Composition à libération prolongée de lévétiracetam et procédé de préparation.

La présente invention se place dans le domaine de la pharmacie, particulièrement dans le domaine de la pharmacie galénique. Elle a pour objet une nouvelle formulation du lévétiracetam permettant d'obtenir une composition pharmaceutique solide particulièrement destinée à une administration orale, à libération prolongée.

Le lévétiracetam, est un dérivé de la pyrrolidone (le S-énantiomère de l'acétamide α-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine), chimiquement non apparenté aux substances actives anticomitiales existantes.

Le lévétiracetam est indiqué chez le patient épileptique en association dans le traitement des crises partielles. Il est actuellement disponible sous forme de comprimés à libération immédiate commercialisés par UCB Pharma sous le nom de marque Keppra®. Ces comprimés sont dosés à 250 mg et 500 mg, ainsi que 750 mg aux USA. Le traitement initial pour un adulte est de 500 mg deux fois par jour, sachant que cette dose peut être augmentée jusqu'à 1500 mg deux fois par jour en fonction de la réponse clinique et de la tolérance au traitement.

L'absorption du lévétiracetam est rapide après administration orale de ces comprimés : les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes 1 ,3 heures après la prise et la biodisponibilité est proche de 100%. La demi-vie plasmatique chez l'adulte est courte, 7 heures +/- 1 , et ne varie ni avec la dose, ni avec la répétition des doses. étant données l'excellente biodisponibilité du lévétiracetam et son élimination rapide, il apparaît clairement qu'une formulation permettant de prolonger la libération de l'actif présenterait l'avantage de réduire les prises quotidiennes.

Les conséquences seraient une augmentation de la compliance au traitement pour le patient épileptique ainsi qu'une réduction des effets secondaires classiquement liés au pic plasmatique.

Les avantages des formulations à libération prolongée sont bien connus de l'homme du métier et de telles possibilités ont déjà été étudiées pour le lévétiracetam. Cependant la difficulté majeure du développement d'une telle formulation réside dans la très bonne solubilité dans l'eau du lévétiracetam (environ 104,0 g/100 ml) combinée à la nécessité de disposer au minimum de 500 mg d'actif par unité de prise.

II est donc clair pour l'homme du métier que compte tenu de la dose de lévétiracetam nécessaire à une activité thérapeutique, seule une quantité faible d'excipient pourra être rajoutée, sous peine d'augmenter la taille du comprimé de manière telle qu'il en devienne difficile à avaler. Or il est également connu de l'homme du métier qu'un principe actif très soluble dans l'eau nécessite une quantité importante d'excipients si une libération suffisamment prolongée doit être réalisée.

Ainsi la demande internationale WO01/51033 décrit une composition pharmaceutique solide à libération contrôlée pouvant contenir du lévétiracetam et nécessitant à la fois la présence d'un excipient matriciel, d'un polymère entérosoluble et d'un agent alcalinisant pour prolonger le profil de libération. Les exemples cités correspondent à des dosages de 120 mg ou 240 mg d'actif pour un comprimé d'une masse totale de 550 mg, soit des comprimés seulement dosés à 22% ou 44% poids/poids en actif. Ces dosages sont inférieurs à la dose thérapeutique normale usuellement prescrite à un adulte.

La Demande Internationale WO 03/101428 décrit une composition pharmaceutique solide pouvant contenir du lévétiracetam, et obtenue par compactage à chaud de copolymères de l'acide méthacrylique jouant le rôle d'excipients retardant la libération de l'actif. La relativement grande proportion de principe actif (au maximum 77% poids/poids en actif) incorporée aux compositions obtenues n'est cependant due qu'à la faible solubilité dans l'eau de la molécule citée dans les exemples (oxcarbazepine : 308 mg/l).

La Demande Internationale WO 2006/080029 décrit des comprimés à libération prolongée de lévétiracetam, composés d'un noyau comprenant, outre le lévétiracetam, et de manière obligatoire un polymère hydrodispersible de haute viscosité contrôlant la libération de l'actif et d'un pelliculage optionnel dont le rôle est également de retarder la dispersion du lévétiracetam.

