 g

(14.16 mmol) {2-[2-(2-Methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-essigsäure (Voegtle et al., Liebigs

Ann. Chem., 1980, 858-862) und 1.63 g (14.16 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 200 ml

Dimethylformamid gibt man bei 0 ⁰ C 3.65 g (17.7 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, rührt 3 h bei 0 ^C C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen

Harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert den

Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20 : 1).

Ausbeute: 8.9 g (69 % d. Th.) eines farblosen zähen öls.

Elementaranalyse: ber.: C 40.89 H 4.76 N 3.08 F 35.47 gef.: C 40.97 H 4.85 N 3.00 F 35.37

c) N-(4-Amino-2,3-dihydroxybutyl)-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-2-{-2-[2-(2- methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetamid

Zu einer Lösung von 8.2 g (9.00 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 20b in 100 ml

Dichlormethan gibt man bei 0 ⁰ C 50 ml Trifluoressigsäure und 3 h bei Raumtemperatur.

Man engt im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel

(Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10 : 1 bis 2 : 1).

Ausbeute: 6.68 g (96 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes.

Elementaranalyse: ber.: C 35.85 H 4.06 N 3.64 F 41.92 gef.: C 36.05 H 4.11 N 3.60 F 41.77

d) N-{[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-(4-Amino-2,3-dihydroxybutyl)-N-(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)- 2-{-2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetamid, Gd-Komplex

6 g (7.79 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 20c, 897 mg (7.79 mmol) N-

Hydroxysuccinimid, 660 mg (15.58 mmol) Lithiumchlorid und 4.90 g (7.79 mmol) 1 ,4,7-Tris-

(carboxylatomethyl)-i 0-[1 -carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan-5-yl]-1 ,4,7, 10-tetraaza- cyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1)) werden unter leichtem Erwärmen in 100 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 10 ⁰ C gibt man 2.01 g

(9.74 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus

Wasser / Acetonitril).

Ausbeute 6.9 g (59 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes

Wassergehalt (Karl-Fischer): 7.7 %

Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 36.50 H 4.30 N 7.09 F 23.37 Gd 11.38 gef.: C 36.71 H 4.35 N 7.02 F 23.41 Gd 11.29

Beispiel 21

a) N-{[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-10-N-(butanoyl-4- (R)-carboxylato-4-yl)]-2-aminoethyl}-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-2-{-2-[2-(2- methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetamid, Gd-Komplex Mononatriumsalz und N- ({1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-10-N-(ethano-[2-(R)- carboxylatoethyl]-yl)}-2-aminoethyl}-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-2-{-2-[2-(2- methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetamid, Gd-Komplex Mononatriumsalz

2.84 g (3.52 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 14b, 448 mg (4.4 mmol) Triethylamin und 3.51 g (4.4 mmol) 2-(R)-2-[4,7,10-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraaza- cyclododecan-1 -yl]pentandicarbonsäuremonopentafluorophenylester, Gd-Komplex (WO

2005/0014154, EPIX PHARMACEUTICALS, INC., (Beispiel 9: EP-2104-15-Pfp)) werden in

50 ml Dimethylsulfoxid gelöst, mit 356 mg (3.52 mmol) Triethylamin versetzt und 16 h bei

Raumtemperatur gerührt. Man gießt die Lösung in 1000 ml Aceton und rührt 10 min nach.

Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt

(RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser / Acetonitril). Die das Produkt enthaltenden

Fraktionen werden eingedampft, in Wasser gelöst, mit 0.1 N Natronlauge neutralisiert und anschließend lyophilisiert

Ausbeute 2.03 g (39 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes als 3 : 2 Regeoismerengemisch.

Wassergehalt (Karl-Fischer): 9.2 %

Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 35.72 H 3.97 N 6.25 F 24.01 Gd 11.69 gef.: C 36.01 H 4.06 N 6.29 F 23.89 Gd 11.46

Beispiel 22

a) N-{[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-10-N-(butanoyl-4- (R)-carboxylato-4-yl)]-2-aminoethyl}-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-2-(1-O-α-d-manno- pyranosyl)-acetamid, Gd-Komplex Mononatriumsalz und N-({1 ,4,7-Tris- (carboxylatomethyl)-i ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(ethano-[2-(R)-carboxylato - ethyl]-yl)}-2-aminoethyl)-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-2-(1-O-α-d-mannopyranosyl)- acetamid, Gd-Komplex Mononatriumsalz

