CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se encuentra dentro del campo de la biología y la medicina, y se refiere al uso de la doxiciclina para la prevención, mejora y/o tratamiento de afecciones oculares. Preferiblemente, se refiere al uso vía tópica de doxiciclina en liposomas en forma de colirio estable para la prevención, mejora y/o tratamiento de la blefaritis, microtrombosis en el polo anterior y trastornos vasculares coriorretinales.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La blefaritis es una de las enfermedades más comunes en oftalmología. Representa un amplio espectro de enfermedades, agudas y crónicas, que se caracterizan por la inflamación del borde libre palpebral. Tanto para pacientes como para oftalmólogos, esta enfermedad es muy difícil de entender, frustrante por su cronicidad y muy pesada debido al prolongado tratamiento que requiere.

El borde libre palpebral es el origen de la inflamación, que se extiende a la córnea y la conjuntiva bulbar. Esto hace que se observen distintos tipos de pacientes: congestión de los vasos de la conjuntiva bulbar, infiltración de la córnea y conjuntiva anexas y pannus (invasión de vasos a la córnea periférica), especialmente en la córnea inferior.

Es importante conocer las distintas manifestaciones de la blefaritis para aplicar el tratamiento adecuado (Raskin et al., 1992. Infecí. Dis. Clin. North Am. 6(4), 777-787).

Se han identificado más de 80 agentes responsables de la blefaritis (Ostier, 1993. Diseases of the externa! eye and anexa, Baltimore, Williiams and Wilkins), los más frecuentes son Streptococus, Staphilococus, Pseudomonas, Moraxella y Actinomices, además de otros más raros como Ántrax, Pasteurella, Clostridium y Micobasterium tuberculosis (Groden et al., 1991. Cornea 10(1), 50-53). También existen otros agentes de origen vírico (Molluscum contagiosum, Herpes simple y Herpes zóster) y hongos (Coccidioides, Microsporum blastomices, Candida y Aspergillus). Además están los trastornos alérgicos (atopia y dermatitis de contacto) y otras enfermedades del tipo Steven-Johnson, la ictiosis o la enfermedad de Lyell ^' s Actualmente, existen cuatro alternativas de tratamiento de la blefaritis: Higiene palpebral, antibióticos tópicos, antibióticos sistémicos como tetraciclinas (Neiberg y Sowka, 2008. Optometry 79(3), 133-137) y corticosteroides.

La higiene del borde libre palpebral es fundamental para eliminar los patógenos que crecen. Las tetraciclinas orales son un tratamiento complementario fundamental para que el cuadro de blefaritis ceda (Dougherty et al., 1991. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 132(11), 2970-2975). Las tetraciclinas orales también son usadas en ciertos desórdenes de la barrera apical corneal (De Paiva et al., 2006. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 47(7), 2847-56) y en otras patologías del polo anterior (Pinna et al., 1999. Br. J. Ophthalmol. 83(7), 771-773). La doxiciclina es un antibiótico que pertenece a la familia de las tetraciclinas, no suele utilizarse de manera tópica. De Paiva et al. ya han utilizado la doxiciclina tópica para el tratamiento del ojo seco, aunque nunca ha sido utilizada para el tratamiento de la blefaritis.

La doxiciclina tiene efecto antiinfeccioso y efecto antiinflamatorio (Wang et al., 2008. Clin. Experiment. Ophthalmol. 36(1), 8-12; Dursun et al., 2008. Am. J. Ophthalmol. 132(1), 8-13). La cantidad de tetraciclina administrada por vía oral puede que no alcance la concentración suficiente en el film lagrimal, donde tiene su utilidad (Smith et al., 2008. Br. J. Ophthalmol. 92(6), 856-859).

La doxiciclina tiene un efecto protector de las paredes de la microvasculatura. De hecho se usa en la prevención de los aneurismas aórticos, a través de la inhibición de enzimas que degradan las paredes de los vasos. En ciertas series de pacientes sometidos a hemodiálisis, la doxiciclina demostró ser efectiva en la prevención de las trombosis (Diskin et al., 1998. Nephron 78, 365-368; Sarán et al., 2002. Am. J. Kidney Dis. 40, 1255-1263).

El efecto protector de la doxiciclina sobre la pared de los vasos parece ser que viene dada por la inhibición de la actividad de la matriz de la metaloproteinasa (Sorsa et al., 1994. Ann. NY. Acad. Sci. 732, 375-378).

En un estudio realizado en ratas la doxiciclina fue capaz de prevenir la dilatación aneurismática, sin posteriores signos de inflamación (Kaito et al., 2003. Surg. Today 33, 426-433). En otro trabajo, los pacientes que tomaron doxiciclina, se comprobó que tuvieron menor proliferación de la capa íntima vascular, así como menor migración de células musculares (Islam et al., 2003. Am. J. Pathol. 163, 1557-1566).

La fisiopatología de la retinopatía diabética (RD) aun no se ha esclarecido del todo, pero la mayoría de los autores, la focalizan en cambios vasculares. En cambio, recientemente se ha descubierto que existen cambios en la glía y a nivel neuronal que pudieran explicar parte de esta fisiopatología. (Antonetti et al, 2012. N. Engl. J. Med. 366(13), 1227-1239). Los cambios inflamatorios crónicos que ocurren en la RD en modelos experimentales, incluyen aumento de la producción local de óxido nítrico, aumento de la adhesión molecular intracelular, leucostasis y el aumento de la expresión celular mediante citoquinas que se asocian a su vez al daño tisular y la pérdida y daño neuronal (Adamis et al., 2008. Semin. Immunopathol. 30(2), 65-84; Tang et al., 201 1. Prog. Retín. Eye Res. 30(5), 343-358). La microglía representa la primera línea del sistema inmune frente a agresiones y suele permanecer inactiva, pero en situaciones como la RD se activa induciendo cambios inflamatorios (Rungger-Brándle et al., 2000. Invest. Ophthalmol. Vis Sci. 41 (7), 1971-1980; Zeng eí al., 2000. Vis Neurosci. 17(3), 463-471 ; Zeng eí ai, 2008. Arch. Ophthalmol. 126(2), 227-232; Barber eí al., 2005. Invest Ophthalmol VisSci. 46(6), 2210-2218; Gaucher eí al., 2007. Vision Res. 47(5), 612-623; Ibrahim eí al., 2007. Diabetes 60(4), 1 122-1 133; Krady eí al., 2005. Diabetes 54(5), 1559-1565; Vincent eí al., 2007. Diabetes 56(1 ):224-230).

La tetraciclina y sus derivados han demostrado en cultivos y en modelos animales, que tienen un efecto antiinflamatorio y efectos de neuroprotección, además de efectos antibacterianos. Con respecto a la RD, en algunos estudios se ha demostrado que la doxiciclina a bajas dosis, inhibe los cambios inflamatorios de la microglía, la actividad de la metaloproteinasa y la apoptosis celular (Wang eí al., 2005. Neurochem Int. 47(1-2), 152-158; Federici, 2011. Pharmacol. Res. 64(6), 614-623; Baptiste et al., 2005. Neuroscience 134(2), 575-582; Griffin eí al., 201 1. Pharmacol. Res. 63(2), 102-107).

En un ensayo clínico que incluyó a 5 pacientes con afectación foveal por edema macular diabético y que fueron tratados con minociclina oral de 100 mg 2 veces al día durante 6 meses, mejoraron su agudeza visual, y el espesor macular se redujo significativamente comparado con controles históricos de estudios previos (Cukras eí al., 2012. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 53(7), 3865-3874).

En resumen, la doxiciclina vía tópica puede ser mínimamente invasiva para el organismo, ausente de efectos secundarios no deseables como lesivas al tubo gastrointestinal y que sus efectos protectores sobre la microvasculatura pueden retrasar la aparición de la RD.

La doxiciclina es un antibiótico que presenta un problema de estabilidad, al igual que otras tetraciclinas. Al degradarse se pierde la actividad microbiana y pueden llegar a ser tóxicas. Los liposomas podrían ser un medio de integración de la doxiciclina que aumente su estabilidad.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

El autor de la presente invención ha desarrollado y comprobado que una composición tópica de doxiciclina podría ser de utilidad para el tratamiento de la blefaritis, trastornos de la superficie anterior del ojo que impliquen infección y/o inflamación. La vía tópica evitaría los efectos secundarios producidos por la administración por vía oral.

Otras aplicaciones, además de las ya descritas, podrían ser:

- En pacientes con blefaritis como profilaxis de infecciones intraoperatorias como la endoftalmitis.

- Ojo seco, rosácea ocular.

- Uso en urgencias para traumatismos y ulceraciones.

- Para el tratamiento, la prevención y para evitar la progresión de la retinopatía diabética.

Por tanto, un primer aspecto de la invención se refiere al uso de una composición, de ahora en adelante composición de la invención, que comprende doxiciclina o cualquiera de sus sales, ésteres, tautomeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones, en la elaboración de un medicamento para la prevención, mejora y/o tratamiento de patologías oculares. Alternativamente, se refiere a una composición que comprende doxiciclina o cualquiera de sus sales, ésteres, tautomeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones, para su uso en la prevención, mejora y/o tratamiento de patologías oculares.

En una realización preferida de este aspecto de la invención, la composición es una composición de administración por vía tópica. En otra realización preferida, la patología ocular se selecciona de entre: blefaritis, microtrombosis en el polo anterior y trastornos vasculares coriorretinales, o cualquiera de sus combinaciones.

En otra realización preferida de la invención, la patología ocular es la retinopatía diabética.

En otra realización preferida, la doxiciclina está incluida en liposomas. Más preferiblemente, los liposomas tienen carácter catiónico, y aún más preferiblemente, tienen carácter neutro.

En otra realización preferida, la composición de la invención tiene una concentración de entre un 0,5 y un 50% de liposomas, más preferiblemente entre un 1 y un 25%, más preferiblemente de entre un 2 y un 10%, aún más preferiblemente de entre un 4 y un 6%, y aún mucho más preferiblemente de un 5% de liposomas.

En otra realización preferida, los liposomas están compuestos de lecitina con un 50 al 99% de fosfatidilcolina, más preferiblemente con un 70 al 95% de fosfatidilcolina, y aún más preferiblemente con aproximadamente un 90% de fosfatidilcolina.

