BESCHREIBUNG:

1. ) Fettabsorption Im Gegensatz zu den von Natur aus wasserlöslich vorliegenden Verbindungen, wie z.B. Ascorbinsäure und B-Vitamine, muss der menschliche Organismus, um lipophile Mikronährstoffe aufzunehmen, diese in zwei Schritten in eine wasserlösliche Verpackung überführen.

In Figur 1 ist die Absorption fettlöslicher Verbindungen wie Vitamin A, D, E und K (12) nach oraler Aufnahme (1) über Magen-Darm-Trakt (2) , Mukosazelle (3) , Lympfweg (4) und Blut (5) in eine

Körperzelle (6) schematisch dargestellt.

1. Schritt (1) : Bildung und Aufnahme von

physiologischen und/oder Produktmicellen (9)

Lipophile Mikronährstoffe , wie z.B. Vitamine A, D, E und K aber auch Carotinoide, Omega-3 -Fettsäuren, Alpha-Liponsäure und Coenzym Q10 usw. können fast ausschließlich mit Hilfe von Gallensalzen, Gallensäuren und den Enzymen der Bauchspeicheldrüse, die für die Bildung der so genanten physiologischen Micelle im Dünndarm unabdingbar sind, absorbiert werden. Nur auf dieser Weise, bzw. durch solche Verpackung, können hydrophobe Verbindungen, wie z.B. fettlösliche Vitamine, diverse Barrieren der Darmmukosa überwinden und absorbiert werden. Durch den Prozess der Micellenbildung werden die fettlöslichen Verbindungen, wie die Vitamine A, D, E und K, Omega-3 -Fettsäure, Alpha-Liponsäure , Coenzym Q10 usw. in eine wasserlösliche Verpackungsform gebracht und können nur so in den dünnen Wasserfilm der Zellmembranen der Mukosazellen (3) des Dünndarms eindringen und aufgenommen werden.

Dieser 1. Schritt; das heißt die icellierung der lipophilen Substanzen, gilt als unverzichtbare Voraussetzung für die Fettabsorption und ebenso als

Voraussetzung für den nachfolgenden 2. Schritt.

2. Schritt (8): Freie, fettlösliche Mikronährstoffe (10) werden mit Hilfe von Lipoprotein-Chylomirkonen wasserlöslich gemacht und so vom Lymphweg (4)

aufgenommen

Nach der Aufnahme der fettlöslichen Mikronährstoffe in die Zellen des Dünndarms liegen diese dort frei und nicht in micellar gebundener Form vor. Hier werden die fettlöslichen Mikronährstoffe , um in das Blut (5) abgegeben werden zu können, durch die in den Darmzellen gebildeten Transporter „Lypoproteine- Chylomikronen" erneut wasserlöslich gemacht.

Fazit :

Wie die schon von Natur aus in wasserlöslicher Form vorliegenden Verbindungen, wie Vitamin C und B- Vitamine, können auch die fettlöslichen

Mikronährstoffe erst durch eine wasserlösliche

Verpackung wie die Micelle absorbiert werden.

In Figur 2 sind schematisch links eine herkömmliche Feinemulsion in wässriger Lösung und in der Mitte eine micellare Lösung gezeigt. Die herkömmliche Feinemulsion in wässriger Lösung ist trüb und instabil, die

Absorption erfolgt nur mit Hilfe der physiologischen

Micellenbildung . Die micellare Lösung ist klar und stabil, die Absorption erfolgt ohne die physiologische Micellenbildung . Eine Beurteilung der Rolle der Micelle als Naturprinzip und im Vergleich dazu der Rolle der von der Anmelderin

verwirklichten Produtmicelle (10) namhafter Wissenschafter wurde zusammen mit der Anmeldung zur Akte gereicht. 2.1 Herkömmliche Emulsion in wässriger Lösung

In Figur 3 sind fotografische Aufnahmen von herkömmlichen Emulsionen in wässriger Lösung gezeigt. 2.2 Micellare Formulierung in wässriger Lösung

In Figur 4 sind fotografische Aufnahmen von micellarer Formulierungen in wässriger Lösung gezeigt. 2.3 Trägersysteme für fettlösliche Substanzen:

In Figur 5 ist ein Vergleich von AQUANOVA-Solubilisaten mit Liposomen und herkömmlichen Emulsionen in Abhängigkeit von der Partikelgröße gezeigt. Aquanova-Solubilisate (20) sind säurestabil, keine Phasentrennung. Nano- /Feinemulsionen, ^v Emulsionen, Liposome (30) sind säureinstabil,

Phasentrennung in sauren Milieu.

