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Title:
COMPOSITION FOR THE PARENTERAL ADMINISTRATION OF ACTIVE AGENTS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2000/021505
Kind Code:
A2
Abstract:
The invention relates to a composition for the parenteral administration of active agents, containing a support material and at least one active agent. The support material contains spherical microparticles with an average diameter of 1 nm to 100 $g(m)m, said particles consisting entirely or partially of at least one water-insoluble linear polysaccharide, especially a linear polyglucan. The invention also relates to a suspension containing this composition, and to the use of the composition.

Inventors:
GRANDE JUERGEN (DE)
SCHUTH SILKE (DE)
BOEHM GITTE (DE)
BENGS HOLGER (DE)
Application Number:
PCT/EP1999/007300
Publication Date:
April 20, 2000
Filing Date:
October 02, 1999
Export Citation:
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Assignee:
AVENTIS RES & TECH GMBH & CO (DE)
GRANDE JUERGEN (DE)
SCHUTH SILKE (DE)
BOEHM GITTE (DE)
BENGS HOLGER (DE)
International Classes:
A61K47/36; A61K9/10; A61K9/14; A61K9/16; A61K9/50; A61K9/51; A61K9/52; A61K9/66; A61K49/00; (IPC1-7): A61K9/16
Domestic Patent References:
WO1999011695A11999-03-11
WO2000012590A12000-03-09
WO1999052506A11999-10-21
WO1995031553A11995-11-23
Foreign References:
EP0053580A21982-06-09
FR2328732A11977-05-20
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Claims:
Patentansprüche
1. Zusammensetzung für die parenterale Verabreichung von Wirkstoffen, enthaltend ein Trägermaterial und mindestens einen Wirkstoff, wobei das Tragermaterial sphärische Mikropartikel mit einem mittleren Durchmesser von 1 nm bis 100 ßm enthält, die ganz oder teilweise aus mindestens einem wasserunlöslichen linearen Polysaccharid bestehen.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das wasserunlösliche lineare Polysaccharid ein biotechnisch erzeugtes wasserunlösliches lineares Polysaccharid ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das wasserunlösliche lineare Polysaccharid ein lineares Polyglucan ist.
4. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Polyglucan Poly (1,4alphaDglucan) ist.
5. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Polyglucan Poly (1,3betaDglucan) ist.
6. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das wasserunlösliche lineare Polysaccharid ein chemisch modifiziertes Polysaccharid ist.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das Polysaccharid in mindestens einer der Positionen 2, 3und 6 verestert und/oder verethert worden ist.
8. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Tiefe von Unregeimäßigkeiten auf der Oberfläche der Mikropartikel maximal 20 % des mittleren Partikeldurchmessers beträgt.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die Tiefe der Unregelmäßigkeiten auf der Partikeloberfläche maximal 10 % des mittleren Partikeidurchmessers beträgt.
10. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Mikropartikel eine Dipersität D im Bereich von 1,0 bis 10,0 aufweisen.
11. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Wirkstoff mit Trägermaterial vermischt vorliegt.
12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei der Wirkstoff in dem Trägermaterial verkapselt vorliegt.
13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei der Wirkstoff auf der Trägermateriatoberfläche absorbiert vorliegt.
14. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung Depotwirkung mit kontrollierter Wirkstoffabgabe aufweist.
15. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 für humanoder veterinärmedizinische Zwecke.
16. '.
17. Suspension, enthaltend eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 und ein Dispersionsmittel.
18. Suspension nach Anspruch 16, wobei das Dispersionsmittel eine sterile Salziösung ist.
19. Verwendung einer Suspension nach einem der Ansprüche 16 und 17 für human oder veterinärmedizinische Zwecke.
20. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder einer diese Zusammensetzung enthaltenden Suspension zur Injektion.
21. Verwendung von sphärischen Mikropartikeln gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 zur parenteralen Applikation.
22. Verwendung von sphärischen Mikropartikeln nach Anspruch 20, wobei die Mikropartikel als Kontrastmittel eingesetzt werden.
Description:
Zusammensetzung für die parenterale Applikation von Wirkstoffen Beschreibung Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung für die parenterale Applikation von Wirkstoffen enthaltend ein partikulãres Trägermaterial auf Polysaccharidbasis sowie eine stabile Suspension daraus.

Insbesondere für pharmazeutische oder medizinische Anwendungen sind Wirkstoffträger von Bedeutung, die den Erfordernissen der jeweiligen Verabreichungsform optimal angepaßt sind, die sich schonend applizieren lassen und die gezielt Einfluß auf die Bioverteilung, Bioverfügbarkeit oder Resorption eines Wirkstoffes nehmen können.

Weiter sollen die Wirkstoffträger im Organismus kontrolliert zerfallen, um einerseits eine kontrollierte Wirkstoffabgabe bei Bedarf auch über einen längeren Zeitraum, zu ermöglichen und andererseits den biokompatibeln Abbau des Trägers sicherzustellen.

Für die parenterale Applikation z. B. mittels Injektion muß ein Wirkstoffträger gewähtt werden, der eine stabile Suspension bilden kann und eine ausgezeichnete Kanülengängigkeit insbesondere bei sehr kleinem Kanülendurchmesser besitzt.

Unter dem Aspekt der Bioverträglichkeit sollte die Suspensionsstabilität auch ohne Zusatz von Dispergierhiffsmittein gewährleistet sein.