En otra realización preferida, los liposomas se encuentran estabilizados en una solución iónica, y más preferiblemente en tampón fosfato. En otra realización más preferida de este aspecto de la invención, el pH del tampón fosfato se ajusta a un valor de entre 4 y 10, más preferiblemente entre 5 y 9, y aún más preferiblemente entre 6 y 8.

En otra realización preferida, los liposomas se encuentran estabilizados en una solución no iónica. Más preferiblemente, la solución no iónica se selecciona entre una solución de manitol y una solución de glucosa, y más preferiblemente es una solución de manitol. Aún más preferiblemente la solución de manitol tiene una concentración de ente 1 y 20%, preferiblemente de entre 2,5 y 10%, y más preferiblemente de aproximadamente un 5% de manitol. Aún mucho más preferiblemente el pH de la solución se ajusta a un valor de entre 3 y 9, más preferiblemente de entre 4 y 8, y aún más preferiblemente de entre 5 y 7. En otra realización preferida, los liposomas tienen un tamaño final de entre 20-1000 nm, más preferiblemente de entre 50-500 nm, aún más preferiblemente de entre 100-300 nm, y aún mucho más preferiblemente de aproximadamente 200 nm.

En otra realización preferida, la composición tiene una concentración de doxiciclina de entre un 0,01 y un 5%, más preferiblemente de entre un 0,025 y un 1 %, aún más preferiblemente de entre un 0,04 y un 0,06%, y aún mucho más preferiblemente de aproximadamente un 0,05%.

En otra realización preferida, la composición es una composición farmacéutica. Más preferiblemente la composición además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable. Aún más preferiblemente la composición además comprende otro principio activo.

En otra realización preferida, los liposomas comprenden antioxidantes. Más preferiblemente además comprenden antioxidantes.

En otra realización preferida de este aspecto de la invención la composición está esterilizada.

Un segundo aspecto de la invención se refiere a una forma farmacéutica, de ahora en adelante forma farmacéutica de la invención, que comprende la composición de la invención.

En una realización preferida de este aspecto la forma farmacéutica de la invención se selecciona de la lista que consiste en: emplasto, pomada, pasta, crema, solución, suspensión, emulsión, loción, linimento, jalea, gel, espuma, polvo, o cualquiera de sus combinaciones. Más preferiblemente es una solución, y aún más preferiblemente es una solución oftálmica.

Un tercer aspecto de la invención se refiere al uso de la forma farmacéutica de la invención en la elaboración de un medicamento para la prevención, mejora y/o tratamiento de patologías oculares. Alternativamente, se refiere a la forma farmacéutica de la invención para su uso en la prevención, mejora y/o tratamiento de patologías oculares.

En una realización preferida de este aspecto de la invención, la composición es una composición de administración tópica. En otra realización preferida, la patología ocular se selecciona de entre: blefaritis, microtrombosis en el polo anterior y trastornos vasculares coriorretinales, o cualquiera de sus combinaciones. En otra realización preferida de la invención, la patología ocular es la retinopatía diabética.

DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Figura 1. Registro de la prueba de sequedad ocular mediante test de schirmer en el que se puede apreciar que después del tratamiento, la hidratación del ojo aumentó como consecuencia de este.

Figura 2. Análisis individual de cada paciente según puntuación del cuestionario dry eye. A todos los pacientes se les realizó un cuestionario para evaluar los síntomas derivados de la blefaritis-ojo seco Hke disease. En todos los casos existió mejoría de los síntomas tras el tratamiento con doxiciclina con un descenso significativo de dicha puntuación.

Figura 3. Resultados globales con la suma de todas las puntuaciones en todos los pacientes en el cuestionario de ojo seco. Tras el tratamiento con doxiciclina, los síntomas disminuyeron significativamente. Es una figura complementaria a la figura 2.

Figura 4. Registro de los grados de hiperemia (ojo rojo, enrojecimiento ocular) que el paciente presentaba previa y posteriormente al tratamiento con doxiciclina tópica según la escala de Oxford. En todos los casos, esta hiperemia fue considerablemente menor tras este tratamiento.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Los autores de la presente invención han desarrollado una composición de doxiciclina en liposomas con efectos antiinfecciosos y antiinflamatorios para su uso tópico.

Por tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere al uso de una composición que comprende doxiciclina o cualquiera de sus sales, ésteres, tautómeros, polimorfos, análogos, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones, en la elaboración de un medicamento para la prevención, mejora y/o tratamiento de patologías oculares. Alternativamente, se refiere a una composición que comprende doxiciclina o cualquiera de sus sales, ésteres, tautómeros, polimorfos, análogos, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones, para su uso en la prevención, mejora y/o tratamiento de patologías oculares.

Preferiblemente, la administración de la composición de la invención es por vía tópica.

En esta memoria se entiende por doxiciclina al antibiótico del grupo de las tetraciclinas, de fórmula química C22H24N2O8. Es un derivado semisintético de la adritetraciclina. Tiene efecto bacteriostático de amplio espectro y actúa inhibiendo la síntesis de proteínas, bloqueando la unión del ARN transferente al complejo ribosómico. Concretamente la unión se produce en la subunidad ribosómica 30S de los organismos sensibles. Además, posee acción antiinflamatoria actuando sobre los neutrófilos polinucleares implicados en fase inflamatoria de determinadas infecciones. Este antibiótico previene del crecimiento y propagación tanto de bacterias Gram positivas como de Gram negativas. Tiene de fórmula (I):

Fórmua (I)

La nomenclatura IUPAC es (2Z,4S,4aR,5S,5aR,6R, 12aS)-2-(amino-hydroxymethylidene)-4- dimethylamino-5,10, 1 1 , 12a-tetrahydroxy-6-methyl-4a, 5,5a, 6-tetrahydro-4H-tetracene-1 , 3,12- trione y de número CAS 564-25-0.

Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) pueden incluir isómeros, dependiendo de la presencia de enlaces múltiples, incluyendo isómeros ópticos o enantiómeros, dependiendo de la presencia de centros quirales. Los isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invención, es decir, el término isómero también se refiere a cualquier mezcla de isómeros, como diastereómeros, racémicos, etc., incluso a sus isómeros ópticamente activos o las mezclas en distintas proporciones de los mismos. Los enantiómeros o diastereoisómeros individuales, así como sus mezclas, pueden separarse mediante técnicas convencionales.

Asimismo, dentro del alcance de esta invención se encuentran los profármacos de los compuestos de fórmula (I). El término "prodroga" o "profármaco" tal como aquí se utiliza incluye cualquier derivado de un compuesto de fórmula (I) -por ejemplo y no limitativamente: ésteres (incluyendo ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales metálicas, etc.), carbamatos, amidas, etc.- que al ser administrado a un individuo puede ser transformado directa o indirectamente en dicho compuesto de fórmula (I) en el mencionado individuo. Ventajosamente, dicho derivado es un compuesto que aumenta la biodisponibilidad del compuesto de fórmula (I) cuando se administra a un individuo o que potencia la liberación del compuesto de fórmula (I) en un compartimento biológico. La naturaleza de dicho derivado no es crítica siempre y cuando pueda ser administrado a un individuo y proporcione el compuesto de fórmula (I) en un compartimento biológico de un individuo. La preparación de dicho profármaco puede llevarse a cabo mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia.

Tal como aquí se utiliza, el término "derivado" incluye tanto a compuestos farmacéuticamente aceptables, es decir, derivados del compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento o composiciones alimentarias, como derivados farmacéuticamente no aceptables, ya que éstos pueden ser útiles en la preparación de derivados farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos. En este sentido, el término "solvato", tal como aquí se utiliza, incluye tanto solvatos farmacéuticamente aceptables, es decir, solvatos del compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como solvatos farmacéuticamente no aceptables, los cuales pueden ser útiles en la preparación de solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del solvato farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el solvato es un hidrato. Los solvatos pueden obtenerse por métodos convencionales de solvatación conocidos por los expertos en la materia. Para su aplicación en terapia, los compuestos de fórmula (I), sus sales, profármacos o solvatos, se encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, y todavía más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida, son superiores al 95% de compuesto de fórmula (I), o de sus sales, solvatos o profármacos.

En otra realización preferida, la patología ocular se selecciona de entre: blefaritis, microtrombosis en el polo anterior y trastornos vasculares coriorretinales, o cualquiera de sus combinaciones. En otra realización preferida de la invención, la patología ocular es la retinopatía diabética.

En esta memoria se entiende por blefaritis a la inflamación del tejido que forma el párpado. Normalmente, su origen se debe a un funcionamiento irregular de las glándulas del margen palpebral, que desemboca en irritación y formación de costra, lo que proporciona condiciones óptimas para el crecimiento de bacterias que irritan aún más el párpado y agravan el proceso. Si no se detiene el proceso, se produce un empeoramiento progresivo con inflamación dolorosa del margen palpebral, fuertes molestias en la superficie ocular e incluso disminución de la visión. La blefaritis puede ser de dos tipos:

• Blefaritis escamosa: muestra párpados escamosos debido a su apariencia y se caracteriza por la formación de escamas entre las pestañas, que muchas veces caen dentro de los ojos produciendo la sensación de que hay algo dentro de ellos. Los ojos se muestran rojos. Los bordes de sus párpados están enrojecidos la mayor parte del tiempo, dando la impresión de que ha estado llorando, y puede producir picor local. Es causa de la infección local de bacterias y hongos en una piel seborreica.

• Blefaritis alérgica: Es una forma de expresión de una alergia de contacto a productos de cosmética en su mayor parte, por ejemplo sombreadores, lápices y coloretes, así como los disolventes cosméticos para eliminarlos. Pero en realidad cualquier sustancia que contamine los dedos y que por medio de las manos sea llevada a los ojos puede provocar dermatitis agudas o crónicas de los párpados, como las plantas y sus jugos, vegetales, plásticos acrílicos o incluso medicamentos para las piernas o los pies, por poner algunos ejemplos.

En esta memoria se entiende por microtrombosis del polo anterior, a la formación de trombos en capilares y vasos de pequeño calibre localizados en la parte anterior del globo ocular: conjuntiva, córnea y cristalino.

En esta memoria se entiende por trastorno vascular coriorretinal, a aquella situación donde la sangre no circula como debería debido a cualquier eventualidad en la zona coriorretinal.

