La présente invention concerne une nouvelle composition aqueuse à base d'un composé modulant la reactivité des fibres nerveuses Elle concerne plus particulièrement une composition pharmaceutique à usage topique sur un corps humain ou animal destinée à anesthésier la peau ou les muqueuses ou à traiter un prurit

Depuis de nombreuses années, on cherche à faire pénétrer dans l'épiderme ou jusqu'à la jonction dermo-épidermique des actifs, tels que des anesthésiques locaux ou des antiprurigineux Ainsi, il a été proposé d'une part des méthodes utilisant la technique de l'iontophorèse, mais qui s'avère relativement complexe, et d'autre part des formulations particulières

Parmi ces formulations particulières, il est par exemple proposé des compositions, sous forme de crème, à base d'un mélange eutectique d'anesthésiques locaux Cependant, ces compositions, bien qu'efficaces, présentent les inconvénients d'être compliquées a préparer et de devoir utiliser une association d'anesthésiques locaux et donc de devoir faire un compromis entre la toxicité et l'efficacité des anesthésiques locaux disponibles à ce jour Par ailleurs, ces compositions demandent, pour obtenir un effet anesthésique satisfaisant en temps et/ou en qualité, un temps d'occlusion relativement long (au moins 1 heure), ce qui peut s'avérer peu pratique pour l'utilisateur (patient) et/ou pour le médecin qui a prescrit cette anesthésie

Ainsi, la présente invention a pour but de proposer une composition à usage topique facile à appliquer sur un corps humain ou animal et en particulier une composition qui ne demande pas nécessairement un temps d'occlusion long

La présente invention a également pour but de proposer une composition permettant d'obtenir, par application topique de cette composition, une anesthésie locale ou un traitement du prurit efficace en durée et/ou en qualité La présente invention a enfin pour but de proposer une composition pouvant présenter une toxicité faible, voire nulle

Ces buts et d'autres sont donc atteints par la présente invention qui concerne une composition aqueuse, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé (1) modulant la reactivité des fibres nerveuses, au moins un composé (2) hydromiscible, solubilisant le composé (1) et volatile, le rapport pondéral eau/composes volatiles étant supérieur ou égal à 0,8, la composition étant dépourvue de tout composé, autre que l'eau, ne solubilisant pas le composé (1) et susceptible de freiner l'évaporation des composés volatiles présents dans la composition et dépourvue de composé solubilisant le composé (1) et non volatile

Cette composition présente les avantages d'être facile à préparer et d'un coût de revient faible tout en gardant une efficacité anesthésiante satisfaisante Par composé (1) modulant la réactivité des fibres nerveuses, on entend selon l'invention tout compose modulant, localement, la conduction nerveuse Plus particulièrement, ces

composes inhibent la conduction nerveuse Parmi ces composes, on peut citer les anesthésiques locaux et les antiprurigineux

Parmi les antiprurigineux, on peut notamment citer le crotamiton

Les anesthésiques locaux sont des composés qui produisent une perte réversible de la sensation en inhibant la conduction nerveuse ou en diminuant l'excitabilité du nerf au niveau de leur site d'application Ils peuvent aussi être décrits comme des analgésiques locaux car ils sont souvent utilisés pour entraîner une diminution de la douleur sans perte du contrôle nerveux

On peut notamment citer les anesthésiques locaux de type amide, tels que la hdocaine, la bupivacaine, l'étidocaine, la pπlocaine et la cinchocaine, les anesthésiques locaux esters de l'acide benzoïque, tels que l'amylocaine et la propanocaine, les anesthésiques locaux esters de l'acide paraaminobenzoïque, tels que la tetracame, la benzocaiπe, la butacaine, l'oxybuprocaine, la paréthoxycaine et la procaine, ou encore d'autres anesthésiques, tels que le diperodon, la ketocaine, la pramoxine, la diméthisoquine et la myrtécaine Parmi les anesthésiques locaux cités ci-dessus, on préfère utiliser la lidocame

De manière avantageuse, les anesthésiques locaux sont utilises sous leur forme non ionisée Ils peuvent être utilises seuls ou en mélange

Le composé (1) dans la composition est avantageusement présent à une concentration comprise entre 0,5 et 30%, et de préférence entre 3 et 10%, en poids par rapport au poids total de la composition

Par compose volatile, on entend selon l'invention tout composé, autre que l'eau, qui se volatilise a une température inférieure ou égale a celle de la peau (qui se situe généralement à environ 32° C) De préférence, le rapport pondéral eau/composés volatiles est supérieur ou égal a 1

De manière générale, la composition selon l'invention comprend au moins un composé solubilisant le composé (1 ) en une quantité suffisante pour que le composé (1 ) présent ne recnstallise pas lorsque la composition est appliquée sur la peau De préférence, cette quantité est suffisante pour que le composé (1) présent dans la composition ne recnstallise pas au stockage