In dem US Patent Nr. 4,451,452 wird eine Zusammensetzung für die parenterale Applikation beschrieben, wobei als bioabbaubares Trägermaterial ein von Natur aus wasserlösliches hydroxylgruppenhaltiges Polymer verwendet wird, das durch teilweise Veresterung wasserunlöslich gemacht worden ist. Als Beispiele für das wasserlösliche Polymer werden so verschiedene Verbindungen wie Polyvinylalkohol oder Amylose genannt. Für die Injektion als Suspension wird vorgeschlagen, das Trägermaterial in Form von Partikeln zusammen mit einem Emulgierhilfsmittel wie niedermolekularen Polyvinylalkohol zu verwenden.

WO 96/39464 beschreibt für die Injektion geeignete Suspensionen von Teilchen aus einem vernetzten wasserlöslichen Polymer, die noch Kanülen mit einem vergleichsweise geringen Durchmesser von 20 Gauge (entsprechend einem Durchmesser von 0,9 mm und einer Länge von 40 mm) passieren können.

Als Beispiele für die wasserlöslichen Polymere sind u. a. natürliche Polysaccharide wie Amylose genannt.

Von Nachteil ist hierbei jedoch der notwendige Einsatz von Vernetzungsmittel und Emulgierhilfsmittel, die die Bioverträglichkeit und Abbaubarkeit negativ beeinflussen können und zudem den Herstellungsprozeß aufwendiger machen.

US Patent Nr. 1,143,219 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer stabilen Suspension aus einem Amylosematerial, das aus einer amylose-reichen Stärke gewonnen wird. Hierbei wird die amylosereiche Stärke zunächst säurehydrolytisch abgebaut und die erhaltenen wasserunlöslichen Abbauprodukte anschließend mechanisch soweit zerkleinert, bis das Material so fein verteilt ist, daß es eine stabile Suspension ausbilden kann.

Die dabei erhaltenen Teilchen sind jedoch sehr uneinheitlich in Größe und Gestalt und müssen daher noch zusätzlichen Klassierungsverfahren unterzogen werden.

Weiter findet sich kein Hinweis auf eine potentielle Eignung für die parenterale Anwendung.

Es war Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Zusammensetzung für die parenterale Applikation zur Verfügung zu ste ! len, die ein Trägermaterial enthält, das auch ohne Zusatz von entsprechenden Hilfsmittein eine stabile Suspension ausbilden kann, eine hohe Kanülengängigkeit aufweist und ausgezeichnete Bioverträglichkeit besitzt.

Weiter soll das Trägermaterial Depotwirkung besitzen und sich für die kontrollierte Wirkstoffabgabe eignen.

GeXöst wird diese Aufgabe durch eine Zusammensetzung für die parenterale Verabreichung von Wirkstoffen, die ein Trägermaterial und mindestens einen

Wirkstoff enthält, wobei das Trägermaterial sphärische Mikropartikel mit einem mittleren Durchmesser von 1 nm bis 100 m enthält, die ganz oder teilweise aus mindestens einem wasserunlöslichen linearen Polysaccharid bestehen.

Wesentlich für die Lösung dieser Aufgabe ist der erfindungsgemäße Einsatz der sphärischen Mikropartikel, die ganz oder teilweise aus wasserunlöslichen linearen Polysacchariden bestehen.

Derartige Mikropartikel zeichnen sich durch eine hohe Gieichförmigkeit in Größe und Gestalt aus und besitzen daher eine ausgezeichnete Kanütengängigkeit auch bei sehr kleinem Kanüiendurchmesser. Zudem bilden sie selbst ohne Zusatz von Dispergierhilfsmittel ieicht stabile Suspensionen aus.

Weiter zeichnen sich die erfindungsgemäß eingesetzten Mikropartikel durch eine hohe Biokompatibilität aus.

Zudem können sie biologisch vollständig abgebaut werden und es erfolgt keine Anreicherung in einem tierischen, insbesondere menschlichen, Organismus. Unter biologischem Abbau wird dabei jedweder in vivo ablaufende Vorgang verstanden, der zu einem Abbau oder einer Zerstörung der Verbindungen, insbesondere der Poiysaccharide, führt. Darunter fallen z. B. hydrolytische oder enzymatische Prozesse. Für die Biokompatibitität der erfindungsgemäß eingesetzten Mikropartikel ist insbesondere der naturidentische Charakter der für die Herstellung verwendeten wasserunlöslichen linearen Polysaccharide sowie von deren Abbauprodukten von hoher Bedeutung.

Die als Trägermaterial eingesetzten sphärischen Mikropartikel haben einen mittleren Durchmesser dn (Zahlenmitteiwert) von 1 nm bis 100 m, vorzugsweise von 100 nm bis 10 rm, und besonders bevorzugt von 1 Fm bis 5 ; j. m.

Unter sphärischen Mikropartikeln sind Mikropartikel zu verstehen, die annähernd Kugelform besitzen. Bei Beschreibung einer Kugel durch von einem gemeinsamen Ursprung ausgehende, in den Raum gerichtete Achsen gleicher Länge, die den

Radius der Kugel in atten Raumrichtungen definieren, ist für die sphärischen Partikel eine Abweichung der Achsenlängen vom Idealzustand der Kugel von 1 % bis 40 % mögiich. Bevorzugt beträgt die Abweichung 25 % oder weniger, besonders bevorzugt 15 % oder weniger.

