Cyclisches Guanosin-3', 5'-monophosphat-Phosphodiesterase-Inhibitoren, abgekürzt cGMP PDE-Inhibitoren, besitzen ein bekanntes Wirkspektrum (vgl. z. B. EP-A-0 463 756, WO 99/24433). Die von der vorliegenden Erfindung umfassen Imidazotriazinone sind in der WO 99/24433 als derartige cGMP PDE-bhibitoren beschrieben. Unter anderem wurden vor wenigen Jahren die biochemischen Grundlagen des Prozesses der penilen Erektion aufgeklärt und darauf basierend beschrieben, dass cGMP-PDE- Inhibitoren, insbesondere PDE5-Inhibitoren, zur Behandlung der männlichen erektilen Dysfunktion geeignet sind (vgl. Rajfer et al., New England J. Med. 326 (1992), 90 ; Murray, Drug News & Perspectives 6 (1993), 150). In WO 94/28902 wurde daraufhin die Verwendung bestimmter cGMP-PDE-Inhibitoren zur Behand- lung der männlichen erektilen Dysfunktion beschrieben, von denen einer (Sildenafil- Citrat, Viagra@) mittlerweile als oral applizierbares Medikament für diese Indikation zugelassen ist. Ein Nachteil der oralen Applikation besteht allerdings im verzögerten Wirkungseintritt, was insbesondere in dieser Indikation zu Lasten der vom Patienten erwünschten Spontaneität geht. Zudem können First-Pass-Effekte oder Food-Effekte die Effektivität des oral applizierten Medikaments beeinträchtigen.

Grundsätzlich sollte durch nasale Applikation eines Wirkstoffs eine schnellere Wirk- stoffanflutung im Blutkreislauf und damit einhergehend ein beschleunigter Wirkungseintritt erzielbar sein. Es fehlt daher im Stand der Technik nicht an Vor- schlägen, cGMP-PDE-Inllibitoren nasal zu applizieren, insbesondere für die Behand- lung von männlicher erektiler Dysfunktion (vgl. WO 96/32003, WO 97/03985, WO 98/53819, WO 99/24433, EP-A-0 967 214, WO 00/00199). Beispielsweise ist in der EP-A-0 967 214 die nasale Applikation eines besser wasserlöslichen Salzes von

Sildenafil, nämlich von Sildenafil-Mesylat, und die dabei erzielbare schnellere Wirk- stoffanflutung im Blutkreislauf bei einer im Vergleich zur oralen Route geringeren erforderlichen Wirkstoffmenge beschrieben.

Allerdings kann es bei der nasalen Applikation von cGMP PDE-Inhibitoren zu Problemen kommen. Aufgrund ihres Wirkmechanismus sind diese Substanzen Vasodilatoren. Da PDE5 auch im Gewebe der Nasenhöhle vorkommt, führt eine nasale Applikation von PDE 5-Inhibitoren zu einer lokalen Erweiterung der Gefäße der Nasenschleimhaut. Als Folge kommt es zu einem vom Patienten als unangenehm empfundenen Zustand in der Nase, wie Jucken oder Brennen, zum Tränen der Augen, zu einer Erhöhung des nasalen Atemwiderstands und/oder zu einer nasalen Verstopfung, wenngleich aber zu keiner toxikologisch feststellbaren lokalen Irritation. Obwohl in der EP-A-0 967 214 beschrieben wurde, dass diese Effekte nicht zu einer Beeinträchtigung der schnellen Absorption von Sildenafil-Mesylat führt, bleiben die gerade beim sexuellen Verkehr als störend empfundene unange- nehmen Zustände in der Nase, die Erhöhung des nasalen Atemwiderstands be- ziehungsweise die nasale Verstopfung als nicht unerheblicher Nachteil.

In der EP-A-0 992 240, welcher der WO 98/53819 entspricht, wird zur Vermeidung einer aufgrund der vorstehenden Nachteile hervorgerufenen unzureichenden Absorp- tion des cGMP PDE-Inhibitors der Zusatz von vasokonstriktorischen Wirkstoffen wie Epinephrin, Naphazolinnitrat, Tramazolin-Hydrochlorid oder Tetrazolin, von antiallergischen Stoffen wie Natriumcromoglikat oder Ketotifen-Fumarat, von Suppressoren der nasalmucosalen Sekretion wie Flutropiumbromid oder von Steroiden wie beispielsweise Prednisolon vorgeschlagen, ohne dass exemplarisch gezeigt wird, dass dadurch das Auftreten des vorstehend beschriebenen unange- nehmen Gefühls für den Patienten ausreichend verhindert wird.