Ces comprimés peuvent contenir de 40 à 80%, préférentiellement de 50 à 75% en poids de la composition, ou encore de 30 à 85% en poids du noyau de lévétiracetam.

Cependant la masse totale des comprimés est très élevée, de l'ordre de 850 mg pour des comprimés dosés à 500 mg en lévétiracetam, et de 1150 mg pour des comprimés à 750 mg en actif, en raison, notamment, de la présence

dans le noyau du polymère hydrosoluble de haute viscosité contrôlant la libération du principe actif. Ce qui rend difficile leur ingestion.

Enfin, la Demande Internationale WO 06/088864 décrit une composition à base de lévétiracetam libérant l'actif de manière bimodale, une partie se libérant de façon immédiate et l'autre de façon modifiée.

Il apparaît donc clairement que l'état de la technique enseigne que la très grande solubilité dans l'eau du lévétiracetam, associée à la nécessité de disposer au minimum de 500 mg de celui-ci par unité de prise contraignent l'homme du métier à utiliser de grandes quantités d'excipients prolongeant la libération du lévétiracetam et rendent par conséquent difficile, voire impossible, la prise du comprimé par le patient.

Il existe donc un réel besoin d'une formulation du lévétiracetam permettant la réalisation de compositions pharmaceutiques à libération prolongée de l'actif comprenant une grande quantité dudit actif et peu d'excipients. Par "libération prolongée", on entend que l'actif présent dans la composition pharmaceutique solide, est libéré de ladite composition à faible dose, de manière continue, sur une période de temps longue et non brutalement.

Par "polymère hydrosoluble de haute viscosité" on entend un polymère hydrosoluble qui confère à la solution dans laquelle il est dissous à une concentration de 2% (poids/poids), une viscosité à 25 ⁰ C supérieure à 20 cps.

Par "polymère hydrosoluble de basse viscosité" on entend un polymère hydrosoluble qui confère à la solution dans laquelle il est dissous à une concentration de 2% (poids/poids) une viscosité à 25°C inférieure ou égale à 20 cps, (mesurée à l'aide d'un viscosimètre Brookfield dans un volume de l'échantillon de 500 ml).

C'est un des objectifs de la présente invention que de fournir une composition pharmaceutique solide fortement dosées en lévétiracetam, présentant une libération prolongée dudit actif et ne comprenant que peu d'excipient. Ce but est atteint dans la composition selon l'invention.

La composition pharmaceutique selon l'invention peut comprendre jusqu'à 96% en poids d'actif. Les propriétés de ladite composition pharmaceutique permettent une facilité d'ingestion pour le patient et donc une bonne compliance de celui-ci au traitement.

De plus, le profil de libération de l'actif présente en outre l'avantage d'être indépendant du pH, ce qui, in vivo, assurera sa libération tout au long du tractus gastro-intestinal.

Cette composition se caractérise particulièrement par l'absence dans son noyau de tout composé hydrosoluble de haute viscosité qui exerce une influence sur la libération du lévétiracetam. On comprend donc que la maîtrise de la libération de l'actif (le lévétiracetam) n'est obtenue avec la composition selon l'invention que par la composition très particulière du pelliculage.

Ainsi la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique solide pouvant comprendre au moins

- un noyau, strictement exempt de tout composé hydrosoluble de haute viscosité, comprenant du lévétiracetam en une quantité comprise entre 75 et 96%, préférentiellement 80 et 96%, très préférentiellement 85 et 96% en poids par rapport au poids total de la composition pharmaceutique et au moins un lubrifiant ; et

- un pelliculage semi-perméable à l'eau.

Selon un aspect particulier de l'invention, le noyau peut en outre comprendre au moins un polymère hydrosoluble de basse viscosité.