Die Oberfläche der sphärischen Partikel kann makroskopisch mit einer Himbeere verglichen werden, wobei die Tiefe von Unregelmäßigkeiten auf der Partikeloberfläche, wie Eindellungen oder Einschnitte, maximal 20 %, vorzugsweise 10 %, des mittleren Durchmessers der sphärischen Mikropartikel beträgt.

Die spezifische Oberfläche der Mikropartikel ist im allgemeinen von 1 m2lg bis 100 m2/g, vorzugsweise 1,5 m2/g bis 20 m2/g und besonders bevorzugt 3 m2/g bis 10 m2lg.

Weiter zeigen die erfindungsgmäßen Partikel vorzugsweise eine Dispersität D = Gewichtsmittelwert des Durchmessers (dw)/Zahíenmittelwert des Durchmessers (dn) von 1,0 bis 10,0, insbesondere von 1,5 bis 5,0 und besonders bevorzugt von 2,0 bis 3,0.

Die hier benutzten Mittelwerte sind wie folgt definiert : dn = Summe ni x di/Summe ni = Zahlenmittelwert dw = Summe ni x di2/Summe ni x di = Gewichtsmittelwert ni = Anzahl der Partikel mit Durchmesser dj, dj = ein bestimmter Durchmesser, i = fortlaufender Parameter.

In diesem Zusammenhang bedeutet der Begriff Gewicht ein gewichtetes Mittel, wodurch die größeren Durchmesser einen höheren Stellenwert erhalten.

Die Herstellung der sphärischen Mikropartikel erfolgt durch Lösen des wasserunlöslichen linearen Polysaccharids oder einer Mischung von mehreren davon sowie gegebenenfalls weiterer biokompatibler Polymere in einem Lösungsmittel, z. B. DMSO, Einbringen der Lösung in ein Fällmittel, z. B. Wasser, vorzugsweise bei einer Temperatur von 20° C bis 60° C, bei Bedarf Kühlen der Lösung auf eine Temperatur von minus 10° C bis plus 10° C und Abtrennen der dabei gebildeten Teilchen.

Hierbei kann der Lösevorgang des als Ausgangsmaterial verwendetem Polysaccharids bei Raumtemperatur oder höheren Temperaturen erfolgen.

Durch Mitverwendung geeigneter Zusatzstoffe faßt sich auf die Eigenschaften der Mikropartikel wie Größe, Oberflächenstruktur, Porosität etc. sowie auf die Prozeßführung Einfluß nehmen.

Geeignete Zusatzstoffe sind z. B. oberflächenaktive Stoffe wie Natriumdodecyisulfat, N-Methylgluconamid, Polysorbate (z. B. Tween (eingetragene Marke)), Alkylpolyglycolether, Ethylenoxid-Propyienoxid-Blockpolymere (z. B. Pluronic (eingetragene Marke)), Alkylpolyglycolethersulfate, generell Alkylsulfate und Fettsäureglycolester, und Zucker wie z. B. Fructose, Saccharose, Glucose, wasserlösliche Cellulose oder heißwasserlösliches Poly-alpha-D-Glucan wie z. B. native oder chemisch modifizierte Stärken, aus diesen Stärken gewonnene Poly- alpha-D-Glucane sowie stärkeanaloge Verbindungen.

Üblicherweise werden diese Zusatzstoffe dem Fällmittel zugesetzt. Die verwendete Menge hängt von dem jeweiligen Einzelfall sowie den erwünschten Partikeleigenschaften ab, wobei die Bestimmung der jeweils vorteilhaften Menge dem Fachmann geläufig ist.

Anders als z. B. in der eingangs zitierten WO 96/39464 kann jedoch auf den Einsatz von Vernetzungsmitteln bei der Herstellung der Partikel verzichtet werden.

Lineare wasserunibsliche Polysaccharide im Sinne der voriiegenden Erfindung sind

Polysaccharide, die aus Monosacchariden, Disacchariden oder anderen monomeren Bausteinen derart aufgebaut sind, daß die einzeinen Bausteine stets in der gieichen Art miteinander verknüpft sind. Jede so definierte Grundeinheit oder Baustein hat genau zwei Verknüpfungen, jeweils eine zu einem anderen Monomer. Davon ausgenommen sind lediglich die beiden Grundeinheiten, die den Anfang bzw. das Ende des Polysaccharids bilden. Diese haben nur eine Verknüpfung zu einem weiteren Monomer und bilden die Endgruppen des linearen Poiysaccharids.

Besitzt die Grundeinheiten drei oder mehr Verknüpfungen, wird von Verzweigung gesprochen. Dabei ergibt sich aus der Anzahl der Hydroxylgruppen pro 100 Grundeinheiten, die nicht am Aufbau des linearen Polymerrückgrats beteiligt sind und die Verzweigungen ausbilden, der sogenannte Verzweigungsgrad.

Erfindungsgemäß weisen die linearen wasserunlöslichen Polysaccharide einen Verzweigungsgrad von maximal 8 % auf, d. h. sie haben maximal 8 Verzweigungen auf 100 Grundeinheiten. Vorzugsweise ist der Verzweigungsgrad kleiner 4 % und insbesondere maximal 2,5 %.

Ist das wasserunlösliche lineare Polysaccharid ein Polyglucan, z. B. Poly- (1, 4-alpha- D-Glucan), ist der Verzweigungsgrad in 6-Position kleiner 4 %, vorzugsweise maximal 2 % und insbesondere maximal 0,5 % und der Verzweigungsgrad in den anderen Positionen, z. B. in 2-bzw. 3-Position, ist vorzugsweise jeweils maximal 2 % und insbesondere 1 %.