Die nasale Applikation von Lokalanästhetika ist bislang zur Oberflächenanästhesie vor chirurgischen Eingriffen im Nasenbereich bekannt. Weiterhin wurde in der US- 4,602,099 die Verwendung von Lokalanästhetika als Hilfstoffe in Antirhinovirus-

Medikamenten beschrieben, um zusätzlich die Symptome einer Antirhinovirus- Infektion zu behandeln. Als Beispiel für ein Lokalanästhetikum wurde in dieser Patentschrift lediglich Benzylalkohol verwendet. Es ist zu bemerken, dass Benzyl- alkohol auch als Konservierungsmittel beziehungsweise als Löslichkeitsverstärker bekannt ist und in diesen Funktionen in der EP-A-0 967 214 sowie der WO 00/00199 als einer von mehreren zusätzlich verwendbaren Hilfsstoffen für die dort genannten Formulierungen beschrieben ist. Zudem stellte sich im Rahmen der vorliegenden Er- findung heraus, dass Benzylalkohol nicht in der Lage ist, die bei der nasalen Applikation von cGMP PDE-Inhibitoren auftretenden vorstehend beschriebenen Nachteile zu vermindern oder zu vermeiden.

In der WO 99/15177 sind flüssigkristalline Nikotin-Zubereitungen beschrieben, denen zur Vermeidung von nachteiligen Effekten des Nikotins, die durch dessen lokale Reizwirkung verursacht werden, ein Lokalanästhetikum zugesetzt wird. Das Lokalanästhetikum wirkt hierbei durch Blockierung peripherer Schmerzrezeptoren.

Es ist zu bemerken, dass cGMP PDE-Inhibitoren bei nasaler Applikation eine der- artige lokale Reizwirkung nicht oder in nur geringem Maße hervorrufen.

In der GB-A-2 315 673 wurde die intranasale Applikation von Lokalanästhetika wie Lidocain zusätzlich zu einem 5-HT1D-Agonisten zur Behandlung von Migräne vorgeschlagen. Neben dem für Lokalanästhetika bekannten Effekt der Unterbrechung der Schmerzleitung basiert dieser Vorschlag auf der vasodilatierenden Wirkung von Lokalanästhetika, welcher zu einer beschleunigten Absorption des 5-HT1D- Agonisten und damit zu einem schnelleren Wirkeintritt führt.

Es wäre daher zu erwarten gewesen, dass die auf den vasodilatierenden Eigen- schaften von cGMP PDE-Inhibitoren beruhenden vorstehend beschriebenen Nach- teile durch die Anwesenheit eines Lokalanästhetikums aufgrund dessen vasodilato- rischer Wirkung noch verstärkt würden.

Es war die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Imidiazotriazinonhaltige Zu-

sammensetzung zur nasalen Applikation zu finden, deren Verwendung nicht mit Nachteilen wie einem als unangenehm empfundenen Nasenzustand, Tränen der Augen, einer Erhöhung des nasalen Atemwiderstands oder einer nasalen Verstopfung verbunden ist.

Die vorstehende Aufgabe wird durch eine Zusammensetzung gelöst, welche min- destens ein Imidiazotriazinon und mindestens ein Lokalanästhetikum umfasst, wobei es sich bei dem Lokalanästhetikum nicht um Benzylalkohol handelt.

Überraschend wurde gefunden, dass zur Überwindung der vorstehend beschriebenen Nachteile den Imidiazotriazinonhaltigen Zusammensetzungen nur eine geringe Menge eines Lokalanästhetikums zugesetzt werden muss. Die hierfür erforderlichen Dosen an Lokalanästhetikum liegen im allgemeinen deutlich unter denen, welche für eine Oberflächenanästhesie erforderlich sind. Ein Gefühl der lokalen Taubheit, wie es nach der Blockade reizleitender Nerven durch beispielsweise ein Lokalanästhetikum eintritt, kann deshalb bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammen- setzungen vermieden werden. Darüber hinaus führt der Zusatz von Lokalanästhetika zu nasalen Zusammensetzungen der erfindungsgemäßen cGMP PDE-Inhibitoren überraschend nicht zum Aufbau übermäßiger Plasmaspiegelspitzen, wie es aufgrund der vasodilatorischen Eigenschaften von Lokalanästhetika und der damit zu er- wartenden beschleunigten und erhöhten Absorption des cGMP PDE-Inhibitors in der Nase anzunehmen gewesen wäre. Es kommt daher bei der Verwendung der er- findungsgemäßen Zusammensetzungen nicht zu Nachteilen hinsichtlich der Wirkungsdauer oder erhöhter Nebenwirkungen.

Gemäß der vorliegenden Erfindung ist der in den Zusammensetzungen enthaltene cGMP PDE-Inhibitor eine Verbindung der Formel (I)

in welcher Ri für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh- lenstoffatomen steht, R2 für geradkettiges Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Hydroxy oder Methoxy substituiert ist, oder R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinylring oder einen Rest der Formel bilden, worin

R7 Wasserstoff, Formyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl oder Alk- oxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls ein-bis zweifach, gleich oder verschie- den durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substi- tuiert ist, oder C3-8-Cycloalkyl bedeutet, und die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoffatom gebildeten Heterocyclen, gegebenenfalls ein-bis zweifach, gleich oder ver- schieden, gegebenenfalls auch geminal, durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl oder Alkoxycarbonyl mit bis jeweils zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, und/oder die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoff- atom gebildeten Heterocyclen, gegebenenfalls durch geradkettiges oder ver- zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebe- nenfalls ein-bis zweifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxyl substituiert ist, und/oder die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoff- atom gebildeten Heterocyclen, gegebenenfalls durch über N-verknüpftes Pi- peridinyl oder Pyrrolidinyl substituiert sind, R und R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, geradkettiges oder ver- zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder für geradketti- ges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, sowie Salze, Isomere und/oder Hydrate davon.

Erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt sind Zusammensetzungen, die als cGMP PDE-Inhibitor 2-{2-Ethoxy-5-[(4-ethylpiperazin-1-yl) sulfonyl] phenyl}-5-methyl-7- propylimidazo [5,1-f] [1, 2,4] triazin-4 (3H)-on (Vardenafil), oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Isomere und/oder Hydrate wie das entsprechende Hydrochlorid, Hydrochlorid-Trihydrat, Citrat oder Mesylat, enthalten.

Die Verbindungen der Formel (I) können beispielsweise wie in der WO 99/24433 be- schrieben hergestellt werden.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten soweit nicht anders angegeben im allgemeinen die folgende Bedeutung : Alkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasser- stoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl genannt.

Acyl steht im allgemeinen für geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Beispielsweise seien genannt : Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcar- bonyl und Isobutylcarbonyl.

Alkoxy steht im allgemeinen für einen über einen Sauerstoffatom gebundenen gerad- kettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bei- spielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pen- toxy Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy genannt. Die Begriffe"Alkoxy"und"Alkyl- oxy"werden synonym verwendet.

Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel - i-OAlkyl o

dargestellt werden.

Alkyl steht hierbei im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Koh- lenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien die folgenden Alkoxycarbonylreste genannt : Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.

Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.

Beispielsweise seien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.

Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen gesättigten, un- gesättigten oder aromatischen 3-bis 6-gliedrigen, beispielsweise 5-oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann und der im Fall eines Stickstoffatoms auch über dieses gebunden sein kann. Beispiels- weise seien genannt : Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetra- hydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, 1,2,3 Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Thiazolyl, Furyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Tetrahydropyranyl. Der Begriff "Heteroaryl" (bzw."Hetaryl") steht für einen aromatischen heterocyclischen Rest.

Die vorstehenden Verbindungen der Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vor- liegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze be- vorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure,

Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essig- säure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure sowie Zuckersäuren wie Glucuronsäure oder Lactobionsäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall-oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen.

Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium-oder Calciumsalze, so- wie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di-bzw. Triethylamin, Di-bzw. Triethanolamin, Di- cyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.

Die Verbindungen der Formel (I) können in isomeren Formen vorliegen. Gemäß der vorliegenden Erfindung sind darunter stereoisomere Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, zu verstehen. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantio- meren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise, beispielsweise durch Racematspaltung oder chromatographische Trennung, in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen. In den erfindungsgemäßen Verbindungen vorhandene Doppelbin- dungen können in der cis-oder trans-Konfiguration (Z-oder E-Form) vorliegen.

Weiterhin können die Verbindungen der Formel (I) auch als Hydrate vorliegen, wobei gemäß der vorliegenden Erfindung sowohl Hydrate der freien Verbindungen als auch Hydrate von deren Salzen umfasst sind. Ein Beispiel für ein Hydrat eines Salzes ist Vardenafil-Hydrochlorid-Trihydrat.

Im Vergleich zu für eine orale Applikation benötigten Mengen an cGMP PDE- Inhibitor sind bei den erfindungsgemäßen nasal zu applizierenden Zusammen- setzungen vorzugsweise nur Mengen von 0,001 mg/kg bis zu 0,5 mg/kg an cGMP PDE-Inhibitor notwendig.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Lokalanästhetika sind an sich bekannt und bei- spielsweise in Remington's Pharmaceutical Sciences 1990, S. 1048-1056, aufgeführt. Lokalanästhetika sind Verbindungen, die reversibel die Erregbarkeit sensorischer Nervenenden oder die neuronale Leitfähigkeit für Schmerz oder andere sensorische Stimuli in einem eingeschränkten Körperbereich ohne die Verursachung dauerhafter Schädigungen inhibieren (vgl. J. L. McGuire (Hrsg.), Pharmaceuticals, Band 2, Wiley-VCH, Weinheim 2000, S. 539 f. f., Helwig/Otto, Arzneimittel, Band II, Wis- senschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2000, S. 37-1 f. f.). Als Lokalan- ästhetika im Sinne der vorliegenden Erfindung sollen vorzugsweise Stoffe verstanden werden, die im Index Nominum 2000, International Drug Directory, Scientific Publishers Stuttgart 2000 mit der therapeutischen Kategorie"local anesthetic"ver- zeichnet sind. Auf den diesbezüglichen Inhalt dieser Referenz wird hier ausdrücklich Bezug genommen.

Gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugte Lokalanästhetika sind Verbindungen der Formel (II) worin Ri für H, NH2, NH (CI 6-Alkyl), O-Cl 6-Alkyl oder CH20Ph steht ; R2 für O-CI-6-Alkyl steht, das gegebenenfalls einen Rest aus der Gruppe, be- stehend aus NH (CI 6-Alkyl), N (CI 6-Alkyl) 2 oder einem gesättigten 5-oder sechsgliedrigen Heterocyclus, der mindestens ein Stickstoffatom enthält und über dieses gebunden ist sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Hetero-

atome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere Cl 6-Alkylreste trägt, aufweisen kann, oder für (CH2) l-6-Het steht, wobei Het für einen gesättigten 5-oder sechsgliedrigen Heterocyclus steht, der mindestens ein Stickstoffatom enthält und über dieses gebunden ist sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere Cl 6-Alkylreste trägt ; R3 für H, Halogen oder O-Cl-6-Alkyl steht ; oder Verbindungen der Formel (III) worin Ri für H oder OH steht ; R2 für Cl 6-Alkyl-N (Cl 6-Alkyl) 2 steht, wobei die verbrückende Alkylkette gege- benenfalls einen oder mehrere Cl 6-Alkylreste tragen kann, oder für einen ge- sättigten 5-oder sechsgliedrigen Heterocyclus steht, der mindestens ein Stick- stoffatom enthält sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere Cl 6-Alkylreste trägt, R3 für Cl 6-Alkyl, Halogen oder COOC1-6-Alkyl steht ; n für 1 oder 2 steht ; oder eine Verbindung aus der Gruppe, bestehend aus

sowie Polidocanol und Benoxinat, sowie physiologisch akzeptable Salze und/oder Hydrate davon.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Lokalanästhetika der Formel (II), worin Ri für H, NH2, NH-n-C4H9, O-n-C3H7, O-n-C4H9 oder CH20Ph steht ; R2 für OC2H5, O-n-C4H9, O-(CH2)2N(C2H5) 2, O (CH2) 2N (CH3) 2, oder einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus R3 für H, Cl, O-n-C3H7 oder O-n-C4H9 steht ;

oder Verbindungen der Formel (III) worin Ri für H oder OH steht ; R2 für CH2N (C2Hs) 2, CHCH3NH-nC3H7, CH2NH-n-C4H9 oder einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus R3 für CH3, C1 oder COOCH3 steht ; n für 1 oder 2 steht ; sowie Benoxinat und physiologisch akzeptable Salze und/oder Hydrate davon.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugt können als Lokalanästhetika eingesetzt werden : Benzocain, Butamben, Piperocain, Piperocain-Hydrochlorid, Procain, Procain-Hydrochlorid, Chlorprocain, Chlorprocain-Hydrochlorid, Oxybuprocain, Oxybuprocain-Hydrochlorid, Proxymetacain, Proxymetacain-Hydrochlorid, Tetracain, Tetracain-Hydrochlorid, Nirvanin, Lidocain, Lidocain-Hydrochlorid, Prilocain, Prilocain-Hydrochlorid, Mepivacain, Mepivacain-Hydrochlorid, Bupivacain, Bupivacain-Hydrochlorid, Ropivacain, Ropivacain-Hydrochlorid, Etidocain, Etidocain-Hydrochlorid, Butanilicain, Butanilicain-Hydrochlorid, Articain, Articain-Hydrochlorid, Cinchocain, Cinchocain-Hydrochlorid, Oxetacain, Oxetacain-Hydrochlorid, Propipocain, Propipocain-Hydrochlorid, Dyclonin,

Dyclonin-Hydrochlorid, Pramocain, Pramocain-Hydrochlorid, Fomocain, Fomocain- Hydrochlorid, Quinisocain, Quinisocain-Hydrochlorid, Benoxinat und Polidocanol. Diese Verbindungen sind gewerblich erhältlich oder können auf dem Fachmann bekanntem Weg hergestellt werden, beispielsweise wie in J. L. McGuire (Hrsg), Pharmaceuticals, Band 2, Wiley-VCH 2000, S. 539 f. f. beschrieben.

Erfindungsgemäß bevorzugt können als Lokalanästhetika Benzocain, Lidocain, Tetracain, Benoxinat, Polidocanol oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze ver- wendet werden. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Lidocain-hydrochlorid beziehungsweiseLidocain-Methansulfonat.

Es ist aber noch einmal zu bemerken, dass der gelegentlich das Lokalanästhetikum bezeichnete Benzylalkohol vom Gegenstand der vorliegenden Erfindung nicht um- fasst ist, da er sich als zur Überwindung der vorstehend geschilderten Nachteile nicht geeignet erwies und zusätzlich zu lokalen Irritationen an der Nasenschleimhaut führte.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten das oder die Lokal- anästhetika in geringerer Konzentration als die Standardmenge handelsüblicher topischer Zubereitungen zur Oberflächenanästhesie, nämlich in einer Konzentration von weniger als 4 % (m/v), vorzugsweise weniger als 3 % (m/v), wobei % (m/v) für % Masse/Volumen steht, d. h. 3 % (m/v) bedeutet beispielsweise 3 g Substanz in 100 ml Lösung. Gemäß der vorliegenden Erfindung ist Lidocain in den erfindungs- gemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von weniger als 4 % (m/v), vorzugsweise von 0,5 bis 3,0 % (m/v) enthalten, was bei einem verabreichten Volumen von 100 jul einer Einzeldosis von weniger als 4 mg, vorzugsweise 0,5-3 mg entspricht. Dies liegt unter der Konzentration an Lidocain im Handelsprodukt Xylocaine 4 %, welches zur Oberflächenanästhesie im Hals-Nasen-Ohrenbereich 200mg Lidocain pro 5 ml Volumen enthält (Rote Liste 1999, Editio Cantor, Aulendorf). Gemäß der vorliegenden Erfindung ist Oxybuprocain (Benoxinat) in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von weniger als 1 %