Selon l'invention, ladite composition pharmaceutique solide peut prendre toutes les formes compatibles avec sa fonction, particulièrement avec le fait qu'elle devra être ingérée. Avantageusement, ladite composition pharmaceutique solide peut prendre la forme d'un comprimé.

Selon l'invention, le noyau peut comprendre de 80 à 99%, préférentiellement de 85 à 99%, très préférentiellement de 90 à 99%, en poids de lévétiracetam par rapport au poids dudit noyau.

Selon l'invention, le lévétiracetam peut être présent dans la composition pharmaceutique en une quantité minimale de 200 mg, préférentiellement au moins 350 mg, très préférentiellement au moins 500 mg. Avantageusement, ladite composition pharmaceutique peut comprendre du lévétiracetam en une quantité maximale comprise entre 500 et 1000 mg.

Selon l'invention, le polymère hydrosoluble de basse viscosité peut être introduit dans la composition pharmaceutique au travers d'une solution de mouillage du lévétiracetam utilisée au cours du procédé de préparation de ladite composition. Ladite solution de mouillage peut être choisie parmi les solutions de

ce type bien connues de l'Homme du métier. Ladite solution peut être composée d'au moins d'un polymère hydrosoluble de basse viscosité et d'un solvant comprenant de l'eau ou d'un mélange de solvants comprenant de l'eau.

Ledit polymère hydrosoluble de basse viscosité peut être choisi parmi la polyvinylpyrolidone (ou Povidone), l'hydroxypropylméthylcellulose (de basse viscosité), l'hydroxypropylcellulose, la carboxymethylcellulose ou son sel de sodium. Préférentiellement, l'excipient est de la polyvinylpyrrolidone ou l'hydroxypropylméthylcellulose (de basse viscosité). Un polymère hydrosoluble de basse viscosité préféré est la Povidone K90. Bien entendu le polymère hydrosoluble de basse viscosité peut être constitué d'un mélange d'au moins deux polymères hydrosolubles de basse viscosité choisis parmi ceux précédemment décrits. Ledit polymère hydrosoluble de basse viscosité (ou ledit mélange de polymères hydrosolubles de basse viscosité) peut être en une quantité comprise entre 1 et 15%, préférentiellement entre 1 et 10%, en poids par rapport au poids dudit noyau.

Selon l'invention, le solvant de la solution de mouillage peut être choisi parmi l'eau, l'éthanol, l'isopropanol, ou un mélange des dits solvants. Préférentiellement, ledit solvant est l'eau ou encore un mélange eau-éthanol ou eau-isopropanol. Selon l'invention, le lubrifiant peut être choisi parmi le stéarylfumarate de sodium, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, l'huile de ricin hydrogénée, le behenate de glycérol ou encore le polyéthylène glycol ou le benzoate de sodium, préférentiellement le stéarate de magnésium ou le stéarylfumarate de sodium. Ledit lubrifiant peut être en une quantité comprise entre 0,2 et 10%, préférentiellement entre 0,5 et 5%, en poids par rapport au poids dudit noyau.

Selon une variante de l'invention, le noyau peut en outre comprendre un agent améliorant l'écoulement comme par exemple la silice colloïdale.

Ledit agent améliorant l'écoulement peut être en une quantité comprise entre 0,05 et 3 %, préférentiellement entre 0,1 et 1%, en poids par rapport au poids dudit noyau.

Avantageusement, le pelliculage peut être un pelliculage filmogène, encore plus avantageusement un pelliculage filmogène semi-perméable.

Ledit pelliculage peut permettre le contrôle de la libération de l'actif à partir

de la composition pharmaceutique, tel que 2 heures après ingestion pas plus de 20%, préférentiellement pas plus de 15%, du lévétiracetam ne soient libérés, qu'à 4 heures, pas plus de 20 à 45%, préférentiellement pas plus de 15 à 40%, du lévétiracetam ne soient libérés, qu'à 8 heures, pas plus de 45 à 85%, préférentiellement pas plus de 40 à 80%, du lévétiracetam ne soient libérés, et qu'à 16 heures pas moins de 85%, préférentiellement pas moins de 80, du lévétiracetam ne soient libérés.