2.83 g (3.44 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1c, 436 mg (4.3 mmol) Triethylamin und 3.43 g (4.3 mmol) 2-(R)-2-[4,7, 10-Tris-(carboxylatomethyl)-1 , 4,7,10-tetraaza- cyclododecan-1 -yl]pentandicarbonsäuremonopentafluorophenylester, Gd-Komplex (WO

2005/0014154, EPIX PHARMACEUTICALS, INC., (Beispiel 9: EP-2104-15-Pfp)) werden in

50 ml Dimethylsulfoxid gelöst, mit 348 mg (3.44 mmol) Triethylamin versetzt und 16 h bei

Raumtemperatur gerührt. Man gießt die Lösung in 1000 ml Aceton und rührt 10 min nach.

Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt

(RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser / Acetonitril). Die das Produkt enthaltenden

Fraktionen werden eingedampft, in Wasser gelöst, mit 0.1 N Natronlauge neutralisiert und anschließend lyophilisiert

Ausbeute 1.64 g (32 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes als 3 : 2 Regeoismerengemisch.

Wassergehalt (Karl-Fischer): 8.8 %

Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 34.42 H 3.63 N 6.17 F 23.73 Gd 11.55 gef.: C 34.66 H 3.60 N 6.09 F 23.78 Gd 11.39

Beispiel 23

a) N-{[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-aminoethyl}-N-(1 H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-2-{-2-[2-(2- methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetamid, Trinatriumsalz

10 g (7.13 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 14c werden in einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 30 ml Isopropanol gelöst, mit 2.25 g (24.96 mmol) Oxalsäure versetzt

und 5 h auf 100 ^C C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird vom ausgefallenen

Feststoff und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus

Wasser / Acetonitril). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft, in

Wasser gelöst, mit 0.1 N Natronlauge auf einen pH-Wert von 10 gestellt und anschließend lyophilisiert

Ausbeute 7.39 g (77 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes

Wassergehalt (Karl-Fischer): 8.2 %

Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 38.94 H 4.49 N 7.95 F 26.18 gef.: C 39.03 H 4.44 N 7.98 F 25.89

b) N-{[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-aminoethyl}-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-2-{-2-[2-(2- methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetamid, Dy-Komplex

2.0 g (1.49 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 23a werden in 50 ml Wasser und 1 ml

Essigsäure gelöst, mit 441 mg (1.64 mmol) Dysprosiumchlorid versetzt und 6 h bei 80 ⁰ C gerührt. Es wird mit Ammoniak neutralisiert, zur Trockene eingedampft und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser / Acetonitril).

Ausbeute 1.78 g (84 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes

Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.2 %

Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber: C 36.19 H 4.18 N 7.39 F 24.33 Dy 12.24 gef.: C 36.32 H 4.24 N 7.30 F 24.19 Dy 12.16

Beispiel 24

a) N-{[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 , 4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-aminoethyl}-N-(1 H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-2-{-2-[2-(2- methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetamid, Yb-Komplex

2.0 g (1.49 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 23a werden in 50 ml Wasser und 1 ml Essigsäure gelöst, mit 458 mg (1.64 mmol) Ytterbiumchlorid versetzt und 6 h bei 80 ⁰ C

gerührt. Es wird mit Ammoniak neutralisiert, zur Trockene eingedampft und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser / Acetonitril).

Ausbeute 1.84 g (86 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes

Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.9 %

Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 35.91 H 4.14 N 7.33 F 24.14 Yb 12.93 gef.: C 36.05 H 4.19 N 7.31 F 24.00 Yb 12.79

Beispiel 25

a) N-{[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-aminoethyl}-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-2-{-2-[2-(2- methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetamid, Y-Komplex

2.0 g (1.49 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 23a werden in 50 ml Wasser und 1 ml

Essigsäure gelöst, mit 320 mg (1.64 mmol) Yttriumchlorid versetzt und 6 h bei 80 ⁰ C gerührt. Es wird mit Ammoniak neutralisiert, zur Trockene eingedampft und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser / Acetonitril).

