COMPOSITION INTERVENANT DANS LA REGULATION DU DYSFONCTIONNEMENT DES CYCLES DE L'ENERGIE, DE L'INFLAMMATION ET DE L'INSULINORESISTANCE ET SON UTILISATION NOTAMMENT DANS LES MALADIES CARDIOMETABOLIQUES

La présente invention concerne une composition spécifique et son utilisation comme produit de santé en particulier pour la prévention du risque cardiométabolique, pour la prévention et le traitement de maladies cardiométaboliques, et pour la prévention et le traitement de l'infertilité et/ou de la sous-fertilité des personnes en surpoids.

Le syndrome métabolique ou risque cardiométabolique désigne la présence chez un individu de plusieurs signes cliniques et biologiques qui démontrent le début de maladies cardiaques et de diabète de type II, sans que toutefois ces signes ne soient forcément ressentis par la personne atteinte. Il se caractérise par l'association de plusieurs manifestations, en particulier un périmètre abdominal important et/ou un taux élevé de triglycérides dans le sang et/ou une augmentation de l'intolérance au glucose (glycémie élevée) et/ou une insulinorésistance et/ou une hypertension artérielle et/ou un taux de HDL abaissé et/ou une augmentation du fibrinogène et/ou des adipocytokines inflammatoires : TNFa (« Tumor Necrosis Factor a » facteur de nécrose tumorale a) , IL6 (Interleukine 6), PAI-1 (« Plasminogen activator inhibitor-1 » inhibiteur de l'activateur plasminogène-1), CRP (« C- reactive protéin e protéine C réactive) ultrasensible, qui provoquent une baisse de l'adiponectine et de la sérotonine qui sont des hormones centrales dans ce type de dysfonctionnement.

Le risque d'anomalies métaboliques et cardiovasculaires est corrélé à une surcharge pondérale et dans la plupart des cas à une mauvaise hygiène de vie. Néanmoins, toutes les surcharges pondérales n'induisent pas nécessairement de risques vitaux pour la santé. En effet, les problèmes cardiométaboliques sont liés au gras viscéral, c'est-à-dire le gras profond autour de la taille, et au gras sous-cutané profond. La graisse sous-cutanée des deux premières couches, si elle est inesthétique, ne pose pas de problème de santé en soi. La graisse viscérale et la graisse de la couche profonde sous-cutanée, contiennent des macrophages très actifs d'un point de vue hormonal, qui entraînent des dysfonctionnements du foie, du pancréas et du système de régulation énergétique au niveau de la cellule, du cerveau et de l'intestin, ainsi que de nombreuses déficiences provoquées par l'inflammation légère et chronique de l'organisme qui est le problème central de ce type de maladies chroniques. Cette inflammation chronique est à l'origine de la formation de plaques de gras dans les vaisseaux, qui se déposent sur les parois (angine de poitrine et artérite des membres inférieurs) et finissent par se rompre (infarctus et AVC) par l'action d'une des adipocytokines de l'inflammation la CRPus (protéine réactive C ultra-sensible). En outre, les radicaux libres, de par la formation de leur déchets, gênent les échanges au niveau des cellules provoquant l'intolérance au glucose, une insulino résistance puis le diabète par un remodelage matriciel de la cellule.

Par ailleurs, le foie est particulièrement sensible au syndrome métabolique puisqu'il est le premier lieu de dépôt des triglycérides et avec l'augmentation du stockage se produit une stéatose hépatique qui peut évoluer en NAFLD (« Nonalcoholic Fatty Liver Disease » stéatose hépatique non alcoolique), NASH (« Nonalcoholic Steatohepatitis » stéatohépatite non alcoolique) avec une fibrose plus ou moins importante et évolutive vers la cirrhose et le cancer.

Il est donc nécessaire de trouver des solutions permettant de prévenir le risque cardiométabolique, en particulier des traitements permettant de prévenir la stéatose hépatique et de bloquer le passage du pré diabète en diabète de type II en faisant baisser la glycémie et en normalisant les facteurs de risque comme l'hyperlipidémie, l'hypertension, l'hyperglycémie et l'hyper insulinémie, pour retarder ou enrayer les maladies cardiovasculaires.

Les solutions existantes pour prévenir le risque cardiométabolique sont généralement limitées à l'application de régimes alimentaires. Or, aucun de tous les régimes proposés depuis l'apparition du risque cardiométabolique dans les années 1990, qu'ils soient équilibrés, hyperprotéinés, hyperglucidiques, hyperlipidiques, très restrictifs ou déséquilibrés, n'a résolu les problèmes spécifiques des dysfonctionnements et des particularités pathologiques de ce syndrome. Les diètes protéinées très restrictives aggravent même les dysfonctionnements métaboliques et provoquent des effets rebonds. Par ailleurs, les médicaments existants utilisés agissent sur une des conséquences du syndrome métabolique comme l'hyperglycémie, l'hypertension, l'hypertriglycérémie ou l'hypercholestérolémie, mais pas sur l'ensemble du syndrome métabolique et même parfois aggravent une autre composante du syndrome métabolique (comme par exemple les produits actuels à base de statines qui conduisent à une diabétogènèse).

Plus récemment, des produits diététiques destinés à diminuer le gras viscéral et sous-cutané profond ont été développés et utilisés pour la prévention du risque cardiométabolique. L'objectif de la présente invention est de proposer une solution différente agissant sur des voies spécifiques du syndrome métabolique, simple d'utilisation et efficace, qui soit capable de prévenir le risque cardiométabolique, de prévenir la stéatose hépatique et de traiter le pré diabète, mais également de traiter les maladies cardiovasculaires en général et de prévenir et traiter l'infertilité et la sous-fertilité chez l'homme et la femme.

Pour y répondre, la présente invention propose d'agir à la fois sur le taux d'adiponectine, de sérotonine et d'apporter des acides aminés et des biopeptides actifs de petite taille, avec une action au niveau cellulaire sur le cycle de l'énergie AMP (adénosine monophosphate) et ATP (adénosine triphosphate) à travers l'ensemble des cycles AMPK (« AMP-activated protein kinase »), MAPK (« Mitogen-activated protein kinase »), PPAR (« peroxisome proliferator activated receptors ») et SIRTl (sirtuin 1), et sur les cycles de l'inflammation et de l'insulinorésistance.

A cet effet, l'invention vise une composition adaptée pour une utilisation comme produit de santé à administration orale, en particulier comme produit de nutrition médicale ou médicament, comprenant un mélange de principes actifs constitué par au moins :

- un hydrolysat de lactosérum de poids moléculaire compris entre 200 et 5000 daltons,

- de l'alpha lactalbumine,

- au moins un régulateur des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et γ et/ou SIRTl, en particulier un mimétique ou agoniste des thiazolinediones, choisi parmi la famille des tocophérols et la vitamine B6 et la leucine et la famille des acides aminés branchés, et

- du calcium de lait,

- et éventuellement au moins un principe actif pharmaceutique régulateur des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et γ et/ou SIRTl, choisi parmi la metformine et les statines.

Avantageusement, une telle composition permet de diminuer la graisse viscérale, la graisse hépatique et la graisse sous-cutanée profonde en permettant notamment une augmentation du taux d'adiponectine et de sérotonine. Elle peut être utilisée comme produit de santé notamment en prévention du risque cardiométabolique et/ou de la stéatose hépatique et/ou en prévention et/ou traitement du pré diabète (en évitant le passage du pré diabète en diabète de type II), du diabète de type II, de maladies cardiovasculaires et/ou de l'infertilité et/ou sous-fertilité chez l'homme ou la femme en surpoids. Elle intervient dans la régulation du dysfonctionnement des cycles de l'énergie, de l'inflammation et de l'insulinorésistance.

Préférentiellement, elle est utilisée en complément d'un changement de mode vie impliquant notamment une alimentation particulière, une restriction calorique, la pratique d'une activité physique, la gestion du stress chronique et la gestion d'un état anxieux nécessitant une éducation thérapeutique du patient.

L'invention est à présent décrite en détails.

L'invention vise donc une composition adaptée pour une utilisation comme produit de santé à administration orale, comprenant un mélange de principes actifs constitué par au moins :

- un hydrolysat de lactosérum de poids moléculaire compris entre 200 et 5000 daltons,

- de l'alpha lactalbumine,

- au moins un régulateur des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et γ et/ou SIRT1, choisi parmi la famille des tocophérols, la vitamine B6, la leucine et la famille des acides aminés branchés, et

- du calcium de lait.

Selon une variante, la composition peut également contenir en plus au moins un principe actif pharmaceutique régulateur des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et γ et/ou

SIRT1, choisi parmi la metformine et les statines.

Par produit de santé au sens de l'invention, on entend tout produit agissant en faveur de la santé humaine, notamment un médicament ou un produit de nutrition médicale.

Par produit de nutrition médicale au sens de l'invention, on entend un aliment à vocation thérapeutique de prévention ou de traitement, utilisé seul ou associé à d'autres thérapies.

La composition selon l'invention est particulièrement adaptée aux personnes qui souhaitent perdre du gras viscéral, du gras hépatique et/ou du gras sous-cutané en particulier pour des raisons médicales de prévention primaire ou secondaire ou tertiaires des maladies cardiovasculaires, de la stéatose hépatique, du pré diabète, du diabète et/ou de l'infertilité et/ou sous-fertilité.

