COMPOSITIONS SOUS FORME D'UNE SOLUTION AQUEUSE INJECTABLE COMPRENANT DE L'AMYLINE, UN AGONISTE AU RECEPTEUR DE L'AMYLINE OU UN ANALOGUE D'AMYLINE ET UN

CO-POLYAMINOACIDE

[0001] L'invention concerne les thérapies par injection d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline pour traiter le diabète.

[0002] L'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes selon l'invention et des compositions comprenant en outre une insuline (à l'exclusion des insulines basales dont le point isoélectrique pi est compris entre 5,8 et 8,5) . L'invention concerne également des formulations pharmaceutiques comprenant les compositions selon l'invention. Enfin, l'invention se rapporte également à une utilisation des co- polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes selon l'invention pour stabiliser des compositions d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline ainsi que des compositions d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline comprenant en outre une insuline.

[0003] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention ne comprend pas d'insuline basale dont le point isoélectrique pi est compris entre 5,8 et 8,5, et notamment pas d'insuline glargine.

[0004] On entend par insuline basale dont le poi nt isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 une insuline insoluble à pH 7 et dont la durée d'action est comprise entre 8 et 24 heures ou supérieure à 24 heures dans les modèles standards de diabète.

[0005] Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune conduisant à la destruction des cellules béta du pancréas. Ces cellules sont connues pour produire l'insuline dont le rôle principal est de réguler l'utilisation du glucose dans les tissus périphériques (Gerich 1993 Control of glycaemia) . Par conséquent, les patients atteints de diabète de type 1 souffrent d'hyperglycémie chronique et doivent s'administrer de l'insuline exogène afin de limiter cette hyperglycémie. L'insulino-thérapie a permis de changer drastiquement l'espérance de vie de ces patients. Cependant, le contrôle de la glycémie assuré par l'insuline exogène n'est pas optimal, en pa rticulier après la prise d'un repas. Ceci est lié au fait que ces patients produisent du glucagon après la prise d'un repas, ce qui conduit au déstockage d'une partie du glucose stocké dans le foie, ce qui n'est pas le cas chez la personne saine. Cette production de glucose médiée par le glucagon aggrave le problème de régulation de la glycémie de ces patients.

[0006] Il a été démontré que l'amyline, une autre hormone produite par les cellules béta du pancréas et donc également déficiente chez les patients diabétiques de type 1, joue un rôle clé dans la régulation de la glycémie post-prandiale. L'amyline, aussi connu sous le nom de « islet amyloid polypeptide » ou IAPP, est un peptide de 37 amino acides qui est co-stocké et co-sécrété avec l'insuline (Schmitz 2004 Amylin Agonists) . Ce peptide est décrit pour bloquer la production du glucagon par les cellules alpha du pancréas. Ainsi, l'insuline et l'amyline ont des rôles complémentaires et synergiques, puisque l 'insuline permet de réduire la concentration de glucose dans le sang alors que l'amyline permet de réduire l'entrée de glucose endogène dans le sang en inhibant la production (sécrétion) du glucagon endogène.

[0007] Cette problématique de régu lation de la glycémie post-prandiale est assez similaire pour les patients atteints de diabète de type 2 traités par l'insuline dans la mesure où leur maladie a conduit à une perte très significative de leur masse de cellules béta et par conséquent, de leur capacité de production d'insuline et d'amyli ne.

[0008] L'amyline humaine a des propriétés qui ne sont pas compatibles avec les exigences pharmaceutiques en termes de solubilité et de stabilité (Goldsbury CS, Cooper GJ, Goldie KN, Muller SA, Saafi EL, Gruijters WT, Misur MP, Engel A, Aebi U, Kistler 3 : Polymorphie fibrillar assembly of human amylin. J Struct Biol 119 : 17-27, 1997) . L'amyline est connue pour former des fibres amyloides qui conduisent à la formation de plaques qui sont insolubles dans l'eau . Bien qu'étant l'hormone naturelle, il a été nécessaire de développer un analogue afin de résoudre ces problèmes de solubilité.

[0009] Les propriétés physico-chimiques de l’amyline rendent ainsi son utilisation impossible : l'amyline n'est stable qu'une quinzaine de minutes à pH acide, et moins d'une minute à pH neutre.

[00010] La société Amylin a développé un analogue de l'amyline, le pramlintide, pour pallier le manque de stabilité de l'amyline humaine. Ce produit commercialisé sous le nom de Symlin a été approuvé en 2005 par la FDA pour le traitement des diabétiques de type 1 et de type 2. Il doit être administré par voie sous cutanée trois fois par jour, dans l'heure précédant le repas afin d'améliorer le contrôle de la glycémie post prandiale. Ce peptide est formulé à pH acide et est décrit pour fibriller lorsque le pH de la solution est supérieur à 5,5. Des variantes d'analogues sont décrites dans le brevet US 5,686,411.

[00011] Cet analogue n'est ainsi pas satisfaisant sur le plan de la stabilité lorsqu'une formulation à pH neutre est envisagée. [00012] A ce jour, il n'existe aucun moyen permettant de stabiliser l'amyline humaine afin d'en faire un produit pharmaceutique. Or, il serait avantageux pour les patients d'avoir accès à la forme humaine de cette hormone physiologique. Il serait également avantageux de pouvoir formuler un analogue ou un agoniste de récepteur d'amyline à pH neutre.

[00013] De plus, il y aurait un intérêt à pouvoir mélanger en solution aqueuse l'amyline, un analogue de l 'amyline, ou un agoniste de récepteur à l'amyline, avec une insuline prandiale puisque ces deux produits sont à administrer avant le repas. Cela permettrait d'ailleurs de mimer la physiologie puisque ces deux hormones sont co-sécrétées par les cellules béta en réponse à un repas afin d'améliorer le contrôle de la glycémie post prandiale.

[00014] Or, compte tenu du fait que les solutions d'insulines prandiales ont un pH proche de la neutralité pour des raisons de stabilité chimique, il n'est pas possible d'obtenir une solution aqueuse répondant aux exigences pharmaceutiques en termes de solubilité et de stabilité.

[00015] Pour cette raison, la demande de brevet US2016/001002 de la société ROCHE décrit une pompe contenant deux réservoirs séparés afin de rendre possible la co administration de ces deux hormones avec un seu l dispositif médical. Cependant, ce brevet ne résout pas le problème du mélange de ces deux hormones en solution qui permettrait de les administrer avec les pompes conventionnelles déjà sur le marché qui ne contiennent qu'un réservoir.

[00016] La demande de brevet W02013067022 de la société XERIS apporte une solution au problème de stabilité de l'amyline et de sa compatibilité avec l 'insuline en employant un solvant organique à la place de l'eau . L'absence d'eau semble résoudre les problèmes de stabilité mais l 'utilisation d'un solvant organique pose des problèmes de sécurité d'utilisation chronique pour les patients diabétiques et également des problèmes de compatibilité avec les dispositifs médicaux usuels, au niveau des tubulures, des joints et des plastifiants employés.

[00017] La demande de brevet W02007104786 de la société NOVO NORDISK décrit une méthode permettant de stabiliser une solution de pramlintide, qui est un analogue de l'amyline, et d'insuline par l'ajout d'un phospholipide, dérivé de glycérophosphoglycérol, en particulier le dimyristoyl glycérophosphoglycérol (DMPG) . Or, cette solution requiert l'emploi de quantités importantes de DMPG qui peuvent poser un problème de tolérance locale. Par ailleurs, le DMPG conduit à des compositions présentant des stabilités physiques à 0-4 °C assez faibles comme il a été décrit dans la demande WO2018122278. [00018] A la connaissance de la demanderesse, il n'existe pas de moyen satisfaisant qui permette de combiner en solution aqueuse une insuline prandiale et l'amyline humaine, un agoniste de récepteur d'amyline ou un analogue de l'amyline afin de pouvoir être administrée avec des dispositifs conventionnels.

[00019] Le pH de formulation acide et la fibrillation rapide sont des freins pour obtenir une formulation pharmaceutique à pH neutre à base d'amyline et de pramlintide, mais aussi un frein pour combiner l'amyline ou le pramlintide à d'autres ingrédients pharmaceutiques actifs, en particulier des peptides ou des protéines.

[00020] La demanderesse a remarqué que, de manière surprenante, les co- polyaminoacides selon l'invention stabilisent des compositions d'amyl ine, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline à un pH compris entre 6 et 8. En effet, des compositions comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l 'amyline ou un analogue d'amyline en combinaison avec un co-polyaminoacide selon l'invention présentent une stabilité accrue dans le temps, ce qui est d'un grand intérêt pour le développement pharmaceutique.

[00021] La demanderesse a également constaté que les co-polyaminoacides selon l'invention permettent en outre d'obtenir u ne composition comprenant de l'insuline prandiale et de l'amyline, un agoniste au récepteur de l 'amyline ou un analogue d'amyline, ladite composition étant limpide et ayant une stabilité à la fibrillation améliorée. [00022] Une méthode classique pour mesurer les stabilités des protéines ou peptides consiste à mesurer la formation de fibrilles à l'aide de Thioflavine T, encore appelée ThT. Cette méthode permet de mesurer dans des conditions de température et d'agitation qui permettent une accélération du phénomène, le temps de latence avant la formation de fibrilles par mesure de l'augmentation de la fluorescence. Les compositions selon l'invention ont un temps de latence avant la formation de fibrilles nettement supérieur à celui de l'amyline, d'un agon iste au récepteur de l'amyl ine ou d'un analogue d'amyline au pH d'intérêt.