Ausbeute 1.56 g (79 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes

Wassergehalt (Karl-Fischer): 5.5 %

Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 38.32 H 4.42 N 7.82 F 25.76 Y 7.09 gef.: C 38.56 H 4.51 N 7.88 F 25.65 Y 6.98

Beispiel 26

a) 10-(5-Oxo-tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-1 ,4,7-tris(carboxymethyl)-1 ,4,7,10-tetraaza- cyclododecan

Zu 12.0 g (34.6 mmol) 1 ,4,7-Tris(carboxymethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan (DO3A) in 50 ml Wasser gibt man 8.3 g (207.6 mmol) Natriumhydroxid. Hierzu tropft man eine Lösung aus 5.02 g (43.25 mmol) 3-Oxiranylpropionsäure (Dakoji et al., J. Am. Chem. Soc, 1996, 10971-10979) in 50 ml n-Butanol/50 ml 2-Propanol und erwärmt die Lösung 24 h auf 80 ⁰ C.

Die Reaktionslösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit 300 ml

Wasser versetzt und mit 3 N Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Anschließend wird dreimal mit je 200 ml n-Butanol extrahiert, die vereinigten Butanolphasen werden im Vakuum zur

Trockene eingedampft und der Rückstand chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel:

Gradient aus Wasser / Acetonitril).

Ausbeute 13.6 g (79 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes

Wassergehalt (Karl-Fischer): 10.4 %

Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 51.34 H 7.26 N 12.60 gef.: C 51.63 H 7.05 N 12.44

b) 10-(5-Oxo-tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-1 ,4,7-tris(carboxymethyl)-1 ,4,7,10-tetraaza- cyclododecan, Gd-Komplex

12.0 g (24.2 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 26a werden in 100 ml Wasser und

1 ml Essigsäure gelöst, mit 4.39 g (12.1 mmol) Gadoliniumoxid versetzt und 6 h bei 80 ⁰ C gerührt. Die Lösung wird filtriert, zur Trockene eingedampft und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser / Acetonitril).

Ausbeute 13.8 g (89 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes

Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.5 %

Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber: C 38.12 H 4.88 N 9.36 Gd 26.26 gef.: C 38.26 H 4.89 N 9.21 Gd 26.09

c) N-{[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-4- hydroxy-5-yl)]-2-aminoethyl}-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-2-{-2-[2-(2-methoxy- ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetamid, Gd-Komplex

2.84 g (3.52 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 14b und 3.38 g (5.28 mmol) der

Titelverbindung aus Beispiel 26b werden in 50 ml Methanol gelöst, mit 356 mg (3.52 mmol)

Triethylamin versetzt und 48 h bei einer Temperatur von 50 ⁰ C gerührt. Es wird zur

Trockene eingedampft und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel:

Gradient aus Wasser / Acetonitril).

Ausbeute 3.27 g (66 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes

Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.9 %

Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber: C 36.70 H 4.31 N 6.42 F 24.67 Gd 12.01 gef.: C 36.77 H 4.38 N 6.33 F 24.59 Gd 11.96

Beispiel 27

a) 1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-N-[1 ,4,7-tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclo- dodecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-perfluor tridecyl-N-{-2-[2-(2- methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetamid, Gd-Komplex

Zu einer Lösung von 12.14 g (10 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 2b und 2.22 g

(10 mmol) {2-[2-(2-Methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-essigsäure (Voegtle et al., Liebigs Ann.

Chem., 1980, 858-862) und 1.15 g (10 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 100 ml

Dimethylformamid gibt man bei O ⁰ C 2.58 g (12.5 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, sowie

1.01 g (10 mmol) Triethylamin hinzu, rührt 3 h bei 0 ⁰ C und anschließend 16 h bei

Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen Harnstoff ab und dampft das Filtrat im

Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, und das Filtrat anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser / Acetonitril).

Ausbeute 8.2 g (58 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes

Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.2 %

Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 36.34 H 4.19 N 7.42 F 24.43 Gd 11.89 gef.: C 36.55 H 4.27 N 7.33 F 24.21 Gd 11.70

Beispiel 28

a) 1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-N-[1 ,4,7-tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclo- dodecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-perfluor tridecyl-N-{-2-[2-(2- methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetamid, Trinatriumsalz

10 g (7.11 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 27a werden in einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 30 ml Isopropanol gelöst, mit 2.25 g (24.96 mmol) Oxalsäure versetzt

und 5 h auf 100 ⁰ C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird vom ausgefallenen

Feststoff und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus

Wasser / Acetonitril). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft, in

Wasser gelöst, mit 0.1 N Natronlauge auf einen pH-Wert von 8 gestellt und anschließend lyophilisiert.