(m/v) (entsprechend einer Einzeldosis von 0,5 mg/50 Ill), vorzugsweise von 0,1-0,8 % (m/v) enthalten. Zum Vergleich wird bei der Oberflächenanästhesie in der Rhinologie eine Einzeldosis von bis zu 105 mg Benoxinat pro 70 kg Körpergewicht empfohlen (Fachinfoservice Novesine Wander 1%, 1998, zitiert in : Drugdex Drug Evaluations, Micromedex 2001, Engelwood, Colorado, USA). Gemäß der vorliegen- den Erfindung ist Tetracain in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von weniger als 0,5 mg pro Einzeldosis, bevorzugt zu weniger als 0,25 mg pro Einzeldosis enthalten. Zum Vergleich wird für die Schleimhaut- anästhesie der Nase bis zu 20 mg Tetracin empfohlen (Reynolds 1990, zitiert in : Drugdex Drug Evaluations, Micromedex 2001, Engelwood, Colorado, USA).

Intranasale Zubereitungen sind aus dem Stand der Technik bekannt. Analog können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als Lösung, Suspension, Emulsion oder Pulver zum Zerstäuben formuliert werden, um in die Nase gesprüht, eingesaugt, ge- tropft oder auf die Nasenschleimwand aufgebracht zu werden. Formulierungen in Form einer Lösung, Suspension, beispielsweise einer Nanopartikel-Suspension, oder Emulsion können als Tropfzubereitung beispielsweise aus einer Nasentropfflasche oder einer Pipette, Pumpsprüh-oder Druckgaspackung (beispielsweise einem Aerosol oder einer Atomisiervorrichtung) verabreicht werden, welche so kalibriert werden können, dass die Abgabe einer festgelegten Menge des oder der Wirkstoffe möglich ist. Pulverzubereitungen können beispielsweise aus einer mit kleinen Löchern ausgestatteten Kapsel mit Hilfe eines beispielsweise durch einen Gummiball erzeugten Luftstroms in die Nase gesprüht werden. Alle Zubereitungsformen können Mehrdosenbehältnisse oder abgeteilte Einzeldosenbehältnisse darstellen.

Handelsübliche Nasal-Applikatoren sind beispielsweise das Pfeiffer-Unitdose und Bidosesystem, das Valois-Monospray-, Bidose-und Monopowdersystem oder das Becton-Dickinson-Accusprayt-System. Ferner geeignet sind auch Glas-oder Kunst- stoffflaschen mit handelsüblichen Pumpdosiersprühköpfen.

Nanopartikel-Suspensionen können durch Vermahlen pulverförmiger Bestandteile der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen oder durch fein verteiltes Ausfällen aus Lösungen von Bestandteilen der erfindungsgemäßen Formulierungen erhalten werden und weisen in der Regel verbesserte Löslichkeitseigenschaften auf.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten bei Formulierung in flüssiger Form Lösungsmittel sowie gegebenenfalls ein oder mehrere Hilfsstoffe wie beispiels- weise Puffer beziehungsweise Substanzen zur pH-Einstellung, viskositätserhöhende Stoffe, Konservierungsmittel, Tenside, Solubilisatoren, Isotonisierungsmittel, Anti- oxidantien und/oder Geschmacksstoffe.

Als Lösungsmittel können erfindungsgemäß Wasser, Glycerin, Polyethylenglykol, Propylenglykol oder mittelkeltige Triglyceride verwendet werden.

Erfindungsgemäß bevorzugt werden flüssige Formulierungen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auf einen pH-Wert im Bereich von 2 bis 9, vorzugsweise 3 bis 8 eingestellt, um Irritationen in der Nase zu vermeiden und die Absorption des cGMP PDE-Inhibitors zu optimieren. Gemäß der vorliegenden Erfindung kann dies durch Zusatz von Milchsäure- (Laktat-), Acetat-, Phosphat-oder Citratpuffem beziehungs- weise durch Zusatz von Methansulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Toluolsulfon- säure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Lactobionsäure, Salpetersäure, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Trometamol erreicht werden.

Viskositätserhöhende Hilfsstoffe sind beispielsweise Polymere wie Hydroxypropyl- methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Carbomer, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol oder Xanthangummi. Auch Zucker oder Zuckeralkohole wie Sorbitol können gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die Konzentration an viskositätserhöhen- den Hilfsstoffen in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängig- keit des verwendeten Stoffes und der gewünschten Viskosität der erfindungsgemäßen Zusammensetzung gewählt werden.