[00023] Les compositions selon l'invention présentent une stabilité physique, et éventuellement chimique, satisfaisante au pH désiré. [00024] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :

a) de l'amyline , un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline ; b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy de formule X, ledit co-polyaminoacide étant choisi parmi les co- polyaminoacides de formule I :

[Q(PLG) _k ][Hy] _j [Hy] _j' Formule I

Dans laquelle :

- j > 1 ; 0 < j' < n'I et j + j' > 1 et k > 2

ledit co-polyaminoacide de formule I étant porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy, de charges carboxylates et constitué d'au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques PLG liées entre elles par un radical ou spacer Q[— *]i _< linéaire ou ramifié au moins divalent constitué d'une chaîne alkyle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis dans le groupe constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des radicaux portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des fonctions carboxyles .

ledit radical ou spacer Q[— *]k étant lié aux au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques PLG par une fonction amide et,

lesdites liaisons amides liant ledit radical ou spacer Q[— *]k liées aux au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques résultent de la réaction entre une fonction amine et une fonction acide respectivement portées soit par le précurseur Q' du radical ou spacer Q[— *]k soit par une unité glutamique ou aspartique,

ledit radical hydrophobe -Hy étant lié soit à une unité « acide aminé » terminale et alors j > 1, soit à une fonction carboxyle portée par une des chaînes des unités glutamiques ou aspartiques PLG et alors j' = n'I et n'I est le nombre moyen d'unités monomériques portant un radical hydrophobe -Hy.

[00025] Dans un mode de réalisation k est 2, 3, 4, 5 ou 6.

[00026] Dans un mode de réalisation k = 2.

[00027] Dans un mode de réalisation k = 3.

[00028] Dans un mode de réalisation k = 4. [00029] Dans un mode de réalisation k = 5.

[00030] Dans un mode de réalisation k = 6.

[00031] Dans un mode de réalisation j est 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.

[00032] Dans un mode de réalisation j = 1.

[00033] Dans un mode de réalisation j = 2.

[00034] Dans un mode de réalisation j = 3.

[00035] Dans un mode de réalisation j = 4.

[00036] Dans un mode de réalisation j = 5.

[00037] Dans un mode de réalisation j = 6.

[00038] Les co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes de formule X sont solubles dans l'eau distillée à un pH compris entre 6 et 8, à une température de 25 °C et à une concentration inférieure à 100 mg/ml .

[00039] On entend par « radical alkyle » une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, qui ne comprend pas d'hétéroatome.

[00040] Le co-polyaminoacide est un co-polyaminoacide statistique dans l'enchaînement des unités glutamiques et/ou aspartiques.

[00041] Dans les formules les * indiquent les sites de rattachements des d ifférents éléments représentés.

[00042] Dans un mode de réalisation, l’invention concerne aussi les précurseurs desdits radicaux hydrophobes de formule X.

[00043] L'invention concerne en outre en une méthode de préparation de compositions injectables stables.

[00044] On entend par « soluble », susceptible de permettre de préparer une solution limpide et dépourvue de particules à une concentration inférieure à 100 mg/ml dans de l'eau distillée à 25 °C.

[00045] On entend par « solution » une composition liquide dépourvue de particules visibles, en utilisant la procédure conforme aux pharmacopées EP 8.0, au point 2.9.20, et US < 790> .

[00046] On entend par « composition stable physiquement » des compositions qui après une certaine durée de stockage à une certaine température satisfont aux critères de l'inspection visuelle décrite dans la pharmacopée européenne, américaine et internationale, c'est-à-dire des compositions qui sont limpides et qui ne contiennent pas de particules visibles, mais également incolores. [00047] On entend par « composition stable chimiquement » des compositions qui, après stockage un certain temps et à u ne certaine température, présentent une recouvrance minimum des principes actifs et sont conformes aux cahiers des charges applicables aux produits pharmaceutiques.

[00048] On entend par « solution aqueuse injectable » des solutions à base d'eau qui répondent aux conditions des pharmacopées EP et US, et qui sont suffisamment liquides pour être injectées.

[00049] On entend pa r « co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques » des enchaînements linéaires non cycliques d'unités acide glutamique ou acide aspartique liées entre elles par des liaisons peptidiques, lesdits enchaînements présentant une partie C terminale, correspondant à l'acide carboxylique d'une extrémité, et une partie N-terminale, correspondant à l'amine de l'autre extrémité de l'enchaînement.

[00050] On entend par « radical alkyl » une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, qui ne comprend pas d'hétéroatome.

[00051] Le co-polyaminoacide est un co-polyaminoacide statistique ou bloc.

[00052] Le co-polyaminoacide est un co-polyaminoacide statistique dans l'enchaînement des unités glutamiques et/ou aspartiques.

[00053] Les compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable selon l'invention sont des solutions limpides. On entend par « solution limpide », des compositions qui satisfont aux critères décrits dans les pharmacopées américaine et européenne concernant les solutions injectables. Dans la pharmacopée US, les solutions sont définies dans la partie < 1151 > faisant référence à l'injection < 1 > (faisant référence à < 788> selon USP 35 et précisé dans <788 > selon USP 35 et dans <787>, < 788> et <790> USP 38 (à partir du 1 ^er août 2014), selon USP 38). Dans la pharmacopée européenne, les solutions injectables doivent remplir les critères donnés dans les sections 2.9.19 et 2.9.20.

[00054] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 15 et 100 atomes de carbone.

[00055] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 30 et 70 atomes de carbone.

[00056] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 40 et 60 atomes de carbone.

[00057] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 20 et 30 atomes de carbone [00058] Dans un mode de réalisation, Hy comprend plus de 15 atomes de carbone.

[00059] Dans un mode de réalisation, Hy comprend plus de 30 atomes de carbone.

[00060] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,0 et 8,0.

[00061] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,6 et 7,8.

[00062] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 7,0 et 7,8.

[00063] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,8 et 7,4.

[00064] Dans un mode de réalisation, le radical ou spacer Q[— *]i< est représenté par un radical de formule II :

Q[— *]k = <[Q']q)[-*]k

Formule II dans laquelle 1< q < 5

.Les radicaux Q' étant identiques ou différents et choisis dans le groupe constitué par les radicaux de formules III à VI' suivantes, pour former

Q[— *]k :

par un radical de formule III : Formule III

dans laquelle 1 < t < 8 par un radical de formule IV : Formule IV dans laquelle :

Au moins un des u"i ou u"2 est différent de 0.

Si u"i ¹ 0 alors u'i ¹ 0 et si u " ₂ ¹ 0 alors u'2 ¹ 0,

u'i et u'2 sont identiques ou différents et,

2 < u < 4, 0 < u'i < 4,

0 < u"i < 4,

0 £ u '2 £ 4,

0 < u "2 < 4 ; par un radical de formule V :

Formule V

dans laquelle :

v, v' et v" identiques ou différents sont des entiers ³ 0, et v + v' +v" < 15, par un radical de formule VI :

Formule VI dans laquelle :

w'i est différent de 0,

0 < w"2 < 1,

wi < 6 et w'i< 6 et/ou W2 < 6 et w'i£ 6

* avec F* = F _a , Ft _> , F _c , Fd, Fa·, Fb-, Fc-, Fc" et Fd' identiques ou différentes représentant des fonctions -NH- ou -CO- et F _y représentant un atome d'azote trivalent -N=,

deux radicaux Q' étant liés entre eux par une liaison covalente entre une fonction carbonyle, Fx = -CO-, et une fonction amine F _x = -NH- ou F _y = - N= , formant ainsi une liaison amide. [00065] Dans un mode de réalisation, ledit radical Q' est choisi parmi les radicaux de formule VI, dans laquelle w ₂ = 0 de formule VI' telle que définie ci-dessous :

Formule VI'

dans laquelle :

w'i est différent de 0,

0 £ w" ₂ < 1,

wi < 6 et w'i< 6 et/ou w' ₂ < 6

avec Fd, et Fd' identiques ou différentes représentant des fonctions -NH- ou - CO- et F _y représentant un atome d 'azote trivalent -N=,

deux radicaux Q' étant liés entre eux pa r une liaison covalente entre une fonction carbonyle, Fx = -CO-, et une fonction amine Fx = -NH- ou F _y = -N= , formant ainsi une liaison amide,

avec dans chacun des radicaux ci-dessus représentés, Fx = F _a , Fb, F _c , Fd, Fa', Fb·, F _c ·, Fr et Fd' identiques ou différentes représentant des fonctions -NH- ou -CO- et F _y représentant un atome d'azote trivalent -N = , deux radicaux Q' étant liés entre eux par une liaison covalente entre une fonction carbonyle, Fx = -CO-, et une fonction amine F _x = -NH- ou F _y = -N= , formant ainsi une liaison amide. Lorsqu'une fonction F _x = Fa, F _b ,

Fc, Fd, Fa', Fb·, Fc', Fc" et Fd· N'est pas utilisée dans une liaison entre deux Q', cette fonction est alors libre et salifiée

[00066] Dans un mode de réalisation, si F _a et Fa' sont -NH-, alors t>2.

