La présente invention concerne notamment des compositions contenant du Nicorandil, leur procédé de préparation, des comprimés contenant ces compositions, et leur utilisation comme médicament.

Plus particulièrement, et selon un premier aspect, l'invention concerne une composition contenant du Nicorandil, qui a l'avantage de permettre une simplification importante du procédé industriel de fabrication de comprimés le contenant.

Le procédé utilisé actuellement au niveau industriel pour la préparation de comprimés de Nicorandil (DCI) (Ikorel ®) passe par une étape de granulation précédant l'étape de formation du comprimé.

Un procédé comprenant une étape de granulation est décrit dans le brevet EP 0230932 B1. Dans ce brevet, les exemples 1 , 2, 4, 5, et 6 décrivent des procédés mettant en œuvre une étape de granulation. D'une manière générale, on constate que l'utilisation d'une étape de granulation permet d'obtenir des comprimés ayant une meilleure stabilité que lorsque cette étape est absente (tableaux 1 à 7, exemples 3, 7, 8). C'est d'ailleurs une des raisons pour lesquelles il a été choisi d'utiliser un procédé par granulation pour le produit commercial.

Des excipients commerciaux permettent habituellement d'obtenir des compositions acceptables pour une compression directe. En général, ces excipients sont sous forme granulée, et sont commercialisés sous l'appellation « pour compression directe ». Malheureusement, en raison de problèmes de stabilité inhérents au principe actif, il n'a pas été possible, jusqu'à maintenant, de disposer d'une formulation pour compression directe permettant l'obtention de comprimés suffisamment stables dans le temps. L'exemple 3 du brevet EP 0230932 B1 décrit un procédé dans lequel, lors d'une première étape, le principe actif est mélangé à de l'acide stéarique, puis le mélange est micronisé. Toutefois, la stabilité des compositions obtenues n'est pas satisfaisante (tableau 3, page 5 : 97,3 % après 3 mois à 4O0C, 0 % d'humidité résiduelle). A titre de comparaison, l'exemple 2 (99,4 %) est celui qui a la stabilité la plus proche de la composition commerciale.

Dans EP 0230932 B1 , page 2, lignes 32-36, il est écrit qu'une solution acceptable au problème de stabilité des comprimés peut être obtenue par le mélange entre du Nicorandil et un acide ou alcool aliphatique saturé. Toutefois, cette solution ne donne pas pleinement satisfaction, comme on peut le constater à la lecture des résultats de mesure de stabilité, discutés précédemment.

Contre toute attente, il a été trouvé qu'il est possible d'obtenir une composition pour compression directe qui ait une stabilité équivalente à la meilleure composition obtenue via une étape de granulation, qui est la composition commerciale.

Cette composition pour compression directe comprend du principe actif (Nicorandil) et un acide aliphatique supérieur saturé ou un alcool supérieur saturé non micronisé. Un acide aliphatique supérieur saturé ou un alcool supérieur saturé acceptable doit être solide à température ambiante, c'est à dire à une température proche de 20 à 250C. Des acides ou alcools aliphatiques supérieurs saturés préférés seront encore solides à une température voisine de 400C, de préférence de 5O0C.

Des acides aliphatiques saturés particulièrement préférés peuvent être choisis parmi l'acide palmitique et l'acide stéarique.

Des alcools aliphatiques saturés particulièrement préférés peuvent être choisis parmi les alcools hexadécanoïques et octadécanoïques, de préférence l'hexadécan-1-ol et Poctadécan-1-ol.

Une composition selon l'invention comprend avantageusement (i) du Nicorandil, et (ii) un lubrifiant choisi parmi un acide aliphatique supérieur saturé et ses sels et/ou alcool supérieur saturé, solide à température ambiante, dans laquelle le lubrifiant n'est pas micronisé.

Un lubrifiant préféré est de l'acide stéarique.

Une composition selon l'invention peut en outre comprendre un désintégrant et un diluant. Un désintégrant préféré est du croscarmellose sodique.

Un diluant préféré est du mannitol.

Une composition selon l'invention comprend avantageusement, en poids, 10 % de Nicorandil, et un lubrifiant, solide à température ambiante, non micronisé.

Une composition selon l'invention comprend de préférence 8 % d'acide stéarique non micronisé.

Une composition selon l'invention comprend avantageusement un désintégrant, de préférence 5 % de croscarmellose sodique.

Une composition selon l'invention comprend avantageusement un diluant, de préférence du mannitol, en particulier 76 % en poids.

Selon un second aspect, l'invention concerne un procédé de préparation d'une composition selon son premier aspect.

En particulier, le procédé de préparation selon le second aspect de l'invention comprend une première étape dans laquelle, en poids, 30 parties de Nicorandil, 15 parties de croscarmellose sodique, 35 parties de mannitol et 3 parties d'amidon de maïs sont mélangées pour former un premier pré¬ mélange.

Le premier pré-mélange est, de préférence, calibré.

Le procédé selon l'invention peut comprendre en outre une deuxième étape dans laquelle le premier pré-mélange calibré est mélangé à 193 parties en poids de mannitol pour former un deuxième pré-mélange.

Le procédé selon l'invention peut comprendre en outre une troisième étape dans laquelle le deuxième pré-mélange est mélangé à 24 parties en poids d'acide stéarique non micronisé.