Par pré diabète on entend pré diabète de type II et ces termes sont utilisés indifféremment pour décrire la présente invention. De même, par diabète on entend diabète de type II et ces termes sont utilisés indifféremment pour décrire la présente invention

Par risque cardiométabolique on entend un syndrome qui regroupe au moins 3 facteurs de risque comme le tour de taille, la glycémie et tension artérielle, le HDL cholestérol , le tabagisme et l'hérédité. Ce syndrome métabolique amène à plusieurs pathologies qui sont en particulier : le diabète de type II, l'athérosclérose, la coronaropathie ischémique, la démence cérébrovasculaire, l'accident vasculaire cérébral, l'artériopathie oblitérante des membres inférieurs , l'infertilité métabolique, les maladies hépatiques : stéatose, fibrose, cirrhose.

Par hydrolysat de lactosérum au sens de l'invention on entend toute molécule ou mélange de molécules obtenu(e) à partir de lactosérum en particulier le lactosérum hydrolysé par un procédé comprenant une étape d'hydrolyse chimique ou d'hydrolyse enzymatique.

De façon particulièrement adaptée, il s'agit d'un hydrolysat peptidique. Il comprend préférentiellement au moins 75% de protéines ou de peptides, en poids de l'hydrolysat. L'hydrolysat de lactosérum a un poids moléculaire compris entre 200 et 5000 daltons. Préférentiellement au moins 55% du total des molécules de l'hydrolysat de lactosérum a un poids moléculaire inférieur ou égal à 1000 daltons.

Il convient de favoriser la taille la plus petite possible des molécules car elle permet de désenclaver les biopeptides actifs du lactosérum qui sont prisonniers des macro peptides. Cette petite taille permet aux molécules de passer le tractus digestif rapidement, entre 15 et 30 minutes, de façon intacte sans être enveloppées dans une masse qui sera coupée par les enzymes digestives de façon aléatoire.

L'hydrolysat de lactosérum est constitué essentiellement de petits peptides en particulier bi et tri-peptides.

La taille des molécules dans l'hydrolysat peut être modulée par microfiltration.

Très préférentiellement l'hydrolysat est obtenu avec une hydrolyse dont le taux est compris entre 15 et 35%. Le taux ne peut être supérieur, pour le moment, à 35% car au-dessus de 35% l'amertume est tellement prononcée qu'elle ne peut être maîtrisée et en outre la composition aurait plus d'acides aminés libres que de biopeptides actifs ce qui pourrait faire perdre de l'efficacité et la maîtrise du traitement.

L'alpha lactalbumine est un principe actif nutritionnel composant du lactosérum particulièrement riche en tryptophane et en acides aminés branchés.

Le calcium de lait est un calcium extrait du lait et qui conserve une action thérapeutique supérieure au calcium synthétique en raison de la présence rémanente de petits peptides bioactifs.

Par régulateur des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et γ et/ou SIRT1, on entend toute molécule ou mélange de molécules agissant sur au moins un des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1. Il peut s'agir :

d'un principe actif nutritionnel comme les tocophérols, la vitamine B6, la leucine ou les acides aminés branchés : la composition peut contenir un ou plusieurs tocophérol(s), ou de la vitamine B6, ou de la leucine, ou un ou plusieurs acide(s) aminé(s) branché(s), ou un mélange d'au moins deux de ces molécules

- d'un principe actif pharmaceutique comme la metformine et les statines : la composition peut comprendre de la metformine, ou une ou plusieurs statines, ou un mélange de metformine et de statine(s).

Le régulateur des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRT1 est préférentiellement un mimétique ou un agoniste des thiazolinediones.

Par mimétique des thiazolinediones, on entend une molécule ou mélange de molécules qui copie intégralement le mode d'action des thiazolinediones en raison de sa structure chimique similaire, mais autant que possible sans en avoir les inconvénients.

Par agoniste des thiazolinediones, on entend une molécule ou mélange de molécules qui agit de la même manière que les thiazolinediones, mais autant que possible sans en avoir les inconvénients.

Les thiazolinediones ont l'avantage d'agir notamment comme régulateur avec une action puissante des cycles PPARy et AMPK et indirectement sur SIRT1. Cette action mime une restriction calorique accompagnée d'une activité physique. Toutefois, les effets secondaires associés comme la prise de poids, les hépatites, la rétention hydrosoudée et l'augmentation du risque cardiaque par l'augmentation des cellules spumeuses, ont amené la suppression des autorisations de commercialisation des thiazolinediones dans de nombreux pays. Selon l'invention, le mimétique ou l'agoniste des thiazolinediones est choisi parmi la famille des tocophérols ou la vitamine B6 ou la leucine ou parmi la famille des acides aminés branchés. S'il s'agit du tocophérol, il doit s'agir préférentiellement d'un mélange de a et de γ tocophérol, encore plus préférentiellement dans des proportions de 75% pour le γ et de 25% pour l'a.

La composition selon l'invention peut contenir éventuellement un ou plusieurs principe(s) actif(s) pharmaceutique(s) activateur(s) des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et γ et/ou SIRTl, choisis parmi la metformine et le statines, notamment la simvastatine en raison de sa maniabilité, mais également l'atorvastatine, la pravastatine, la rosuvastatine, la fluvastatine ou la lovastatine ou un mélange d'au moins deux de ces statines. La quantité de principe(s) actif(s) pharmaceutique(s) régulateur(s) des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et Y et/ou SIRTl est de 200 à 700 mg pour la metformine et de 2.5 à 10 mg pour les statines, pour entre 20 et 40 g de composition sans excipients.

Les différents constituants de la composition agissent en synergie pour une action très efficace.

La composition selon l'invention est en particulier capable d'agir sur le niveau d'adiponectine.

L'adiponectine est une molécule produite en particulier par les adipocytes du tissu adipeux viscéral. Elle agit au niveau périphérique par deux récepteurs au travers desquels elle régule les cycles AMPK, MAPK, PPARa, PPARy, SIRTl et inhibe le signal N FKB.

Ces effets sont croisés puisque la sécrétion d'adiponectine est elle-même dépendante de plusieurs facteurs, dont AMPK, MAPK, PPAR et SIRTl : une déphosphorylation de ΓΑΜΡΚ, de MAPK, des PPAR et/ou de SIRTl entraîne une diminution de la sécrétion d'adiponectine. Le rôle de l'adiponectine est multiple, puisque notamment elle est capable de :

- supprimer les excès de ROS (espèces oxygénées réactives) et RNS (espèces nitrogénées réactives),

- augmenter l'oxyde nitrique NO à travers AMPK,

- diminuer l'expression de LPS (lipopolysaccharide) qui active les macrophages du tissu adipeux viscéral,

- diminuer l'inflammation en particulier de TNFa par la modulation du signal N FKB,

- pallier les conséquences de l'oxydation et réduire les effets de l'ischémie sur les tissus endommagés (en particulier dans l'infarctus du myocarde), - réguler la calcification des artères provoquée par la TNFa à travers AMPK,

- se corréler positivement avec le cholestérol HDL ( « High Density Lipoprotein » lipoprotéine de haute densité) mais négativement avec les triglycérides,

- réguler AMPK et MAPK et donc le ratio AMP/ ATP,

- agir sur une diminution de la stéatose hépatique,

- diminuer dans les vaisseaux l'adhésion plaquettaire et leur migration, et freiner la formation de cellules spumeuses,

- augmenter dans le muscle l'utilisation du glucose et la oxydation des acides gras, donc de prévenir l'état diabétique,

- diminuer dans le foie la glycogenèse et augmenter la oxydation des acides gras,

- se lier directement avec le microbiote pour sa forme HMV (« High Molecular Weight » poids moléculaire élevé).

Or, le niveau d'adiponectine est très bas chez les personnes présentant un risque cardiométabolique, mais également chez les obèses en insulino résistance, les diabétiques, les personnes avec une lipodystrophie, les personnes avec une stéatose hépatique, NAFLD, NASH, les personnes en hypertension et les personnes avec une coronopathie. L'adiponectine est déficiente en particulier en raison de l'augmentation des adipocytokines inflammatoires, notamment TNFa, qui agissent négativement à travers la transcription, la translation et le turnover d'AMPK, de MAPK, des PPAR et de SIRTl, provoquant leur baisse par déphosphorylation et donc une diminution de la sécrétion d'adiponectine.

La composition selon l'invention permet d'augmenter le taux d'adiponectine circulant et/ou de réguler sa sécrétion à long terme.

En particulier, la présence d'au moins un régulateur des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRTl, notamment un mimétique ou agoniste des thiazolinediones, permet d'activer AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et γ et/ou SIRTl et donc d'augmenter le niveau d'adiponectine.

Le calcium de lait permet également d'augmenter le taux d'adiponectine, en particulier d'adiponectine HMW.

Selon un autre aspect, la composition selon l'invention est capable d'agir sur le niveau de sérotonine.

La sérotonine est une hormone qui agit notamment sur l'humeur et la dépression, le stress, le sommeil, la prise alimentaire et le comportement alimentaire déviant comme les boulimies. Elle se trouve essentiellement dans l'intestin au niveau des cellules chromaffines, mais également dans les plaquettes et dans le cerveau.

Le précurseur de la sérotonine est le tryptophane qui se transforme en 5HTP et ensuite en 5HT, la sérotonine. Ses métabolites sont le 5-HIAA (5-hydroxy-indol-acétique), le 5-HTOL (5- hydroxy-tryptophol) et ses dérivés le N-acétyl-5HT et la mélatonine.