Selon l'invention, le pelliculage peut être obtenu par l'utilisation d'au moins un polymère insoluble dans l'eau. Selon une variante de l'invention, le pelliculage semi-perméable à l'eau peut être obtenu par l'association d'au moins un polymère insoluble dans l'eau et d'au moins un polymère soluble dans l'eau (hydrosoluble), de haute ou basse viscosité.

Selon l'invention, le polymère insoluble dans l'eau peut être choisi parmi l'éthylcellulose ou l'alcool polyvinylique. Préférentiellement le polymère insoluble dans l'eau est l'éthylcellulose. Avantageusement, le polymère insoluble dans l'eau peut être présent dans ladite composition en une quantité pouvant représenter de 20% à 99%, préférentiellement de 30% à 90%, encore plus préférentiellement entre 40% et 80% en poids du pelliculage sec. Selon l'invention, le polymère soluble dans l'eau peut être choisi parmi la polyvinylpyrrolidone, le polyéthylène glycol l'hydroxypropylmethylcellulose l'hydroxypropylcellulose, la carboxymethylcellulose, son sel de sodium, ou encore la gomme xanthane. Préférentiellement le polymère soluble dans l'eau peut être choisi parmi la polyvinylpyrrolidone, le polyéthylèneglycol l'hydroxypropylmethylcellulose. Avantageusement, le polymère soluble dans l'eau peut être présent dans le pelliculage en une quantité pouvant représenter de 5% à 45%, préférentiellement de 10% à 40%, encore plus préférentiellement de 15% à 35%, en poids du pelliculage sec.

Selon l'invention, le rapport entre la quantité de polymère insoluble dans l'eau et la quantité de polymère soluble dans l'eau pourra être déterminé afin d'obtenir le profil de libération du lévétiracetam désiré. Ainsi, le rapport entre la quantité de polymère insoluble dans l'eau et la quantité de polymère soluble dans l'eau pourra être compris entre 0,8 et 10, préférentiellement entre 1 et 6, encore plus préférentiellement entre 2 et 5.

Avantageusement et quelle que soit la variante selon l'invention, le pelliculage peut comprendre de manière optionnelle au moins un plastifiant, dans le but de conférer audit pelliculage une certaine élasticité. Ledit plastifiant peut être choisi parmi ceux décrits dans le "Handbook of Pharmaceutical excipients, Kibbe A.H., Pharmaceutical Press, Londres, (2000). Parmi ceux-ci on citera à titre d'exemple le polyéthylèneglycol, le propylèneglycol le dibutylphtalate, le triéthylecitrate ou encore le dibutylsébacate. Préférentiellement le plastifiant choisi est de type hydrosoluble comme le polyéthylèneglycol et le propylèneglycol. Avantageusement, ledit plastifiant peut être présent dans la composition en une quantité pouvant représenter de 2% à 40%, préférentiellement de 5% à 25% en poids du pelliculage sec.

Selon une variante de l'invention, le polyéthylèneglycol pourra jouer simultanément le rôle de polymère soluble dans l'eau et d'agent plastifiant, auquel cas il devra être présent en une quantité comprise entre 5% et 50 % préférentiellement entre 10 et 45% en poids du pelliculage sec.

Selon l'invention, le pelliculage peut représenter de 1 et 20%, préférentiellement de 1 à 10% du poids total de la composition pharmaceutique.