[00067] Dans un mode de réalisation, si F _a et F _a - sont -CO-, alors t> l .

[00068] Dans un mode de réalisation, si F _a et F _a' sont -CO- et -NH- , alors t³ l .

[00069] Dans un mode de réalisation, si Fb et Fb' sont -NH-, alors u et u'i>2 et/ou u' ₂ >2.

[00070] Dans un mode de réalisation, si Fc, F _c · et F _C" sont -NH- alors au moins deux de v, v' et v" sont différents de 0.

[00071] Dans un mode de réalisation, si F _c , Fc- et Fc- sont 2 -NH- et 1 -CO- alors au moins un des indices des -(CH2)- portant un azote est différent de 0.

[00072] Dans un mode de réalisation, si F _c , F _C' et F _C" sont 1 -NH- et 2 -CO- alors pas de conditions.

[00073] Dans un mode de réal isation, si F _c , F _C' et F _C" sont -CO- alors au moins un de v, v' et v" est différent de 0.

[00074] Dans un mode de réalisation, si Fd et Fd- sont -NH-, wi et w'i >2 et/ou w _å et w'2 >2. [00075] Dans un mode de réalisation, si Fd et Fd- sont -CO-, wi et w'i > 1 et/ou W2 et w'2 > 1.

[00076] Dans un mode de réalisation, si Fd et Fd· sont -CO- et -SMH-, wi et w'i > 1 et/ou W2 et w'2 > 1.

[00077] Les au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques P LG étant liées à Q[— *] _k par une fonction F _x ou F _y par une liaison covalente pour former une liaison amide avec une fonction -NH- ou -CO- du PLG. [00078] Dans un mode de réalisation, 1 < q < 5.

[00079] Dans un mode de réalisation, v + v' +v" < 15.

[00080] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formu le III,

Formule III

dont le précurseur est une diamine.

[00081] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule III est une diamine choisie dans le groupe constitué par l'éthylènediamine, la butylènediamine, l'hexylènediamine, le 1,3-diaminopropane et le 1,5-diaminopentane.

[00082] Dans un mode de réalisation, t = 2 et le précurseur du radical de formule III est l'éthylènediamine.

[00083] Dans un mode de réalisation, t = 4 et le précurseur du radical de formule III est la butylènediamine.

[00084] Dans un mode de réalisation, t = 6 et le précurseur du radical de formule III est l'hexylènediamine.

[00085] Dans un mode de réalisation, t = 3 et le précurseur du radical de formule III est le 1,3-diaminopropane.

[00086] Dans un mode de réalisation, t = 5 et le précurseur du radical de formule III est le 1,5-diaminopentane.

[00087] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule III est un aminoacide. [00088] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule III est un aminoacide choisi dans le groupe constitué par l'acide aminobutanoïque, l 'acide aminohexanoïque et la béta-alanine.

[00089] Dans un mode de réalisation, t = 2 et et le précurseur du radical de formule III est la béta-alanine.

[00090] Dans un mode de réalisation, t = 6 et et le précurseur du radical de formule III est l'acide aminohexanoïque.

[00091] Dans un mode de réalisation, t = 4 et le précurseur du radical de formule III est l'acide aminobutanoïque

[00092] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule III est un diacide.

[00093] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule III est un diacide choisi dans le groupe constitué par l'acide succinique, l'acide glutarique et l'acide adipique.

[00094] Dans un mode de réalisation, t = 2 et et le précurseur du radical de formule III est l'acide succinique.

[00095] Dans un mode de réalisation, t = 3 et le précurseur du radical de formule III est l'acide glutarique.

[00096] Dans un mode de réalisation, t = 4 et le précurseur du radical de formule III est l'acide adipique.

[00097] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule IV, Formule IV dont le précurseur est une diamine.

[00098] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule IV est une diamine choisie dans le groupe constitué par le diéthylèneglycol diamine, le triéthylèneglycol diamine, le 4,9-dioxa-l, 12-dodécanediamine et le l-amino-4,7, 10- trioxa- 13-tridecanamine.

[00099] Dans un mode de réalisation, u = u'i = 2, u"i= l, u" ₂ = 0 et le précurseur du radical de formule IV est le diéthylèneglycol diamine.

[000100] Dans un mode de réalisation, u = u'i = u' ₂ = 2, u"i= u" ₂ = 1 et le précurseur du radical de formule IV est le triéthylèneglycol diamine. [000101] Dans un mode de réalisation, u = u'2 = 3, u'i = 4, u"i= u ⁿ 2 = 1 et le précurseur du radical de formule IV est le 4,9-dioxa- l,12-dodécanediamine.

[000102] Dans un mode de réalisation, u = u'2 = 3, u'i = u"i= 2, u"2 = 1 et le précurseur du radical de formule IV est le 4,7, 10-trioxa-l ,13-tridecanediamine.

[000103] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule V,

Formule V dont le précurseur est choisi dans le groupe constitué par les acides aminés.

[000104] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule V est un acide aminé choisi dans le groupe constitué par la lysine, l'ornithine, l'acide 2,3- diaminopropionique.

[000105] Dans un mode de réalisation, v = 4, v' = v" = 0 et le précurseur du radical de formule V est la lysine.

[000106] Dans un mode de réalisation, v = 3, v' = v" = 0 et le précurseur du radical de formule V est l'ornithine.

[000107] Dans un mode de réalisation, v = 2, v' = v" = 0 et le précurseur du radical de formule V est l'acide 2,3-diaminopropionîque.

[000108] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule V,

Formule V dont le précurseur est choisi dans le groupe constitué par les triacides.

[000109] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule V est un triacide choisi dans le groupe constitué par l'acide tricarballylique.

[000110] Dans un mode de réalisation, v = 0, v' - v" = 1 et le précurseur du radical de formule V est l'acide tricarballylique. [000111] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule V,

Formule V

dont le précurseur est choisi dans le groupe constitué par les triamines.

[000112] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule V est une triamine choisie dans le groupe constitué par la (2-(aminométhyl)propane-l,3- diamine) .

[000113] Dans un mode de réalisation, v = v' = v" = 1 et le précurseur du radical de formule V est la (2-(aminométhyl)propane-l,3-diamine).

[000114] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule

Formule VI dont le précurseur est une triamine.

[000115] Dans un mode de réalisation, w" ₂ = 0 et le précurseur du radical de formule

VI est une triamine choisie dans le groupe constitué par la spermidine, la norspermidine, et la diéthylènetriamine et la bis(hexaméthylène)triamine.

[000116] Dans un mode de réalisation, w"z = 0 et le précurseur du radical de formule VI est la spermidine.

[000117] Dans un mode de réalisation, = 0 et le précurseur du radical de formule

VI est la norspermidine.

[000118] Dans un mode de réalisation, w" ₂ = 0 et le précurseur du radical de formule VI est la diéthylènetriamine.

[000119] un mode de réalisation, w" ₂ = 0 et le précurseur du radical de formule VI est la bis(hexaméthylène)triamine.

[000120] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule VI,

Formule VI dont le précurseur est une tétramine.

[000121] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule VI est une tétramine.

[000122] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule VI est une tétramine choisie dans le groupe constitué par la spermine et la triethylènetétramine.

[000123] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule VI est la spermine.

[000124] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule VI est la triethylènetétramine.

[000125] Dans un mode de réalisation le précurseur du radical ou spacer Q[— * ] k présente 4 fonctions réactives, choisies dans le groupe des fonctions amines et des fonctions acides carboxyliques.

[000126] Dans un mode de réalisation le précurseur du radical ou spacer Q[—*] _k présente 4 fonctions réactives et le précurseur du radical ou spacer Q[— *]k est l'acide 1,2,3,4-butanetétraoïque.

[000127] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule VI',

Formule VI' dont le précurseur est une triamine.

[000128] Dans un mode de réalisation, w' ₂ = 0 et le précurseur du radical de formule VI' est une triamine choisie dans le groupe constitué par la spermidine, la norspermidine, et la diéthylènetriamine et la bis(hexaméthy!ène)triamine.

[000129] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule VI' est la spermidine.

[000130] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule VI' est la norspermidine. [000131] Dans un mode de réalisation, w’’2 = 0 et le précurseur du radical de formule VI' est la diéthylènetriamine.

[000132] Dans un mode de réalisation, w" _å = 0 et le précurseur du radical de formule

VI' est la bis(hexaméthylène)triamine.

[000133] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule

VI',

Formule VI' dont le précurseur est une tétramine.

[000134] Dans un mode de réalisation, w "2 = 1 et le précurseur du radical de formule VI' est une tétramine.

[000135] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule VI' est une tétramine choisie dans le groupe constitué par la spermine et la triethylènetétramine.

[000136] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule VI' est la spermine.

[000137] Dans un mode de réalisation, w" _å = 1 et le précurseur du radical de formule VI' est la triethylènetétramine.

[000138] Dans un mode de réalisation, tous les Fx sont liés au P LG ou à d'autres F _x ou Fy.