Besonders bevorzugt sind Polysaccharide, insbesondere Polygiucane wie Poly- alpha-D-Glucane, die keine Verzweigungen aufweisen, bzw. deren Verzweigungsgrad so minimal ist, daß er mit herkömmlichen Methoden nicht mehr nachweisbar ist Beispiele für bevorzugte wasserunlösliche lineare Polysaccharide sind lineare Poly- D-glucane, wobei die Art der Verknüpfung unwesentlich ist, solange Linearität im Sinne der Erfindung vorliegt. Beispiele sind Poty (1, 4-alpha-D-Glucan) und Poly (1,3-

beta-D-Glucan), wobei Poly (1,4-alpha-D-Glucan) besonders bevorzugt ist.

Erfindungsgemäß beziehen die Präfixe"alpha","beta"oder"D"allein auf die Verknüpfungen, die das Polymerrückgrat ausbilden und nicht auf die Verzweigungen.

Unter dem Begriff"wasseruniösliche Polysaccharide"werden für die vorliegende Erfindung Verbindungen verstanden, die nach der Definition des Deutschen Arzneimittelbuches (DAB = Deutsches Arzneimittebuch, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, Govi-Verlag, Frankfurt, Auflage, 1987) entsprechend den Klassen 4 bis 7 unter die Kategorien"wenig iösliche","schwer lösliche","sehr schwer lösliche"bzw."praktisch unlösliche"Verbindungen fallen.

Im Fall der erfindungsgemäß verwendeten Polysaccharide bedeutet dies, daß mindestens 98 % der eingesetzten Menge, insbesondere mindestens 99,5 %, unter Normalbedingungen (T = 25 °C +/-20 %, p= 101325 Pascal +/-20 %) in Wasser unlöslich ist (entsprechend den Klassen 4 bzw. 5).

Für die vorliegende Erfindung sind schwer lösliche bis praktisch unlösliche Verbindungen, insbesondere sehr schwer lösliche bis praktisch unlösliche Verbindungen, bevorzugt.

"Sehr schwer löslich"entsprechend Klasse 6 kann durch folgende Versuchsbeschreibung veranschaulicht werden : Ein Gramm des zu untersuchenden Polyglucans/saccharids werden in 1 1 entionisierten Wasser auf 130° C unter einem Druck von 1 bar erhitzt. Die entstehende Lösung bleibt nur kurzzeitig über wenige Minuten stabil. Beim Erkaiten unter Normalbedingungen fällt die Substanz wieder aus. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur und Abtrennung mittels Zentrifugation können unter Berücksichtigung der experimentellen Verluste mindestens 66 % der eingesetzten Menge zurückgewonnen werden.

Die erfindungsgemäß eingesetzten Polysaccharide können beliebigen Ursprungs sein, solange die vorstehend angegebenen Bedingungen in bezug auf die Begriffe "linear"und"wasserunlöslich"erfüllt sind.

Sie können natürlich oder auf biotechnischen Wege gewonnen sein.

Beispielsweise können sie aus natürlichen pflanzlichen oder tierischen Quellen durch tsofierung und/oder Aufreinigung erhalten werden.

Es können auch Quelien zum Einsatz kommen, die gentechnisch derart manipuliert worden sind, daß sie im Vergieich zu der unmanipulierten Quelle einen höheren Anteil an nicht oder vergleichsweise geringfügig verzweigten Polysacchariden enthalten.

Sie können durch enzymatische oder chemische Entzweigung aus nicht-linearen Polysacchariden hergestellt worden sein.

Biotechnische Methoden umfassen biokatalytische, auch biotransformatorische, oder fermentative Prozesse.

Ein vorteilhaftes Verfahren für die biotechnische Gewinnung ist z. B. in der WO 95/31553 beschrieben.

Es können auch modifizierte wasserunlösliche lineare Polysaccharide eingesetzt werden, wobei die Polysaccharide beispielsweise durch Veresterung und/oder Veretherung in einer oder mehreren nicht an der linearen Verknüpfung beteiligten Positionen chemisch modifiziert worden sein können. Im Fall der bevorzugten 1,4 verknüpften Polyglucane kann die Modifizierung in 2-, 3-und/oder 6-Position erfolgen.

Maßnahmen für derartige Modifizierungen sind dem Fachmann hiniängiich bekannt.

So können lineare Polysaccharide wie Pullulane, Pektine, Mannane oder Polyfructane, die an sich wasserlöslich sind, durch Modifizierung wasserunlöslich

gemacht werden.

Weiter können sogenannte alpha-amylaseresistente Polysaccharide eingesetzt werden wie sie z. B. in der deutschen Patentanmeldung Nr. 198 30 618.0 beschrieben sind.

Für die vorliegende Erfindung werden bevorzugt wasserunlösliche lineare Polysaccharide eingesetzt, die in einem biotechnischen, insbesondere in einem biokatalytischen oder einem fermentativen, Prozeß hergestellt worden sind. Im Gegensatz zu Polysacchariden, die aus natürlichen Quellen, wie Pflanzen, isoliert werden, weisen die hierbei erhaltenen Polysaccharide ein besonders homogenes Eigenschaftsprofil auf, z. B. in bezug auf die Molekulargewichtsverteilung, sie enthalten keine oder allenfalls nur in sehr geringen Mengen unerwünschte Nebenprodukte, die aufwendig abgetrennt werden müssen, und lassen sich exakt spezifiziert reproduzieren.