L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique selon l'invention dans lequel - dans une première étape (étape 1) on prépare ledit noyau comprenant le lévétiracetam, au moins une solution destinée au mouillage du lévétiracetam, et au moins un lubrifiant ; et

- dans une deuxième étape (étape 2) le noyau obtenu à l'étape 1 est pellicule. Selon l'invention l'étape 1 de préparation du noyau peut être réalisée en mettant en œuvre les sous-étapes suivantes :

- dans une première sous-étape 1A on prépare le lévétiracetam sous la forme de granulés ;

- dans une deuxième sous-étape 1B on mélange les granulés obtenus à la première sous-étape 1A à au moins un lubrifiant et éventuellement à un agent améliorant l'écoulement ;

- dans une troisième sous-étape 1C on comprime le mélange obtenu à la sous-étape 1 B pour obtenir le noyau de ladite composition pharmaceutique. Ladite première sous-étape 1A de préparation de granulé de lévétiracetam

peut être réalisée par granulation humide, ou par granulation en lit d'air fluidisé ou encore par compactage, préférentiellement par granulation en lit d'air fluidisé.

Selon une variante de l'invention, si la granulation est réalisée par granulation humide, celle-ci peut être réalisée dans un mélangeur classique ou à haute vitesse.

Selon une autre variante de l'invention, si la granulation est réalisée par granulation en lit d'air fluidisé celle-ci peut être réalisée dans un système tel que ceux fabriqués par la société Glatt ou encore par la société Niro.

Ladite sous-étape 1A peut être réalisée en introduisant le lévétiracetam disponible sous forme pulvérulente, préalablement passé sur une grille de calibration, par exemple d'ouverture de maille comprise entre 0,7 et 0,9 mm, préférentiellement de 0,8 mm, dans un système à lit d'air fluidisé tels que ceux cités précédemment. La granulation est accomplie par pulvérisation d'une solution de mouillage comprenant un solvant et éventuellement selon la variante du produit désiré au moins un polymère hydrosoluble de basse viscosité.

Le produit obtenu est ensuite séché et calibré, par exemple sur un granulateur oscillant de type Frewitt (Suisse) ou Erweka (Allemagne) pour obtenir les granulés de lévétiracetam désirés.

Selon l'invention, la sous-étape 1B peut être réalisée en mélangeant les granulés de lévétiracetam obtenus à la sous-étape 1A, à un lubrifiant tel que décrit précédemment à l'aide d'un mélangeur classiquement utilisé pour ce type d'opération et connu de l'Homme du métier.

Le mélange obtenu par cette technique présente, sans qu'il soit nécessaire d'incorporer à celui-ci d'autres excipients connus de l'homme du métier des caractéristiques granulométriques, de densité, ainsi que d'écoulement le rendant aisément comprimable.

Selon l'invention, la sous-étape 1C peut être réalisée en comprimant le produit obtenu à la sous-étape 1 B, par exemple à l'aide d'une presse de type Fette P2 (Allemagne) pour obtenir les noyaux de la composition pharmaceutique selon l'invention.

Selon l'invention, les comprimés peuvent prendre toutes les formes désirées comme par exemple une forme circulaire de diamètre compris entre 10 et 15 mm, préférentiellement de diamètre 12R12, ou encore de forme oblongue dont la grande longueur peut être comprise entre 12 et 22 mm,

préférentiellement 17 mm et la largeur comprise entre 4 et 10 mm, préférentiellement 8,5 mm.

Selon l'invention, l'étape 2 de pelliculage du noyau peut être réalisée en mettant en œuvre les sous-étapes suivantes : - dans une première sous-étape 2A on dissout au moins un polymère insoluble dans l'eau et éventuellement au moins un polymère soluble dans l'eau de haute ou basse viscosité, et éventuellement un plastifiant, dans un solvant majoritairement non aqueux tel que l'alcool dénaturé, l'éthanol ou encore l'isopropanol, pour obtenir une solution de pelliculage ; - dans une deuxième sous-étape 2B la solution de pelliculage obtenue à l'étape 2A peut être pulvérisée sur les noyaux obtenus à la sous-étape 1C de l'étape 1 , dans un granulateur en lit d'air fluidisé ou encore dans une turbine de pelliculage classique ou perforée.

Selon l'invention, la nature, les quantités et éventuellement les rapports entre les différents polymères utilisés pour le pelliculage sont ceux décrits précédemment.