[000139] Dans un mode de réalisation, un ou plusieurs Fx sont libres, c'est-à-dire ne sont pas liés au PLG, ni à un autre Fx, ni à un F _y .

[000140] Dans un mode de réalisation, un Fx est libre, c'est-à-dire n'est pas lié au PLG, ni à un autre Fx, ni à un F _y .

[000141] Dans un mode de réalisation, le(s) F _x de type -CO- est libre, il est sous forme de sel d'acide carboxylique.

[000142] Dans un mode de réalisation, le F _x de type -CO- libre est porté par un radical Q' de Formule V.

[000143] Dans un mode de réalisation, le(s) Fx de type -NH- est libre, il est sous forme de d'amine ou d'ammonium. [000144] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à F _x avec Fx = -NH- ou à F _y par au moins une fonction carbonyle du PLG.

[000145] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à F _x avec F _x = -NH- ou à F _y par au moins une fonction carbonyle qui n'est pas en position C terminale du PLG.

[000146] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à F _x avec F _x = -NH- ou à F _y par la fonction carbonyle en position C terminale du PLG.

[000147] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à F _x avec F _x = -NH- par la fonction carbonyle en position C terminale du PLG.

[000148] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à F _x avec F _x = F _y par la fonction carbonyle en position C terminale du PLG.

[000149] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à F _x , avec F _x = -CO- par l'atome d'azote en position N terminale du PLG.

[000150] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa suivante :

Formule XXXa dans laquelle,

• D et X ont les définitions données précédemment,

* Ra et R 'a, identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C ₂ à Cio, un groupe acyle ramifié en Ca à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,

au moins un de Ra et R'a étant un radical hydrophobe -Hy,

• Q et -Hy ont les significations données ci-dessus.

• n + m a la même définition que donnée précédemment.

[000151] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins u n radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa dans laquelle R _a et R' _a , identiques sont un radical hydrophobe -Hy.

[000152] Dans un mode de réalisation , la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa dans laquelle R _a et R' _a , différents sont des radicaux hydrophobe -Hy.

[000153] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa dans laquelle R _a est un radical hydrophobe -Hy et R'a n'est pas un radical hydrophobe -Hy.

[000154] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa dans laquelle R' _a est un radical hydrophobe -Hy, et R _a n'est pas un radical hydrophobe -Hy.

[000155] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' suivante :

Formule XXXa'

Dans laquelle :

• D, X, Ra et R'a ont les définitions données précédemment,

• Q et Hy ont les significations données ci-dessus,

• ni+mi représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes P LG du co-polyaminoacide portant un radical -Hy,

• n2+m2 représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes P LG du co-polyaminoacide ne portant pas de radical -Hy, * ni+ = n' et mi+m2 = m'

• n' + m' représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n' + m' < 250.

[000156] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' dans laquelle Ra et R 'a, identiques sont un radical hydrophobe -Hy.

[000157] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' dans laquelle Ra et R'a, différents sont des radicaux hydrophobe -Hy.

[000158] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' dans laquelle Ra est un radical hydrophobe -Hy et R'a n'est pas un radical hydrophobe -Hy.

[000159] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' dans laquelle R'a est un radical hydrophobe -Hy, et Ra n'est pas un radical hydrophobe -Hy.

[000160] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule

XXXb suivan

Formule XXXb dans laquelle,

D et X ont les définitions données précédemment, * Rb et R'b, identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, au moins un de Rb et R'b est un radical hydrophobe -Hy,

* Q et Hy ont les significations données ci-dessus.

* n + m a la même définition que donnée précédemment.

[000161] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyam inoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle Rb et R'b, identiques sont un radical hydrophobe -Hy.

[000162] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle Rb et R'b, différents sont des radicaux hydrophobe -Hy.

[000229] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle Rb est un radical hydrophobe -Hy et R'b n'est pas un radical hydrophobe -Hy.

[000226] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle R'b est un radical hydrophobe -Hy, et Rb n'est pas un radical hydrophobe -Hy.

[000163] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule

XXXb' suivante :

Formule XXXb'

dans laquelle :

• D et X ont les définitions données précédemment,

• Q et Hy ont les significations données ci-dessus.

• Rb et R'b, identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine , une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, au moins un de Rb et R'b est un radical hydrophobe -Hy,

• nl+ml représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes P LG du co-polyaminoacide portant un radical -Hy,

• n2+m2 représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes PLG du co-polyaminoacide ne portant pas de radical -Hy,

• nl+n2 = n' et ml+m2 = m',

• n' + m' représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n' + m' < 250. [000164] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' dans laquelle Rb et R'b, identiques sont un radical hydrophobe -Hy.

[000165] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' dans laquelle Rb et R'b, différents sont des radicaux hydrophobe -Hy. [000166] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' dans laquelle Rb est un radical hydrophobe -Hy et R'b n'est pas un radical hydrophobe -Hy.

[000167] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' dans laquelle R'b est un radical hydrophobe -Hy, et Rb n'est pas un radical hydrophobe -Hy.

[000168] Lorsque le co-polyaminoacide comprend une ou plusieurs d'unité(s) aspartique(s), celle(s)-ci peu(ven)t subir des réarrangements structuraux.

[000169] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lorsque le co-polyaminoacides comprend des unités aspartate, alors le co-polyaminoacides peut en outre comprendre des unités monomériques de formule XXXX et/ou XXXX' :

Formule XXXX Formule XXXX'

[000170] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXXa, XXXa', XXXb ou XXXb' dans lesquels le co-polyaminoacide est choisi parmi les co- polyaminoacides dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2- (unité aspartique).

[000171] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules, XXXa, XXXa', XXXb ou XXXb' dans lesquels le co-polyaminoacide est choisi parmi les co- polyaminoacides dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique) . [000172] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 250.

[000173] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 200.

[000174] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 150.

[000175] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 100.

[000176] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 80.

[000177] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 65.

[000178] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 60.

[000179] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 50.

[000180] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 40.

[000181] L'invention concerne également lesdits co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes de formule X et les précurseurs desdits radicaux hydrophobes.

[000182] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy, est choisi parmi les radicaux de formule X : Formule X dans laquelle

GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VU' ou VU" : ; - GpG et GpH identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux de formules XI ou XI': *— NH— G— NH— *

Formule XI Formule CG

GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII

Formule VIII

dans laquelle A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII', VIII" ou VIH"'

Formule VIII' Formule VIII'' Formule VIII'

-GpL est choisi parmi les radicaux de formule XII Formule XII,

GpC est un radical de formule IX :

Formule IX; les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;

a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1, 2 ou 3 si a = 1 ; a' est un entier égal à 1, à 2 ou à 3 ;

b est un entier égal à 0 ou à 1 ;

c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2; d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ;

e est un entier égal à 0 ou à 1 ;

A, Ai, A2 et A3 identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 8 atomes de carbone, et éventuellement substitués par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique;

B est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ;

C _x est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et 6< x<25 :

• Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25,

• Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 15,

• Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13,

• Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11 ,

• Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors, 6 < x < 11 ;

G est un radical alkyle linéaire ou ramifié divalent de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre, R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés au PLG :

o via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe -Hy et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur Hy' du radical hydrophobe -Hy et/ou o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe -Hy et un carbonyle porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur Hy' du radica l hydrophobe -Hy et une fonction acide portée par le PLG ; le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ;

lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents ;

le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes PLG est compris entre 5 et 250 ;

les fonctions acides libres étant sous forme de sel de cation alkalin choisi dans le groupe constitué par Na ⁺ et K ⁺ .

[000183] Dans un mode de réalisation, lorsque a' = 1, x est compris entre 11 et 25 ( 11 < x £ 25). En particulier, lorsque x est compris entre 15 et 16 (x = 15 ou 16) alors r = 1 et R est un radical éther ou polyéther et lorsque x est supérieur à 17 (x > 17) alors r = 1 et R est un radical éther ou polyéther.

[000184] Dans un mode de réalisation, lorsque a' = 2, x est compris entre 9 et 15 (9

< x < 15).

[000185] Dans un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au P LG est choisi parmi les GpR de formule VII.

[000186] Dans un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au PLG est choisi parmi les GpR de formule VII et le deuxième GpR est choisi parmi les GpR de formule VII".

[000187] Dans un mode de réalisation, un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au PLG est choisi parmi les GpR de formule VU".

[000188] Dans un mode de réalisation, un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au PLG est choisi parmi les GpR de formule VU" et le deuxième GpR est choisi parmi les GpR de formule VII.

[000189] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r = 1 de formule Xc, telle que définie ci-desso Formule Xc dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a', g, h, I, a' et V ont les définitions données précédemment. [000190] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r = 1 de formule Xc, telle que définie ci-desso ' Formule Xc dans laquelle GpR est un radical de formule VII. Formule VII

dans laquelle GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a', g, h, I et G ont les définitions données précédemment. [000191] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule Xc telle que définie ci-dessous : Formule Xc dans laquelle GpR est un radical de formule VIF.

O

Il H

*—“— R— N— * Formule VIF

dans laquelle GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a', g, h, let G ont les définitions données précédemment.