AQUANOVA-Solubilisate Herkömmliche mit Emulsionen,

Micellencharakteristik Mikro- und

Nanoemulsionen

Optik Vollständig und Wasserunlöslich irreversibel (trüb bis wasserlösliche , opalisierend in vollkommen transparent wässrigen in wässriger Lösung Medien)

Stabilität Thermisch, mechanisch Thermisch,

und magensäurestabil mechanisch unhd und mikrobiologisch magensäure- weniger anfällig instabil und mikrobiologisch anfällig

Charakterisitk bei Höhere und schnellere Geringe und oraler Anwendung intestinale Resorption langsame

(Nahrung) (ohne Beteiligung der Resorption (mit

Gallensäuren) Hilfe der

Gallensäuren)

Charakteristik bei Höhere und schnellere Geringe und dermaler Anwendung Penetration langsame (Hautpflege) Penetration

Einarbeitung in Optimale und direkte Aufwendige und Endprodukte Einarbeitung in teilweise

Endprodukte , problematische unabhängig von der Einarbeitung in Beschaffenheit des Endprodukte Endproduktes und ohne

Matrixdesign

Beladungskapazität Micellen : 9200 nm ³ Liposome : 5600 für Außennm ³

durchmesser = 30

nm

Bisher bekannte micellare Formulierungen als

TrägerSysteme :

Nicht zuletzt durch diverse Patentanmeldungen der Firma AQUANOVA ist bekannt, dass mit Hilfe von z.B. Polysorbaten Produktmicellen im Sinne dieser Anmeldung hergestellt werden können. Bekannt ist aber auch, dass die Polysorbate ein wesentliches sensorisches Problem in den betreffenden Produkten (Lebensmittel,

Nahrungsergänzungsmittel) darstellen und darüber hinaus nur eingeschränkt zugelassen sind.

Es ist auch gelungen, mit Hilfe von Lecithin bzw.

Phospholipiden pseudo-micellare Strukturen zu

schaffen, die jedoch weder die nötige pH- oder

thermische, bzw. mechanische Stabilität aufweisen. Diese sind lediglich in wässrige Lösung bei

Raumtemperatur und im mittleren pH-Bereich relativ klar. Durch die beschriebene Instabilität dieser Art von Pseudomicellen, die im Magen-Darm-Trakt zerstört werden, können keine Vorteile und keine Optimierung der Fettabsorption erwartet werden.

4.) Gegenstand der Erfindung:

Der Erfindung liegt, auf Grund der in der oben genannten Position 3 genannten gravierenden Nachteile der polysorbat- bzw. lecithinhaltigen Micellenbildnern, die Aufgabe zu Grunde, ein naturanaloges Trägersystem „Produktmicelle" , vorzuschlagen, welches zumindest teilweise den Ersatz von Polysorbaten und/oder Phospholipiden bei der Schaffung von Produktmicellen erlaubt und bei Anwendung zu Solubilisaten führt, welche in Lebensmitteln oder

Nahrungsergänzüngsmitteln die erforderliche thermische, pH- mäßige sowie mechanische Stabilität aufweisen und deren Produktmicellen so unbeschadet nach oraler Aufnahme die Mukosazellen des Dünndarms erreicht, um auf diese Weise die Absorption der in der Micelle eingeschlossenen

Mikronährstoffe , insbesondere die der fettlöslichen

Vitamine wie Vitamin A, D, E und K, Carotinoide, Omega-3- Fettsäure, Alpha-Liponsäure und Coenzym Q10, zu optimieren.