Weiterhin können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ein oder mehrere Konservierungsmittel wie beispielsweise Benzalkoniumchlorid, Sorbinsäure oder deren Salze oder Benzoesäure oder deren Salze, Parabene wie Methylparaben oder Propylparaben, Chlorbutanol oder Thiomersal enthalten. Die Konzentration des Konservierungsmittels in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Ab- hängigkeit des verwendeten Stoffes und der gewünschten Anwendung gewählt werden. Typischerweise ist ein Konservierungsmittel, falls verwendet, in den erfin- dungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von bis zu 2 % (m/v) vorhanden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemäßen Zusammen- setzungen auch ein oder mehrere Tenside und/oder Solubilisatoren enthalten, um ge- gebenenfalls die Löslichkeit des verwendeten cGMP PDE-Inhibitors zu erhöhen.

Beispielsweise können gemäß der vorliegenden Erfindung Polysorbate, Polyethylen- glykol, Polyoxyethylenderivate von Fettsäurehalbestern von Sorbitolanhydriden wie beispielsweise Tweeen 80, Polyoxyl-40-stearat, Polyoxyethylen-50-stearat, Gallen- salze, Octoxynol, polyoxyethyliertes Rhizinusöl, Polyoxystearat, Poloxamere, Phospholipid, Benzoesäure, Koffein, Vanilin, Harnstoff, Nikotinamid, Cyclodextrine oder Cyclodextrinether verwendet werden. Erfindungsgemäß können nichtionische, anionische oder kationische Zusatzstoffe der vorstehenden Kategorie verwendet werden. Die Konzentration der Tenside und/oder Solubilisatoren in den erfindungs- gemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit des verwendeten Stoffes und der gewünschten Anwendung gewählt werden. Typischerweise ist ein Tensid und/oder Solubilisator, falls verwendet, in den erfindungsgemäßen Zusammen- setzungen in einer Konzentration von 0,001 % (m/v) bis etwa 5 % (m/v) vorhanden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemäßen Zusammen- setzungen auch ein oder mehrere Isotonisierungsmittel enthalten. Gemäß der vorlie- genden Erfindung können beispielsweise Natriumchlorid, Calciumchlorid, Glycerin, Mannitol oder Glucose hierfür verwendet werden. Die Konzentration der Isotonisie-

rungsmittel in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit des verwendeten Stoffes und der gewünschten Anwendung gewählt werden. Typischerweise ist ein Isotonisierungsmittel, falls verwendet, in den erfindungs- gemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von 0,001 % (m/v) bis etwa 5 % (m/v) vorhanden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemäßen Zusammen- setzungen auch ein oder mehrere Antioxidantien enthalten. Gemäß der vorliegenden Erfindung können beispielsweise Natriummetabisulfit, Natriumbisulfit, Ascorbin- säure und deren Salze, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Metallchelatoren wie Ethylendiamintetraessigsäure, Butylhydroxyanisol, Propylgallat, Ascorbyl- palmitat oder Tocopherol hierfür verwendet werden. Die Konzentration der Antioxi- dantien in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit des verwendeten Stoffes und der gewünschten Anwendung gewählt werden. Typischer- weise ist ein Antioxidans, falls verwendet, in den erfindungsgemäßen Zusammen- setzungen in einer Konzentration von 0,001 % (m/v) bis etwa 5 % (m/v) vorhanden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemäßen Zusammen- setzungen auch ein oder mehrere Geschmacksstoffe enthalten. Gemäß der vorliegen- den Erfindung können beispielsweise Saccharin-Natrium, Aspartam, Acesulfam- Kalium oder Menthol hierfür verwendet werden. Die Konzentration der Geschmacks- stoffe in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit des ver- wendeten Stoffes und der gewünschten Anwendung gewählt werden. Typischerweise ist ein Geschmacksstoff, falls verwendet, in den erfindungsgemäßen Zusammen- setzungen in einer Konzentration von 0,001 % (m/v) bis etwa 5 % (m/v) vorhanden.

Werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Form von Druckgas- packungen verabreicht, so enthalten diese Druckgaspackungen ferner Treibgase wie beispielsweise Propan, Butan, Stickstoff oder Lachgas.

Gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten erfindungsgemäße Zusammen- setzungen in Pulverform ferner Trägerstoffe wie beispielsweise Glucose, Sucrose, Mannitol, kristalline Cellulose oder Lactose.