[000192] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule Xc telle que définie ci-dessous : Formule Xc dans laquelle GpR est un radical de formule VII". Formule VII"

dans laquelle GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a', g, h, I et G ont les définitions données précédemment. [000193] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r = 2 de formule Xc', telle que définie ci-dessous : Formule Xc' dans laquelle GpRi est un radical de formule VII. Formule VII

dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a', g, h, I et G ont les définitions données précédemment. [000194] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe — Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r = 2 de formule Xc', telle que définie ci-dessous : Formule Xc' dans laquelle GpRi est un radical de formule VU". Formule VU"

dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a', g, h, I et G ont les définitions données précédemment.

[000195] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe — Hy est choisi parmi les radicaux de formule Xq telle que définie ci-dessous :

Formule Xq dans laquelle GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, g, a, a', I, h et G ont les définitions données précédemment.

[000196] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule Xr telle que définie ci-dessous : Formule Xr dans laquelle GpR, GpA, GpL, GpH, GpC, r, a, a', I, h et V ont les définitions données précédemment.

[000197] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0 et g = 0, représentée par la formule Xj suivante : Formule Xj

dans laquelle GpR, GpA, GpC, r, a' et a ont les définitions données précédemment.

[000198] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0 et g = 0 et a' = 1, représentée par la formule Xk suivante :

^* — (-GpR )--(-GpA)— GpC

r ^a Formule Xk

dans laquelle GpR, GpA, GpC, r et a ont les définitions données précédemment, [000199] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0 et g = 0 et a = 1 et a' = 2, représentée par la formule XI suivante :

dans laquelle GpR, GpA, GpC et r ont les définitions données précédemment.

[000200] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle a = 1 et a' = 1 et g = I = 0, représentée par la formule Xn suivante :

Formule Xn dans laquelle GpR, GpA, GpH, GpC, r et h ont les définitions données précédemment.

[000201] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle a = 1 et a' = 2 et g = I = 0, représentée par la formule Xp suivante : Formule Xp dans laquelle GpR, GpA, GpH, GpC, r et h ont les définitions données précédemment.

[000202] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle a = 1, g, h et I = 0 et a' = 3, représentée par la formule Xm suivante : Formule Xm

dans laquelle GpA est un radical choisi parmi les radicaux de formule VlIId et GpR, GpC, r ont les définitions données précédemment.

[000203] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle a, g, h et I = 0 représentée par la formule Xm' suivante : Formule Xm'

dans laquelle GpR, GpC, r ont les définitions données précédemment. [000204] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r, g, a, I, h sont égaux à 0, de formule Xo telle que définie ci-dessous :

GpC Formule Xo dans laquelle GpC a la définition donnée précédemment.

[000205] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r, g, a, I, h sont égaux à 0, de formule Xo telle que définie ci-dessous :

GpC Formule Xo

dans laquelle GpC est un radical de formule IX dans laquelle e = 0, b = 0 et GpC est un radical de formule IXe

[000206] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule Xs telle que définie ci-dessous : Formule Xs

dans laquelle GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, r, g, I, h et G ont les définitions données précédemment.

[000207] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 et a' = 1 de formule Xa telle que définie ci-dessous : ’ Formule Xa dans laquelle GpA, GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, r, g, h, I et G ont les définitions données précédemment. [000208] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe — Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 et a' = 1 de formule Xa telle que définie ci-dessous : Formule Xa dans laquelle GpA est un radical de formule VIII et A' est choisi parmi les radicaux de formule VIH' avec s' = 0 et GpA est un radical de formule VUIb

O

IL H

-A Ίi-N ^1,1 - ^* , Formule VUIb

dans laquelle GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, r, g, h, I et G ont les définitions données précédemment.

[000209] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 et a' = 2 de formule Xb telle que définie ci-dessous : Formule Xb dans laquelle GpA, GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, r, g, h, I et G ont les définitions données précédemment.

[000210] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 et a' = 2 de formule Xb telle que définie ci-dessous : Formule Xb dans laquelle GpA est un radical de formule VIII et A' est choisi parmi les radicaux de formule VIH' avec s' = 1 et GpA est un radical de formule Villa avec a' = 2 Formule Villa

dans laquelle GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, Ai, r, g, h, I et G ont les définitions données précédemment. [000211] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 et a' = 2 telle que définie ci-dessous : Formule Xb dans laquelle GpA est un radical de formule VIII et A est choisi parmi les radicaux de formule VIII" avec s' = 1 et GpA est un radical de formuleVIIIc

_/ A ₁ - N _a1 H *

*— Nbΐ

dans laquelle GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, Ai, ki, r, g, h, I et G ont les définitions données précédemment.

[000212] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe — Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 et a' = 3 telle que définie ci-dessous : Formule Xb dans laquelle GpA est un radical de formule VIII et A est choisi parmi les radicaux de formule VIH'" avec s' = 1, et GpA est un radical de formule VlIId

Formule VlIId ;

dans laquelle GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, Ai, A2, A3, r, g, h, I et G ont les définitions données précédemment.

[000213] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessus dans laquelle I = 0 de formule Xd telle que définie ci-dessous :

Formule Xd dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, g, a, h et a' ont les définitions données précédemment. [000214] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe — Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle

i = 0,

de formule Xd telle que définie ci-dessous Formule Xd dans laquelle

- GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII dans laquelle s' - 1 représentée par la formule Villa ou de formule VIII dans laquelle s' = 0 représentée par la formule Formule Villa Formule VUIb

- b, c, d, e, g, h, r, et s' ont les définitions données précédemment ;

- GpR, GpH, GpG, GpC, Ai, B, Cx, G, H, R ont les définitions données précédemment. [000215] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessus dans laquelle I = 0 de formule Xd telle que définie ci-dessous : Formule Xd

dans laquelle

- GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII dans laquelle s' = 1 représentée par la formule Ville ou la formule VUId :

_/ A ₁ --N _a1 H *

*— N _{b1 /} A ₁ -N _al H— * |

*— Npi — Np

A _? — N„ ₂ H— * _ . . , _TTT A— N _a2 H * _TTT .

^{2 aZ} Formule Ville ^{J az} Formule VUId ; dans laquelle GpR, GpG, GpH, GpC, Ai, A2, A3, r, g, a, h et a' ont les définitions données précédemment. [000216] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle GpA est un radical de formule VUIb, a' = 1 et I = 0 représentée par la formule Xe suivante : Formule Xe dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, g, h, et a ont les définitions données précédemment. [000217] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle, a' = 2 et a = 1 et I = 0 représentée par la formule Xf suivante :

Formule Xf dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, g et h ont les définitions données précédemment.

[000218] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0, I = 0 et G = 1 représentée par la formule Xg suivante :

dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpC, r, g, a et a' ont les définitions données précédemment.

[000219] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0, a' = 1 représentée par la formule Xh suivante : Formule Xh dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpC, r, a et g ont les définitions données précédemment.

[000220] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0, a' = 2 et a = 1 représentée par la formule Xi suivante : Formule Xi dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpC, r et g ont les définitions données précédemment.

[000221] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessus dans laquelle h = 0 de formule Xt telle que définie ci-dessous :

Formule Xt dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpL, GpC, r, g, a, I, G et a' ont les définitions données précédemment.

[000222] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessus dans laquelle h et g = 0 de formule Xt' telle que définie ci-dessous :

Formule Xt' dans laquelle GpR, GpA, GpL, GpC et r ont les définitions données précédemment.

[000223] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle, I' = 2 et a' = 2 représentée par la formule Xu suivante : Formule Xu

dans laquelle GpR, GpA, GpL et GpC ont les définitions données précédemment.

[000224] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formules X, Xa à Xu :

dans lesquelles au moins un des g et/ou h est supérieur ou égal à 1

[000225] dans lesquelles GpC est un radical de formule IX dans laquelle e = 0 et GpC est un radical de formule IXa.

Formule IXa

dans laquelle B, b et C _x ont les définitions données précédemment.

[000226] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formules X, Xa à Xu dans lesquelles GpC est un radical de formule IX dans laquelle e = 0 et GpC est un radical de formule IXa,

Formule IXa

dans laquelle B, b et Cx ont les définitions données précédemment.

[000227] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formules X, Xa à Xu dans lesquelles GpC est un radical de formule IX dans laquelle e = 1, b = 0 et GpC est un radical de formule IXd.

Formule IXd

dans laquelle c, d et Cx ont les définitions données précédemment. [000228] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle GpC est un radical de formule IX dans laquelle e = 0, b = 0 et GpC est un radical de formule IX c

dans laquelle Cx a la définition donnée précédemment.

[000229] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formules X, Xa à Xu dans lesquelles GpC est un radical de formule IX dansl laquelle e = 1 et GpC est un radical de formule IXb.

Formule IXb dans laquelle c, d, B, b et Cx ont les définitions données précédemment.

[000230] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe — Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle

GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII dans laquelle s' = 1 représentée par la formule Villa ou de formule VIII dans laquelle s' = 0 représentée par la formule VlIIb :

H

UN— Formule Villa AH-N— ' Formule VlIIb dans laquelle Ai a la définition donnée précédemment.

[000231] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle

GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII dans laquelle s' = 1 représentée par la formule Ville ou la formule VUId : ormu e e Formule VUId; dans laquelle Ai, A2 et A3 ont les définitions données précédemment.

[000232] Dans les formules, les * indiquent les sites de rattachement des radicaux hydrophobes au PLG ou entre les différents groupes GpR, GpG, GpA, GpL, GpH et GpC pour former des fonctions amides.