L'invention a encore pour objet l'utilisation du procédé tel que décrit précédemment dans la préparation d'une composition pharmaceutique à libération prolongée de l'actif, par exemple de lévétiracetam selon l'invention. L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'une composition pharmaceutique selon l'invention dans le traitement de l'épilepsie

D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples de réalisation de l'invention qui suivent.

Exemple 1 : Comprimé de lévétiracetam de diamètre 12R12 et de dureté proche de 120 Newtons.

Le noyau suivant est réalisé :

Lévétiracetam 500,00 mg

Povidone K90 15,00 mg

Eau déminéralisée 285,00 mg Stéarylfumarate de sodium 5,00 mg

Total (solvant non compris) : 520,00 mg

La Povidone K90 est dissoute dans l'eau. Le lévétiracetam préalablement passé sur une grille de calibration 0,8mm est granulé dans un granulateur type

Glatt GPCG-1 en lit d'air fluidisé avec les paramètres suivants :

Température d'entrée : 55°C

Température produit : 37°C

Débit d'air : 70 m3/h

Pression de pulvérisation : 2,2 bars Buse : 1 ,2mm

Après séchage et calibration, par exemple sur un granulateur oscillant Frewitt (Suisse) ou Erweka (Allemagne), le granulé est ensuite mélangé au lubrifiant (Stéarylfumarate de sodium) à l'aide d'un mélangeur Turbula (WAB Bachoffen, Suisse) et comprimé à l'aide d'une presse Fette de type P2 (Allemagne) en comprimés de diamètre 12R12 avec une dureté proche de 120 Newtons. Les noyaux sont ensuite pellicules selon la formule suivante :

Noyau 520,00 mg

Ethocel STD 100 Premium® 25,00 mg

Povidone K90 6,50 mg Polyethyleneglycol 1500 7,00 mg

Alcool dénaturé 400,00 mg

Total (solvant non compris): 558,50 mg

Le PEG, la Povidone et l'éthylcellulose sont dissous dans l'alcool dénaturé. La solution de pelliculage est ensuite pulvérisée sur les noyaux en lit d'air fluidisé dans un équipement Glatt de type GPCG-1 en utilisant les paramètres suivants :

Température d'entrée : 4O ⁰ C

Température produit : 39°C

Débit d'air : 190 m3/h

Pression de pulvérisation : 2,5 bars Buse : 1 ,2mm

Exemple 2 : mesures du profil de dissolution

On mesure le profil de dissolution des comprimés pellicules obtenus à l'exemple 1.

La mesure du profil de dissolution est réalisée dans un appareil de type I (panier) conforme à I ¹ US PHARMACOPOEIA 25 (2000), monographie <711> dont le dispositif d'agitation tourne à 100 tours/minute à une température de 37 ⁰ C. Les essais sont réalisés selon les conditions suivantes :

Milieu de dissolution : HCI 0,1 N ou tampon phosphate 0,05M pH=7,5

Volume : 1000 ml

Outil de dissolution : panier Vitesse de dissolution : 100 t/min Les résultats suivants sont obtenus

Ces résultats montrent que les profils de libération obtenus sur 24 heures restent indépendants du pH :

Exemple 3 : Comprimé de lévétiracetam oblongs (17 x 8.5mm). Le noyau suivant est réalisé :

Lévétiracetam 610,00 mg

Povidone K90 18,30 mg Eau déminéralisée 345,00 mg

Stéarylfumarate de sodium 5,70 mg

Total (solvant non compris): 634,00 mg

Le mode opératoire utilisé est le même que pour l'exemple 1. Après granulation, séchage et calibration, le granulé est ensuite mélangé au lubrifiant (Stéarylfumarate de sodium) à l'aide d'un mélangeur Turbula et comprimé à l'aide d'une presse Fette P2 en comprimés oblongs 17 x 8.5mm. Les noyaux sont ensuite pellicules selon la formule suivante : Noyau 634,00 mg

Ethocel STD 100 Premium® 25,00 mg Povidone K90 6,00 mg

Polyethyleneglycol 1500 7,00 mg

Alcool dénaturé 400,00 mg

Total (solvant non compris): 672,00 mg

Les paramètres de pelliculage sont identiques à ceux utilisés pour l'exemple 1.