Gemäß der vorliegenden Erfindung können erfindungsgemäße Zusammensetzungen in Pulverform ferner Stoffe zur Verlängerung der Kontaktzeit mit der Nasenschleim- haut wie beispielsweise Polymere wie Carbomer, Chitosan oder Celluloseether ent- halten. Die Konzentration dieser Hilfsstoffe in den erfindungsgemäßen Zusammen- setzungen kann in Abhängigkeit des verwendeten Stoffes und der gewünschten An- wendung gewählt werden. Typischerweise ist ein derartiger Hilfsstoff, falls ver- wendet, in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von 0,001 % (m/v) bis etwa 5 % (m/v) vorhanden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung können erfindungsgemäße Zusammensetzungen zudem auch Befeuchtungsmittel enthalten, um ein Austrocknen der Mucosalmem- bran zu verhindern oder zu verringern und somit deren Reizung zu vermeiden. Bei- spielsweise können gemäß der vorliegenden Erfindung hierfür Sorbitol, Propylen- glykol oder Glycerin verwendet werden. Die Konzentration der Befeuchtungsmittel in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit des verwen- deten Stoffes und der gewünschten Anwendung gewählt werden. Typischerweise ist ein Befeuchtungsmittel, falls verwendet, in den erfindungsgemäßen Zusammen- setzungen in einer Konzentration von 0,001 % (m/v) bis etwa 5 % (m/v) vorhanden.

Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von nicht einschränkenden be- vorzugten Beispielen näher dargestellt. Soweit nicht anderweitig angegeben, beziehen sich alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente.

Beispiele Lösliche Formulierungen können auf einfache Weise hergestellt werden, indem die Inhaltsstoffe im gewählten Lösungsmittel gelöst werden, die Lösung anschließend filtriert, unter aseptischen Bedingungen in die vorgesehenen Behältnisse gefüllt und gegebenenfalls hitzesterilisiert wird.

Der cGMP PDE-Inhibitor kann hierbei in Form seines für die Formulierung gewählten Salzes eingesetzt werden. Alternativ kann die freie Base zusammen mit einer ent- sprechenden Säure zu der vorstehenden Lösung gegeben werden, so dass sich das entsprechende Salz erst in der Lösung bildet. Die anschließende Weiterverarbeitung erfolgt analog zur vorstehend beschriebenen Vorgehensweise. Beispielsweise kann also der cGMP PDE-khibitor Vardenafil in Form seines Hydrochlorid-Trihydrats oder als freie Base zusammen mit Salzsäure in die vorstehende Lösung gegeben werden.

Zur Verabreichung höherer Dosen und zur Vermeidung von Stabilitätsproblemen kann es vorteilhaft sein, die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als Pulver zu formu- lieren. In diesem Fall ist eine Teilchengrößenverteilung der Pulver-Formulierung im Bereich von 1 bis 100, um, vorzugsweise von 5 bis 40 um, erwünscht, da kleinere Teil- chen durch die Nase hindurch in die Lungen gelangen können, während größere Teil- chen teilweise nicht ausreichend absorbiert werden.

Die entsprechenden Behältnisse für die fertigen Formulierungen sind dem Fachmann bekannt und herkömmlich verwendete Einzel-oder Mehrfachdosisbehältnisse.

Unter gereinigtem Wasser ist gereinigtes Wasser im Sinn des Europäischen Arznei- buches (Ph. Eur.) zu verstehen, welches dem Fachmann bekannt ist. Es handelt sich hierbei um entmineralisiertes Wasser von normierter Qualität.

Beispiel 1 Es wurde eine Lösung aus folgenden Inhaltsstoffen hergestellt : Vardenafil-Hydrochlorid Trihydrat 1, 778 g Benoxinat HC1 0,500 g Milchsäure 20% 0,805 g Glycerin wasserfrei 2,100 g gereinigtes Wasser 95,657 g 100,840 g = 100 ml Die Lösung wurde anschließend sterilfiltriert und in Einzeldosis-Nasalapplikationen abgefüllt. 67 ul dieser Lösung enthielten 1 mg des eingesetzten cGMP PDE-Inhibitors.

Verrleichsbeispiel 1 Es wurde eine Lösung analog zu Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch das Benoxinat HC1 durch gereinigtes Wasser ersetzt worden war.

Beispiel 2 Es wurde eine Lösung aus folgenden Inhaltsstoffen hergestellt : Vardenafil 2,000 g Lidocain 1,000 g Methansulfonsäure 0,902-1,000 g (ad pH 3,7) Glycerin wasserfrei 2,000 g gereinigtes Wasser 95,168-95,070 g 101,07 g 100 zip dieser Lösung wurden zusammen mit einem Überschuss von 20 % in das Pro- duktbehältnis eines Einzeldosis-Nasalsprayapplikators gefüllt und bei einer Temperatur von mehr als 121°C für 15 Minuten hitzesterilisiert. Das Produktbehältnis wurde an- schließend in einen Einzeldosis-Nasalsprayapplikator eingebaut. Nach Betätigung des Applikators werden jeweils 100 ul Lösung (was 2 mg des eingesetzten cGMP PDE-

Inhibitors entspricht) als Aerosol abgegeben.

Beispiel 3 Es wurde eine Lösung aus folgenden Inhaltsstoffen hergestellt : Vardenafil 2,00 g Lidocain 1,00 g Methansulfonsäurel) 0,902-1,000 g Glycerin wasserfrei 1, 20 g Hygromellose 2,00 g gereinigtes Wasser 94,418-94, 320 g 101,52 g ad pH 3, 7 Die Inhaltsstoffe werden in Wasser gelöst, filtriert, zu jeweils 120 ul in Kunststofftu- ben abgefüllt und hitzesterilisiert. Pro Tube können 100 Ill Lösung entsprechend ei- ner Einzeldosis von 2 mg des eingesetzten cGMP PDE-Inhibitors entnommen und nasal appliziert werden.