[000233] Les radicaux -Hy sont rattachés au PLG via des fonctions amides.

[000234] Dans les formules VII, VIT et VU", les * indiquent, de gauche à droite respectivement, les sites de rattachement de GpR :

[000235] Dans les formules Villa, VlIIb, Ville et VUId, les * indiquent, de gauche à droite respectivement, les sites de rattachement de GpA :

[000236] Dans la formule IX, le * indique le site de rattachement de GpC :

[000237] Les radicaux -Hy, GpR, GpG, GpA, GpL, GpH et GpC sont chacun indépendamment identiques ou différents d'un résidu à l'autre.

[000238] Dans un mode de réalisation, si GpA est un radical de formule Ville et r = 1, alors :

les GpC sont liés directement ou indirectement à N«i et «2 et le PLG est lié directement ou indirectement via- GpRà Nri , ou les GpC sont liés directement ou indirectement à IV et Nri , et le P LG est lié directement ou indirectement via - GpRà IV ; ou

les GpC sont liés directement ou indirectement à IV et Npi, et le PLG est lié directement ou indirectement via--GpRà IV.

[000239] Dans un mode de réalisation, si GpA est un radical de formule Ville et r = 0, alors :

lesGpC sont liés directement ou indirectement à IV et IV et le PLG est lié directement ou indirectement à Npi ; ou

- GpC sont liés directement ou indirectement à IV et IV, et le PLG est lié à directement ou indirectement N ; ou

les GpC sont liés directement ou indirectement à IV et Npi, et le PLG est lié directement ou indirectement à IV. [000240] Dans un mode de réalisation, si GpA est un radical de formule VlIId et r =

1, alors

les GpC sont liés directement ou indirectement à IV, IV et Npi et le PLG est lié directement ou indirectement via -GpRà I ; ou

les GpC sont liés directement ou indirectement à IV, IV et I et le PLG est lié directement ou indirectement via GpRà Nri ; ou

les GpC sont liés directement ou indirectement à IV, Npi et I et le PLG est lié directement ou indirectement via -GpR- à IV ; ou

les GpC sont liés directement ou indirectement à N « , Npi et V et le PLG est lié directement ou indirectement via GpRà IV.

[000241] Dans un mode de réalisation, si GpA est un radical de formule VïIId r = 0, alors

les GpC sont liés directement ou indirectement à IV, IV et Npi et le PLG est lié directement ou indirectement à V ; ou

- les GpC sont liés directement ou indirectement à IV, N et IV et le PLG est lié directement ou indirectement à Npi ; ou

les GpC sont liés directement ou indirectement à IV, Npi et Npi et le PLG est lié directement ou indirectement à IV ; ou

les GpC sont liés directement ou indirectement à IV, Npi et I et le PLG est lié directement ou indirectement à IV [000242] Dans un mode de réalisation a =0.

[000243] Dans un mode de réalisation h = 1 et g = 0.

[000244] Dans un mode de réalisation h = 0 et g = 1.

[000245] Dans un mode de réalisation, r = 0, g = 1 et h = 0.

[000246] Dans un mode de réalisation, r = 1 et GpR est choisi parmi les radicaux de formule VU' ou VII" et h = 0.

[000247] Dans un mode de réalisation, r = 1, g = 0 et GpR est un radical de formule VII' et h = 0.

[000248] Dans un mode de réalisation, r = 1, g = 0 et GpR est un radical de formule VII' et h = 1.

[000249] Dans un mode de réalisation, r = 1, g = 0, GpR est un radical de formule VII', GpA est choisi parmi les radicaux de formule Villa ou VUIb et h = 0.

[000250] Dans un mode de réalisation, r = 1, g = 0, GpR est un radical de formule VU', GpA est choisi parmi les radicaux de formule Villa ou VUIb et h = 1.

[000251] Dans un mode de réalisation, r = 1, g = 0, GpR est un radical de formule

VU', GpA est un radical de formule Villa et h = 0.

[000252] Dans un mode de réalisation, r = 1, g = 0, GpR est un radical de formule VII', GpA est un radical de formule Villa et h = 1.

[000253] Dans un mode de réalisation, r = 1, g = 0, GpR est un radical de formule VU', GpA est un radical de formule VUIb et h = 0.

[000254] Dans un mode de réalisation, r = 1, g = 0, GpR est un radical de formule VII', GpA est un radical de formule VUIb et h = 1.

[000255] Dans un mode de réalisation, r = 0, g = 0 et GpA est choisi parmi les radicaux de formule Villa et VUIb.

[000256] Dans un mode de réalisation, r = 0, g = 0, GpA est choisi parmi les radicaux de formule Villa et VUIb et h = 0.

[000257] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone.

[000258] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. [000259] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.

[000260] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.

[000261] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.

[000262] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone.

[000263] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 11 atomes de carbone.

[000264] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.

[000265] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2) .

[000266] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2).

[000267] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :

[000268] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical de formule

XI .

[000269] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical de formule X2.

[000270] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est lié au co- polyaminoacide via une fonction amide portée par le carbone en position delta ou epsilon (ou en position 4 ou 5) par rapport à la fonction amide (-COIMH2).

[000271] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical linéaire éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène.

[000272] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un rad ical éther.

[000273] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical éther comprenant de 4 à 6 atomes de carbone.

[000274] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant 6 atomes de carbone.

[000275] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical éther représenté par la formule

[000276] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical polyéther.

[000277] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical linéaire polyéther comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène.

[000278] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci- dessous :

[000279] Dans un mode de réalisation, Sa composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical de formule X3.

[000280] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical de formule X4.

[000281] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules X5 et X6 ci-dessous :

[000282] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical polyéther de formule X5.

[000283] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est un radical polyéther de formule X6.

[000284] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule CG dans lequel G est un radical alkyle comprenant 6 atomes de carbone représenté par la formule Z ci-dessous :

[000285] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule XI dans lequel G est un radical alkyle comprenant 4 atomes de carbone représenté par la formule Z' ci-dessous :

Formule Z'

[000286] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule XI dans lequel G est un radical alkyle comprenant 4 atomes de carbone représenté par -(CH2)2-CH(COOH)- .

[000287] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule XI dans lequel G est un radical alkyle comprenant 4 atomes de carbone représenté par -CH((CH2)2COOH)-.

[000288] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule XI dans lequel G est un radical alkyle comprenant 3 atomes de carbone représenté par -CH2-CH-(COOH).

[000289] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule XI dans lequel G est un radical alkyle comprenant 3 atomes de carbone représenté par -CH(CH2)(COOH)-. [000290] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpA est de formule VIII et dans laquelle Ai est choisi dans le groupe constitué des radicaux représentés par les formules ci-dessous :

[000291] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IXe, IXf ou IXg ci-après représentées :

[000292] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IXe, IXf ou IXg dans lesquels b est égal à 0, répondant respectivement aux formules IXh, IXi, et IXj ci-après représentées :

[000293] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel le radical GpC répond à la formule IX ou IXe dans lesquelles b = 0, et répond à la formule IXh .

[000294] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel C _x est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires. [000295] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés.

[000296] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 9 et 14 atomes de carbone.

[000297] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :

[000298] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 15 et 16 atomes de carbone.

[000299] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par la formule ci-dessous :

[000300] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel C _x est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par la formule ci-dessous :

[000301] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel C _x est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 25 atomes de carbone.

[000302] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 18 atomes de carbone.

[000303] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par la formule ci-dessous : [000304] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 18 et 25 atomes de ca rbone.

[000305] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous :

[000306] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X dans laquelle le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels C _x est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant 14 ou 15 atomes de carbone.

[000307] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X dans laquelle le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par la formule ci-dessous :

[000308] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est choisi parmi les copolyaminoacides de formule XXXa, XXXa', XXXb, XXXb' dans lesquelles le radical hydrophobe -Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X, Xc', Xd Xa, Xc, Xe, Xg, Xh, Xj, Xk, Xm', Xn, Xq, Xr, Xs, Xo et Xt dans laquelle a' = 1 et = 1 et GpC est un radical de formule IXe.

[000309] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est choisi parmi les copolyaminoacides de formule XXXa, XXXa', XXXb, XXXb' dans lesquelles le radical hydrophobe -Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X, Xc', Xd Xa, Xc, Xe, Xg, Xh, Xj, Xk, Xm', Xn, Xq, Xr, Xs, Xo et Xt dans laquelle a' = 1 et = 1 et GpC est un radical de formule IX dans lequel e=0.

[000310] Dans u n mode de réalisation, le co-polyaminoacide est choisi parmi les copolyaminoacides de formule XXXa, XXXa ', XXXb, XXXb' dans lesquelles le radical hydrophobe -Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xc, Xf, Xg, Xh, Xi, Xj, XI, Xp, Xq, Xr, Xs Xt, Xt' et Xu dans laquelle a' = 2 ou l'= 2 et GpC est un radical de formule IXe.

[000311] Dans un mode de réalisation, le copolyaminoacide est choisi parmi les copolyaminoacides de formule XXXb dans laquelle le radical hydrophobe -Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xc, Xf, Xg, Xh, Xi, Xj, XI, Xp, Xq, Xr, Xs Xt, Xt' et Xu dans lesquelles a' = 2 ou l'= 2 et GpC est un radical de formule IX dans lequel e=0.