La mesure du profil de dissolution des comprimés pellicules obtenus est réalisée comme à l'exemple 2.

Les résultats suivants sont obtenus

Les profils de libération obtenus sur 24 heures restent indépendants du pH : Exemple 4 : comprimés de lévétiracetam oblongs (20 x 8mm). Le noyau suivant est réalisé :

Lévétiracetam 750,00 mg

Povidone K90 45,00 mg

Eau déminéralisée 855,00 mg

Stéarylfumarate de sodium 8,00 mg

Total (solvant non compris): 803,00 mg

Le mode opératoire est le même que pour l'exemple 1. Après granulation, séchage et calibration, le granulé est ensuite mélangé au lubrifiant (Stéarylfumarate de sodium) à l'aide d'un mélangeur Turbula et comprimé à l'aide d'une presse alternative Korsch de type EK/O en comprimés oblongs 20 x 8mm.

Les noyaux sont ensuite enrobés selon la formule suivante :

Noyau 803,00 mg

Ethocel STD 100 Premium 37,50 mg

Povidone K90 9,75 mg

Polyethyleneglycol 1500 10,50 mg

Alcool dénaturé 600,00 mg

Total (solvant non compris): 860,75 mg

Les paramètres de pelliculage sont identiques à ceux utilisés pour l'exemple 1.

La mesure du profil de dissolution des comprimés pellicules obtenus est réalisée comme à l'exemple 2.

Les résultats suivants sont obtenus :

Les profils de libération obtenus sur 24 heures restent indépendants du pH : Exemple 5 : comprimés de lévétiracetam de diamètre 12R12 de dureté proche de 120 Newtons.

Le noyau suivant est réalisé :

Lévétiracetam 500,00 mg

Povidone K90 15,00 mg

Eau déminéralisée 285,00 mg

Stéarylfumarate de sodium 5,00 mg

Total (solvant non compris): 520,00 mg

Le mode opératoire est le même que pour l'exemple 1. Après granulation, séchage et calibration, le granulé est ensuite mélangé au lubrifiant à l'aide d'un mélangeur Turbula et comprimé à l'aide d'une presse

Fette de type P2 en comprimés de diamètre 12R12 avec une dureté proche de

120 Newtons.

Les noyaux sont ensuite enrobés selon les formules suivantes qui diffèrent de par leur rapport éthylcellulose/Povidone :

Les paramètres de pelliculage sont identiques à ceux utilisés pour l'exemple 1.

La mesure du profil de dissolution des comprimés pellicules obtenus est réalisée comme à l'exemple 2.

Les résultats suivants sont obtenus :

La libération de lévétiracetam est d'autant plus rapide que la quantité de polymère hydrosoluble est grande.

Exemple 6 : Influence du polymère hydrosoluble de basse viscosité présent dans une composition selon l'invention sur la dissolution. Un noyau (formule A) constitué de 750 mg de lévétiracetam pur est réalisé par compression directe du principe actif sur une presse Fette P2 équipée de

poinçons oblongs de 18.5 x 6.5 mm. Ce noyau ne contient donc aucun polymère quel qu'il soit.

La dissolution de ce noyau est comparée à celle de 750 mg de lévétiracetam pur en poudre (formule B), ainsi qu'à un noyau réalisé selon l'exemple 4 (formule C) comprenant à titre de polymère hydrosoluble de basse viscosité de la Povidone. La méthode de dissolution est la suivante : appareil USP type 1 (panier), tampon phosphate pH 6.8, 900 ml, vitesse de rotation de paniers 100 t/min, mesure après 15 minutes par spectrophotométrie à 220 nm. Les résultats sont les suivants :

Ces résultats démontrent clairement que le polymère hydrosoluble de basse viscosité présent dans la formule C selon l'invention n'exerce aucune influence notable sur la dissolution.