L'homme du métier sait adapter cette quantité de composé(s) solubιlιsant(s) dans la composition, sachant que, bien entendu, elle varie selon la nature et la quantité du composé (1) présent

La composition selon l'invention ne comprend pas de compose solubilisant le compose (1) et non volatile, tel que le diméthylsulfoxyde (DMSO), le diméthylacétamide (DMAC), le diméthylformamide (DMF), le diméthyllactamide, le propylene glycol (PG), le polyéthylène glycol (PEG), le diméthylisosorbide (DMIS) et l'ethoxydiglycol (le Transcutol® vendu par la société Gattefossé) Ces composés, s'ils sont présents dans la composition, entraînent une diminution de l'efficacité de la composition

La composition selon l'invention ne comprend donc, comme composé solubilisant le composé (1), que des composés (2).

Parmi les composés (2) hydromiscibles, solubilisants le composé (1) et volatiles, on peut notamment citer les alcools en C,-C ₆ et l'acétone, qui peuvent être utilisés seuls ou en mélange.

De préférence, on utilise des alcools en C,-C 4-

Parmi les alcools en 0,-0 ₄ , on peut citer l'éthanol et l'isopropanol L'éthanol est particulièrement préféré

Le composé (2) dans la composition est avantageusement présent à une concentration comprise entre 10 et 50%, de préférence de 10 à 40%, en poids par rapport au poids total de la composition

La composition selon l'invention est dépourvue de tout composé, autre que l'eau, ne solubilisant pas le composé (1) et susceptible de freiner l'évaporation des composés volatiles présents dans la composition ; ainsi, elle est dépourvue de composés tels que certains polyols non solubilisants du composé (1) comme le glycérol et le sorbitol Ces composés sont exclus car ils peuvent diminuer l'efficacité de la composition.

La composition selon l'invention peut comprendre en outre au moins un épaississant d'origine naturelle ou synthétique. Comme épaississants, on peut citer les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les poly(méth)acrylates de glycéryle tels que le produit vendu sous la dénomination de Norgel par la société Guardian, les polyacrylamides et notamment le mélange de polyacrylamide, C13-14-lsoparaffιne et Laureth-7, vendu sous la dénomination de Sepigel 305 par la société Seppic, les polysaccharides tels que les alkylcelluloses et les hydroxyalkylcelluloses, les gommes naturelles (xanthane), les argiles et les silices colloïdales anhydres, telles que l'Aérosil® vendu par la société Degussa Certains de ces épaississants peuvent nécessiter l'addition d'un agent neutralisant pour favoriser l'épaississement du gel, tels que des aminés ou de la soude

Ainsi, la composition selon l'invention peut se présenter sous forme liquide, semi-solide ou gélifiée.

La composition selon l'invention peut de plus comprendre tous les ingrédients classiquement utilisés dans le domaine cosmétique ou dermatologique, dans des concentrations habituelles. Ces ingrédients sont en particulier choisis parmi les conservateurs, les parfums, les tensioactifs, les antioxydants, les charges, les filtres, les hydratants et leurs mélanges.

La composition peut aussi être conditionnée sous forme de composition pour aérosol comprenant également un agent propulseur sous pression On peut, entre autre, ajouter des agents actifs destinés notamment à la prévention et/ou au traitement des affections cutanées Parmi ces agents actifs, on peut citer à titre d'exemple

- les agents modulant la différenciation et/ou la prolifération et/ou la pigmentation cutanée tels que la vitamine D et ses dérivés, l'acide rétinoique et ses analogues, les estrogènes tels que l'estradiol, l'acide kojique ou l'hydroquinone ,

- les antibactériens tels que le phosphate de clindamycine, l'érythromycine ou les antibiotiques de la classe des tétracyclines ,

- les antifongiques, en particulier les composés appartenant à la classe des imidazoles tels que l'éconazole, le kétoconazole ou le miconazole ou leurs sels, les composés polyènes, tels que l'amphotéπcine B, les composés de la famille des allylamines, tels que la terbmafine, ou encore l'octopirox , - les agents anti-inflammatoires stéroidiens, tels que l'hydrocortisone, les anthralines (dioxyanthranol), les anthranoides, le valérate de bétaméthasone ou le propionate de clobétasol ,

- les agents anti-radicaux libres, tels que l'alpha-tocophérol ou ses esters, les superoxyde dismutases, certains chélatants de métaux ou l'acide ascorbique et ses esters ,

- les antiséborrhéiques tels que la progestérone ,

- les antiacnéiques comme le peroxyde de benzoyle ,

- les antiseptiques ,

- les anti-histaminiques tels que la diphénhydramine ; - les dérivés vanilloides tels que la capsaicine, la résiniferratoxine et leurs analogues ,