En esta memoria se entiende por retinopatía diabética una complicación ocular de la diabetes que está causada por el deterioro de los vasos sanguíneos que irrigan la retina. El daño de los vasos sanguíneos de la retina puede tener como resultado que estos sufran una fuga de fluido o sangre. Si la enfermedad avanza se forman nuevos vasos sanguíneos y prolifera el tejido fibroso en la retina, lo que tiene como consecuencia que la visión se deteriore, pues la imagen enviada al cerebro se hace borrosa.

En una realización preferida de este aspecto de la invención, la doxiciclina está incluida en liposomas.

En esta memoria se entiende por liposomas a las vesículas esféricas con una membrana compuesta de fosfolípidos. La disposición de los fosfolípidos en su formación genera que tanto el interior como el exterior sean hidrosolubles, mientras que el interior es liposoluble. Se ha descrito su uso como transportadores de sustancias entre el exterior y el interior celular, de ahí su interés en biotecnología. Normalmente, los liposomas están elaborados a partir de lecitinas obtenidas de la soja, yema de huevo y tejido cerebral, aunque se añaden otros lípidos para aumentar su estabilidad. El tamaño de los liposomas suele oscilar entre 20ηηι-500μΓΤΐ y pueden ser clasificados por su tamaño: los que van de 20 a 70 nm se denominan Small Unillamelar Vesicles (SUV), los que van de 70 a 400 nm se denominan Large Unillamelar Vesicles (LUV). También es posible formar un tipo especial de liposomas de tamaño muy por encima de los anteriores, su diámetro varía entre 10 y 100 μηι aproximadamente los cuales se denominan Giant Unillamelar Vesicles (GUV). Por otro lado están los Oligollamelar Vesicles (OLV), los cuales tienen unas pocas capas superpuestas, y los Multillamelar Vesicles (MLV), que tiene muchas capas superpuestas. Estos liposomas tienen distribuciones de tamaño muy variable, y pueden ir desde 500 nm a 2000 nm aproximadamente en la misma muestra. En una realización preferida de este aspecto de la invención, los liposomas tienen carácter catiónico. En otra realización preferida de este aspecto de la invención, el carácter catiónico se consigue elaborando los liposomas con suero fisiológico.

En la presente memoria se entiende por suero fisiológico o solución fisiológica a una disolución acuosa complatible con los organismos vivos gracias a sus características definidas de osmoticidad, pH y fuerza iónica. Normalmente está compuesto por agua, electrolitos, y de manera adicional por otras sustancias como la glucosa. Su composición bioquímica es NaCI al 0,9%.

En otra realización preferida de este aspecto de la invención, los liposomas tienen carácter neutro. En otra realización preferida de este aspecto de la invención, el carácter neutro se consigue elaborando los liposomas con agua purificada.

En la presente memoria se entiende por agua purificada, el agua corregida o enriquecida en el laboratorio con algún agente. Son aguas tratadas para uso específico en ciencia o ingeniería. Se pueden distinguir tres tipos: destilada, dobledestilada y desionizada.

En una realización preferida de este aspecto de la invención, la composición tiene una concentración entre un 0,5-50% de liposomas, más preferiblemente entre un 1-25%, más preferiblemente entre 2-10%, más preferiblemente entre un 4-6%, y aún más preferiblemente aproximadamente un 5%.

En una realización preferida de este aspecto de la invención, los liposomas están compuestos de lecitina con un 50-99% de fosfatidilcolina, más preferiblemente con un 70-95% de fosfatidilcolina, y aún más preferiblemente con aproximadamente un 90% de fosfatidilcolina.

La fosfatidilcolina es un fosfolípido y, normalmente, el componente mayoritario de las bicapas lipídicas. El fosfolípido se compone de un grupo de cabeza de colina y ácido glicerofosfórico, con una variedad de ácidos grasos, siendo uno de ellos un ácido graso saturado, y uno de ellos un ácido graso insaturado. Fosfolipasa D cataliza la hidrólisis de fosfatidilcolina para formar ácido fosfatídico, liberando el grupo de cabeza de colina soluble en el citosol. La fosfatidilcolina es un lípido neutro, sino que, sin embargo, lleva un momento dipolar eléctrico de ~ 10 D.

En una realización preferida de este aspecto de la invención, los liposomas son estabilizados en una solución iónica, preferiblemente tampón fosfato. En otra realización preferida de este aspecto de la invención, el pH del tampón fosfato se ajusta entre 4-10, más preferiblemente entre 5-9, y aún más preferiblemente entre 6-8.

En una realización preferida de este aspecto de la invención, los liposomas son estabilizados en una solución no iónica. En una realización preferida de este aspecto de la invención, la solución no iónica se selecciona preferiblemente entre una solución de manitol y una solución de glucosa, preferiblemente una solución de manitol. En una realización preferida de este aspecto de la invención, la solución de manitol es al 1-20%, preferiblemente al 2,5-10%, y más preferiblemente aproximadamente al 5%. En otra realización preferida de este aspecto de la invención, el pH de la solución de manitol se ajusta entre 3-9, más preferiblemente entre 4-8, y aún más preferiblemente entre 5-7. En una realización preferida de este aspecto de la invención, los liposomas tienen un tamaño final entre 20-1000 nm, más preferiblemente entre 50-500 nm, aún más preferiblemente entre 100-300 nm, y aún más preferiblemente aproximadamente 200 nm.

En una realización preferida de este aspecto de la invención, los liposomas tienen una concentración de doxiciclina entre el 0,01-5%, más preferiblemente entre 0,025-1 %, más preferiblemente 0,04-0,06%, y aún más preferiblemente aproximadamente del 0,05%.

En una realización preferida de este aspecto de la invención, la composición es una composición farmacéutica.

En una realización preferida de este aspecto de la invención, la composición además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización preferida de este aspecto de la invención, la composición además comprende otro principio activo.

Como se emplea aquí, el término "principio activo", "sustancia activa", "sustancia farmacéuticamente activa", "ingrediente activo" ó "ingrediente farmacéuticamente activo" significa cualquier componente que potencialmente proporcione una actividad farmacológica u otro efecto diferente en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento, o prevención de una enfermedad, o que afecta a la estructura o función del cuerpo del hombre u otros animales. El término incluye aquellos componentes que promueven un cambio químico en la elaboración del fármaco y están presentes en el mismo de una forma modificada prevista que proporciona la actividad específica o el efecto. En una realización preferida de este aspecto de la invención, los liposomas contienen antioxidantes.

En una realización preferida de este aspecto de la invención, los liposomas contienen estabilizantes. En una realización preferida de este aspecto de la invención, la composición está esterilizada. El procedimiento de esterilización de la composición puede ser llevado a cabo por cualquier método de esterilización conocido en el estado del arte. En una realización preferida de este aspecto de la invención, la esterilización se consigue por filtración.

Las composiciones de la presente invención pueden formularse para su administración a un animal, y más preferiblemente a un mamífero, incluyendo al hombre, en una variedad de formas conocidas en el estado de la técnica. Así, pueden estar, sin limitarse, en disolución acuosa estéril o en fluidos biológicos, tal como suero. Las disoluciones acuosas pueden estar tamponadas o no tamponadas y tienen componentes activos o inactivos adicionales. Los componentes adicionales incluyen sales para modular la fuerza iónica, conservantes y otras sustancias incluyendo, pero sin limitarse a, agentes antimicrobianos, antioxidantes, quelantes, y similares, y nutrientes incluyendo glucosa, dextrosa, vitaminas y minerales. Alternativamente, las composiciones pueden prepararse para su administración en forma sólida. Las composiciones pueden combinarse con varios vehículos o excipientes inertes, incluyendo pero sin limitarse a; aglutinantes tales como celulosa microcristalina, goma tragacanto, o gelatina; excipientes tales como almidón o lactosa; agentes dispersantes tales como ácido algínico o almidón de maíz; lubricantes tales como estearato de magnesio, deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina; o agentes aromatizantes tales como menta o salicilato de metilo.

Un segundo aspecto de la invención se refiere a una forma farmacéutica, de ahora en adelante forma farmacéutica de la invención, que comprende la composición según el primer aspecto de la invención.

En esta memoria se entiende por "forma farmacéutica" la mezcla de uno o más principios activos con o sin aditivos que presentan características físicas para su adecuada dosificación, conservación, administración y biodisponibilidad. En una realización preferida de este aspecto de la invención, la forma farmacéutica se selecciona de la lista que comprende: emplasto, pomada, pasta, crema, solución, suspensión, emulsión, loción, linimento, jalea, gel, espuma, polvo, o cualquiera de sus combinaciones.

Un "emplasto" o "parche" es una forma farmacéutica que consiste en una forma sólida o semisólida que contiene el o los principios activos y aditivos, extendidos sobre una tela, plástico o cinta adhesiva, que sirve como soporte y protección, además de tener un efecto oclusivo y acción macerante que permite además el contacto directo con la piel y se reblandece con la temperatura corporal.

Un "ungüento" o "pomada" es una forma farmacéutica que consiste en una preparación de consistencia blanda que contiene el o los principios activos y aditivos incorporados a una base apropiada que le da masa y consistencia. Se adhiere y se aplica en la piel y mucosas. Esta base puede ser liposoluble o hidrosoluble, generalmente es anhidra o con un máximo de 20 por ciento de agua. También se denomina ungüento hidrofílico cuando contiene una base lavable o removible con agua. Una "pasta" es una forma farmacéutica que consiste en una forma semisólida que contiene el o los principios activos y aditivos, hecha a base de una alta concentración de polvos insolubles (20 a 50 por ciento), en bases grasas o acuosas, absorbentes o abrasivos débiles combinados con jabones.

Una "crema" es una forma farmacéutica que consiste en una preparación líquida o semisólida que contiene el o los principios activos y aditivos necesarios para obtener una emulsión, generalmente aceite en agua, con un contenido de agua superior al 20 por ciento.

Una "solución" es una forma farmacéutica que consiste en un preparado líquido, transparente y homogéneo, obtenido por disolución de él o los principios activos y aditivos en agua, y que se utiliza para el uso externo o interno. En el caso de soluciones inyectables, oftálmicas y óticas deben ser soluciones estériles. El término "solución" incluye las disoluciones.

Una "suspensión" es una forma farmacéutica que consiste en un sistema disperso, compuesto de dos fases, las cuales contienen el o los principios activos y aditivos. Una de las fases, la continua o la externa es generalmente un líquido o un semisólido y la fase dispersa o interna, está constituida de sólidos (principios activos) insolubles, pero dispersables en la fase externa. En el caso de inyectables deben ser estériles.