Insbesondere können mit biotechnischen Methoden wasserunlösliche lineare Polysaccharide erhalten werden, wie z. B. Poly-1,4-alpha-D-Glucane, die keine Verzweigungen enthalten, bzw. deren Verzweigungsgrad unterhalb der Nachweisgrenze herkõmmlicher analytischer Methoden liegt.

Die Molekulargewichte Mw (Gewichtsmittel, bestimmt mittels Gelpermeationschromatographie im Vergleich zu einer Eichung mit Pullulanstandard) der erfindungsgemäß verwendeten linearen Polysaccharide können in einem weiten Bereich von 0,75 x 102 g/mol bis 107 g/mol variieren.

Bevorzugt liegt das Molekulargewicht Mw in einem Bereich von 103 g/mol bis 106 g/mol und besonders bevorzugt von 103 g/mol bis 105 g/mol. Ein weiterer vorteilhafter Bereich ist von 2 x 103 bis 8 x 103. Entsprechende Bereiche gelten für das bevorzugt eingesetzte Poly (1,4-D-glucan).

Die Molekulargewichtsverteilung bzw. Polydispersität Mw/Mn kann ebenfalls in weiten Bereichen je nach Herstellungsverfahren des Polysaccharids variieren. Bevorzugte Werte sind von 1,01 bis 50, insbesondere von 1,5 bis 15. Dabei nimmt die

Polydispersität mit einer bimodalen Verteilung der Molekulargewichte zu.

Es kann eine einzige lineare Polysaccharidsubstanz, insbesondere lineares Poly (1,4-D-glucan), oder Mischungen aus zwei oder mehreren Vertretern verwendet werden.

In einer weiteren Ausfuhrungsform kann ein wasserunlösliches verzweigtes Polysaccharid, vorzugsweise ein Polyglucan, insbesondere ein Poly (1,4-alpha-D- glucan) oder ein Poly (1,3-beta-D-glucan), zugesetzt werden.

Es können auch Gemische aus zwei oder mehr verzweigten Polysacchariden zugegeben werden.

Die verzweigten Polysaccharide können beliebigen Ursprungs sein. In diesem Zusammenhang wird auf die diesbezüglichen Erläuterungen für die linearen Polysaccharide verwiesen. Bevorzugte Quellen sind Stärke und Stärkeanaloga wie Glykogen. Falls erforderlich kann in den verzweigten Polysacchariden der Anteil an linearen Strukturen durch geeignete Anreicherungsverfahren erhöht werden.

Für die Wasserunlöslichkeit gelten die gleichen Angaben wie für das lineare Polysaccharid, das Molekulargewicht kann für die verzweigten Polysaccharide auch höher liegen, z. B. Werte bis vorzugsweise 109 g/moi und mehr aufweisen.

Es können auch andere biokompatible oder bioabbaubare Polymere beigemischt werden. Dabei hängt die Menge des oder der anderen Polymeren, die beigemengt werden, ohne daß die sphärische Gestalt und/oder sonstige Eigenschaften der herzustellenden Mikropartikel verändert werden, stets von dem zugesetzten Polymer ab.

Zur Sicherstellung der gewünschten Eigenschaften der Mikropartikel sollte der Anteil an linearen Polysaccharid mindestens 70 Gew. %, insbesondere 80 Gew. % und vorzugsweise 90 Gew. %, bezogen auf den Gesamtgehalt an Polysaccharid und gegebenenfalls weiteren Polymer, betragen.

Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform bestehen die Mikropartikel zu 100 Gew. % aus linearem Polysaccharid.

Eine ausführliche Beschreibung der hier verwendeten Mikropartikel, ihrer Herstellung und der dafür einsetzbaren wasserunlöslichen linearen Polysaccharide findet sich in den prioritätsälteren nicht vorveröffentlichten deutschen Patentanmeldungen der Anmelderin mit Aktenzeichen 197 37 481.6,198 03 415.6,198 16 070.4,198 30 618.0 und 198 27 978.7, auf die für die vorliegende Beschreibung bezug genommen wird.

Die erfindungsgemäß als Trägermaterial für die parenterale Anwendung eingesetzten Mikropartikel können zudem weitere für diesen Anwendungszweck gebräuchliche Hilfsmittel in üblichen Mengen enthalten.

Der Wirkstoff oder die Wirksubstanz für die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann eine beliebige feste, flüssige oder gasförmige Substanz sein, die parenteral, insbesondere mittels Injektion, einem lebenden Organismus oder auch einem unbelebten Gegenstand verabreicht werden soll.

Insbesondere bei Verabreichung an lebende Organismen werden darunter biologisch aktive Substanzen oder Substanzkombinationen auch im weitesten Sinne verstanden.

Als Beispiel für ein breites Anwendungsgebiet für die parenterale Verabreichung kann die Pharmazie oder Medizin im Human-und Veterinärbereich genannt werden, z. B. in der Therapie, Diagnostik oder Prophylaxe.