[000312] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d 'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,3.

[000313] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,3.

[000314] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,2.

[000315] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspa rtiques est compris entre 0,007 et 0, 15.

[000316] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0, 1.

[000317] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,08.

[000318] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical C _x comprend entre 9 et 10 atomes de ca rbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspa rtiques est compris entre 0,03 et 0, 15.

[000319] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de ca rbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspa rtiques est compris entre 0,015 et 0,1.

[000320] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical C _x comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,08. [000321] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical C _x comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0, 1.

[000322] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical C _x comprend entre 13 et 15 atomes de ca rbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,06.

[000323] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,3.

[000324] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,3.

[000325] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspa rtiques est compris entre 0,015 et 0,2.

[000326] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 14 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0, 1 et 0,2.

[000327] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 15 et 16 atomes de ca rbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,04 et 0,15.

[000328] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 17 et 18 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,06.

[000329] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 19 et 25 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspa rtiques est compris entre 0,01 et 0,06. [000330] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical C _x comprend entre 19 et 25 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,05.

[000331] L'invention concerne également lesdits co-polyaminoacides I, porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes de formule X et les précurseurs desdits radicaux hydrophobes.

[000332] L'invention concerne également un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe de formule X, ledit copolyaminoacide étant choisi parmi les copolyaminoacides de formule I :

[Q(PLG)k] [Hy]j [Hy]j'

Formule I

dans laquelle :

- j > 1 ; 0 < j' < n'I et j + j' > 1 et k > 2

ledit co-polyaminoacide de formule I étant porteur d 'au moins un radical hydrophobe -Hy, de charges carboxylates et constitué d'au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques PLG liées entre elles par un radical ou spacer Q[—*] _k linéaire ou ra mifié au moins divalent constitué d'une chaîne alkyle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis dans le groupe constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des radicaux portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des fonctions carboxyles, .

ledit radical ou spacer Q[— *]k étant lié aux au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques PLG par une fonction amide et,

lesdites liaisons amides liant ledit radical ou spacer Q[— *]k liées aux au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques résultent de la réaction entre une fonction amine et une fonction acide respectivement portées soit par le précurseur Q' du radical ou spacer Q[— *]k soit par une unité glutamique ou aspartique,

ledit radical hydrophobe -Hy étant lié soit à une unité « acide aminé » terminale et alors j > 1, soit à une fonction carboxyle portée par une des chaînes des unités glutamiques ou aspartiques PLG et alors j' = n'I et n'I est le nombre moyen d'unités monomériques portant un radical hydrophobe -Hy.

[000333] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne également les précurseurs Hy' desdits radicaux hydrophobes de formule X' telle que définie ci-dessous : Formule X' dans laquelle

GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VII' ou VU" : ;

GpG et GpH identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux de formules XI ou XI': *— NH— G— NH— *

Formule XI Formule C

GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII

Formule VIII

dans laquelle A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII', VIII" ou VIII'

Formule VIII' Formule VIII" Formule /II

-GpL est choisi parmi les radicaux de formule XII Formule XII,

GpC est un radical de formule IX : Formule IX; les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;

a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1 , 2 ou 3 si a = 1 ; a' est un entier égal à 1, à 2 ou à 3 ;

b est un entier égal à 0 ou à 1 ;

c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2;

s' est un entier égal à 0 ou 1 ;

A, Ai, A2 et A3 identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 8 atomes de carbone, et éventuellement substitués par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique;

B est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ;

C _x est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et 6<x<25 :

• Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25,

^« Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 15,

« Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13,

• Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11, Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors,

6 < x < 11 ; - G est un radical alkyle linéaire ou ramifié divalent de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre,

- R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène

- le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés au P LG:

o via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe -Hy et un atome d'azote porté par le P LG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le P LG et une fonction acide portée par le précurseur Hy' du radical hydrophobe -Hy et/ou o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe -Hy et un carbonyle porté par le P LG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction acide portée par le P LG ; le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ;

lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents ;

le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes P LG est compris entre 5 et 250 ;

les fonctions acides libres étant sous forme de sel de cation alkalin choisi dans le groupe constitué par Na ⁺ et K ⁺ .

[000334] L'amyline, ou islet amyloid polypeptide (IAPP), est une hormone peptidique à 37 résidus. Elle est co-sécrétée avec de l'insuline à partir des cellules béta pancréatiques dans le rapport d'environ 100 : 1. L'amyline joue un rôle dans la régulation glycémique en stoppant la sécrétion du glucagon endogène et en ralentissant la vidange gastrique et en favorisant la satiété, réduisant ainsi les excursions glycémiques post prandiales dans les niveaux de glucose sanguin.

[000335] L'IAPP est traité à partir d'une séquence codante de 89 résidus. Le polypeptide amyloïde Proislet (proIAPP, proamyline, protéine proislet) est produit dans les cellules bêta pancréatiques (cellules béta) sous la forme d'un pro-peptide deRSO 67 acides aminés, 7404 Dalton, et subit des modifications post-traduction nelles comprenant le clivage de protéase pour produire de l'amyline. [000336] Dans la présente demande, l'amyline telle que mentionnée fait référence aux composés décrits dans les brevets US 5, 124,314 et US 5,234,906.

[000337] On entend par « analogue », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine, dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs de la séquence primaire ont été substitués par d'autres résidus d'acides aminés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été supprimés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été ajoutés. Le pourcentage d'homologie admis pour la présente définition d'un analogue est de 50 %. Dans le cas de l'amyline, un analogue peut être par exemple dérivé de la séquence d'acide aminé primaire de l'amyline en substituant un ou plusieurs acides aminés naturels ou non naturels ou peptidomimétiques.

[000338] On entend par « dérivé », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine ou un analogue chimiquement modifié par un substituant qui n'est pas présent dans le peptide ou la protéine ou l'analogue de référence, c'est-à-dire un peptide ou une protéine qui a été modifié par création de liaisons covalentes, pour introduire des substituants de type non aminoacide.

[000339] Un agoniste au récepteur de l'amyline fait référence à un composé qui imite une ou plusieurs caractéristiques de l'activité de l'amyline.

[000340] Des dérivés d'amyline sont décrits dans l'article Yan et al . , PNAS, vol . 103, no 7, p 2046-2051, 2006.

[000341] Dans un mode de réalisation, le substituant est choisi dans le groupe constitué des chaînes grasses.

[000342] Des analogues d'amyline sont décrits dans les brevets US 5,686,411, US 6,114,304 ou bien encore US 6,410,511.

[000343] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que l'analogue d'amyline est le pramlintide (Symlin ^® ) commercialisé par la société ASTRAZENECA AB.

[000344] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce qu'elle comprend l'amyline, l'agoniste au récepteur de l'amyline ou l'analogue d'amyline en une concentration allant de 0, 1 à 5 mg/ml.

[000345] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce qu'elle comprend l'amyline, l'agoniste au récepteur de l'amyline ou l'analogue d'amyline en une concentration allant de 0,2 à 4 mg/ml . [000346] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce qu'elle comprend l'amyline, l'agoniste au récepteur de l'amyline ou l'analogue d'amyline en une concentration allant de 0,3 à 3 mg/ml .

[000347] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce qu'elle comprend l'amyline, l'agoniste au récepteur de l'amyline ou l'analogue d'amyline en une concentration allant de 0,4 à 2 mg/ml .

[000348] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce qu'elle comprend l'amyline, l'agoniste au récepteur de l'amyline ou l'analogue d'amyline en une concentration allant de 0,5 à 1,5 mg/ml .

[000349] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce qu'elle comprend l'amyline, l'agoniste au récepteur de l'amyline ou l'analogue d'amyline en une concentration allant de 0,5 à 1 mg/ml.

[000350] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce qu'elle comprend l'amyline, l'agoniste au récepteur de l'amyline ou l'analogue d'amyline en u ne concentration de 0,6 mg/ml .

[000351] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce qu'elle comprend l'amyline, l'agoniste au récepteur de l'amyline ou l'analogue d'amyline en une concentration de 0,9 mg/ml . [000352] Dans u n mode de réalisation, les ratios molaires co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline est supérieur ou égal à 1.

[000353] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,5 et 75.

[000354] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,8 et 50.

[000355] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2 et 35.

[000356] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,5 et 30. [000357] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3 et 30.

[000358] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3,5 et 30.

[000359] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l 'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 4 et 30.

[000360] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 5 et 30.

[000361] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 7 et 30.

[000362] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 9 et 30.

[000363] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co polyaminoacide/amyline sont compris entre 3 et 75.

[000364] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co polyaminoacide/amyline sont compris entre 7 et 50.

[000365] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co polyaminoacide/amyline sont compris entre 10 et 30.

[000366] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co polyaminoacide/amyline sont compris entre 15 et 30

[000367] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co- polyaminoacide/pramlintide sont compris entre 1,5 et 75.

[000368] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co- polyaminoacide/pramlintide sont compris entre 2 et 50.

[000369] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co- polyaminoacide/pramlintide sont compris entre 3 et 30.