Seul le tryptophane circulant libre, qui ne représente que 1% du tryptophane, est capable de passer la barrière encéphalique. De plus, pour passer la barrière encéphalique, le tryptophane est en compétition avec les acides aminés branchés et aromatiques, c'est-à-dire les neutres, le seuil physiologique du rapport tryptophane sur ces acides aminés neutres étant de 6%. Au niveau du cerveau, l'hémi vie de la sérotonine est de quelques minutes. Il est donc nécessaire d'avoir une grande quantité de tryptophane plasmatique pour permettre un passage régulier de la barrière et assurer au cerveau la quantité nécessaire de sérotonine. Au niveau de l'intestin la sérotonine est abondante (80% de la production totale) et active la protéine GLP1 qui communique directement avec le cerveau pour enclencher la satiété. Il existe ainsi deux systèmes qui déterminent au niveau cérébral la satiété et le rassasiement.

Le syndrome métabolique et le surpoids abdominal entraînent une déficience en sérotonine. C'est l'inflammation des adipocytokines qui entraîne la dégradation de la sérotonine en 5HIAA au niveau du foie. En effet l'inflammation privilégie la voie kynurénique.

La composition selon l'invention permet d'augmenter le taux de sérotonine en particulier grâce au tryptophane apporté notamment par l'hydrolysat de lactosérum et l'alpha lactalbumine, mais aussi par la baisse de l'inflammation. Le tryptophane doit préférentiellement représenter entre 6 et 9%, encore plus préférentiellement environ 7% en poids des acides aminés neutres présents dans la composition. Cette proportion particulière permet d'assurer qu'une quantité adaptée de tryptophane puisse traverser la barrière encéphalique pour être transformée en sérotonine. L'apport journalier de tryptophane par la composition selon l'invention est préférentiellement, pour les personnes en syndrome métabolique ou en stade de pré diabète, d'au moins 0,5g, préférentiellement de 0.5 à 0,8 g. Cette augmentation du taux de sérotonine, en plus de son effet direct notamment sur la sensation de satiété, joue également en faveur d'une augmentation du taux d'adiponectine. En effet, les métabolites de la sérotonine agissent comme des agonistes de PPARy et donc stimulent la sécrétion d'adiponectine. Par ailleurs, des résultats d'essais menés avec l'hydrolysat de lactosérum selon l'invention sur le tissu adipeux blanc, ont montré que le cycle de l'énergie était activé par la consommation accrue d'oxygène de 63% et que la lipolyse des adipocytes était accéléré par la libération du glycérol (20%) et enfin que la transformation des pré adipocytes en adipocytes était freinée par la modulation de MCP1.

Enfin, la composition selon l'invention permet d'apporter une quantité importante d'acides aminés de qualité, en particulier de leucine et d'isoleucine, en plus du tryptophane déjà mentionné.

La leucine est notamment capable d'agir sur SIRT1, AMPK et PPARy et permet donc une augmentation de l'adiponectine. De plus, l'hydroxybutirate, métabolite actif de la leucine, régule la β-oxydation des lipides à travers AMPK et SIRT1. Selon l'invention la leucine peut provenir de l'hydrolysat de lactosérum et de l'alpha lactalbumine, et elle peut aussi être utilisée seule, comme régulateur des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et γ et/ou SIRT1.

L'isoleucine quant à elle induit une baisse de la glycémie en augmentant l'utilisation de glucose à travers AMPK notamment.

Dans la composition, le rapport du poids de leucine/acides aminés totaux de la composition est préférentiellement compris entre 10 et 15%, le rapport en poids de leucine/acides aminés neutres de la composition est préférentiellement compris entre 30 et 40%, et le rapport en poids de leucine/acides branchés de la composition est préférentiellement compris entre 45 et 55%. L'apport journalier de leucine par la composition selon l'invention est préférentiellement d'au moins 5g.

Par ailleurs, dans la composition, le rapport en poids d'isoleucine/acides aminés totaux de la composition est préférentiellement compris entre 5 et 10%, le rapport en poids d'isoleucine/acides aminés neutres de la composition est préférentiellement compris entre 15 et 25%, et le rapport en poids d'isoleucine/acides branchés de la composition est préférentiellement compris entre 20 et 30%. L'apport journalier d'isoleucine par la composition selon l'invention est préférentiellement d'au moins 2,5 g.

Le tryptophane, la leucine et l'isoleucine sont contenus dans l'hydrolysat de lactosérum particulier utilisé et dans l'alpha lactalbumine. Le choix de ces deux composés est essentiel pour l'effet de la composition. Tout d'abord, selon l'invention, les protéines laitières de lactosérum sont plus adaptées que les protéines végétales qui possèdent moins d'acides aminés branchés ou que les acides aminés de fermentation de biotechnologie qui ont une activité inférieure à celle des acides aminés de lactosérum en raison de l'absence des biopeptides actifs. De même la forme du lactosérum est importante ca r la digestibilité et donc la disponibilité des acides aminés est différente et joue sur la chronobiologie de la prise selon que l'on utilise du concentrât, de l'isolât ou de l'hydrolysat. Les meilleurs effets pour répondre à l'objectif de l'invention sont obtenus avec un hydrolysat contenant des petites molécules, en particulier des bi et tri peptides qui mettent en exergue les biopeptides du lactosérum. Les molécules de l'hydrolysat doivent avoir une taille comprise entre 200 et 5000 daltons qui représentent l'optimum de présence de biopeptides de lactosérum qui sont désenclavés des macro peptides. Pour une efficacité encore optimisée au moins 55% du total des molécules de l'hydrolysat de lactosérum a un poids moléculaire inférieur ou égal à 1000 daltons ce qui correspond à un peptide de 6 acides aminés maximum. Pour obtenir des molécules aussi petites, il est nécessaire d'avoir recours à une hydrolyse du lactosérum avec une degré d'hydrolyse compris entre 15% et 35%.

La présence d'alpha lactalbumine est nécessaire dans la composition selon l'invention, car l'utilisation d'un hydrolysat de lactosérum seul, même d'excellente qualité, ne suffit pas à apporter les proportions et les quantités nécessaires en certains acides aminés, en particulier en tryptophane, leucine et isoleucine. De plus l'alpha lactalbumine, comme le calcium de lait, permettent d'atténuer l'amertume du lactosérum, en particulier dans le cas d'une hydrolyse avec un taux compris entre 15% et 35% qui augmente cette amertume. L'alpha lactalbumine est, très préférentiellement, présente en une proportion inférieure ou égale à 50% en poids par rapport au lactosérum. Le ratio en poids de protéines entre l'alpha lactalbumine et l'hydrolysat est compris entre 50/50 et 30/70.

Le mélange hydrolysat de lactosérum et d'alpha lactalbumine de la composition selon l'invention doit donc préférentiellement contenir au moins du tryptophane, de la leucine et de l'isoleucine. Encore plus préférentiellement il contient également de la glutamine et de l'arginine.

La présence de glutamine ou d'acide glutamique permet de réduire l'hyperperméabilité de la barrière intestinale. L'hyperperméabilité de la barrière intestinale, à travers le passage des LPS, est impliquée dans l'activation du signal N FKB et donc dans la baisse de l'adiponectine et surtout l'augmentation des adipocytokines inflammatoires comme IL6 et TNFa. L'action de la glutamine ou de l'acide glutamique est renforcée par la présence de leucine et d'arginine. Préférentiellement la glutamine et/ou l'acide glutamique représentent plus de 150% du poids de la leucine présente dans la composition. De même si l'arginine est également présente, la glutamine et/ou l'acide glutamique représentent préférentiellement en poids au moins 7 fois l'arginine.

La composition peut également contenir d'autres acides aminés comme la valine, la phénylalanine ou la tyrosine notamment.

En plus du mélange d'hydrolysat, d'alpha lactalbumine, d'un ou plusieurs régulateur(s) des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et γ et/ou SIRT1 et du calcium de lait, le mélange de principes actifs de la composition selon l'invention peut comprendre un ou plusieurs éléments ajoutés librement choisis notamment parmi la vitamine B9 et la vitamine D.

De même, la composition peut contenir des acides gras essentiels, notamment des omégas 3. Préférentiellement, il s'agit d'omégas 3 d'origine végétale ALA (acide alpha-linolénique), avec une proportion élevée d'EPA (acide eicosapentaénoïque) ou encore directement d'EPA purifié.

La présence éventuelle de metformine a l'avantage d'agir à travers AMPK pour inhiber la glycogenèse hépatique, et améliore le dysfonctionnement endothélial, mais elle est associée à de nombreux effets secondaires qui perturbent le traitement, comme des nausées et des vomissements et dans le pire des cas une acidose lactique. Ces intolérances peuvent être provoquées notamment par une insuffisance rénale mais aussi par la mutation du gène transporteur OCT1 qui provoque une saturation de metformine avec des concentrations de 30 ± 19 ng/ml alors que les doses journalières du médicament étaient normales de 1 à 3g/jour. La présence des autres constituants de la composition selon l'invention permet de pouvoir baisser les doses d'activateur des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et γ et/ou SIRT1, en particulier de metformine tout en conservant la même activité mais sans effets secondaires. La dose journalière de metformine dans la composition selon l'invention est inférieure ou égale à lg, préférentiellement comprise entre 500 mg et lg.

Selon une variante, la composition peut aussi contenir des constituants supplémentaires connus pour améliorer l'adaptation des cycles AMPK, MAPK, PPAR et SIRT1 tels que le zinc, le chrome, la curcumine, le SOD, la catalase, le glutathion, le resvératrol et/ou des anthocyanes. La curcumine, à faible dose pour ne pas atteindre son seuil pro-oxydant, permet de réduire l'hyperperméabilité de la barrière intestinale comme la glutamine. Le SOD, la catalase et le glutathion, par leur puissant rôle antioxydant, s'attaque aux ROS et module indirectement le signal N FKB de l'inflammation et participent donc à une augmentation de la sécrétion d'adiponectine. Le SOD agit également sur la prévention de la β-oxydation du LDL. Le resvératrol, les anthocyanes et la curcumine agissent au niveau de PPAR et AM PK.