Selon un troisième aspect, l'invention concerne une composition pour compression directe, obtenue par un procédé selon son second aspect. Selon un quatrième aspect, l'invention concerne un procédé de préparation d'un comprimé comprenant du Nicorandil, comprenant une première étape (i) dans laquelle une composition pour compression directe selon son troisième aspect est disposée dans une empreinte d'un moule, comprenant une seconde étape (ii) dans laquelle une contre-empreinte du moule est appliquée contre l'empreinte de sorte que la composition pour compression directe est captive dans une enceinte de volume V1 du moule, et comprenant en outre une troisième étape (iii) dans laquelle le volume V1 du moule est réduit à un volume VO inférieur au volume V1 par compression jusqu'à l'obtention d'un comprimé.

Le procédé selon son quatrième aspect comprend avantageusement une quatrième étape (iv), dans laquelle l'empreinte et la contre-empreinte sont disjointes et le comprimé est extrait de l'enceinte.

Selon un cinquième aspect, l'invention concerne un comprimé obtenu selon son quatrième aspect.

Selon un sixième aspect, l'invention concerne un conditionnement pour comprimés selon le cinquième aspect acceptable, en particulier un blister ou un flacon.

Les avantages de l'invention seront plus particulièrement illustrés par l'exemple suivant :

Une composition acceptable comprenant du Nicorandil selon l'état de la technique peut être préparée comme suit :

1) Composition commerciale :

Tableau 1 2) Procédé de préparation de l'état de la technique (procédé commercial) Phase 1 : Préparation du granule neutre Ikorel (tableau 2, ci-après) Tableau 2

Matières Quantités Opérations

- Mannitol simple 430,379 kg

PESEE DES MATIERES - Amidon de maïs 5,640 kg PREMIERES

- Acide stéarique 33,981 kg

- Mannitol + Acide stéarique 464,360 kg MELANGE et PRECHAUFFAGE

- Eau purifiée froide 7,527 kg PREPARATION DE LA - Eau purifiée en ébullition 82,735 kg SOLUTION DE MOUILLAGE - Amidon de maïs 5,640 kg

N.A 470 kg GRANULATION

470 kg SECHAGE ET RE¬ N.A FROIDISSEMENT

Environ

N.A CALIBRAGE 470 kg

N. A 400 kg (élimination du CHARGEMENT EN surplus) CONTAINER Phase 2 : Fabrication des comprimés d'Ikorel

Tableau 3

Une composition acceptable comprenant du Nicorandil selon l'invention peut être préparée comme suit : 1) Composition selon l'invention .:

Tableau 4

2) Procédé de préparation selon l'invention :

Tableau 5

Comparaison entre la stabilité de la composition commerciale et de la composition selon l'invention lorsque les compositions sont sous forme de comprimés en yrac, stockés en minibag:

1) Composition commerciale :

Tableau 6 2) Composition selon l'invention :

Tableau 7

Discussion :

Les comprimés en vrac obtenus par le procédé selon l'invention sont plus stables que les comprimés commerciaux.

Les teneurs en eau, facteur important de stabilité, sont systématiquement plus faibles pour le lot de produit obtenu via le procédé selon l'invention.

Les quantités de Nicorandil sont aussi stables dans le temps pour les comprimés selon l'invention que pour les comprimés commerciaux.

On note des valeurs d'impuretés plus élevées à t = 0 pour les comprimés selon l'invention par rapport aux comprimés commerciaux. Toutefois, l'augmentation du taux d'impuretés est plus lente au cours du temps pour les comprimés selon l'invention. Ainsi, à cinq mois, des valeurs d'impuretés hors- normes sont obtenues pour le lot commercial, ce qui n'est pas le cas du lot selon l'invention.

Enfin, les valeurs de dissolution sont stables dans les deux cas. Stabilité comparée des comprimés en fonction des conditions de stockage, à 6 mois, 400C, 75 % HR, en blistβrs :

Tableau 14

Les lots 20, 21 , et 22 CMP sont obtenus par le procédé commercial actuel. Le lot LOP107 CD est un lot obtenu par le procédé selon l'invention, décrit plus haut.

Les figures 1 à 3 sont des représentations graphiques de l'évolution de la teneur en Nicorandil en fonction du temps, pour, respectivement des comprimés conservés en blisters .à 25°C, 60 % HR ; 300C, 65 % HR ; et 400C, 75 % HR ; ces dernières correspondant aux valeurs présentées dans le tableau 14.

Les figures 4 à 6 sont des représentations graphiques de l'évolution de la teneur en impuretés en fonction du temps, pour, respectivement des comprimés conservés en blisters à 250C, 60 % HR ; 300C, 65 % HR ; et 400C, 75 % HR ; ces dernières correspondant aux valeurs présentées dans le tableau 14. Discussion :

Que ce soit à 250C, 60 % HR, ou à 3O0C, 65 % HR à t = 6 mois, la teneur en principe actif du lot obtenu par le procédé selon l'invention est équivalente à celle mesurée dans les lots obtenus par le procédé actuel. Il en est de même pour les concentrations en impuretés.

A 4O0C, 75 % HR, à t = 6 mois, la teneur en principe actif du lot obtenu par le procédé selon l'invention est meilleure ou équivalente à celle mesurée dans les lots obtenus par le procédé actuel. Il en est de même pour les concentrations en impuretés.

Conclusion :

Les comprimés en vrac, fabriqués selon le procédé par compression directe, et stockés en minibag, sont plus stables que les comprimés commerciaux.

De cette étude additionnelle, il apparaît que les comprimés selon l'invention présentent des qualités de stabilité tout à fait remarquables vis-à-vis des comprimés selon le procédé actuel. Il est nécessaire de rappeler que les conditions de stabilité considérées ici sont des conditions drastiques pour ce produit, pour lequel des conditions strictes de conservation sont préconisées (température < 250C).