- les cicatrisants ,

- les virostatiques et/ou virucides tels que le pencyclovir, la vidarabine, l'ibacibabme et leurs interferons α et β ,

- les agents modulant le relargage des neuromédiateurs

Bien entendu, l'homme de l'art veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à la composition selon l'invention de manière telle que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la composition conforme à l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par l'addition envisagée

La composition selon l'invention peut donc être utilisée à titre de médicament, notamment destiné à anesthésier la peau ou les muqueuses ou à traiter un prurit Mais, elle peut aussi être destinée à anesthésier des animaux, tels que les insectes Les anesthésies locales peuvent être effectuées avant une ponction à l'aiguille (veineuse, artérielle ou lombaire), avant certaines interventions en dermatologie (curetage de lésions superficielles, cryothérapie, traitement par laser d'angiomes plans), ou encore avant d'autres interventions telles que celles sur le tympan Bien entendu, l'utilisation de cette composition sur la peau ou les muqueuses peut aussi servir à diminuer, de manière préventive ou de préférence curative, une douleur liée a des pathologies telles que des ulcères ou des brûlures, ou à diminuer, de manière préventive ou de préférence curative, des démangeaisons (prurits) liées notamment à des piqûres d'insectes

Le procédé d'utilisation de la composition selon l'invention correspond aux techniques d'utilisation habituelles de ce type de compositions

Ainsi, la composition est généralement appliquée sur la partie (peau ou muqueuses) a traiter, puis peut être avantageusement maintenue en position par une pièce (patch) adhésive La pièce adhésive peut permettre une occlusion partielle ou totale de la composition sur la partie à traiter. On peut par exemple utiliser, comme pansement

adhésif, le produit Tegaderm® vendu par les Laboratoires 3M Santé ou, comme pièce adhésive, le produit Finn Chambers® vendu par la société Promédica

Selon ce procédé, la composition de l'invention présente l'avantage d'être efficace au bout de 30 minutes seulement La composition peut cependant être maintenue en position plus longtemps sans perdre son efficacité

Les exemples suivants illustrent l'invention Dans ces exemples, les proportions indiquées sont des pourcentages en poids

EXEMPLES Exemple 1

Lidocaine Base 5

(forme non ionisée) Eau 55

Ethanol absolu 39

Klucel HF 1 (hydroxypropyl cellulose)

Cette composition est préparée par addition et simple mélange de ces composés

Le rapport pondéral eau/composés volatiles est égal à 1 ,4

Exemple 2

Tetracame Base 5

Methocel E4M® 1

(hydroxy Propyl Methyl Cellulose)

Eau 52

Ethanol absolu 42 Cette composition est préparée par addition et simple mélange de ces composés Le rapport pondéral eau/composés volatiles est égal à 1 ,2

Exemple 3

Lidocaine Base 5

(forme non ionisée)

Eau 52

Ethanol Rectapur à 95/96% 40

Natrasol 250 HHX Pharm 3

(hydroxyéthyl cellulose)

Cette composition est préparée par addition et simple mélange de ces composés

Le rapport pondéral eau/composés volatiles est égal a 1 ,4

Exemple 4

Evaluation de l'effet anesthésique

L'effet anesthésique de la composition de l'exemple 3 a été évalué en l'appliquant topiquement, en aveugle, sur des individus en le comparant avec celui de son véhicule (sans lidocaine base)

Chaque composition a été appliquée sur l'avant-bras (trois sites sur chaque avant-bras) de 24 volontaires sains en utilisant un pansement adhésif 3M Micropore ® a une concentration de la composition de 1 ,5g/10 cm ² pendant une durée déterminée

Pour chacune de ces applications, une évaluation de l'effet anesthésique a été réalisée en utilisant le test de la piqûre avec une aiguille immédiatement après avoir retiré la pièce adhésive maintenue pendant 0, 15, 30 ou 60 minutes Plus le nombre de piqûres pour obtenir une sensation de douleur est grand, plus l'effet anesthésiant est élevé

L'effet anesthésique de la composition de l'exemple 3 appliquée pendant 30 minutes est statistiquement supérieur à celui de son véhicule (composition de l'exemple 3, sans hdocaine) appliqué pendant 60 minutes

L'effet anesthésique de la composition de l'exemple 3 appliquée pendant 60 minutes est statistiquement supérieur à celui de la composition de l'exemple 3 appliquée pendant 30 minutes

La crème EMLA® des laboratoires Astra® avec comme pansement adhésif Tegaderm®, utilisé dans les mêmes conditions et a même concentration (1 ,5g/10 cm ² ), donne statistiquement des résultats équivalents à la composition de l'exemple 3 avec comme pansement adhésif 3M Micropore ® Un effet anesthésique significatif subsiste, dans les deux cas, entre 15 et 60 minutes après retrait du pansement