Les différents constituants de la composition selon l'invention agissent en synergie pour procurer des effets surprenants particulièrement adaptés à la prévention du risque cardiométabolique et de la stéatose hépatique et au traitement de l'état de pré diabète. Selon un mode de réalisation préféré, le mélange de principes actifs de la composition selon l'invention comprend au moins :

- entre 40 et 60% d'hydrolysat de lactosérum de poids moléculaire compris entre 200 et 5000 daltons,

- entre 38 et 55% d'alpha lactalbumine,

- entre 5 et 30 mg, préférentiellement entre 5 et 15 mg, d'au moins un régulateur nutritionnel des cycles AM PK et/ou MAPK et/ou PPAR a et γ et/ou SI RT1 choisi parmi la famille des tocophérols, la vitamine B6, la leucine, la famille des acides aminés branchés, pour entre 25 et 40 g de composition sans excipients,

- éventuellement un ou plusieurs principe(s) actif(s) pharmaceutique(s) régulateur(s) des cycles AM PK et/ou MAPK et/ou PPAR a et γ et/ou SI RT1 choisi(s) parmi la metformine et les statines,

- entre 1 et 3% de calcium de lait.

les pourcentages étant donnés en poids de matière sèche de la totalité des principes actifs présents de la composition (en dehors des éventuels excipients).

La composition peut également contenir des éléments ajoutés librement, tels que des vitamines et des minéraux, qui viennent s'ajouter aux constituants natifs de l'hydrolysat, de l'alpha lactalbumine, du ou des régulateurs des cycles AM PK et/ou MAPK et/ou PPAR a et γ et/ou SI RT1.

La composition selon l'invention est préférentiellement constituée par au moins :

1 à 3% de tryptophane,

12 à 20 % d'acides aminés branchés, 6 à 10 % d'acides aminés aromatiques,

10 et 20% de glutamine ou d'acide glutamique,

1,6 à 3% d'arginine,

1,2 à 3% de calcium de lait,

- 0,2 à l% d'EPA,

1 à 2 mg de vitamine B6 pour 30g de composition sans excipients,

1 à 3 μg de vitamine D pour 30g de composition sans excipients,

75 à 150 μg de vitamine B9 pour 30g de composition sans excipients, 5 à 15 mg de vitamine E pour 30g de composition sans excipients.

les pourcentages étant donnés en poids de matière sèche de la totalité des principes actifs présents de la composition (en dehors des éventuels excipients), une partie des constituants provenant de l'hydrolysat, de l'alpha lactalbumine, du ou des régulateurs des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et γ et/ou SIRTl et du calcium de lait et le reste étant ajouté librement sous forme de vitamines, minéraux et acides gras.

Selon un autre mode de réalisation préféré, le mélange de principes actifs de la composition selon l'invention comprend au moins :

- entre 40 et 60% d'hydrolysat de lactosérum de poids moléculaire compris entre 200 et 5000 daltons,

- entre 38 et 55% d'alpha lactalbumine,

- entre 250 et 500 mg de principe(s) actif(s) pharmaceutique(s) activateur(s) des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et γ et/ou SIRTl choisis parmi la metformine et les statines, pour entre 20 et 40 g de composition de composition sans excipients, et

- entre 5 et 30mg, préférentiellement entre 5 et 15mg, d'au moins un régulateur nutritionnel des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et γ et/ou

SIRTl choisi parmi la famille des tocophérols, la vitamine B6, la leucine, la famille des acides aminés branchés, pour entre 20 et 40 g de composition de composition sans excipients, et

- entre 1 et 3% de calcium de lait,

les pourcentages étant donnés en poids de matière sèche de la totalité des principes actifs présents de la composition (en dehors des éventuels excipients). La composition peut également contenir des éléments ajoutés librement, tels que des vitamines et des minéraux, qui viennent s'ajouter aux constituants natifs de l'hydrolysat, de l'alpha lactalbumine, du ou des régulateurs des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et γ et/ou SIRTl.

La composition selon l'invention peut être constituée par au moins :

1 à 3% de tryptophane,

12 à 20 % d'acides aminés branchés,

6 à 10 % d'acides aminés aromatiques,

10 et 20% de glutamine ou d'acide glutamique,

- 1,6 à 3% d'arginine,

1,2 à 3% de calcium de lait,

- 0,2 à l% d'EPA,

0,8 à 2% de metformine,

1 à 2 mg de vitamine B6 pour 30g de composition sans excipients,

- 1 à 3 μg de vitamine D pour 30g de composition sans excipients,

75 à 150 μg de vitamine B9 pour 30g de composition sans excipients, 5 à 15 mg de vitamine E pour 30g de composition sans excipients, les pourcentages étant donnés en poids de matière sèche de la totalité des principes actifs présents de la composition (en dehors des éventuels excipients), une partie des constituants provenant de l'hydrolysat, de l'alpha lactalbumine, du ou des activateurs des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et γ et/ou SIRTl, du ou des régulateurs des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et γ et/ou SIRTl et du calcium de lait et le reste étant ajouté librement sous forme de vitamines et minéraux et acides gras.

Les acides aminés branchés des variantes de compositions ci-dessus sont constitués de leucine, d'isoleucine et de valine, préférentiellement de :

- 7 à 10% de leucine,

- 4 à 8% d'isoleucine, et

- 3 à 6% de valine,

et les acides aminés aromatiques de tryptophane, de phénylalanine et de tyrosine, préférentiellement de :

- 1 à 3% de tryptophane,

- de 2 à 6% de phénylalanine, et - de 2 à 4% de tyrosine.

La composition selon l'invention peut être obtenue par un procédé tel que décrit en suivant :

- obtention d'un premier mélange par mélange des constituants dans l'ordre suivant : hydrolysat de lactosérum, alpha lactalbumine et calcium de lait ; le pH doit être aux alentours de 7 et stabilisé à ce niveau,

- ajout au premier mélange du ou des régulateurs des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et y et/ou SIRTl (régulateur(s) nutritionnel(s) et éventuellement principe(s) actif(s) pharmaceutique(s) régulateur(s)), et éventuellement des vitamines, minéraux et acides gras supplémentaires.

La composition peut être additionnée d'excipients et charges classiques connues de l'homme du métier.

On obtient ainsi une poudre qui peut être transformée en comprimé ou liquide, ou bien utilisée dans sa forme poudre en sachets, sticks, bidons ou gélules par exemple. Préférentiellement, elle se présente sous forme de poudre ou granules conditionnée dans un sachet à diluer dans l'eau. Elle peut aussi se présenter sous forme de boisson prête à l'emploi, de barres alimentaires ou extrudés.

La composition selon l'invention, lorsqu'elle est administrée par voie orale en quantité suffisante, permet en particulier :

de prévenir le risque cardiométabolique

- de prévenir la stéatose hépatique

de traiter et/ou prévenir le pré diabète ou le diabète, de traiter et/ou prévenir les maladies cardiométaboliques de traiter et/ou prévenir l'infertilité et/ou la sous-fertilité des hommes et femmes en surpoids.

Les différents constituants de la composition selon l'invention permettent notamment d'augmenter la sécrétion d'adiponectine et de sérotonine, de diminuer les adipocytokines inflammatoires et l'insulinorésistance pour une action sur la perte du gras viscéral, du gras hépatique et du gras sous-cutané profond.

Avantageusement elle agit comme coupe-faim et procure une sensation de satiété grâce à l'augmentation du taux de sérotonine, et par l'action des acides aminés branchés et du calcium de lait. La composition selon l'invention permet également de perdre durablement du gras viscéral en particulier grâce :

- à l'augmentation du taux de sérotonine notamment par l'apport de tryptophane, qui régule la satiété, directement au niveau cérébral ou indirectement dans l'intestin par la modulation de la sécrétion de GLP1 et CCK .

- à l'augmentation du taux d'adiponectine

- à la diminution l'inflammation par une régulation du signal N FKB des macrophages. De plus, elle peut diminuer le tour de taille, tout en maintenant la masse maigre notamment par l'apport d'acides aminés branchés.

La composition selon l'invention est également capable d'agir sur de nombreux autres facteurs du risque cardiométabolique. En particulier, elle est capable de réduire le stress, de normaliser la tension artérielle, de diminuer l'inflammation IL6 , TNFa, PAI-1 et CRP ultrasensible, de limiter la coagulation (fibrinogène), de réguler le cholestérol et les triglycérides, de diminuer la glycémie et la glycémie post prandiale, l'insulinémie et d'une manière plus générale de réguler les cycles de l'énergie de la cellule par la régulation du ratio APM/TP à travers les cycles AMPK, MAPK, PPAR a et γ et SIRT1.

L'invention vise donc la composition telle que décrite précédemment pour son application comme produit de santé, en particulier comme médicament ou comme produit de nutrition médicale à administration orale pour la prévention du risque cardiométabolique et/ou pour la prévention de la stéatose hépatique et/ou pour la prévention et/ou le traitement de l'état de pré diabète de type II (et lutter ainsi contre l'apparition de diabète de type II), du diabète de type II, de maladies cardiométaboliques et/ou de l'infertilité et/ou la sous-fertilité chez l'être humain.