Una "emulsión" es una forma farmacéutica que consiste en un sistema heterogéneo, generalmente constituido por dos líquidos no miscibles entre sí; en el que la fase dispersa está compuesta de pequeños glóbulos distribuidos en el vehículo en cual son inmiscibles. La fase dispersa se conoce también como interna y el medio de dispersión se conoce como fase externa o continua. Existen emulsiones de tipo agua / aceite o aceite / agua y pueden presentarse como semisólidos o líquidos. El o los principios activos y aditivos pueden estar en la fase externa o interna. Una "loción" es una forma farmacéutica que se puede presentar como solución, suspensión o emulsión, que contiene el o los principios activos y aditivos, y cuyo agente dispersante es predominantemente agua.

Un "linimento" es una forma farmacéutica que consiste en una presentación líquida, solución o emulsión que contiene el o los principios activos y aditivos cuyo vehículo es acuoso, alcohólico u oleoso.

Una "jalea" es una forma farmacéutica que consiste en un coloide semisólido que contiene el o los principios activos y aditivos, cuya base hidrosoluble por lo general está constituida por gomas como la de tragacanto, otras bases usadas son: la glicerina, pectina, alginatos, compuestos boroglicerinados, derivados sintéticos o sustancias naturales como carboximetilcelulosa.

Un "gel" es una forma farmacéutica que consiste en preparación semisólida, que contiene el o los principios activos y aditivos, sólidos en un liquido que puede ser agua, alcohol o aceite, de tal manera que se forma una red de partículas atrapadas en la fase liquida. Una "espuma" es una forma farmacéutica que consiste en una preparación semisólida, constituida por dos fases: una líquida que lleva el o los principios activos y aditivos, y otra gaseosa que lleva gas propulsor para que el producto salga en forma de nube.

El "polvo" es una forma farmacéutica que consiste en una forma sólida que contiene el o los principios activos y aditivos finamente molidos y mezclados para asegurar su homogeneidad. En una realización preferida de este aspecto de la invención, la forma farmacéutica es una solución, preferiblemente una solución oftálmica o colirio.

Un tercer aspecto de la invención se refiere al uso de la forma farmacéutica de la invención en la elaboración de un medicamento para la prevención, mejora y/o tratamiento de patologías oculares. Alternativamente, se refiere a la forma farmacéutica de la invención para su uso en la prevención, mejora y/o tratamiento de patologías oculares.

En una realización preferida de este aspecto de la invención, la composición es una composición de administración tópica. En otra realización preferida, la patología ocular se selecciona de entre: blefaritis, microtrombosis en el polo anterior y trastornos vasculares coriorretinales, o cualquiera de sus combinaciones. El término "medicamento", tal y como se usa en esta memoria, hace referencia a cualquier sustancia usada para prevención, diagnóstico, alivio, tratamiento o curación de enfermedades en el hombre y los animales. En el contexto de la presente invención, la enfermedad es una enfermedad ocular, preferiblemente es una blefaritis, una microtrombosis en el polo anterior y/o trastornos vasculares coriorretinales.

A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.

EJEMPLOS DE LA INVENCIÓN

Ejemplo 1: Estudio experimental de doxiciclina 0,05% en colirio en blefaritis

MATERIAL Y MÉTODOS

Nos propusimos evaluar en un primer momento previo al diseño de un ensayo clínico, la experiencia de uso de la doxiciclina en la blefaritis. Se incluyeron 12 pacientes con esta enfermedad cuya puntuación de hiperemia del Cornea and contad lens research lab fue máximo (4) y los signos de infección estafilocócica estaban presentes (collaretes y telangiectasias) y objetivaban la enfermedad por esta bacteria.

RESULTADOS

Cultivo conjuntival Los doce pacientes presentaron cultivo positivo a estafilococo antes del tratamiento con doxiciclina. Tras tratamiento con este colirio al 0,05% durante tres semanas, se repitió dicho cultivo, en ese momento ninguno de los doce pacientes presentaba cultivo positivo a estafilococo.

Test de Schimer Este test se usa para valorar el estatus de ojo seco en la blefaritis (en milímetros). Como se puede objetivar -aunque aun en ausencia de pruebas estadísticas validadas, todos los pacientes presentaban una secreción basal de lágrima inferior a la presentada tras el tratamiento. Esto nos hace pensar en la posible utilidad de la doxiciclina frente a este síndrome seco (figura 1).

Puntuación de síntomas según el cuestionario dry eye Este test se diseñó (ver bibliografía en diseño de ensayo) para valorar los síntomas que el paciente percibe y poder plasmarlos mediante una puntuación en base a unas preguntas sobre estos. Se puede ver como en todos y cada uno de los pacientes existe una puntuación superior previo al tratamiento, lo que nos dice que todos los pacientes de la muestra tenían síntomas al menos moderados, siendo en la mayoría graves. Posterior a la instilación de doxiciclina en colirio al 0,05%, estos síntomas disminuyen en todos los casos hasta ser leves (figura 2).

En la figura 3 se presenta el sumatorio de todas las puntuaciones previas y posteriores al tratamiento. También se puede observar la disminución total de puntos en lo que a síntomas se refiere. Hiperemia según la escala del Cornea y contad lens research lab

Esta escala nos permite incluir al paciente en este estudio por la hiperemia (enrojecimiento ocular) que produce esta infección estafilocócica. Su rango fluctúa en función de la severidad de hiperemia entre el grado I y el IV. Como se puede observar en el siguiente gráfico, casi todos los pacientes tenían grados severos de hiperemia previos al tratamiento. Posteriormente todos regresaron a niveles mínimos de hiperemia (figura 4).

Además de estos parámetros se evaluaron otros como la seguridad del fármaco y sus efectos secundarios. En ningún caso se produjeron abandonos del tratamiento, queratitis o toxicidades epiteliales en polo anterior ocular por este tratamiento ni tampoco se produjeron aumentos significativos de la presión infraocular. La negatividad en la totalidad de los cultivos frente a estafilococo tras el tratamiento, la ausencia de efectos secundarios y la mejora de los síntomas de los pacientes, nos hizo pensar en la efectividad que a largo plazo puede tener este fármaco en la blefaritis, ya que esta enfermedad no tiene tratamiento específico en este momento. Sus resultados son muy prometedores y nos emplazan a la realización de un ensayo clínico prospectivo y con aumento del tamaño de muestra.

Ejemplo 2: Paciente con blefaritis y descompensación glucémica.

Paciente varón de 72 años de edad atendido en consulta por enrojecimiento ocular que refiere desde hace años. Ha recibido tratamiento que aporta en consulta, de su médico de cabecera pero no ha notado mejoría por lo que ha solicitado asistencia especializada con oftalmología. Como antecedente de interés, el paciente refiere ser diabético con mal control glucémico. En todas las revisiones se hacía supervisión de fondo de ojo por su diabetes.

Primera consulta el 5 de marzo de 2008: Se objetiva a la exploración en ambos ojos signos de blefaritis crónica anterior y posterior, enrojecimiento ocular, telangiectasias, collateres, secreciones y queratitis de grado leve-moderado. Se instaura en ese momento tratamiento con tobramicina y dexametasona en colirio y lágrimas artificiales.

En este periodo de tiempo y como consecuencia de la blefaritis que padece, han aparecido gránulos palpebrales infecciosos (orzuelos) que han tenido que ser intervenidos en quirófano (chalazión). Se cataloga entonces de blefaritis severa con escasa respuesta al tratamiento habitual.

Como dato de interés, se aportan sus glucemias durante los años 2007 y 2008 a continuación: Tabla 1. Glucemia del paciente durante los años 2007-2008

Recordar que un examen de glucemia en ayunas, un nivel entre 70 y 100 miligramos por decilitro (mg/dl) se considera normal. Si es un examen de glucemia aleatorio, un resultado normal depende de cuándo fue la última vez que comió. La mayoría de las veces, el nivel de glucemia estará por debajo de 125 mg/dl. Este paciente presentaba de manera frecuente cifras de hasta el doble de lo considerado normal en el proceso de la diabetes. No lesiones en retina por diabetes en ese momento.

Consulta del 21 noviembre de 2008: El paciente refiere no haber notado excesiva mejoría con el anterior tratamiento, incluso con la retirada del mismo, empeoramiento. Se inicia de nuevo tratamiento con tobramicina y dexametasona en colirio reforzando mejoría de sus síntomas con zaditen colirio (antihistamínico tópico). No lesiones en retina por diabetes en ese momento.

Consulta del 11 de febrero de 2009: En esta consulta y por nuevo empeoramiento de los síntomas con blefaritis escamosa, seborreica y nuevos episodios de orzuelos, se decide tratamiento específico con doxiciclina vía oral a altas dosis durante 20 días más tratamiento tópico con colirios de diclofenaco y de tobramicina con dexametasona. No lesiones en retina por diabetes en ese momento. Consulta de 12 de mayo de 2009: acude de nuevo a consulta con empeoramiento de síntomas y refiere que no ha tomado el tratamiento completo por intolerancia a la doxiciclina vía oral. Refiere episodio de gastritis como consecuencia de la doxiciclina vía oral y por tanto su abandono del tratamiento. Como la doxiciclina está especialmente indicada para esta patología, se decide entonces recetar fórmula magistral de doxiciclina en colirio al 0,05% con dexametasona y se indica pauta de tratamiento tópico en colirio con solución de doxiciclina al 0,05% y dexametasona.

No lesiones en retina por diabetes en ese momento.

Consulta de 15 de junio de 2009: El paciente acude a consulta para revisión de este tratamiento, refiriendo literalmente "que está bastante mejor" (figura en historia). En la exploración se objetiva ausencia de telangiectasias, collaretes e inflamación y enrojecimiento menores. En ese momento y visto el buen resultado de la terapia con doxiciclina en colirio al 0,05% con dexametasona, se pauta tratamiento y se dan recetas para 40 días más dada la cronicidad del proceso. En estos futuros preparados, se excluye del producto formulado, la dexametasona ya que aplicada de manera tópica en colirio más de 25 días, puede producir glaucoma, por lo que se excluye y se deja solo con preparado tópico de colirio de doxiciclina al 0,05%.

No lesiones en retina por diabetes en ese momento.