Dazu werden Zuckerester von Speisefettsäuren (E 473) und Hilfsstoffe eingesetzt. Diese bilden gemäß der Erfindung ein Emulatorsystem, indem entweder einzelne Zuckerester von Speisefettsäuren (E 473) oder Mischungen von zumindest zwei Zuckerestern von Speisefettsäuren, jeweils in einer

Zusammensetzung kombiniert mit wenigstens einem weiteren Bestandteil, welcher Träger mindestens einer OH-Gruppe ist, wie beispielsweise Wasser und/oder Ethanol und/oder Glycerin, als Emulgator eingesetzt werden und dabei in Kombination mit Polysorbaten oder an deren Stelle verwendet werden. Geeignete Zuckerester von Speisefettsäuren sind insbesondere Sucrose-mono-Laurat , Sucrose-di-Laurat ,

Sucrose-mono-Palmitat , Sucrose-di-Palmitat , Sucrose-mono-

Stearat und Sucrose-di-Stearat . Der als Emulgator wirksamen Kombination aus zumindest einem Zuckerester aus

Speisefettsäuren und einem Träger mindestens einer OH- Gruppe kann des Weiteren zumindest ein mittelkettiges

Triglycerid (medium chain triglyceride , MCT) beigegeben werden .

Die Erfindung stellt eine Zusammensetzung zur Verfügung mit einem HLB-Wert von größer 10, welche als Emulgator für ein Solubilisat zumindest eines Roh- und/oder Wirkstoffes, welcher in Wasser nicht oder nur schwer löslich ist, wirkt, und einen oder mehrere Zuckerester einer Speisefettsäure (E 473) in Kombination mit mindestens einem Bestandteil, welcher Träger mindestens einer OH-Gruppe ist, insbesondere Wasser und/oder Ethanol und/oder Glycerin, enthält.

Insbesondere kann die Zusammensetzung aus einem oder mehreren Zuckerestern einer Speisefettsäure (E 473) und mindestens einem Bestandteil, welcher Träger mindestens einer OH-Gruppe ist, insbesondere Wasser und/oder Ethanol und/oder Glycerin, bestehen.

Die Erfindung stellt ferner ein Solubilisat zur Verfügung, welches zumindest einen Roh- und/oder Wirkstoff enthält, welcher in Wasser nicht oder nur schwer löslich ist, wobei der Roh- und/oder Wirkstoff insbesondere aus der Groppe ausgewählt ist, welche die Vitamine A, D, E und K,

Carotinoide, Flavonoide, Omega-3 -Fettsäuren, Enzyme, Co- Enzyme, Farbstoffe, Pflanzenextrakte, 237

8

Sekundärpflanzenstoffe ( Isoflavone ) , Polyphenole,

ätherische Öle und Antioxidantien wie Alpha-Lipon-Säure und/oder Karnosolsäure und Quercetin umfaßt, und wobei das Solubilisat zumindest eine oben beschriebene, als Emulgator wirkende Zusammensetzung enthält. Das Solubilisat kann insbesondere aus dem zumindest einen Roh- und/oder

Wirkstoff, welcher in Wasser nicht oder nur schwer löslich ist, wobei der Roh- und/oder Wirkstoff insbesondere aus der Groppe ausgewählt ist, welche die Vitamine A, D, E und K, Carotinoide, Flavonoide, Omega-3-Fettsäuren, Enzyme, Co- Enzyme, Farbstoffe, Pflanzenextrakte,

Sekundärpflanzenstoffe ( Isoflavone ) , Polyphenole, ätherische Öle und Antioxidantien wie Alpha-Lipon-Säure und/oder Karnosolsäure und Quercetin umfaßt, und der zumindest einen, oben beschriebenen als Emulgator wirkenden Zusammensetzung bestehen.