Vergleichsbeispiel 2 Es wurde eine Lösung analog zu Beispiel 3 hergestellt, wobei jedoch Lidocain und die zur Salzbildung mit Lidocain notwendige Menge an Methansulfonsäure wegge- lassen wurde : Vardenafil 2,00 g Methansulfonsäurel) 0,492-0,590 g Glycerin wasserfrei 2,00 g Hygromellose 2,00 g gereinigtes Wasser 94, 988-94,89 g 101,48 g ad pH 3, 7

Beispiel 4 Es wurde eine Lösung aus folgenden Inhaltsstoffen hergestellt : Vardenafil 1,00 g Lidocain 2,00 g Methansulfonsäurel) 1,0661-1,1152 g Glycerin wasserfrei 1,00 g gereinigtes Wasser ad 100 ml t) ad pH 3,7 100 gel dieser Lösung wurden zusammen mit einem Überschuss von 25 % in Einzel- dosis-Nasalsprayapplikatoren gefüllt, verschlossen und bei einer Temperatur von 121°C für 15 Minuten hitzesterilisiert. Nach Betätigung des Applikators werden je- weils 100 ul Lösung (entsprechend 1 mg Vardenafil) als Aerosol abgegeben.

Beispiel 5 Es wurde eine Lösung aus folgenden Inhaltsstoffen hergestellt : Vardenafil 2,00 g Polidocanol 0,10 g Glycerin wasserfrei 2,00 g Methansulfonsäure 0,492-0,590 g gereinigtes Wasser 96,428-96,33 g 101,02 g Die Lösung wurde durch ein 0,2 um-Filter filtriert und zusammen mit einem Über- schuss von 30 % in Einzeldosis-Nasalsprayapplikatoren zu 50 Ill gefüllt, verschlos- sen und bei einer Temperatur von 121°C für 15 Minuten hitzesterilisiert. Nach Betä- tigung des Applikators werden jeweils 50 p1 Lösung (entsprechend 1 mg Vardenafil) als Aerosol abgegeben.

Biologische Tests Test 1 : Vergleichende Pharmakokinetik am Hund Es wurden je 200 1 der Lösungen aus Beispiel 1 und Vergleichsbeispiel 1 (ent- sprechend 3 mg des eingesetzten cGMP PDE-Inhibitors) an weiblichen Hunden intranasal appliziert. Die pharmakokinetischen Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in nachstehender Tabelle 1 angegeben : Tabelle 1 Formulierung Beispiel 1 Formulierung Vergleichsbeispiel 1 AUCnorm [kg*h/l] 0, 381 0, 440 Cmax, norm [kg/l] 0, 204 0, 263 t., [h] 0, 191 0, 132 Hierbei bedeuten : AUC : Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve vom Zeitpunkt t=0 bis t= unendlich AUCnorm AUC geteilt durch die applizierte Dosis (mg pro kg Körpergewicht) Cmax, norm : maximale Wirkstoffkonzentration im Plasma geteilt durch die applizierte Dosis (mg pro kg Körpergewicht) tmax : Zeit bis zum Erreichen der maximalen Wirkstoffkonzentration Die Ergebnisse aus Tabelle 1 zeigen, dass der erfindungsgemäße Zusatz eines Lokal- anästhetikums nicht zu Nachteilen in der Pharmakokinetik der Zusammensetzung führt.

Es entsteht kein übermäßiger Plasmakonzentrationspeak, der zu verstärkten Neben- wirkungen fuhren könnte. Zudem kommt es auch nicht zu einer unerwünscht schnellen Wirkstoffaufnahme durch den erfindungsgemäßen Zusatz eines Lokalanästhetikums.

Test 2 : Vergleichende Verträglichkeitsprüfung an gesunden Probanden 19 gesunde Probanden erhielten im Doppelblind-Verfahren an zwei verschiedenen Studientagen jeweils 100 ul der Lösung des Beispiel 3 und 100 gel der Lösung des Vergleichsbeispieles 2. Anhand eines Fragebogens wurde die lokale Verträglichkeit der beiden Lösungen ermittelt und die Ergebnisse der Tabelle 2 erhalten.

Tabelle 2 : Nasale Verträglichkeit von Vardenafil-Lösungen (10 min. nach Applikation) Beispiel 3 Vergleichsbeispiel 2 Juckreiz in der Nase kein 14 8 leicht 5 6 mittel 4 stark 1 Tränende Augen nicht 13 2 mild 5 9 mittel 1 5 stark 3 Nasaler Atemwiderstand keine Beeinträchtigung 9 5 leichte Beeinträchtigung 8 9 starke Beeinträchtigung 2 5 Brennen in der Nase kein 14 8 leicht 5 6 mittel 4 stark 1

(jeweils Anzahl der Probanden)