Consulta de 9 de febrero de 2010: El paciente tras el ciclo anterior de tratamiento tópico de doxiciclina, se mantiene asintomático aunque aparece tras su retirada cuando se le terminaron las recetas, nuevo episodio de blefaritis seborreica. Se pauta nuevo tratamiento con doxiciclina tópica hasta la próxima revisión de noviembre y se dan recetas.

No lesiones en retina por diabetes en ese momento.

Consulta de 8 de noviembre de 2010: El paciente comenta que ha mantenido el tratamiento, porque cuando lo abandona durante un periodo de semanas, reaparecen los síntomas de la blefaritis y está muy molesto por lo que sigue con la doxiciclina en colirio de manera indefinida. El mismo solicita a farmacia los colirios de doxiciclina.

No lesiones en retina por diabetes en ese momento.

Consulta del 1 de agosto de 201 1 : Acude por revisiones de su diabetes y de la blefaritis. El refiere que se va poniendo el colirio de doxiciclina a demanda según los síntomas, pero administrándoselo de manera prácticamente continua porque si no se lo pone, reaparecen las molestias y el ojo rojo.

No lesiones en retina por diabetes en ese momento. Como dato de interés, se aportan sus glucemias durante los años 2010, 2011 y 2012 a continuación:

Tabla 2. Glucemia del paciente durante los años 2010-2012

En todo el tiempo que este paciente estuvo con el tratamiento con doxiciclina tanto vía oral como en colirio, no aparecieron signos de retinopatía diabética, desde el 11 febrero de 2009 hasta la actualidad.

En el año 2013 y dada la mejoría de sus síntomas, comenzó el abandono de la doxiciclina en colirio así como el control de sus niveles de glucemia. En la actualidad no presenta alteraciones en la retina por su diabetes y sus niveles de glucemia son normales.

Con todo esto podemos concluir que el paciente, diabético con glucemias elevadas y con mal control endocrino-metabólico, no evolucionó su enfermedad diabética hacia su forma de retinopatía. Asimismo podemos pensar en base a los resultados obtenidos en la administración de doxiciclina a este paciente, que existe una relación causa y efecto entre la administración de doxiciclina y la no aparición de retinopatía diabética a pesar de tener durante años la glucemia elevada, aparte de la curación de su blefaritis, que en la actualidad se mantiene inactiva.

Ejemplo 3: Composición del colirio de doxiciclina en liposomas El colirio usado contiene doxicilina en liposomas. Estos liposomas se han elaborado mediante el método de sonicación con una extrusión posterior. Los liposomas tienen un diámetro final de 200nm. Fundamentalmente, la composición de estos liposomas está basada en lecitina de soja con un 90% de fosfatidilcolina y se elaboran con agua purificada o con suero fisiológico, dependiendo de esta elaboración los liposomas tendrán carácter neutro o positivo, respectivamente. Así, la concentración final de fosfolípidos en el coliro es del 5%.

La doxiciclina se encuentra en una concentración de 0,05% dentro del liposoma. Se ha contemplado el uso de antioxidantes y/o estabilizante. Además se ha esterilizado mediante un procedimiento de filtración, usando filtros de 0,22 μηι.

INVENCIÓN 2 Composición para el alivio, mejora, prevención y/o tratamiento del síndrome de ojo seco.

La presente invención se encuentra dentro del campo de la biología y la medicina, y se refiere al uso de varias especies vegetales en la elaboración de un medicamento para en terapia oftalmológica. Preferiblemente, se refiere al uso de plantas de los géneros Matricaria, Thymus y Aloe en la elaboración de un medicamento para el alivio, mejora, prevención y/o tratamiento de patologías oculares, y más preferiblemente para el tratamiento del síndrome de ojo seco.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 2

El síndrome de ojo seco es una enfermedad extremadamente común que afecta a millones de personas. Su prevalencia según el medio puede llegar a ser hasta el 35%, cifrándose estos datos en nuestro país hasta en un 75% de las consultas diarias. La incidencia tiende a crecer por los cambios en el estilo de vida, la contaminación, la esperanza de vida, el uso de pantallas, la cirugía ocular y el uso de lentes de contacto. Su origen es multifactorial y sus síntomas incluyen disconfort ocular, disminución de agudeza visual y alteraciones de la lágrima por su deficiencia o por evaporación, además de una mayor susceptibilidad a las infecciones. El ojo seco se acompaña de un aumento de la osmolaridad lagrimal e inflamación de la superficie ocular. Numerosos tratamientos se han propuesto y van desde la simple lubrificación, hasta el uso de medios quirúrgicos o inmunosupresores. Los lubricantes como tratamiento de primera línea según nuestra experiencia son poco efectivos y no aúnan el efecto antiinflamatorio, antiinfeccioso ni epitelizante que si presentan los principios a evaluar en nuestra fórmula.

Desde el punto de vista del clínico, las enfermedades de Ojo Seco, incluidas en el síndrome de disfunción de la película lacrimal, tienen múltiples causas etiológicas, distintas combinaciones de afectaciones anatomopatológicas y diversos grados de gravedad. El médico dacriólogo debe conocer estos tres parámetros, cuantificarlos, y establecer sobre ellos el tratamiento oportuno. Para ello, se han elaborado varias clasificaciones. En primer lugar, una clasificación etiológica en causas etarias, hormonales, farmacológicas, inmunopáticas, hiponutricionales, disgenéticas, inflamatorias, traumáticas, neurodeprivativas y tantálicas, incluyendo cada uno de estos grupos numerosas variantes. En segundo lugar, una clasificación histopatológica o ALMEN, acrónimo de acuodeficiencia, lipodeficiencia, mucodeficiencia, epiteliopatía y afectación de otras glándulas exocrinas no oculares. Y en tercer lugar, una clasificación de gravedad en cinco escalones: subclínico (síntomas en situaciones de sobreexposición), leve (síntomas habitualmente), moderada (síntomas y signos reversibles), grave (síntomas y signos irreversibles) e incapacitante (pérdida irreversible de visión por daño corneal).

El síndrome de ojo seco también puede ser causado por el síndrome de Sjógren. El síndrome de Sjógren es un trastorno autoinmunitario en el cual se destruyen células productoras de lágrimas. Los principales síntomas del síndrome de Sjógren son sequedad, ardor y sensación de cuerpo extraño en el ojo, pudiendo llegar hasta la ceguera.

Para esta patología se han usado multitud de tratamientos, colirios lubricantes incluyendo desde antiinflamatorios tópicos comunes como el diclofenaco, corticoides como la dexametasona, hasta inmunomoduladores e inmunosupresores como la ciclosporina y el tacrolimus. Ninguno de estos fármacos están ausentes de efectos secundarios, no son efectivos para todos los casos y la necesidad de conservantes en su solución, no ayudan a dar estabilidad a la superficie ocular, teniendo que vigilar continuamente al paciente que se los administra para comprobar la ausencia de dichos efectos secundarios (Deveci y Kobak, 2014. Int. Ophthalmol. Jan 19). De manera habitual se usan los lubricantes como la carmelosa y el hialuronato, sin capacidad antiinflamatoria, antiinfecciosa ni cicatrizante. Son conocidos de manera empírica en oftalmología, los lavados con preparados caseros de manzanilla que pudieran ser más efectivos y seguros que el simple uso de lubricantes. Combinados con otros principios activos, podría desarrollarse un producto efectivo, barato y ausente de medios químicos y de conservantes dañinos para la superficie ocular, que disminuyan la inflamación y el ojo rojo producido por esta patología de causa multifactorial.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN 2

Un primer aspecto de la invención se refiere a una composición, de ahora en adelante composición de la invención, que comprende material vegetal de plantas de los géneros Matricaria, Thymus y Aloe, los extractos de dichas plantas, o un principio activo obtenido a partir de dicho material vegetal o de los extractos.

En una realización preferida de este aspecto, la composición de la invención además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra realización preferida de este aspecto, la composición de la invención además comprende otro principio activo. En otra realización más preferida, la composición de la invención es una composición farmacéutica.

Un segundo aspecto de la invención se refiere a la composición de la invención para su uso como medicamento, o alternativamente, al uso de la composición de la invención en la elaboración de un medicamento. Un tercer aspecto de la invención se refiere a la composición de la invención para su uso en el alivio, mejora, prevención y/o tratamiento del síndrome del ojo seco, o alternativamente, al uso de la composición de la invención en la elaboración de un medicamento para el alivio, mejora, prevención y/o tratamiento del síndrome del ojo seco. Un cuarto aspecto de la invención, se refiere a la composición de la invención para su uso en el alivio, mejora, prevención y tratamiento del síndrome de Sjógren, o alternativamente, al uso de la composición de la invención en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del síndrome de Sjógren.

Un quinto aspecto de la invención se refiere a una forma farmacéutica, de ahora en adelante forma farmacéutica de la invención, que comprende la composición farmacéutica de la invención.

En una realización preferida de este aspecto, la forma farmacéutica de la invención se selecciona de la lista que comprende: emplasto, pomada, pasta, crema, solución, suspensión, emulsión, loción, linimento, jalea, gel, espuma, polvo, o cualquiera de sus combinaciones. En otra realización más preferida de este aspecto, la forma farmacéutica de la invención es una solución, y aún más preferiblemente, es una solución ocular.

Un sexto aspecto de la invención se refiere a un método para elaborar una composición que comprende los pasos: a) Mezclar el material vegetal de plantas de los géneros Matricaria, Thymus y Aloe, los extractos de dichas plantas, o un principio activo obtenido a partir de dicho material vegetal o de los extractos. b) ajusfar el pH

Una realización preferida de este aspecto de la invención además comprende: c) esterilización de la solución En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la mezcla a) se realiza en una agua o hidrato.

En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la mezcla a) se realiza en una base anhidra.

En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la proporción de a) es la siguiente: 1-48% de Matricaria, 1-48% de Thymus y 1-48% de Aloe. Más preferiblemente la proporción de a) es la siguiente: 3,3-20 % de Matricaria, 2,3-1 1 , 1 % de Thymus y 4,4-22,3% de Aloe, y aún más preferiblemente 7,5% de Matricaria, 5% de Thymus y 10% de Aloe. DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Figura 5. (A) Hiperemia (enrojecimiento ocular) disminuido tras el tratamiento en un caso de síndrome de ojo seco asociado al tratamiento crónico de colirio antihipertensivo ocular con prostaglandinas de más de diez años de duración. Valorar la mejora a los 10 días de tratamiento en un caso severo como este. Paciente de la serie de 10, que es objeto del Ejemplo 4 de la invención: Tratamiento con colirio de aloe, matricaria y thymus en pacientes con ojo seco de cualquier causa excluyendo síndrome de Sjógrem.