En particulier, la composition selon l'invention peut être utilisée comme produit de santé pour diminuer la graisse viscérale et le gras sous-cutané profond chez les personnes en surcharge pondérale.

Le produit de santé peut spécifiquement être utilisé pour diminuer la graisse viscérale et le gras sous-cutané profond chez les personnes en surcharge pondérale et/ou pour diminuer le tour de taille et/ou réduire le stress et/ou normaliser la tension artérielle et/ou limiter l'oxydation et/ou diminuer l'inflammation CRP ultrasensible et/ou limiter la coagulation et/ou réguler le cholestérol et les triglycérides et/ou diminuer la glycémie et la glycémie post prandiale et/ou l'insulinémie et/ou diminuer l'hypersensibilité de la barrière intestinale et/ou rééquilibrer la flore intestinale et/ou lutter contre le diabète de type II.

La dose journalière de composition selon l'invention (dose de mélange de principes actifs sans les excipients) est préférentiellement comprise entre 40 et 80 g, encore plus préférentiellement en deux prises comprises entre 20 et 40 g réparties un moment (généralement 1 heure) avant le déjeuner et l'autre avant le dîner.

Avantageusement, la biodisponibilité dans l'organisme des acides aminés, peptides et protéines présents dans la composition est comprise entre 10 et 30 minutes, ce qui permet une action rapide pour déclencher la satiété de façon à limiter la quantité de nourriture à prendre lors du repas suivant .

En outre, la présence de calcium de lait, avec l'alpha lactalbumine, permettent d'améliorer la palabilité du produit diététique selon l'invention en masquant notamment le goût amer de l'hydrolysat de lactosérum, de sorte qu'ils participent à supprimer le risque que les personnes cessent de le consommer pour des raisons de goût et abandonnent leur régime avant son terme.

La combinaison des acides gras, en particulier de l'EPA, avec le calcium de lait et le mélange d'acides aminés particulier selon l'invention et des biopeptides libérés, permet également de ralentir la transformation des préadipocytes en adipocytes viscéraux par régulation de MCP-1 (« Monocyte chimoattractant protein 1 »), de limiter l'action des macrophages du tissu adipeux viscéral et d'accélérer la lipolyse des adipocytes viscéraux.

L'invention permet également :

- de prévenir la formation et la rupture des plaques d'athérome notamment en diminuant significativement la sécrétion des adipocytokines inflammatoires, de sorte à prévenir les accidents cardiovasculaires,

- de limiter le risque diabétique, notamment en faisant diminuer l'insulinorésistance qui se traduit par la baisse de l'insulinémie et et de HOMA β, HOMA S et HOMA -IR et et en faisant baisser la glycémie par une meilleure utilisation du glucose dans les muscles

- de combattre le stress chronique à la fois au niveau de l'adaptation de la personne au stress et du contrôle du cortisol.

La composition peut donc être utilisée comme produit de santé à administration orale, agissant :

- en régulant la β-oxydation des lipides, et/ou - en augmentant l'utilisation de glucose par l'organisme, et/ou

- en diminuant l'insulino résistance et/ou

- en réduisant l'hyperperméabilité de la barrière intestinale, et/ou

- en ralentissant la transformation des préadipocytes en adipocytes viscéraux par régulation de MCP-1, et/ou

- en régulant l'action des macrophages du tissu adipeux viscéral, et/ou

- en régulant l'inflammation des tissus adipeux et/ou

- en accélérant la lipolyse des adipocytes viscéraux, et/ou

- en prévenant la formation et la rupture des plaques d'athérome, et/ou

- en facilitant les échanges de glucose et de cholestérol et en améliorant le fonctionnement des récepteurs de leptine, insuline et triglycérides, et/ou

- en déclenchant l'effet de satiété.

La composition selon l'invention, notamment la variante contenant de la metformine et/ou des statines, peut être utilisée en particulier comme médicament pour le traitement du syndrome métabolique et la prévention et/ou le traitement de maladies cardiométaboliques. En effet, une telle composition permet de traiter le syndrome métabolique en diminuant la graisse viscérale, la graisse hépatique et la graisse sous- cutanée profonde en permettant notamment une augmentation du taux d'adiponectine et de sérotonine. En particulier, la présence combinée d'au moins un principe actif pharmaceutique activateur des cycles AMPK, MAPK, PPAR a et γ et/ou SIRT1, et d'au moins un régulateur nutritionnel des cycles AMPK, MAPK, PPAR a et γ et/ou SIRT1, permet d'activer AMPK, MAPK, PPARa, PPARy et/ou SIRT1 et donc d'augmenter le niveau d'adiponectine.

La composition selon l'invention peut être utilisée comme produit de santé, notamment comme médicament en prévention et traitement primaire, secondaire et tertiaire des maladies cardiométaboliques. En particulier elle peut être utilisée pour lutter contre les facteurs de risques cardiométaboliques mais aussi les maladies cardiométaboliques notamment :

- les maladies cardiovasculaires comme l'hypertension, l'artérite des membres inférieurs, les maladies coronariennes, les séquelles d'infarctus ou d'ictus cérébral,

- l'hyperglycémie et l'insulino résistance,

- le pré diabète de type II, - le diabète de type II,

- l'hyperlipidémie, et en particulier l'hyperlipidémie du diabète de type II,

- la stéatose hépatique

- l'infertilité et/ou la sous fertilité métaboliques de l'homme et de la femme,

La variante de composition contenant de la metformine et/ou une ou plusieurs statine(s) permet de faire jouer en synergie les effets pharmacologiques du ou des principe(s) actif(s) pharmaceutique(s) et les mêmes effets des principes actifs nutritionnels tels que les acides aminés et les biopeptides actifs de petite taille contenu dans Γ hydrolysat de lactosérum et l'alpha lactalbumine de même que les régulateurs nutritionnels des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et γ et/ou SIRT1, et calcium de lait. La composition selon l'invention permet ainsi de conserver et même d'augmenter l'efficacité du traitement en diminuant les doses du ou des principes actifs pharmaceutiques afin de minimiser ou annuler leurs effets secondaires indésirables.

En effet, les principes actifs pharmaceutiques activateurs des cycles AMPK, MAPK, PPAR a et y et/ou SIRT1, comme la metformine, sont connus pour augmenter le taux d'adiponectine, mais à des doses provoquant des effets indésirables importants, notamment des myalgies musculaires pour les statines et des manifestations qui vont du simple embarras gastrique à de l'acidose lactique qui peut être fatale, en passant par la nausée et les vomissements pour la metformine.

La composition selon l'invention, notamment la variante contenant de la metformine et/ou une ou plusieurs statine(s), permet également d'améliorer la fertilité chez l'homme et la femme en surpoids, en particulier chez les personnes présentant un risque cardiométabolique, en augmentant notamment le taux d'adiponectine, de diminuer les adipocytokines inflammatoires et l'insulino résistance qui sont les facteurs déclenchant de cette infertilité et/ou sous fertilité en particulier le syndrome des ovaires polykistiques chez la femme et la quantité et qualité du sperme chez l'homme.

La composition permet le traitement de l'infertilité et de la sous fertilité en général, en particulier de l'infertilité ou de la sous-fertilité chez l'homme ou la femme présentant une baisse de son taux d'adiponectine et/ou une augmentation des adipocytokines inflammatoires et de l'insulinémie.

L'invention vise spécifiquement l'utilisation de la composition comme médicament pour le traitement de l'infertilité ou de la sous-fertilité chez l'homme ou la femme présentant : - un tour de taille en dehors des normes IDF 2005 (80/94 cm), et/ou

- une insulinorésistance ou un diabète de type II, et/ou

- une dyslipidémie, et/ou

- une inflammation chronique de bas grade, et/ou

- une stéatose hépatique, et/ou

- un état anxieux ou dépressif.

La composition peut être utilisée notamment :

• chez la femme :

pour lutter contre le syndrome des ovaires polykistiques et/ou l'oligoménorrhée et/ou l'aménorrhée et/ou l'hyperandrogénisme,

pour permettre une reprise de l'ovulation et/ou pour améliorer la folliculogénèse et/ou pour prévenir des fausses couches spontanées.

• chez l'homme :

pour lutter contre un dysfonctionnement érectile,

- pour améliorer une oligozoospermie et/ou une asthénozoospermie,

pour améliorer la quantité et la mobilité des spermatozoïdes.

La composition selon l'invention est particulièrement adaptée pour le traitement de l'infertilité métabolique ou de la sous-fertilité métabolique.

Par infertilité métabolique ou sous-fertilité métabolique au sens de l'invention, en entend une infertilité ou une sous-fertilité donc la cause est un dysfonctionnement métabolique qui se traduit par un syndrome métabolique en particulier un tour de taille au-dessus des normes internationales et/ou une insulino résistance ou un diabète de type II et/ou une dyslipidémie et/ou une stéatose hépatique et/ou une inflammation chronique de bas grade et/ou un état anxieux ou dépressif. Cette infertilité métabolique se traduit cliniquement par des ovaires polykistiques, une endométriose, une anovulation, une dysovulation, une oligozoospermie, une asthénozoospermie ou un dysfonctionnement érectile.

Les différents constituants de la composition agissent en synergie pour une action très efficace sur l'amélioration de la fertilité chez l'homme ou la femme, en particulier chez l'homme ou la femme présentant un syndrome métabolique.