Geeignete Zusammensetzungen, die als Emulgator wirken, sind beispielsweise die Folgenden, wobei in Prozent (%) der jeweilige Gewichtsanteil angegeben ist:

Emulgatorzusammensetzung A

Emulgatorzusammensetzung B

Menge in g

660 Zuckerester aus Speisefettsäuren (E473), davon

41 % Sucrose-mono-Laurat

32 % Sucrose-mono-Palmitat

9,0 % Sucrose-di-Laurat

8,5 % Sucrose-di-Palmitat

7,0 % Sucrose-mono-Sterat

2,5 % Sucrose-di-Stearat

340 Ethanol 96 %ig

EmulgatorZusammensetzung C

Zur Herstellung der Emulgatorzusammensetzungen werden alle Komponenten bei Raumtemperatur zusammen gemischt, gut verrührt und dabei homogenisiert. Zur Unterstützung kann eine leichte Erwärmung auf beispielsweise etwa 48°C bis 52 °C durchgeführt werden.

4. ) Ausführungsbeispiele für Solubilisate von diversen Roh- und Wirkstoffen unter Einsatz von Emulgator A und/oder B und/oder C

In den Rezepturen wird für die Inhaltsstoffe jeweils eine AGT-Material-Nr . angegeben. Dabei handelt es sich um eine Prüfnummer, die der Anmelder für jede verwendete Substanz vergibt und anhand der sich die Identität der jeweils verwendeten Zutat für das Solubilisat zurückverfolgen läßt Für diese Solubilisate wurden zum Teil die

Partikelgrößenverteilungen gemessen und die Trübung bestimmt . 4.1 A

4.2 A

4.3 A

4.4 A

4.5A

4.6A

4.7A

4.8A

4.9A

Trübung liegt hier bei ca. 8 FNU

4.9 B

AQUANOVA Rezeptur

Vorgabe BM: 14.08.2009

Erstelldatum: 17.08.2009

Ersetzt Rezeptur vom:

Neuerstellung

AGT Nr. : 5020-05H

Bezeichnung: NovaSOL ^® E

Wasser- und fettlösliches 20%iges Vitamin E-Actetat- Solubilisat (mit Emulgator B)

Zutaten:

215,2 g Vitamin E-Acetat _ DL-a-Tocopherol-Acetat ; BASF

(AGT-Material-Nr . : 10721/005)

6,4 g DL-a-Tocopherol , BASF

(AGT-Material Nr.: 10711/005)

778,4 g Emulgator B

Durchführung :

- Emulgator auf 65 - 70 °C erwärmen

- Beide Vitamin E-Komponenten unter Rühren einarbeiten und alles gut homogenisieren (78 - 80 °C)

- - Abkühlen (kleiner oder gleich 60 °C) und abfüllen

Ausehen: Gelb, transparent, viskos 4.10 B

AQUANOVA Rezeptur

EW-Nr. : EW0127/2/H

Bezeichnung : Wasser- und fettlösliches Solubilisat für Vitamin A, D, E und K (in Kombination) (nach DGE- Empfehlungen) Zutaten:

784,44g Emulgator B

197 g Vitamin E-Acetat = DL-ot-Tocopherol-Acetat ; BASF

(AGT-Material-Nr . : 10721/005), entspricht 132,5 g Tocopherol-Äquivalenten (TE = aktives Vitamin E)

=> durch 8 = 16,5 g TE

16,2 g Retinolpalmitat , 1,7 Mio. I.E./g, ölig; BASF,

(AGT-Nr. : 10700/005) (=8,85 g Retinol bzw.

Retinoläquivalent (RE) , => durch 8 = 1,1 g = 3,67 Mio. I.E.)

0,6 g Vitamin Kl (Synonyme: 2 -methyl- 1 , 4 -naphtoquinone oder Phyllochinon) (AGT-Material-Nr. : 10760/070) => 0,6 g durch 8 = 0,075 g

1,76 g Vitamin D3 ; Colecalciferol , ölig; 1 mio. I.E./g.;

Brenntag/DSM (AGT-Nr. : 10750/037) (=44 mg Vitamin

D3 => durch 8 = 5,5 mg Vitamin D3 = 220000IE)

Durchführung :