(B) Mejoría de hiperemia tras ocho y veinticuatro horas de la instilación de colirio de aloe, matricaria y thymus, en ojo rojo por síndrome seco asociado a infección leve de tipo blefarítico que cedió sin administración de otros colirios antiinflamatorios ni antibióticos tópicos. Paciente extraído del Ejemplo 4 de la invención: Tratamiento en pacientes con otro tipo de afecciones y patologías sin relación con el síndrome de ojo seco: Blefaritis: 2 casos.

Figura 6. Encuesta OSDI (ocular surface disease índex o test de confort ocular) score previo y posterior al tratamiento (3 semanas). A mayor puntuación, mayor es el número e intensidad de los síntomas derivados del síndrome de ojo seco. Se puntúa de 0 a 100. Esta figura es el resumen de la puntuación del test de OSDI realizado a la serie de 10 pacientes que es objeto el ejemplo 4.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 2

Los autores de la presente invención han desarrollado una composición basada en productos naturales con efecto antiinflamatorio y antiinfeccioso, en una proporción correcta, que son más seguros y con menos efectos secundarios que los antiinflamatorios tópicos comunes como el diclofenaco, u otros inmunomoduladores e inmunosupresores, y a su vez son más efectivos que el simple uso de lubricantes.

Por tanto, un primer aspecto de la invención se refiere a una composición, de ahora en adelante composición de la invención, que comprende material vegetal de plantas de los géneros Matricaria, Thymus y Aloe, los extractos de dichas plantas, o un principio activo obtenido a partir de dicho material vegetal o de los extractos. En esta memoria, por "material vegetal" se entiende tanto las partes aéreas o subterráneas de plantas u otros materiales vegetales tales como jugos, resinas, aceites grasos, aceites esenciales y cualesquiera otras sustancias de esta naturaleza, como combinaciones de los mismos, en estado bruto o en forma de preparaciones vegetales. Los "extractos" son preparaciones concentradas de consistencia líquida, sólida o intermedia, obtenidas normalmente a partir de material vegetal, fresco más preferiblemente desecado. Para algunas preparaciones, el material a extraer puede requerir un tratamiento previo, como por ejemplo, inactivación de enzimas, trituración o desengrasado. Los extractos se preparan por maceración, percolación o por otros métodos validados adecuados que utilizan etanol u otro disolvente. Después de la extracción, si es necesario, se eliminan las sustancias no deseadas. Métodos de extracción son conocidos por el experto en la materia, y son descritos, por ejemplo pero sin limitarse, en la Real Farmacopea Española o en la Farmacopea Europea. Entre las tecnologías de extracción se encuentra la extracción en fluidos supercríticos y otros métodos más convencionales, como los de arrastre de vapor, los de extracción por solución (sólido-líquido o líquido-líquido) y los de extracción por centrifugación.

Por "planta" en esta memoria, se entienden todos los organismos que pueden ser clasificados dentro del reino Viridiplantae, que incluye las algas verdes y a las plantas terrestres (Embryophyta). Los organismos del género Matricaria pertenecen al Superreino Eukaryota, Reino Viridiplantae, Phylum Streptophyta, Orden Asterales, Familia Asteraceae.

Más preferiblemente, los organismos del género Matricaria se seleccionan de la lista que consiste en: Matricaria chamomilla, Matricaria discoidea y Matricaria matricarioides, o cualquiera de sus combinaciones. Aún más preferiblemente es Matricaria chamomilla var. recutita.

Los organismos del género Thymus pertenecen al Superreino Eukaryota, Reino Viridiplantae, Phylum Streptophyta, Orden Lamíales, Familia Lamiaceae.

Más preferiblemente, los organismos del género Thymus se seleccionan de la lista que consiste en: Thymus alsinoides, Thymus amurensis, Thymus broussonetii, Thymus broussonetii subsp. Hannonis, Thymus caespititius, Thymus daenensis, Thymus daenensis subsp. daenensis, Thymus dahuricus, Thymus haussknechtii, Thymus herba-barona, Thymus linearis, Thymus longicaulis, Thymus magnus, Thymus mandschuricus, Thymus marschallianus, Thymus mastichina, Thymus mongolicus, Thymus oenipontanus, Thymus oxyodontus, Thymus paronychioides, Thymus persicus, Thymus praecox, Thymus praecox subsp. polytrichus, Thymus proximus, Thymus pubescens, Thymus pulegioides, Thymus pulegioides var. Pulegioides, Thymus quinquecostatus, Thymus quinquecostatus var. przewalskii, Thymus saturejoides, Thymus saturejoides subsp. commutatus, Thymus serpyllum, Thymus sipyleus, Thymus spinulosus, Thymus striatus, Thymus striatus var. acicularis, Thymus striatus var. ophioliticus, Thymus striatus var. striatus, Thymus trautvetteri, Thymus vulgaris, Thymus x citriodorus, y Thymus zygioides, o cualquiera de sus combinaciones. Los organismos del género Aloe pertenecen al Superreino Eukaryota, Reino Viridiplantae, Phylum Streptophyta, Orden Asparagales, F amilia Xanthorrhoeaceae.

Más preferiblemente, los organismos del género Aloe se seleccionan de la lista que consiste en: Aloe acutissima, Aloe africana, Aloe albida, Aloe albiflora, Aloe alooides, Aloe angélica, Aloe anivoranoensis, Aloe arborescens, Aloe arborescens var. natalensis, Aloe arenícola, Aloe aristata, Aloe bakeri, Aloe bowiea, Aloe boylei, Aloe brevifolia, Aloe broomii, Aloe buhrii, Aloe bulbillifera, Aloe cameronii, Aloe cannellii, Aloe castanea, Aloe chabaudii, Aloe challisii, Aloe chortolirioides, Aloe comosa, Aloe compressa, Aloe compressa var. compressa, Aloe conifera, Aloe conifera var. conifera, Aloe craibii, Aloe cremnophila, Aloe dawei, Aloe deltoideodonta, Aloe dewinteri, Aloe dominella, Aloe dyeri, Aloe ecklonis, Aloe erinacea, Aloe excelsa, Aloe ferox, Aloe forbesii, Aloe fosteri, Aloe fouriei, Aloe glauca, Aloe globuligemma, Aloe gneissicola, Aloe greatheadii, Aloe greatheadii var. Davyana, Aloe haemanthifolia, Aloe haworthioides, Aloe hereroensis, Aloe hexapetala, Aloe humilis, Aloe inermis, Aloe integra, Aloe aff. Jacksonii, Aloe jucunda, Aloe juvenna, Aloe kniphofioides, Aloe kouebokkeveldensis. Aloe lavranosii, Aloe lineata, Aloe lineata var. Lineata, Aloe lineata var. Muirii, Aloe littoralis, Aloe lutescens, Aloe macúlate, Aloe marlothii, Aloe melanacantha, Aloe microstigma, Aloe mitriformis, Aloe mitriformis subsp. Distans, Aloe modesta, Aloe morijensis, Aloe munchii, Aloe ngobitensis, Aloe niebuhriana, Aloe nubigena, Aloe nyeriensis, Aloe pearsonii, Aloe peckii, Aloe peglerae, Aloe pendens, Aloe penduliflora, Aloe perfoliata, Aloe perryi, Aloe petricola, Aloe pictifolia, Aloe pluridens, Aloe propagulifera, Aloe reynoldsii, Aloe rupestris, Aloe saundersiae, Aloe scobinifolia, Aloe sinkatana, Aloe somaliensis, Aloe somaliensis var. somaliensis, Aloe speciosa, Aloe spicata, Aloe striata, Aloe striata subsp. Karasbergensis, Aloe striata subsp. Komaggasensis, Aloe succotrina, Aloe suprafoliata, Aloe thompsoniae, Aloe thraskii, Aloe tomentosa, Aloe vaombe, Aloe variegate, Aloe vera, Aloe vera var. chinensis, Aloe verecunda, Aloe viguieri, Aloe vossii, Aloe vryheidensis, Aloe welwitschii, Aloe x spinosissima, Aloe zebrine, o cualquiera de sus combinaciones. Más preferiblemente es Aloe vera.

En una realización preferida, adicionalmente se pueden añadir otros compuestos a la composición de la invención, que ya estuvieran presentes o no, que se seleccionan de la lista que consiste en: carricina, emodina, fosfato de mañosa, fitoesteroles, hormonas vegetales, camazuelo y/o carvacrol.

La carricina es un componente químico que se puede encontrar en el Aloe vera, que estimula el sistema inmune.

La emodina es una antraquinona usada por sus propiedades laxantes en tratamientos farmacológicos, que en la actualidad incluyen una pancreatitis grave, El fosfato de mañosa es útil para promover (acelerar) la curación de heridas, es decir, posee efecto cicatrizante.

Los fitoesteroles o esteróles vegetales (esteróles de las plantas) son esteróles naturales de origen vegetal. Son moléculas orgánicas que forman parte de la membrana de las células vegetales, con una función similar a la del colesterol en las membranas celulares animales. El principal efecto de los fitoesteroles es su propiedad anti-inflamatorias por los que se utiliza en productos anti-envejecimiento. En estudios clínicos, los fitoesteroles tienen la propiedad de mejorar de la piel dañada.

Las hormonas vegetales son sustancias producidas por células vegetales en determinados lugares de la planta y regulan los fenómenos fisiológicos de las plantas. Las principales hormonas vegetales conocidas son: ácido abcísico, auxinas, citocinas o citoquinas, etileno, giberelinas y brasinoesteroides. Existen otros compuestos reguladores que se podrían considerar: poliaminas, oxilipinas, sacilatos, oligosacarinas, estrigolactona y sistemina. Determinadas hormonas vegetales promueven la epitelialización y el crecimiento celular en humanos. El camazuleno es un compuesto químico aromático de fórmula molecular Ci ₄ H ₁₆ que se encuentra en una variedad de plantas, incluyendo en la manzanilla (Matricaria chamomilla), el ajenjo (Artemisia absinthium), y la milenrama (Achillea millefolium). Es un derivado de azuleno que se biosintetiza a partir del sesquiterpeno matricin. El camazuleno tiene propiedades anti-inflamatorias in vivo. El carvacrol, o cymophenol, CeHsCI- tOHXCsHy), es un fenol monoterpenoide. Se encuentra en aceites esenciales como los de orégano y tomillo (5% y 75%) y otros, y son responsables del olor. Este compuesto previene de infecciones bacterianas de determinadas especies de los géneros Escherichia, Bacillus o Pseudomonas.