La composition selon l'invention est en particulier capable d'agir sur le niveau d'adiponectine, l'inflammation et l'insulinémie. Or, le niveau d'adiponectine est généralement très bas chez les personnes infertiles alors que le taux de CRPus et TNFa sont élevés ou une insulinémie élevés, notamment chez les personnes avec des ovaires polykistiques, une endométriose, une oligozoospermie, une asthénozoospermie ou un dysfonctionnement érectile. En effet, la perturbation des niveaux d'adiponectine ou de son mécanisme d'action engendré par l'inflammation est associée à une perturbation de la fertilité et de la fécondité. En effet, la régulation des adipocytokines est essentielle au maintien de l'intégrité de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien, à l'ovulation, à la réussite de la nidification et du déroulement de la grossesse. L'adiponectine est liée positivement avec la SHBG et négativement avec la testostérone et le TNFa. En outre, le système reproductif est couplé avec l'équilibre énergétique. Ainsi, l'AMPK et le PPAR a et γ jouent un rôle prépondérant en intervenant dans la régulation du fonctionnement ovarien chez la femme, car ils régulent la stéroïdogenèse des cellules de la granulosa et la maturation ovocytaire. Certaines hormones impliquées dans le métabolisme utilisent l'AMPK comme molécule signal pour transmettre leurs effets centraux et ovariens sur la fonction de reproduction. Un dérèglement de ce système est à l'origine de pathologies comme le syndrome des ovaires polykistiques et l'endométriose.

L'augmentation du taux d'adiponectine et la baisse de l'inflammation et de l'insulino résistance permet par le jeu des cycles AMPK, MAPK, PPAR et SIRT1 :

- chez les femmes, une régulation de l'ovulation ou une meilleure réponse aux traitements de stimulation de l'ovulation,

- chez les hommes, une amélioration de la fonction érectile ou une augmentation de la quantité et une meilleure mobilité des spermatozoïdes,

- une action sur la testostérone : une diminution chez les femmes en ovaires polykistiques et une augmentation chez les hommes en sous-fertilité ou infertilité métabolique.

L'augmentation du taux d'adiponectine et la baisse de l'inflammation et de l'insulino résistance permet ainsi avantageusement :

de traiter les ovaires polykistiques, l'anovulation et dysovulation à travers l'augmentation de la phosphorylation de l'AMPK,

de traiter l'endométriose à travers le MAPK,

- de traiter l'oligozoospermie et l'asthénozoospermie par une action sur les testicules à travers PPARy,

de traiter le dysfonctionnement érectile à travers PPARy et NO. Par ailleurs, la composition selon l'invention est capable d'agir sur le niveau de sérotonine. Or, les femmes présentant un syndrome des ovaires polykistiques ont également un niveau bas de sérotonine. Les hommes en infertilité en raison d'un syndrome métabolique ou d'un diabète ou qui ont un dysfonctionnement érectile continu peuvent avoir un taux de sérotonine bas inférieur à 80 ng/ml responsable d'une oligospermie.

La présence éventuellement de sélénium et de zinc agissent directement sur l'activation d'AMPK et améliorent le taux de testostérone insuffisant 6000ng/l pour l'homme et 200 ng/l pour la femme.

Enfin, la composition selon l'invention, notamment la variante de composition comprenant la metformine et/ou une ou plusieurs statine(s), peut être utilisée spécifiquement comme produit de santé, en particulier comme médicament, pour la prévention de l'athérosclérose. L'athérosclérose est caractérisée par un dépôt de lipides sur l'intima des artères formant un noyau qui se remplit de fibres de dépôts de lipides, de cellules spumeuses et enfin de macrophages qui font sécréter des adipocytokines. La phase ultime est la calcification de la plaque d'athérome. La genèse de l'athérosclérose est la même que celle du syndrome métabolique ; il s'agit d'un excès de cholestérol, de triglycérides, d'hypertension, d'obésité abdominale, de diabète de type II, de tabagie, de stress chronique, de sédentarité et de pollution et enfin d'antécédents familiaux. Il y a donc une grande similitude entre l'athérosclérose et le syndrome métabolique, bien que la conséquence de l'athérosclérose puisse être une seule dyslipidémie liée à l'inflammation.

Le niveau d'adiponectine est très bas et les taux d'inflammation et d'insulinémie élevés chez les personnes souffrant d'athérosclérose. L'adiponectine est déficiente en particulier en raison de l'augmentation des adipocytokines inflammatoires, notamment TNFa, qui agissent négativement à travers la transcription, la translation et le turnover d'AMPK, de MAPK, des PPAR et de SIRT1, provoquant leur baisse par déphosphorylation et donc une diminution de la sécrétion d'adiponectine.

La composition selon l'invention permet d'augmenter le taux d'adiponectine circulant et/ou de réguler sa sécrétion à long terme.

Par ailleurs, dans l'athérosclérose la composition selon l'invention est capable d'agir sur le niveau de sérotonine.

L'invention permet également : - de prévenir la formation et la rupture des plaques d'athérome notamment en diminuant significativement la sécrétion des adipocytokines inflammatoires, en particulier la CRP us, de sorte à prévenir les accidents cardiovasculaires,

- de limiter le risque diabétique, notamment en restaurant l'élasticité de la membrane cellulaire par le remodelage matriciel, ce qui facilite les échanges de glucose et de cholestérol et améliore le fonctionnement des récepteurs de leptine, insuline et triglycérides, et

- de combattre le stress chronique à la fois au niveau de l'adaptation de la personne au stress et du contrôle du cortisol.

La composition selon l'invention, quelle que soit sa variante, peut donc être utilisée comme produit de santé pour différentes applications thérapeutiques.

La composition comprenant un mélange de principes actifs constitué par au moins :

- un hydrolysat de lactosérum de poids moléculaire compris entre 200 et 5000 daltons,

- de l'alpha lactalbumine,

- au moins un régulateur des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et γ et/ou SIRT1, choisi parmi la famille des tocophérols, la vitamine B6, la leucine et la famille des acides aminés branchés, et

- du calcium de lait,

peut être utilisée préférentiellement pour prévenir le risque cardiométabolique, prévenir la stéatose hépatique et/ou traiter le pré diabète et le diabète de type II, en particulier comme produit de nutrition médicale.

La composition comprenant un mélange de principes actifs constitué par au moins :

- un hydrolysat de lactosérum de poids moléculaire compris entre 200 et 5000 daltons,

- de l'alpha lactalbumine,

- au moins un activateur des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et γ et/ou SIRT1, choisi parmi metformine et les statines,

- au moins un régulateur des cycles AMPK et/ou MAPK et/ou PPAR a et γ et/ou SIRT1, choisi parmi la famille des tocophérols et/ou la vitamine B6, du calcium de lait, peut être utilisée préférentiellement pour prévenir le risque cardiométabolique, prévenir et/ou traiter la stéatose hépatique et/ou prévenir et/ou traiter le pré diabète et le diabète de type II, prévenir et/ou traiter les maladies cardiovasculaires, prévenir et/ou traiter l'infertilité ou la sous-fertilité, prévenir l'athérosclérose, en particulier comme médicament. L'invention est à présent illustrée par des exemples non limitatifs de compositions se présentant sous forme d'une poudre de 40 g (principes actifs et excipients) conditionnée dans un sachet, adaptées pour une utilisation comme produit de santé.

Exemple 1 de composition, et utilisation pour la prévention du risque cardiométabolique, le pré diabète, la stéatose hépatique et la sous fertilité ou infertilité métabolique

Cette composition est obtenue à partir des principes actifs suivants :

- 14,8 g d'hydrolysat de lactosérum de poids moléculaire entre 200 et 3500 daltons, avec un degré d'hydrolyse de 25%, soit 12 g de protéines/peptides de lactosérum,

- 13,3 g d'alpha lactalbumine, dont 12 g de protéines/peptides,

- 1 mg de vitamine B6,

- 10 mg de vitamine E de préférence sous forme de mélange de tocophérol,

- 100 μg de vitamine B9,

- 2,5 μg de vitamine D,

- 750 mg d'omégas 3 sous forme d'EPA,

- 20 mg de SOD,

- 25 mg de glutathion,

- qsp 0,28g de calcium de lait (total dans la composition 0,4 g).

Cette composition comprend dans le lactosérum et l'alpha lactalbumine :

- 2,6 g de leucine,

- 1 ,4 g d'isoleucine

- 4,3 g de glutamine

- 0,5 g de tryptophane,

- 0,6 g d'arginine.

Lorsqu'on administre ce produit de nutrition médicale en cure deux fois par jour (un sachet avant le déjeuner et un sachet avant le dîner) pendant au moins 120 jours, chez des patients présentant des signes associés au risque cardiométabolique, on constate une diminution du tour de taille de l'ordre de 5% par rapport au tour de taille initial, qui se caractérise par une diminution importante de gras et en particulier de gras viscéral et sous-cutané profond. Une administration pendant 200 à 240 jours, permet une perte de 10% du tour de taille par rapport au tour de taille initial. La perte de masse grasse est usuellement plus importante que la perte de poids totale ce qui implique une augmentation relative de la masse maigre car elle ne baisse pas avec l'invention en raison de la composition et en particulier des acides aminés branchés et la leucine. La composition selon l'invention permet notamment de diminuer le gras viscéral entre 5 et 10%, selon le temps de traitement, du poids total de départ, cette diminution étant significative de la diminution du risque de maladies cardiométaboliques. Elle se traduit notamment par :

une diminution du taux de cholestérol Total,

une diminution du taux de cholestérol LDL,

une hausse du taux de cholestérol HDL,

une diminution de triglycérides,

- une diminution de la glycémie à jeun et de la glycémie provoquée chez les patients en insulino résistance ou intolérants au glucose et de l'HbAlc chez les patients atteints de diabète de type II,

- une diminution de l'insulinémie, du ΗΟΜΑβ, HOMA S et du HOMA -IR une normalisation de la tension artérielle systolique et diastolique , - une normalisation de la CRP us et du fibrinogène, et

une augmentation de l'adiponectine plasmatique et adipocytaire.