- Emulgator B erwärmen auf 68 - 72 °C

- In separatem Gefäß Vitamin E-Acetat erwärmen auf 50 -

60 °C

- Die einzelnen Vitamine A, D und K zum Vitamin E-Acetat geben, unter Rühren gut einarbeiten und alles sehr gut homogenisieren - es ist darauf zu achten, dass keine Reste am Rand des Gefäßes haften bleiben (50 - 60 °C) - Diese Vitaminmischung in den vorgewärmten Emulgator B einarbeiten und alles sehr gut homogenisieren (70 - 80 °C) . Gegebenenfalls einen kleinen Anteil des

Emulgators separieren und damit das Gefäß mit der Vitaminmischung nach dessen Entleeren ausschwenken, um eine Überführung der kompletten Vitaminmischung zu gewährleisten

- Abkühlen und bei kleiner oder gleich 60 °C abfüllen

4.11 (mit Polysorbat)

AQUA OVA Rezeptur

Vorgabe BM : 24.01.2006

Erstelldatum: 04.02.20096

Ersetzt Rezeptur vom:

02.11.2006

EW-Nr. : EW0114/1

Bezeichnung : NovaSOL ^® D Wasser- und fettlösliches Vitamin D3-Solubilisat

Zutaten:

110 g Vitamin D3 ; ölig - Cholecalciferol , ; 1 Mio.

I.E./g.; Brenntag/DSM (AGT-Nr.: 10750/037)

890 g Polysorbat 80; Crillet 4, CRODA oder Lamesorb SMO 20; Cognis (AGT-Material-Nr . : 10530/111 oder /016) Durchführung :

- Polysorbat 80 und Vitamin D3 etwas vorwärmen (ca.

70 °C) , zur besseren Fließfähigkeit

- Unter ständigem Rühren Vitamin D ins Polysorbat einarbeiten, alles gut erhitzen (85 - 90 °C) und homogenisieren

- Abkühlen lassen und bei <60 °C abfüllen

Aussehen : Hellgelb, viskos

4.1 C

4.2C

4.3 C

4.4 C

4.5 C

4.6 C

Alle unter Punkt 4.) genannten Solubilisate (Proben) ergeben, nach einer Erwärmung auf ca. 60 °C und Zugabe ins Wasser mit Raumtemperatur, auch bei vielfacher

Tagesdosierung der darin enthaltenen Roh- bzw. Wirkstoffe, eine kristallklare und thermisch-, mechanisch- und pH-stabile

Lösung .

5. ) Trübungsmessungen :

Auch bei einer vielfachen Tagesdosierung der beteiligten Mikronährstoffe z. B. in einem Liter Getränk liegt die Trübung der Lösung, auf einer Skala zwischen 0,0 bis 2000, unter 100 FNU bzw. in einigen Fällen sogar unter 5 FNU und somit mit der Klarheit eines reinen Trink- oder

Mineralwassers vergleichbar.

Trübungsversuchsreiche nach ISO 7027 / EN 27027

Mess-Skala: 0,00 bis 2000,00 FNU

Nr. Beispiel / Probe Verdünnung in Ergebnis FNU

1000g Getränk

5.1 A 5% Vitamin A 500 mg 22,0

5.2 A 5% Vitamin D3 1 mg 0,2

5.3 A 5% Vitamin E-Acetat 5 g 54,0

5.4 A 5% -Liponsäure 8 g 76,0

5.5 A 5% Ubichinon (Q10) Siehe Position 5.6 Siehe Pos. 5.6

1 9 17,5

5.6 A 4,2% Ubichinon(Q10) 6 g 18,6

4,2% Vitamin E- Acetat

5.7 A 5% Omega-3- 5 g 65,0

Fettsäuren

5.8 A 3% Lutein 1 g 78.0

5.9 A 1 % Apocarotenal 0,5 g 8,0

5.9 B 20% Vitamin A- 1 ,25 g 0,6

Acetat

5.10 B Vitamin-Kombination g < 0,1

aus A, D, E und K (s.