En otra realización preferida, la composición de la invención es una composición farmacéutica Las composiciones de la presente invención pueden formularse para su administración a un animal, y más preferiblemente a un mamífero, incluyendo al hombre, en una variedad de formas conocidas en el estado de la técnica. Así, pueden estar, sin limitarse, en disolución acuosa estéril o en fluidos biológicos, tal como suero. Las disoluciones acuosas pueden estar tamponadas o no tamponadas y tienen componentes activos o inactivos adicionales. Los componentes adicionales incluyen sales para modular la fuerza iónica, conservantes incluyendo, pero sin limitarse a, agentes antimicrobianos, antioxidantes, quelantes, y similares, y nutrientes incluyendo glucosa, dextrosa, vitaminas y minerales. Alternativamente, las composiciones pueden prepararse para su administración en forma sólida. Las composiciones pueden combinarse con varios vehículos o excipientes inertes, incluyendo pero sin limitarse a; aglutinantes tales como celulosa microcristalina, goma tragacanto, o gelatina; excipientes tales como almidón o lactosa; agentes dispersantes tales como ácido algínico o almidón de maíz; lubricantes tales como estearato de magnesio, deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina; o agentes aromatizantes tales como menta o salicilato de metilo.

Por tanto, en una realización preferida de este aspecto de la invención, la composición farmacéutica puede comprender, además un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra realización preferida la composición farmacéutica comprende, además, excipientes. En otra realización preferida la composición farmacéutica puede comprender, además, otro principio activo.

Como se emplea aquí, el término "principio activo", "sustancia activa", "sustancia farmacéuticamente activa", "ingrediente activo" ó "ingrediente farmacéuticamente activo" significa cualquier componente que potencialmente proporcione una actividad farmacológica u otro efecto diferente en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento, o prevención de una enfermedad, o que afecta a la estructura o función del cuerpo del hombre u otros animales. El término incluye aquellos componentes que promueven un cambio químico en la elaboración del fármaco y están presentes en el mismo de una forma modificada prevista que proporciona la actividad específica o el efecto.

En una realización preferida de este aspecto, la composición de la invención además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra realización preferida de este aspecto, la composición de la invención además comprende otro principio activo. En otra realización más preferida, la composición de la invención es una composición farmacéutica.

Un segundo aspecto de la invención se refiere a la composición de la invención para su uso como medicamento, o alternativamente, al uso de la composición de la invención en la elaboración de un medicamento.

El término "medicamento", tal y como se usa en esta memoria, hace referencia a cualquier sustancia usada para prevención, diagnóstico, alivio, tratamiento o curación de enfermedades o sus síntomas en el hombre y los animales.

Los medicamentos herbarios se definen en esta memoria como productos medicinales acabados y etiquetados cuyos ingredientes activos están formados por partes aéreas o subterráneas de plantas u otros materiales vegetales o combinaciones de los mismos, en estado bruto o en forma de preparaciones vegetales. Los medicamentos herbarios pueden también contener ingredientes activos naturales orgánicos o inorgánicos que no son de origen vegetal.

Las preparaciones vegetales incluyen materiales vegetales triturados o pulverizados, extractos, tinturas, aceites grasos o esenciales, jugos obtenidos por expresión y preparaciones en cuya producción intervienen el fraccionamiento, la purificación o la concentración. En una realización preferida de este aspecto de la invención, el material vegetal es un preparado vegetal.

Un tercer aspecto de la invención se refiere a la composición de la invención para su uso en el alivio, mejora, prevención y/o tratamiento del síndrome del ojo seco, o alternativamente, al uso de la composición de la invención en la elaboración de un medicamento para el alivio, mejora, prevención y/o tratamiento del síndrome del ojo seco.

La queratoconjuntivitis seca (KCS), también llamado síndrome de ojo seco o queratitis seca, es una enfermedad ocular causada por la sequedad del ojo, lo que, a su vez, es causada por cualquiera de disminución de la producción de lágrimas o aumento de la evaporación de la película lagrimal. Se encuentra en los seres humanos y algunos animales. KCS es la enfermedad del ojo más común, afectando a 5 - 6% de la población. La prevalencia se eleva a 6 -. 9,8% en las mujeres posmenopáusicas (Schaumberg et al., 2003. Am J Ophthalmol 136 (2), 318-26), y tan alto como 34% en los ancianos (Lin et al., 2005. Invest Ophthalmol Vis Sci 46 (5), 1593). La frase keratoconjunctivitis sicca "queratoconjuntivitis seca" en latín, y su traducción es "seco (inflamación) de la córnea y la conjuntiva".

Una realización de preferida de este aspecto de la invención se refiere a la composición de la invención para su uso en el tratamiento del síndrome del ojo seco asociado al síndrome de Sjógren, o alternativamente, al uso de la composición de la invención en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del síndrome del ojo seco asociado al síndrome de Sjógren. Un cuarto aspecto de la invención, se refiere a la composición de la invención para su uso en el alivio, mejora, prevención y tratamiento del síndrome de Sjógren, o alternativamente, al uso de la composición de la invención en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del síndrome de Sjógren.

Un quinto aspecto de la invención se refiere a una forma farmacéutica, de ahora en adelante forma farmacéutica de la invención, que comprende la composición farmacéutica de la invención.

En una realización preferida de este aspecto, la forma farmacéutica de la invención se selecciona de la lista que comprende: emplasto, pomada, pasta, crema, solución, suspensión, emulsión, loción, linimento, jalea, gel, espuma, polvo, o cualquiera de sus combinaciones. En otra realización más preferida de este aspecto, la forma farmacéutica de la invención es una solución, y aún más preferiblemente, es una solución ocular.

En esta memoria se entiende por "forma farmacéutica" la mezcla de uno o más principios activos con o sin aditivos que presentan características físicas para su adecuada dosificación, conservación, administración y biodisponibilidad. Un "emplasto" o "parche" es una forma farmacéutica que consiste en una forma sólida o semisólida que contiene el o los principios activos y aditivos, extendidos sobre una tela, plástico o cinta adhesiva, que sirve como soporte y protección, además de tener un efecto oclusivo y acción macerante que permite además el contacto directo con la piel y se reblandece con la temperatura corporal.

Un "ungüento" o "pomada" es una forma farmacéutica que consiste en una preparación de consistencia blanda que contiene el o los principios activos y aditivos incorporados a una base apropiada que le da masa y consistencia. Se adhiere y se aplica en la piel y mucosas. Esta base puede ser liposoluble o hidrosoluble, generalmente es anhidra o con un máximo de por ciento de agua. También se denomina ungüento hidrofílico cuando contiene una base lavable o removible con agua.

Una "pasta" es una forma farmacéutica que consiste en una forma semisólida que contiene el o los principios activos y aditivos, hecha a base de una alta concentración de polvos insolubles (20 a 50 por ciento), en bases grasas o acuosas, absorbentes o abrasivos débiles combinados con jabones.

Una "crema" es una forma farmacéutica que consiste en una preparación líquida o semisólida que contiene el o los principios activos y aditivos necesarios para obtener una emulsión, generalmente aceite en agua, con un contenido de agua superior al por ciento.

Una "solución" es una forma farmacéutica que consiste en un preparado líquido, transparente y homogéneo, obtenido por disolución de él o los principios activos y aditivos en agua, y que se utiliza para el uso externo o interno. En el caso de soluciones inyectables, oftálmicas y óticas deben ser soluciones estériles.

Una "suspensión" es una forma farmacéutica que consiste en un sistema disperso, compuesto de dos fases, las cuales contienen el o los principios activos y aditivos. Una de las fases, la continua o la externa es generalmente un líquido o un semisólido y la fase dispersa o interna, está constituida de sólidos (principios activos) insolubles, pero dispersables en la fase externa. En el caso de inyectables deben ser estériles.

Una "emulsión" es una forma farmacéutica que consiste en un sistema heterogéneo, generalmente constituido por dos líquidos no miscibles entre sí; en el que la fase dispersa está compuesta de pequeños glóbulos distribuidos en el vehículo en cual son inmiscibles. La fase dispersa se conoce también como interna y el medio de dispersión se conoce como fase externa o continua. Existen emulsiones de tipo agua / aceite o aceite / agua y pueden presentarse como semisólidos o líquidos. El o los principios activos y aditivos pueden estar en la fase externa o interna.

Una "loción" es una forma farmacéutica que se puede presentar como solución, suspensión o emulsión, que contiene el o los principios activos y aditivos, y cuyo agente dispersante es predominantemente agua.

Un "linimento" es una forma farmacéutica que consiste en una presentación líquida, solución o emulsión que contiene el o los principios activos y aditivos cuyo vehículo es acuoso, alcohólico u oleoso. Una "jalea" es una forma farmacéutica que consiste en un coloide semisólido que contiene el o los principios activos y aditivos, cuya base hidrosoluble por lo general está constituida por gomas como la de tragacanto, otras bases usadas son: la glicerina, pectina, alginatos, compuestos boroglicerinados, derivados sintéticos o sustancias naturales como la carboximetilcelulosa. Un "gel" es una forma farmacéutica que consiste en preparación semisólida, que contiene el o los principios activos y aditivos, sólidos en un liquido que puede ser agua, alcohol o aceite, de tal manera que se forma una red de partículas atrapadas en la fase liquida.

Una "espuma" es una forma farmacéutica que consiste en una preparación semisólida, constituida por dos fases: una líquida que lleva el o los principios activos y aditivos, y otra gaseosa que lleva gas propulsor para que el producto salga en forma de nube.

El "polvo" es una forma farmacéutica que consiste en una forma sólida que contiene el o los principios activos y aditivos finamente molidos y mezclados para asegurar su homogeneidad.

Un sexto aspecto de la invención se refiere a un método para elaborar una composición que comprende los pasos: a) Mezclar el material vegetal de plantas de los géneros Matricaria, Thymus y Aloe, los extractos de dichas plantas, o un principio activo obtenido a partir de dicho material vegetal o de los extractos. b) ajusfar el pH

Una realización preferida de este aspecto de la invención además comprende: c) esterilización de la solución

En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la mezcla a) se realiza en una agua o hidrato. En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la mezcla a) se realiza en una base anhidra.