Beispiele für Wirkstoffe, die mit den erfindungsgemäß verwendeten Mikropartikeln verabreicht werden können, sind sogenannte LHRH-Analoga, wie Buserelin (eingetragene Marke von Hoechst Marrion Roussel) zur Anwendung gegen Prostatakrebs, Endometriose und andere geschwülstartige Erkrankungen der Geschlechtsorgane ; Erythropoetin (EPO) zur Stimulation des Wachstums roter Blutkörperchen, schmerzlindernde Wirkstoffe, Antiallergika, Wachstumshormone,

Steroide zur Hormonbehandlung und Geburtenkontrolie, Biphosphonate, Calcitonin (z. B. Cibacalcin der Firma Ciba-Geigy) zur Behandlung von Osteoporose, Psychopharmaka, ganz aligemein Wirkstoffe, z. B. Proteine oder Peptide, die im Magen-Darm-Trakt zersetzt werden und daher nicht oral verabreicht werden können, oder Wirkstoffe, die einer parenteralen Verabreichung bedürfen, etc.

Die einsetzbaren Wirkstoffe oder Wirkstoffkombinationen können beliebig für das gewünschte Anwendungsgebiet gewählt werden und unterliegen soweit sie parenteral applizierbar sind, keinen Einschränkungen weder in bezug auf die Natur des Wirkstoffs, auf die Herstellungsweise des Wirkstoffs oder auf das Anwendungsgebiet. Besonders geeignet sind sogenannte Makromoleküle, insbesondere Peptide, Proteine oder Nucleotide, die z. B. durch biotechnische oder durch der modernen Biotechnologie angelehnte Verfahren hergestellt oder synthetisiert werden können.

Es versteht sich, daß die einzusetzende Menge an Wirkstoff je nach Anwendungsfeld und-zweck variiert und jeweils für den Einzelfall zu bestimmen ist.

So sind für Buserelin, EPO und viele weitere Wirkstoffe im allgemeinen Mengen im Mikrogrammbereich ausreichend.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird der Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination in der erforderlichen Menge mit dem Trägermaterial in Kontakt gebracht.

Der Wirkstoff kann hierzu den für die Herstellung der Mikropartikeln verwendeten Ausgangsverbindungen wie dem vvasserunlöslichen linearen Polysacchariden zugesetzt werden, so daß die Mikropartikel aus einer Mischung aus Ausgangsverbindungen und Wirkstoff bestehen.

Der Wirkstoff kann in den Mikropartikeln verkapselt vorliegen, wobei übliche Verkapselungstechniken eingesetzt werden können. Geeignete Beispiele sind Emulsionsverfahren oder Sprühtrocknungsverfahren. Dabei fallen unter den letzten

Begriff auch Sprühverfahren, bei denen die Partikel im Wirbelbett oder analogen Verfahren mit einer Lösung des Wirkstoffs besprüht werden.

Weiter kann der Wirkstoff auf der Mikropartikeloberfläche absorbiert und/oder adsorbiert vorliegen, indem z. B. der Wirkstoff und die Mikropartikel in einem geeigneten Medium suspendiert, bis zur Gleichgewichtseinstellung stehengelassen und anschließend die mit Wirkstoff beladenen Partikel abgetrennt werden.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung eignet sich insbesondere zur kontrollierten Wirkstoffabgabe, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Unter kontrollierter Wirkstoffabgabe wird verstanden, daß der Wirkstoff nicht sofort und auf einmal freigesetzt wird, sondern daß die Freisetzung über einen bestimmten Zeitraum und/oder nach Ablauf einer bestimmten Zeitperiode erfolgt. Die Freisetzungsgeschwindigkeit kann beliebig in Abhängigkeit des erwünschten Verwendungszwecks gewähtt werden. Sie kann über den Zeitraum konstant sein, oder sie kann zu Beginn groß sein gefolgt von einer langsameren Freisetzung.

Es versteht sich, daß die Freisetzungsgeschwindigkeit und die Abbaugeschwindigkeit der Mikropartikel in einem Organismus stark von der Art der Ausgangsmaterialien, der Art des eingesetzten Wirkstoffes, der Partikelgröße und dem Herstellungsverfahren abhängen. Je nach Bedarf kann der Fachmann durch einfache, ihm an sich geläufige Variation dieser Parameter ein für seinen speziellen Verwendungszweck maßgeschneidertes System erzeugen.

Unter parenteraler Verabreichung wird die Verabreichung eines beliebigen Wirkstoffes über Injektion oder auch Infusion verstanden, für die insbesondere eine gute Dispergierbarkeit und Kanülengängigkeit der zu verabreichenden Zusammensetzung vorteilhaft ist.

Aufgrund der ausgezeichneten Kanülengängigkeit der erfindungsgemäß verwendeten Mikropartikel eignet sich die erfindungsgemäße Zusammensetzung

besonders für die Verabreichung mittels Injektionen.

Die Injektion kann beliebig erfolgen, sie kann intravenös, intramuskulär, intraarteriel, subkutan oder intralumbal verabreicht werden.

Eine hohe Kanülengängigkeit bedeutet, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung auch Injektionsnadeln wie Spritzen mit kleinen Nadeldurchmesser gut passieren können.

Für die Verabreichung wird die Zusammensetzung in einem geeignetem Medium suspendiert. Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung auch ohne Zusatz weiterer Hilfsmittel wie Dispergiermitteln, eine stabile Suspension ausbildet, die selbst über einen längeren Zeitraum unverändert bleibt.

Die Vermeidbarkeit von Fremdstoffen wie Dispergiermitteln ist insbesondere für die Bioverträgichkeit von Vorteil.

Soweit bei Stehenlassen, z. B. Lagerung, der Suspension eine Absetzung der Mikropartikel erfolgt, kann durch einfaches kurzes Aufschütteln, üblicherweise reichen mehrere Sekunden, erneut eine stabile Suspension erzeugt werden.