Ausbeute 8.64 g (91 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes

Wassergehalt (Karl-Fischer): 7.5 %

Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 38.94 H 4.49 N 7.95 F 26.18 gef.: C 38.88 H 4.40 N 7.65 F 25.77

b) IH.I H^H^H^H^H.SH.δH-S-N-II ^J-tris^carboxylatomethyO-I ^J.IO-tetraazacyclo- dodecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-perfluor tridecyl-N-{-2-[2-(2- methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetamid, Y-Komplex

2.0 g (1.50 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 28a werden in 50 ml Wasser und 1 ml

Essigsäure gelöst, mit 320 mg (1.64 mmol) Yttrium Chlorid versetzt und 6 h bei 80 ⁰ C gerührt. Es wird mit Ammoniak neutralisiert, zur Trockene eingedampft und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser / Acetonitril).

Ausbeute 1.43 g (72 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes

Wassergehalt (Karl-Fischer): 5.0 %

Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 38.32 H 4.42 N 7.82 F 25.76 Y 7.09 gef.: C 38.48 H 4.55 N 7.75 F 25.66 Y 6.96

Beispiel 29: Relaxivity

Die T1- und T2-Relaxationszeiten von Wasser und Plasma (Rinder) mit darin enthaltenden, ansteigenden Konzentrationen der Gadolinium-Komplexe der Titelsubstanzen der Beispiele 1d, 5c, 14c, 15c wurden bei 40 ⁰ C unter Verwendung eines NMR Pulsspektrometers (Minispec PC 20) bei 0.47 T ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 wiedergegeben.

Beispiel 30: Akute Toxizität nach einmaliger intravenöser Applikation in Mäusen (orientierend)

Nach intravenöser Applikation der Gadolinium-Komplexe der Titelsubstanzen der Beispiele 1d, 5c, 14c, 15c in Mäusen (n=3; Injektions-geschwindigkeit: 2 ml/min) wurde orientierend die akute systemische Verträglichkeit (LD ₅₀ ) bestimmt. Es wurden jeweils mehrere Dosierungen mit einem Beobachtungszeitraum von 7 Tagen untersucht. Die zu erwartenden akuten Toxizitäten sind in Tab. 1 ersichtlich.

Beispiel 31 : Ausscheidung nach intravenöser Applikation in Ratten

Nach intravenöser Applikation von 50 μmol Gesamtgadolinium/kg KGW der Gadolinium- Komplexe der Titelsubstanzen der Beispiele 1d, 5c, 14c, 15c in Ratten (n=3) wurde bis 14 Tage nach Applikation der Metallgehalt mittels Atomemissionsspektrometrie (ICP-AES) in den Ausscheidungsmedien Harn und Faeces, sowie im Körper (Restkörper) fraktioniert bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 wiedergegeben.

Beispiel 32: Plasmakinetik nach intravenöser Applikation in Ratten

Nach intravenöser Applikation von 50 μmol Gesamtgadolinium/kg KGW der Gadolinium- Komplexe der Titelsubstanzen der Beispiele 1d, 5c, 14c, 15c in Ratten (n=3) wurde über einen Katheter in der Arteria carotis communis zu unterschiedlichen Zeitpunkten 8bis 24 h p.i.) Blutproben entnommen, der Metallgehalt mittels Atomemissionsspektrometrie (ICP- AES) bestimmt und über einen Umrechnungsfaktor (0.625) auf Plasmawerte umgerechnet. Aus den Plasma-konzentrationen wurde mittels spezieller Software (WinNonlin) die Eliminations-Halbwertzeit errechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 wiedergegeben.

Beispiel 33: Darstellung (MRT) von Lymphknotenmetastasen und Primärtumor nach intravenöser Gabe des Kontrastmittels in VX2-Tumortragenden Kaninchen

Die Abbildungen der Figuren 1 und 2 zeigen MR-Aufnahmen von iliakalen Lymphknoten präkontrast sowie bis 24 h nach intravenöser Applikation von 50 μmol Gd/kg KGW der

Titelsubstanz aus Beispiel 1d) in Kaninchen mit i.m. implantiertem VX2-Tumor. Die T- _| - gewichteten Turbospinecho-Aufnahmen verdeutlichen den starken Signalanstieg im gesunden Lymphknotengewebe zu frühen Zeitpunkten nach Kontrastmittelapplikation (15 bis 60 min p.i.). Zonen ohne Signalanstieg innerhalb des Lymphknoten wurde als Metastasen diagnostiziert und histologisch (H/E-Färbung der Lymphknotenschnitte) bestätigt (Figur 1).