Rezeptur)

5.1 1 10% Vitamin D3 0,5 mg < 0,1

5.1 C 5% Vitamin A 500 mg 9,5

5.2 C 5% Vitamin D3 1 mg < 0, 1

5.3 C 5% Vitamin E-Acetat 5 g < 0, 1

5.4 C 5% a-Liponsäure 8 g 17,1

5.5 C 5% Ubichinon (Q10) i g 47,0

5.6 C 3% Lutein 1 g 36 6.) Stabilität:

Um einerseits die Stabilität der Micelle und andererseits die einheitliche Micellenstruktur in ihrer Größe (nm) zu zeigen, wurde aus den vielen Ausführungsbeispielen der Solubilisate bewusst ein Solubilisat mit komplexer Kombination von 4 fettlöslichen Vitaminen (A, D, E + K) untersucht . Um die Stabilität zu demonstrieren wurde in der Lösung, in der die besagten Vitamin-Micellen enthalten sind, der pH- Wert von 1,1 (Magensäure) und eine Temperatur von 37° C (Körpertemperatur) gewählt. Der mittlere Durchmesser der Micelle (sieht man von analytisch bedingten Messtolleranzen ab) liegt bei 11 nm.

Die Partikelgrößenmessungen wurden mit dem ParticleMetrix NANOTRAC Rückstreu-Teilchenanalysator durchgeführt. Das Messprinzip beruht auf der dynamischen Lichtstreuung (DLS) in einer 180° Heterodyn-Rückstreuanordnung . Bei dieser Geometrie wird zum gestreuten Licht ein Teil des

Laserstrahls dazu gemischt. Dies hat denselben positiven Effekt hinsichtlich des Signal/Rausch-Verhältnisses wie die Überlagerung aller Lichtwellenlängen in einem Fourier- Spektrometer . In Figur 6 wird das Meßprinzip in einer schematischen Darstellung grafisch verdeutlicht.

Das Laserlicht einer Wellenlänge von 780 nm wird auf der einen Seite einer Lichtfasergabel eingekoppelt:

Eingestrahltes Licht (41) . Zurück kommt in derselben Faser der Anteil des an der Glaswand des Meßbehälters

reflektierten Laserlichts, zusammen eingestrahltes und reflektiertes Licht (42) und das von der Probe rückwärts gestreute Licht (43) . Beides teilt sich gleichmäßig auf die beiden Lichtleiteräste auf. Im Detektor (60) des zweiten Astes der Lichtleitergabel wird das gemischte Licht, das gestreute und reflektierte Licht (44) registriert. Die

Fluktuation des Signals, das durch die Brown' sehe Bewegung im Streulicht und damit im Gesamtsignal ergibt, wird über die Stokes-Einstein-Beziehung und eine schnelle Fourier- Analyse in eine Partikelgrößenverteilung umgerechnet. Die Farbe der Probe hat keinen Einfluss auf die Qualität der

Messung. Der detektierbare Partikelgrößenbereich erstreckt sich von 0,8 nm bis 6500 nm. Die Messungen wurden in lOOOfacher wäßriger Verdünnung durchgeführt. Das

Solubilisat wurde dazu unter Rühren in Wasser gelöst. Es ist vollständig klar in Wasser löslich. Diese Lösung ist stabil, transparent.

Die Trübung einer Probe beruht darauf, dass einfallendes Licht an den suspendierten Teilchen von ungelöste, fein verteilten Substanzen gestreut wird. Trifft ein gerader Lichtstrahl auf diese Partikel (50) , so wird das Licht in alle Richtungen gestreut. Zur Trübungsmessung wurde eine Streulichtmessung mit Infrarotlicht durchgeführt. Bei geringen Trübungswerten kann von einer geringen Anzahl von ungelösten Inhaltsstoffen ausgegangen werden.

Ein Analysereport der ParticleMetrix GmbH zu den Messungen nach dem Prinzip „Nanotrac" wurde zusammen mit der

Anmeldung zur Akte gereicht.

Es ist dem Fachmann ersichtlich, dass die Erfindung nicht auf die vorstehend beschriebenen Ausführungsbeispiele beschränkt ist, sondern vielmehr in vielfältiger Weise variiert werden kann. Insbesondere können die Merkmale der einzelnen Ausführungsbeispiele auch miteinander kombiniert oder gegeneinander ausgetauscht werden.