Die Wahl eines geeigneten Mediums bestimmt sich wiederum nach dem konkreten Anwendungszweck.

Für die medizinische Anwendung eignen sich z. B. sterile Salziösungen wie z. B. eine physiologische NaCI-Lösung.

Die gute bis sehr gute Suspendierbarkeit wird durch die großen Konzentrationsbereiche belegt. So können etwa bis zu 25 % Feststoffanteil in der Suspension vorhanden sein. Dies entspricht einem Anteil von 250 mg Partikeln auf 1 ml Lösungsmittel, z. B. physiologische Kochsalziösung. Bevorzugte Konzentrationsbereiche sind 1 % bis 18 %. Besonders bevorzugt ist ein Bereich von 5 % bis 10 % Feststoffanteil. Dies entspricht Mengen von 50 mg bis 100 mg wirkstoffbeladener Mikropartikel, ein Wert, der bei alternativen Formulierungen auch mit einem Suspensionshilfsmittel nur unter hohem experimentellen Aufwand erreicht

wird.

Insbesondere kann die sehr gute Suspendierbarkeit und auch Kanülengängigkeit durch die Beobachtung gestützt werden, daß 500 mg der partikulären Träger in nur 3 ml Wasser suspendiert und problemlos durch eine Canule mit einem Durchmesser von 0,6 mm appliziert werden können.

Ist eine höhere Konzentration an Mikropartikeln in der Suspension erwünscht oder erforderlich, können selbstverständlich auch Hilfsmittel wie Pluronic (Marke der Firma BASF AG), Haemaccel (Marke der Firma Behringwerke), Natriumdodecylsulfat etc. eingesetzt werden, also Hilfsmittel, die genell für solche pharmazeutische Appliktionsformen anerkannt sind und verwendet werden.

In bestimmten Fällen können die Mikropartikel selbst als Wirkstoff wirksam sein. So können die erfindungsgemäß verwendeten Mikropartikel als Kontrastmittel, z. B. für die Ultraschalldiagnose, eingesetzt werden. Hierbei kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit oder ohne weiteren Wirkstoff appliziert werden.

Mögliche weitere Wirkstoffe sind z. B. Gase, wobei die Art des Gases in weiten Bereichen variieren kann (z. B. Stickstoff, Luft, Argon, Helium Fluorchlorkohlenwasserstoffe, Fluorkohlenwasserstoffe). Es können auch Aspirin oder NO-freisetzende Verbindungen eingesetzt werden, die insbesondere bei Herz- Kreislauf-Erkrankungen von Bedeutung sind.

Wie vorstehend ausgeführt, eignen sich die erfindungsgemäß eingesetzten Mikropartikel aufgrund ihrer ausgezeichneten Dispergierbarkeit und hohen Kanulengängigkeit besonders für die parenterale Applikation.

Im folgenden wird die vorliegende Erfindung anhand einiger ausgewählter Beispiele erläutert.

Beispiel 1 Herstellung von Mikropartikeln aus Poly (1,4-a-D-glukan)

500 mg Poly (1,4-2-D-glukan) werden in 2,5 ml Dimethylsulfocid (DMSO, p. a. von Riedel-de-Haen) bei ca. 70 °C gelöst. Die DMSO-Lösung wird in 100 ml bidestilliertem Wasser unter Rühren eingetropft und die Lösung über Nacht bei 5 °C aufbewahrt. Die feine milchige Suspension wird für 15 Minuten bei 3500 Umdrehungen pro Minute zentrifugiert und der Überstand abdekantiert. Der Bodensatz wird mit bidestilliertem Wasser aufgeschlämmt und erneut zentrifugiert.

Der Vorgang wird noch zwei Mal wiederholt. Die Suspension wird im Anschluß gefriergetrocknet. Es werden 311 mg weißer Poly (1,4-cc-D-glucan) Partikel erhalten.

Dies entspricht einer Ausbeute von 62 % farbloser Mikropartikel.

Beispiel 2 Versuche zur Kanülengängigkeit von Suspensionen mit Mikropartikeln aus Poly (1,4- alpha-D-glukan) Um die Güte der Suspension aus Mikropartikeln zu beurteilen, bedient man sich eines Verfahrens, wie es für die Austestung und Herstellung von mikropartikulären Drug Delivery Systemen akzeptiert ist.

100 mg Mikropartikel, die nach Beispiel 1 erhalten wurden, werden in 1 ml bidestilliertem Wasser suspendiert. Durch einfaches Schütteln des verschlossenen Gefäßes mit der Hand, können die Partikel vereinzelt werden. Die Suspension wird mit einer Spritze und einer Canule mit einem Durchmesser von 0,5 mm (oder größer) durch ein Septum aufgezogen. Die Partikel werden dann durch die zu testende Canule ausgepreßt. Die Beurteilung der einzelnen Kanulen ist in den nachfolgenden Tabellen zusammengesfaßt. Ein Kreuz symbolisiert die Kanülengängigkeit der Suspension. Die verwendeten Kanülen sind von der Fa. Braun Petzold GmbH (Melsungen).

Die Zugabe eines Suspensionshilfsmittel beeinflußte die Ergebnisse bei Mikropartikeln aus Poly (1,4-alpha-D-glukan), im Gegensatz zu handeisüblichen Präparaten nicht. Bei kommerziellen Systemen und solchen die auf ähnlicher Technologie beruhen, aber andere Materialien verwenden, wird mit der Zunahme des Suspensionshilfsmittels (Additiv) eine stufenweise Verbesserung bei der Resuspendierung bis zu einem Grenzwert beobachtet.