En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la proporción de a) es la siguiente: 1-48% de Matricaria, 1-48% de Thymus y 1-48% de Aloe. Más preferiblemente la proporción de a) es la siguiente: 3,3-20 % de Matricaria, 2,3-1 1 , 1 % de Thymus y 4,4-22,3% de Aloe, y aún más preferiblemente 7,5% de Matricaria, 5% de Thymus y 10% de Aloe.

En otra realización preferida de este aspecto de la invención, el pH de b) está entre 5-9, más preferiblemente entre 6-8, más preferiblemente entre 7-7,9, más preferiblemente entre 7,3-7,5, y aún más preferiblemente es 7,4. El procedimiento de esterilización de la solución c) puede ser llevado a cabo por cualquier método de esterilización conocido en el estado del arte.

A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.

EJEMPLOS DE LA INVENCIÓN 2 Ejemplo 1: Preparación de la composición

MATERIAL Y MÉTODOS

Trabajar sala limpia y con todas las medidas necesarias para conseguir un producto estéril. Calcular la cantidad de cada elemento necesario para la formulación:

Extracto Glicólico Manzanilla Flor b. Extracto Glicólico de Tomillo 5% c. Gel de Aloe Vera sin pulpa 10% d. Agua para Inyección csp 10 mi

Calcular el Agua para Inyección necesaria (77,5%). Poner los extractos y el gel de Aloe Vera en un vaso de precipitado. Añadir el 80% del Agua para Inyección necesaria. Medir el pH. Ajustar si fuese necesario hasta pH = 7,4 con NaOH 0,1 N. Añadir el resto del Agua para Inyección hasta volumen necesario.

Posteriormente filtrar por 0,22 μηι sobre los envases opacos y ya estériles.

Añadir etiqueta con composición, fecha de elaboración, caducidad y cualquier otro elemento necesario para la correcta identificación del elaborador y el usuario. Conservar en nevera.

Detalle de los activos funcionales:

• Extracto Glicolíco Manzanilla Flor: i. Proveedor Fagron. ii. Lote n° L13090187.

Ni. Composición INCI: Propylene glycol, Aqua, Chamomilla recutita. iv. Algunas especificaciones físicas:

1. Densidad relativa: 1 ,04 g/ml.

2. índice de Refracción: 1 ,393.

3. Metales pesados: < 20 ppm.

4. pH: 5,8 Extracto. Glicólico Tomillo: v. Proveedor: Metalpharmaceutical. (A.C.E.F.). vi. Lote n° K2608001 vii. Composición INCI: Propilen glicol, Agua, Thymus vulgaris Flores/extracto de hojas viii. Algunas especificaciones físicas:

1. Concentración Droga/Extracto: 1 :2

2. pH (solución 10%): 4,8

3. Metales pesados: < 20 ppm

4. Conservantes: methyl, ethyl, propyl, butyl - paraben in phenoxyethanol 0,2% • Aloe Vera Gel sin Pulpa: ix. Proveedor: Acofarma. x. Lote: 140136. xi. Algunas especificaciones físicas:

1 Densidad: 0,997 g/ml.

2 Indice de Refracción: 1 ,3341.

3 Antraquinonas: < 0, 1 %.

4 Relación Parenquima/Extracto: 1 : 1

5 Conservantes: potasio sorbato, sodio benzoato.

Ejemplo 2: Caso 1 de Síndrome de ojo seco en el contexto de síndrome de Sjogrem:

Paciente derivado por el servicio de reumatología del Hospital Reina Sofía de Córdoba por síndrome de Sjogrem por molestias, picor y dificultad de visión esporádica para su evaluación por síndrome seco autoinmune y tratamiento. Ha sido tratada con lubricantes y corticoides tópicos sin éxito. Estas visitan han tenido lugar en las siguientes fechas: 17/06/2014 y 07/07/2014.

En estas visitas su diagnóstico ha sido el de síndrome de ojo seco contrastado con el diagnóstico original de síndrome de Sjogrem. En la consulta del día 17/06/2014 se instaura tratamiento con colirio de aloe, thymus y camomila tras varios tratamientos que no han hecho que cedan los síntomas. Se revisa la paciente el 07/07/2014, refiriendo esta mejoría de síntomas subjetiva y objetivamente. A continuación se expone una tabla con los principales parámetros recogidos en la visita previa a instaurar tratamiento con el colirio objeto de este documento y tras 12 días de tratamiento con éste.

Tabla 1. Datos de pruebas oftalmológicas en caso 1 de síndrome de Sjogrem.

Visita 17/06/2014 Visita 07/07/2014

Schirmer ojo derecho 13 30

Schirmer ojo izquierdo 1 1 25

Break up time 5 >9 Escala de hiperemia Grado II Grado II

OSDI Test 95,83 4,54

Ejemplo 3: Caso 2 de Síndrome de ojo seco en el contexto de síndrome de Sjogrem:

Paciente que acudió el 04/08/2014 derivada por el servicio de reumatología por molestias y picores de ojos. Tiene diagnóstico previo de síndrome de Sjogrem y ha sido tratada sin mejoría de síntomas con lubricantes, corticoides, suero autólogo y ciclosporina. Sus visitas han sido: 04/08/2014 y 01/09/2014.

En la consulta del día 04/08/2014 se instaura tratamiento con colirio de aloe, thymus y camomila tras tratamiento con lágrimas artificiales, corticoides, suero autólogo y ciclosporina en centro privado desde hace meses, que no han hecho que cedan los síntomas. En ese centro le han propuesto tratamiento con factores de crecimiento que rechazó. Se revisa la paciente el 01/09/2014, refiriendo esta mejoría de síntomas subjetiva y objetivamente. A continuación se expone una tabla con los principales parámetros recogidos en la visita previa a instaurar tratamiento con el colirio objeto de este documento y tras tratamiento con colirio de aloe, thymus y matricaria desde esa visita.

Tabla 2. Datos de pruebas en caso 2 de síndrome de Sjogrem.

Ejemplo 4: Tratamiento con colirio de aloe, matricaria y thymus en pacientes con ojo seco de cualquier causa excluyendo síndrome de Sjogrem y resultados de la preparación en otras patologías excluyendo síndrome de ojo seco. En pacientes con síndrome de ojo seco cuyo tratamiento habitual no hizo ceder los síntomas y se comenzó su tratamiento con colirio de aloe, thymus y matricaria. Se trató a un grupo de 10 pacientes (n=10) que presentaban los siguientes criterios:

• Población adulta: edad media adulta media 66 años (3 varones y 7 mujeres).

• Pacientes diagnosticados con síntomas de ojo seco (excluyendo síndrome de Sjógrem).

• OSDI score (Ocular Surface Disease Index©): media previo 72,84. Se realizó un tratamiento con colirio del preparado durante 21 días. Las fotos de la figura 5 pertenecen a uno de los 10 pacientes.

RESULTADOS - OSDI

El OSDI © score (Ocular Surface Disease Index©): evalúa en una escala de 0 a 100 el grado de afectación del paciente, siendo 100 el estadio más grave: · Antes del estudio los resultados indicaban una media de 72,84 en este indicador.

Tras el ensayo los valores medios descendieron un 75% hasta 15,3 resultando una mejora significativa en el 100% de los casos.

Ver resultados en la figura 6.

En pacientes con otro tipo de afecciones y patologías sin relación con el síndrome de ojo seco: - Úlceras corneales recidivantes: 2 casos.

- Úlceras corneales por VHZ (herpes) activo: 2 casos.

- Blefaritis: 2 casos.

De este estudio se extraen diversas conclusiones resumidas en la tabla 3:

Tabla 3. Resultados de la aplicación de colirio de aloe, thymus, matricaria en otras patologías no asociadas a síndrome de ojo seco.

Patología Mejora

Ulceras por VHZ Cierre completo sin infiltración inflamatoria estromal.

Ulceras Cierre completo-epitelización activa desde el primer momento.

recidivantes

Blefaritis Disminución de rango del tear corneal lab desde un grado 4 hasta

grado 1 (normal). Sin signos de infección. Mantenimiento a 3 meses

de ausencia de síntomas. Los principales logros del uso de este tratamiento son los siguientes: potencia similar a la cortisona, astringente, antiinflamatorio, disminuye la hiperemia a niveles normales en el 100% de los casos, gran efecto epitelizante, efecto bacteriostático y antimicótica y ausencia de efectos secundarios patológicos. CLÁUSULAS

1. - Una composición que comprende material vegetal de plantas de los géneros Matricaria, Thymus y Aloe, los extractos de dichas plantas, o un principio activo obtenido a partir de dicho material vegetal o de los extractos.

2. - La composición según la reivindicación anterior que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.

3. - La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, que además comprende otro principio activo.

4. - La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que es una composición farmacéutica. 5.- El uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en la elaboración de un medicamento.

6. El uso de la composición de la invención en la elaboración de un medicamento para el alivio, mejora, prevención y tratamiento, del síndrome del ojo seco.

7. El uso de la composición de la invención en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del síndrome de Sjórgen.

8. - Una forma farmacéutica que comprende la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-4.

9. La forma farmacéutica según la reivindicación anterior que se selecciona de la lista que comprende: emplasto, pomada, pasta, crema, solución, suspensión, emulsión, loción, linimento, jalea, gel, espuma, polvo, o cualquiera de sus combinaciones. En otra realización más preferida de este aspecto, la forma farmacéutica de la invención es una solución, y aún más preferiblemente, es una solución ocular.

10. La forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 9-10 que es una solución.

1 1. - La forma farmacéutica según la reivindicación anterior que es una solución oftálmica.

- Un método para elaborar una solución oftálmica que comprende los pasos: a) Mezclar el material vegetal de plantas de los géneros Matricaria, Thymus y Aloe, los extractos de dichas plantas, o un principio activo obtenido a partir de dicho material vegetal o de los extractos. b) ajustar el pH 13.- El método, según la reivindicación anterior que además comprende: c) esterilización de la solución

14. - El método según la reivindicaciones 12-13 donde la mezcla a) se realiza en una agua o hidrato

15. - El método según las reivindicaciones 12-14 donde la mezcla a) se realiza en una base anhidra.

16. - El método según las reivindicaciones 12-15 donde la proporción de a) es la siguiente: 7,5% de Matricaria, 5% de Thymus y 10% de Aloe