überraschenderweise konnte bereits unmittelbar nach Applikation ebenfalls ein deutliches Enhancement im Primärtumors (besonders in der Peripherie) beobachtet werden (Figur 2). Zu späteren Zeitpunkten (24 h p.i.) breitet sich dieses Enhancement auch Richtung Tumorzentrum aus.

Beispiel 34: MRT-Darstellung von arteriosklerotischen Plaques nach intravenöser Gabe des Kontrastmittels in Ratten

Die Abbildungen der Figur 3 zeigen MR-Aufnahmen der Aorta 6 bzw. 24 h nach intravenöser Applikation von 50 μmol Gd/kg KGW der Titelsubstanzen aus Beispiel 1dj und Beispiel 14c in Watanabe-Kaninchen (WHHL-Kaninchen; genetisch induzierte Arteriosklerose) und in Kontrolltieren ohne Arteriosklerose (Weiße Neuseeländer). Die T- ₎ - gewichteten Inversion-Recovery-Aufnahmen (IR-TFL, TR/TE/TI = 300/4.0/120 ms, α 20°) verdeutlichen einen starken Signalanstieg in den arteriosklerotischen Plaques der WHHL- Kaninchen, jedoch nicht in den Baseline-Aufnahmen bzw. in der Gefäßwand der gesunden Kontrolltiere. Die Lokalisation der Plaques, besonders im Aortenbogen sowie an den Gefäßabgängen, wurde mittels Sudan-3-Färbung bestätigt. Mit diesem Versuch konnte die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Marker für arteriosklerotische Plaques gezeigt werden.

Beispiel 35: MRT-Darstellung von entzündlichen Läsionen und nekrotischen Arealen nach intravenöser Gabe des Kontrastmittels in Ratten

Die Abbildungen der Figur 4 zeigen beispielhaft MR-Aufnahmen von entzündlichen Muskelläsionen sowie nekrotischen Arealen zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach intravenöser Applikation von 50 μmol Gd/kg KGW der Titelsubstanz aus Beispiel 14c in Ratten. Die Entzündung/Nekrose wurde durch intravenöse Applikation von Rose Bengal

(20 mg/kg; 24 h vor Kontrastmittelgabe) und anschließender, 20-minütiger Bestrahlung mit einer Xenon-Lampe induziert. Die T-|-gewichteten Turbospinecho-Aufnahmen (1.5 T;

Sequenz: T1-TSE; TR 451 ms, TE 8.7 ms) verdeutlichen den starken Signalanstieg im entzündlich veränderten Gewebe zu frühen Zeitpunkten (bis 60 min p.i.), sowie den verzögerten Signalanstieg in der zentralen Nekrose zum Zeitpunkt 24 h p.i..

Beispiel 36: MRT-Darstellung von Lymphknoten nach intravenöser Gabe des Kontrastmittels in Ratten

Die Abbildungen zeigen beispielhaft MR-Aufnahmen von poplitealen Lymphknoten zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach intravenöser Applikation von 50 μmol Gd/kg KGW der Titelsubstanz aus Beispiel 5c) Titelsubstanz aus Beispiel 14c) und Titelsubstanz aus Beispiel 15c) in Ratten. Die T- _| -gewichteten Turbospinecho-Aufnahmen (1.5 T; Sequenz:

T1-TSE; TR 451 ms, TE 8,7 ms) verdeutlichen den starken Signalanstieg im funktionellen Lymphknotengewebe zu frühen Zeitpunkten (bis 60 min p.i.).

Tab. ^Physikochemische und Experimentelle Daten zu den Beispiel-Substanzen.

R1 (w) = R1 -Relaxivity in Wasser; R1 (p) = R1(w) = R1 -Relaxivity in Plasma; R2(w) = R2-Relaxivity in Wasser; R2(p) = R1(w) = R2-Relaxivity in Plasma;