Exemple 2 de composition et utilisation pour la prévention / traitement du pré diabète, du diabète et de la sous fertilité et infertilité métabolique

Cette composition est obtenue à partir des principes actifs suivants :

- 14,8 g d'hydrolysat de lactosérum de poids moléculaire entre 200 et 3500 daltons, avec un degré d'hydrolyse de 25%, soit 12 g de protéines/peptides de lactosérum,

- 13,3 g d'alpha lactalbumine, dont 12g de protéines/peptides,

- 250 mg de metformine chlorhydrate,

- 10 mg de vitamine E de préférence sous forme de mélange de tocophérol,

- lmg de vitamine B6,

- 100 μg de vitamine B9, - 2,5 μg de vitamine D,

- qsp 280 mg de calcium de lait (total dans la composition 0,4g),

- 25μg de sélénium,

- 7,5 mg de zinc,

- 750 mg d'omégas 3 sous forme d'EPA,

- 20 mg de SOD,

- 25 mg de glutathion.

Cette composition comprend :

- 2,6 g de leucine,

- 1 .4 g d'isoleucine,

- 4.3 g de glutamine,

- 0,5g de tryptophane,

- 0,6 g d'arginine.

Application de la composition 2 pour le prédiabète et diabète :

La composition permet notamment de diminuer le gras viscéral entre 5 et 10%, selon le temps de traitement, du poids total de départ, cette diminution étant significative de la diminution du risque de maladies diabétiques . Elle se traduit notamment par :

une diminution de la glycémie à jeun et de la glycémie provoquée chez les patients en insulino résistance ou intolérants au glucose et de l'HbAlc chez les patients atteints de diabète de type II,

- une diminution de l'insulinémie, du ΗΟΜΑβ, HOMA S et du HOMA -IR

une normalisation de la CRP us et du fibrinogène, et

une augmentation de la sérotonine plasmatique,

une augmentation de l'adiponectine plasmatique et adipocytaire. Application de la composition 2 pour la prévention et/ou le traitement de l'infertilité ou de la sous-fertilité :

Lorsqu'on administre la composition de l'exemple 2 en cure deux fois par jour (un sachet avant le déjeuner et un sachet avant le dîner) pendant au moins 120 jours, chez des patients présentant des signes associés au risque cardiométabolique, on constate notamment une diminution du tour de taille de l'ordre de 5% par rapport au tour de taille initial, qui se caractérise par une diminution importante de gras et en particulier de gras viscéral et sous- cutané profond. Une administration pendant 200 à 240 jours, permet une perte de 10% du tour de taille par rapport au tour de taille initial. La perte de masse grasse est usuellement plus importante que la perte de poids totale ce qui implique une augmentation relative de la masse maigre. La composition selon l'invention permet notamment de diminuer le gras viscéral entre 5 et 10% (selon le temps de traitement) du poids total de départ, cette diminution étant significative de la diminution du risque de sous-fertilité et d'infertilité, en particulier de sous-fertilité et d'infertilité métabolique, et de maladies cardiométaboliques. Elle se traduit notamment par :

- une diminution de la testostérone libre des femmes avec des ovaires polykistiques, et/ou

- une augmentation de la progestérone, et/ou

- une diminution de la LH (hormone lutéinisante), et/ou

- une suppression de l'inflammation dans l'endomètre, et/ou

- un rétablissement de la fonction érectile avec une amélioration du taux de testostérone et de l'oxyde nitrique NO, et/ou

- une diminution du taux de cholestérol total, et/ou

- une diminution du taux de cholestérol LDL, et/ou

- une stabilisation de la baisse du taux de cholestérol HDL, et/ou

- une diminution des triglycérides et/ou

- une diminution de la glycémie à jeun et de la glycémie provoquée chez les personnes en insulino résistance ou intolérants au glucose, et/ou

- une diminution l'HbAlc chez les personnes atteints de diabète de type II, et/ou

- une diminution de l'insulinémie, et/ou

- une normalisation du CRP ultrasensible et du fibrinogène.

Exemple 3 de composition et son utilisation pour la prévention primaire secondaire et tertiaire et le traitement des maladies cardiovasculaires et de l'athérosclérose

Cette composition est obtenue à partir des principes actifs suivants :

- 14,8 g d'hydrolysat de lactosérum de poids moléculaire entre 200 et 3500 daltons, avec un degré d'hydrolyse de 25%, soit 12 g de protéines/peptides de lactosérum,

- 13,3 g d'alpha lactalbumine, dont 12g de protéines/peptides, - 5 mg de simvastatine,

- 10 mg de vitamine E de préférence sous forme de mélange de tocophérol,

- lmg de vitamine B6,

- 100 μg de vitamine B9,

- 2,5 μg de vitamine D,

- qsp 280 mg de calcium de lait (total dans la composition 0,4g),

- 25μg de sélénium,

- 7,5 mg de zinc,

- 750 mg d'omégas 3 sous forme d'EPA purifiée,

- 20 mg de SOD,

- 25 mg de glutathion.

Cette composition comprend :

- 2,6 g de leucine,

- 1 .4 g d'isoleucine,

- 4.3 g de glutamine,

- 0,5g de tryptophane,

- 0,6 g d'arginine.

Application de la composition 3 pour la prévention et le traitement des maladies cardiovasculaires

Lorsqu'on administre cette composition en cure deux fois par jour (un sachet avant le déjeuner et un sachet avant le dîner) pendant au moins 120 jours, chez des patients présentant des signes associés au risque cardiovascuaires, on constate une diminution du tour de taille de l'ordre de 5% par rapport au tour de taille initial, qui se caractérise par une diminution importante de gras et en particulier de gras viscéral et sous-cutané profond. Une administration pendant 200 à 240 jours, permet une perte de 10% du tour de taille par rapport au tour de taille initial. La perte de masse grasse est usuellement plus importante que la perte de poids totale ce qui implique une augmentation relative de la masse maigre car elle ne baisse pas avec l'invention en raison de la composition et en particulier des acides aminés branchés et la leucine. La composition selon l'invention permet notamment de diminuer le gras viscéral entre 5 et 10%, selon le temps de traitement, du poids total de départ, cette diminution étant significative de la diminution du risque de maladies cardiovasculaires. Elle se traduit notamment par :

une diminution du taux de cholestérol Total,

une diminution du taux de cholestérol LDL,

une hausse du taux de cholestérol HDL,

- une diminution des triglycérides,

une normalisation de la tension artérielle systolique et diastolique , une normalisation de TNFa, IL6 et CRP us et du fibrinogène, et

une augmentation de l'adiponectine plasmatique et adipocytaire.

Application de la composition 3 pour la prévention de l'athérosclérose

Lorsqu'on administre la composition de l'exemple 2 en cure deux fois par jour (un sachet avant le déjeuner et un sachet avant le dîner) pendant au moins 120 jours, chez des patients présentant des signes associés à l'athérosclérose et/ou au dysfonctionnement du survieillissement métabolique, on constate une diminution du tour de taille de l'ordre de 5% par rapport au tour de taille initial, qui se caractérise par une diminution importante de gras et en particulier de gras viscéral et sous-cutané profond. Une administration pendant 200 à 240 jours, permet une perte de 10% du tour de taille par rapport au tour de taille initial. La perte de masse grasse est usuellement plus importante que la perte de poids totale ce qui implique une augmentation relative de la masse maigre. La composition selon l'invention permet notamment de diminuer le gras viscéral entre 5 et 10%, selon le temps de traitement, du poids total de départ, cette diminution étant significative de la diminution de l'athérosclérose. Elle se traduit notamment par :

une diminution du taux de cholestérol Total,

une diminution du taux de cholestérol LDL,

une augmentation du taux de cholestérol HDL,

- une diminution des triglycérides,

une diminution de l'insulinorésistance,

une normalisation de la tension artérielle systolique et diastolique, une amélioration des facteurs de l'homéostasie comme le fibrinogène, un remodelage matriciel avec une amélioration de l'élasticité membranaire, - une normalisation de la CRP us et des marqueurs plasmatiques et adipocytaires de l'inflammation augmentation de l'adiponectine adipocytaire et plasmatique augmentation de la sérotonine.

Exemple 4 de composition et utilisation pour le traitement des maladies cardiovasculaires avec diabète de type II ou diabète avec un risque cardiovasculaire

Cette composition est obtenue à partir des principes actifs suivants :

- 14,8 g d'hydrolysat de lactosérum de poids moléculaire entre 200 et 3500 daltons, avec un degré d'hydrolyse de 25%, soit 12 g de protéines/peptides de lactosérum,

- 13,3 g d'alpha lactalbumine, dont 12g de protéines/peptides,

- 2.5 mg d'atorvastatine,

- 10 mg de vitamine E de préférence sous forme de mélange de tocophérol,

- lmg de vitamine B6,

- 100 μg de vitamine B9,

- 2,5 μg de vitamine D,

- qsp 280 mg de calcium de lait (total dans la composition 0,4g),

- 25μg de sélénium,

- 7,5 mg de zinc,

- 750 mg d'omégas 3 sous forme d'EPA purifiée,

- 20 mg de SOD,

- 25 mg de glutathion.

Cette composition comprend :

- 2,6 g de leucine,

- 1 .4 g d'isoleucine,

- 4.3 g de glutamine,

- 0,5g de tryptophane,

- 0,6 g d'arginine.