Tabelle 1 : Charakteristika verwendeter Kanülen Größe Gauge Durchmesser in mm Länge in mm 18Gx11/2 1,20 40 1 G x 1 ½ 0,90 40 2 21 G x 1 1/2 0,80 40 12 22Gx1% 0,70 30 14 23Gx1% 0,60 30 17 24 G x 1 0,55 25 18 26 G x 1 0,45 25 20 27 G x 4/5 0,40 20 30 G x 1 0,30 25 Tabelle 2 : Kanülengängigkeit von Mikropartikeln aus Poly (1,4-alpha-D-glukan) Material Kanülendurchmesser (mm) 1,20 0,90 0,80 0,70 0,60 0,55 0,45 0,40 0,30 Poly(1,4-alpha-D-x x x x x x x x x glukan) Beispiel 3 Versuche zur Kanülengängigkeit von Suspensionen mit Mikropartikeln aus Vergleichsmaterialien (Vergleichsbeispiele)

Die Versuche mit Vergleichssubstanzen, wie sie entweder kommerziell oder in der Forschung zur Herstellung von Depotsystemen verwendet werden, wurden wie in Beispiel 1 durchgeführt. Bei den verwendeten Systemen handelt es sich um bekannte bioabbaubare Polymere aus Milch-und Glykolsäure oder aus Weinsäure oder aus Asparaginsäure (vgl. Tabelle 3).

Beispiel 4 Beladung der Partikel mit Wirkstoff durch ein Suspensionsverfahren Die Mikropartikel, bzw. Agglomerate, aus Poly (-a-D-glukan) werden durch einen Suspensionsprozeß mit Wirkstoff beladen. 250 mg Buserelin* werden in 10 ml destilliertem Wasser gelost. Es werden 100 mg Partikel hinzugegeben. Die Suspension wird 3 h gerührt. Die Suspension wird zentrifugiert. Das Zentrifugat wird mit Wasser gewaschen. Der partikuläre Feststoff wird per Zentrifuge abgetrennt (3000 U/min) und das Zentrifugat gefriergetrocknet. Durch Auflösung einer exakten Menge der Partikel in einem Gemisch aus Wasser und Dimethylsulfoxid und der spektroskopischen Vermessung im UV-Vis-Spektrometer kann über eine Eichkurve die Beladung mit Buserelin zu 3,28 % bezogen auf die Gesamtmasse der Partikel berechnet werden. Durch die Modifizierung des Lösungsmittels, z. B. Alkohol, kann die Löslichkeit und damit die Beladung der Partikel mit Wirkstoffe beeinflußt werden.

(* 5-Oxo-prolyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-tyrosyl-O-tert-butyl- D-seryl-L-leucyl-L-arginyl- N-ethyl-L-prolinamid) Beispiel5 Beladung der Partikel mit Wirkstoff mittels Sprühtrocknung Die Mikropartikel werden in destilliertem Wasser, bzw. einer Mischung aus Wasser und einer leicht flüchtigen Komponente wie Aceton oder Ethanol, suspendiert. Hierzu werden 10 g des Feststoffs zu 1000 ml des Lösungsmittels gegeben. In dem

Lösungsmittel wurden zuvor 0,5 g Theophyllin aufgelost. Der Sprühtrockner (Mini- Sprühtrockner 191 der Fa. Büchi) wird wie folgt betrieben : Zerstäubungsluftstrom 700 Liter pro Stunde, Eingangstemperatur 200° C, eingeschaltete Düsenkühlung, Düsendurchmesser 0,5 mm, Aspirator 70 %, Pumpe 10 %. Die spektroskopische Überprüfung der Beladung (Beschreibung siehe Beispiel 4) ergibt einen Beladungsgrad von 4,8 %. Dieser Wert stimmt mit dem theoretisch erreichbaren Wert von 5,0 % im Rahmen der Fehiergrenzen überein.

Tabelle 3 : Kanülengängigkeit von Mikropartikeln aus bioabbaubaren Polymeren Material Hilfsmittel Kanülendurchmesser (mm) (%) 1,20 0,90 0,80 0,70 0,60 0,55 0,45 0,40 0,30 Poly (1,4-alpha- --- x x x x x x x x x D-glukan) Polyamid * Hämaccel *4 x (x)*6 (x)*6 (x)*6 (x)*6 (x)*6 (x)*6 (x)*6 - (10) PTA Pluronic F68 x x x x x---- Poiyweinsäure* *2 (10) PLGA Pluronic F68 x x x x x---- Potymitch-co-* glykolsäure*3 (10) PTA Pluronic F68 x x x x x---- Polyweinsäure *5 *2 (10) PLGA Hämaccel *4 x x x x x---- Polymilch-co- (1) giykotsäure*

*'gemäß EP 535 387 *2 gemäß EP 514 790 *3 gemäß EP 514 790 *4 Hersteller Fa. Fluka *5 Hersteller Fa. Behringwerke *6 Die Ergebnisse in Klammern werden nur erreicht, wenn spezielle Filter zur Vereinzelung der Partikel zusätzlich eingesetzt werden, bzw. der Vorgang mit Kanulen größeren Durchmessers mehrfach wiederholt wird.

*7 Hersteller Fa. Medisorb (PLGA = Polymilch-co-glykolsäure 65 : 35, dl)