Application dans les maladies cardiovasculaires avec diabète ou diabète avec un risque cardiovasculaire en particulier des triglycérides élevés

Lorsqu'on administre la composition de l'exemple 2 en cure deux fois par jour (un sachet avant le déjeuner et un sachet avant le dîner) pendant au moins 120 jours, chez des patients présentant des signes associés à l'athérosclérose et/ou au dysfonctionnement du survieillissement métabolique, on constate une diminution du tour de taille de l'ordre de 5% par rapport au tour de taille initial, qui se caractérise par une diminution importante de gras et en particulier de gras viscéral et sous-cutané profond. Une administration pendant 200 à 240 jours, permet une perte de 10% du tour de taille par rapport au tour de taille initial. La perte de masse grasse est usuellement plus importante que la perte de poids totale ce qui implique une augmentation relative de la masse maigre. La composition selon l'invention permet notamment de diminuer le gras viscéral entre 5 et 10%, selon le temps de traitement, du poids total de départ, cette diminution étant significative de la diminution des risques liés au diabète surtout associé à des triglycérides élevés qui selon les études de prévalence sont les associations les plus dangereuses pour un accident cardiovasculaire . Elle se traduit notamment par :

une diminution du taux de cholestérol Total,

une diminution du taux de cholestérol LDL,

une augmentation du taux de cholestérol HDL,

une diminution des triglycérides,

- une diminution de la glycémie à jeun et de la glycémie provoquée chez les patients en insulino résistance ou intolérants au glucose et de l'HbAlc chez les patients atteints de diabète de type II,

- une diminution de l'insulinémie, du ΗΟΜΑβ, HOMA S et du HOMA -IR une normalisation de la tension artérielle,

- une amélioration des facteurs de l'homéostasie comme le fibrinogène, un remodelage matriciel avec une amélioration de l'élasticité membranaire, une normalisation de la CRP us et des marqueurs plasmatiques et adipocytaires de l'inflammation

augmentation de l'adiponectine adipocytaire et plasmatique

- une augmentation de la sérotonine plasmatique.

L'utilisation de la composition selon l'invention, quelle que soit sa variante, comme produit de santé est accompagnée d'un changement de mode de vie pour améliorer encore ses effets. En effet, dans les maladies chroniques, la problématique est plus compliquée que dans le cas d'une maladie aiguë où il suffit généralement de poser le diagnostic, de formuler le traitement, d'en informer le patient et de suivre à travers des analyses les résultats du traitement et de l'adapter si nécessaire. La composition selon l'invention est donc préférentiellement utilisée comme produit de santé en complément d'un changement de mode vie permettant d'appuyer le traitement dans le cadre de l'augmentation de l'adiponectine et de la sérotonine , de la diminution de l'insulinémie et de l'inflammation en particulier.

La composition selon l'invention est préférentiellement utilisée comme produit de santé en complément :

- d'une alimentation particulière,

- d'une restriction calorique adaptée, et/ou

- d'une gestion du stress chronique, et/ou

- d'une gestion de la tendance anxieuse ou dépressive, et/ou

- d'une activité physique et de la lutte contre la sédentarité.

L'alimentation doit notamment comprendre une consommation de glucides à charges glycémiques (ou index glycémique) basses en général inférieure à 20 et/ou une consommation de fibres solubles et insolubles et/ou une suppression des acides gras saturés et le remplacement partiel de ces acides gras saturés par des acides gras polyinsaturés et/ou une consommation d'acides gras oméga 3, et/ou la suppression des produits de glycation (par réaction de Maillard).

L'objectif d'une telle alimentation est de limiter la glycémie post prandiale et les pics d'inflammation afférents source d'accidents cardiovasculaires, de limiter l'oxydation excessives des glucides, de baisser l'inflammation des adipocytokines, de provoquer l'arrêt de la transformation des préadipocytes en adipocytes et l'infiltration des macrophages et enfin la lipolyse des adipocytes viscéraux.

La limitation drastique des produits de glycation permet de baisser l'inflammation, ceci demande un changement souvent radical des modes de cuisson en particulier des fritures. L'apport en omégas 3 et protéines animales non grasses de poisson et de viande blanche permet aussi de favoriser la lipolyse en particulier au niveau hépatique. De plus il augmente significativement l'adiponectine.

Par ailleurs, une consommation modérée de vin rouge (1 verre par jour) permet d'améliorer l'augmentation du taux d'adiponectine.

Concernant la restriction calorique, elle permet d'augmenter SIRTl et joue donc en faveur d'une augmentation du taux d'adiponectine. Il faut toutefois veiller à ce que la diète ne soit pas trop restrictive, notamment très en-dessous de la dépense énergétique de base, car la réaction au niveau cellulaire sera violente par blocage du ratio AMP/ATP à travers AMPK et PPARy et provoquera un rebond dès l'arrêt de la restriction calorique.

La gestion du stress chronique est préférentiellement réalisée par des méthodes holistiques ou encore des activités physiques spécifiques ou générales pour faire baisser le cortisol circulant. Cette gestion du stress chronique permet d'avoir un impact sur AMPK, MAPK, PPARy et SIRTl.

La gestion de la tendance anxieuse ou dépressive peut être réalisée par des méthodes holistiques ou encore des activités physiques spécifiques ou générales. L'apport de tryptophane et donc de sérotonine permet d'améliorer le fond anxieux ou dépressif commun à des nombreuses personnes en surpoids. De même par la production de sérotonine cérébrale la qualité du sommeil est améliorée. Enfin par la perte de poids et de masse grasse les apnées du sommeil disparaissent souvent.

Enfin, l'activité physique et la lutte contre la sédentarité, est un facteur important, qui permet notamment d'augmenter AMPK et SIRTl et donc l'adiponectine sur le long terme. L'activité physique doit être modérée et de 30 minutes minimum. Par contre les activités intenses et prolongées (comme le marathon) sont source de grande oxydation.

La restriction calorique et l'augmentation de l'activité physique agissent sur les cycles AMPK, PPAR et SIRTl d'une manière significative et inversement, l'augmentation biochimique d'AMPK, PPAR et SIRTl mime l'action de la restriction calorique et de l'activité physique. C'est pourquoi la combinaison d'une composition capable d'augmenter notamment d'AMPK, PPAR et SIRTl et d'une restriction calorique associée à une activité physique a un impact extrêmement favorable sur la prévention des facteurs de risque cardiométabolique, de la stéatose hépatique et le traitement du pré diabète.

Cette utilisation de la composition complémentée par un changement de mode de vie (adaptation de l'alimentation et/ou restriction calorique et/ou augmentation de l'activité physique et de la lutte contre la sédentarité et/ou gestion du stress et/ou gestion des états anxieux ou dépressifs) demande une prise en charge par lui-même du patient qui nécessite en particulier une éducation thérapeutique du patient.

Selon une variante adaptée de l'invention, l'utilisation de la composition produit de santé est accompagnée par un procédé comprenant notamment :

- la détermination d'un objectif de diminution de tour de taille,

- la formation du patient à un changement de mode de vie. L'éducation thérapeutique du patient nécessite deux conditions :

- la motivation du patient,

- la formation du patient à l'éducation thérapeutique.

La motivation du patient dans le cadre de la santé est difficile à mettre en œuvre lorsqu'il s'agit d'un changement de mode de vie, surtout s'il est visé un changement de plus de 20% des habitudes qui sont ancrées dans la personnalité du patient (famille, région, religion, milieu social, milieu professionnel, etc.).

De façon préférée, l'utilisation de la composition comme produit de santé est également accompagnée de la détermination d'un objectif de diminution de tour de taille.

La motivation du patient à un travers un objectif de diminution de tour de taille, lui donne un objectif simple dans sa recherche de prévention ou de traitement,

Concernant la formation du patient à l'éducation thérapeutique, la difficulté réside dans le nombre de personnes concernées, puisque le syndrome métabolique concerne 25 à 35% de la population adulte soit des millions de personnes. Or, les structures médicales et paramédicales ne sont pas capables de former une telle masse de population. Il est donc préférée d'avoir recours à l'e-santé de façon personnalisée mais également standardisée par phénotypes car le contact doit être fréquent, idéalement journalier.

Préférentiellement, l'utilisation de la composition comme produit de santé est également accompagnée d'une formation du patient à un changement de mode de vie par l'exemple et par effet d'entraînement.

En particulier, l'utilisation de la composition comme produit de santé peut être accompagnée par un enseignement thérapeutique d'e-santé, notamment par l'utilisation d'un jeu vidéo médical dans lequel un avatar du patient évolue comme son modèle. Le patient renseigne ses données médicales et leurs évolutions, ainsi que les informations concernant la prise du produit de santé, son alimentation, sa restriction calorique, son stress chronique, sa tendance dépressive et sa médication pharmacologique si nécessaire. L'avatar réagit comme le patient qui recevra alors des messages en fonction de son évolution positive ou négative. Chaque évolution de l'avatar est expliquée avec un enseignement sur les points positifs ou négatifs.

L'invention vise donc également l'utilisation de la composition comme produit de santé accompagnée par un procédé d'éducation thérapeutique comprenant notamment : - la motivation du patient par la détermination d'un objectif de diminution de tour de taille, et/ou

- la formation du patient à un changement de mode de vie par la création de son avatar dans un jeu vidéo médicalisé qui réagit comme lui et dont il doit tirer les enseignements.

Ceci permet encore d'améliorer l'efficacité de la composition selon l'invention.