[000370] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co- polyaminoacide/pramlintide sont compris entre 4 et 30. [000371] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co polyaminoacide/pramlintide sont compris entre 5 et 30.

[000372] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co polyaminoacide/pramlintide sont compris entre 8 et 30.

[000373] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co- polyaminoacide/pramlintide sont compris entre 10 et 30.

[000374] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,5 et 150.

[000375] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyli ne sont compris entre 1,8 et 100.

[000376] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2 et 70.

[000377] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,5 et 60.

[000378] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3 et 60.

[000379] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3,5 et 60.

[000380] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 4 et 60.

[000381] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 5 et 60.

[000382] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 7 et 60. [000383] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 9 et 60.

[000384] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline sont compris entre 5 et 60.

[000385] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline sont compris entre 10 et 60.

[000386] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline sont compris entre 15 et 60.

[000387] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe

Hy/pramlintide sont compris entre 1 ,5 et 60.

[000388] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/pramlintide sont compris entre 2 et 60.

[000389] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/pramlintide sont compris entre 3 et 60.

[000390] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/pramlintide sont compris entre 4 et 60.

[000391] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/pramlintide sont compris entre 5 et 60.

[000392] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe

Hy/pramlintide sont compris entre 8 et 60.

[000393] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/pramlintide sont compris entre 10 et 60.

[000394] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,0 et 70.

[000395] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,2 et 45.

[000396] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,3 et 30. [000397] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyiine ou analogue d'amyline sont compris entre 1,7 et 27.

[000398] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l 'amyiine ou analogue d'amyline sont compris entre 2,0 et 27.

[000399] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyiine ou analogue d'amyline sont compris entre 2,3 et 27.

[000400] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyiine ou analogue d'amyline sont compris entre 2,7 et 27.

[000401] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyiine ou analogue d'amyline sont compris entre 3,3 et 27.

[000402] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoaclde/amyllne, agoniste au récepteur de l'amyiine ou analogue d'amyline sont compris entre 4,7 et 27.

[000403] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyiine ou analogue d'amyline sont compris entre 6,0 et 27.

[000404] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/amyline sont compris entre 2,0 et 67.

[000405] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/amyline sont compris entre 4,7 et 27.

[000406] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/amyline sont compris entre 6,7 et 27.

[000407] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/amyline sont compris entre 10 et 27.

[000408] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/pramlintide sont compris entre 1,0 et 67.

[000409] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/pramlintide sont compris entre 1,3 et 45. [000410] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co polyaminoacide/pramlintide sont compris entre 2,7 et 27.

[000411] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co polyaminoacide/pramlintide sont compris entre 3,3 et 27.

[000412] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co polyaminoacide/pramlintide sont compris entre 5,3 et 27.

[000413] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/pramlintide sont compris entre 6,7 et 27.

[000414] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce qu 'elle comprend en outre de l'insuline.

[000415] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que l'insuline est une insuline prandiale. Les insulines prandiales sont solubles à pH 7.

[000416] On entend par insuline prandiale une insuline dite rapide ou « regular ».

[000417] Les insulines prandiales dites rapides sont des insulines qui doivent répondre aux besoi ns provoqués par l'ingestion des protéines et des glucides durant un repas, elles doivent agir en moins de 30 minutes.

[000418] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale dite « regular » est de l'insuline humaine.

[000419] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est une insuline humaine recombinante telle que décrite dans la Pharmacopée Européenne et la Pharmacopée américaine.

[000420] L'insuline humaine est par exemple commercialisée sous les marques Humulin ^® (ELI LILLY) et Novolin ^® (NOVO NORDISK).

[000421] Les insulines prandiales dites rapides (fast acting) sont des insulines qui sont obtenues par recombinaison et dont la séquence primaire a été modifiée pour diminuer leur temps d'action.

[000422] Dans un mode de réalisation, les insulines prandiales dites rapides (fast acting ) sont choisies dans le groupe comprenant l'insuline lispro (Humalog ^® ), l'insuline glulisine (Apidra ^® ) et l'insuline aspart (NovoLog ^® ).

[000423] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline lispro.

[000424] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline glulisine.

[000425] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline aspart.

[000426] Les unités recommandées par les pharmacopées pour les insulines sont présentées dans le tableau ci-après avec leurs correspondances en mg :

[000427] Dans le cas de l'insuline glulisine, 100U = 3,49 mg d'insuline glulisine (d'après "Annex 1 - Summary of product characteristics" relative à ADIPRA ^® ) .

[000428] Néanmoins dans la suite du texte U est systématiquement utilisé indifféremment pour les quantités et les concentrations en toutes les insulines. Les valeurs respectives correspondant en mg sont celles données ci-dessus pour des valeurs exprimées en U, UI ou USP.

[000429] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 240 et 3000 mM (40 à 500 U/mL) .

[000430] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 3000 mM (100 à 500 U/mL) .

[000431] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 2400 pM (100 à 400 U/mL) .

[000432] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 1800 pM (100 à 300 U/mL) .

[000433] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 1200 pM ( 100 à 200 U/mL) .

[000434] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 600 pM (100 U/mL).

[000435] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 1200 pM (200 U/mL).

[000436] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 1800 pM (300 U/mL) . [000437] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 2400 pM (400 U/mL).

[000438] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 3000 mM (500 U/mL).

[000439] Dans un mode de réalisation le ratio molaire co-polyaminoacide/ insuline est supérieur ou égal à 1.

[000440] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,5 et 75.

[000441] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,8 et 50.

[000442] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2 et 35.

[000443] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,5 et 30.

[000444] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3 et 30.

[000445] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3,5 et 30.

[000446] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 4 et 30.

[000447] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 5 et 30.

[000448] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 7 et 30. [000449] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 9 et 30.

[000450] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/amyline sont compris entre 5 et 75.

[000451] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/amyline sont compris entre 10 et 50.

[000452] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/amyline sont compris entre 15 et 30.

[000453] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/pramlintide sont compris entre 1,5 et 75.

[000454] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/pramlintide sont compris entre 2 et 50.

[000455] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/pramlintide sont compris entre 3 et 30.

[000456] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/pramlintide sont compris entre 4 et 30.

[000457] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/pramlintide sont compris entre 5 et 30.

[000458] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/pramlintide sont compris entre 8 et 30.

[000459] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/pramlintide sont compris entre 10 et 30.

[000460] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,5 et 150.

[000461 ] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,8 et 100.

[000462] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2 et 70. [000463] Dans un mode de réalisation comprenant de l’insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,5 et 60.

[000464] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3 et 60.

[000465] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3,5 et 60.

[000466] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 4 et 60.

[000467] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 5 et 60.

[000468] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hyd rophobe -Hy /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 7 et 60.

[000469] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 9 et 60.

[000470] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline sont compris entre 5 et 60.

[000471] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline sont compris entre 10 et 60.

[000472] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline sont compris entre 15 et 60.

[000473] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /pramlintide sont compris entre 1,5 et 60.

[000474] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /pramlintide sont compris entre 2 et 60.

[000475] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /pramlintide sont compris entre 3 et 60.

[000476] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /pramlintide sont compris entre 4 et 60. [000477] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /pramlintide sont compris entre 5 et 60.

[000478] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /pramlintide sont compris entre 8 et 60.

[000479] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /pramlintide sont compris entre 10 et 60.

[000480] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,0 et 70.

[000481] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,2 et 45.

[000482] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,3 et 30.

[000483] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,7 et 27.

[000484] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,0 et 27.

[000485] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,3 et 27.

[000486] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,7 et 27.

[000487] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3,3 et 27.

[000488] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 4,7 et 27. [000489] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 6,0 et 27.

[000490] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline sont compris entre 3,3 et 67.

[000491] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline sont compris entre 6,6 et 27.

[000492] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline sont compris entre 10 et 27.

[000493] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/pramlintide sont compris entre 1,0 et 67.

[000494] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-poiyaminoacide/pramlintide sont compris entre 1,2 et 45.

[000495] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/pramlintide sont compris entre 1,3 et 27.

[000496] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/pramlintide sont compris entre 1,7 et 27.

[000497] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/pramlintide sont compris entre 2,0 et 27.

[000498] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/pramlintide sont compris entre 2,3 et 27.

[000499] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/pramlintide sont compris entre 2,7 et 27.

[000500] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/pramlintide sont compris entre 3,3 et 27.

[000501] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/pramlintide sont compris entre 4,7 et 27.

[000502] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/pramlintide sont compris entre 6,0 et 27.

[000503] Par ailleurs, il est particulièrement intéressant de combiner l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline, en combinaison ou non avec une insuli ne prandiale, avec des GLP-1, des analogues de GLP-1 , des agonistes de récepteurs au GLP-1, ceux-ci sont couramment appelés GLP-1 RA. Cela permet notamment de potentialiser l'effet de l'insuline et est recommandé dans certains types de traitement du diabète.

[000504] Dans un mode de réalisation, les GLP-1, analogues de GLP- 1, ou GLP-1 RA sont dits « rapides ». On entend par « rapide », des GLP-1, analogues de GLP- 1, ou GLP-1 RA, dont la demi-vie apparente d'élimination après injection sous-cutanée chez l'homme est inférieure 8 heures, en particulier inférieure à 5 heures, de préférence inférieure à 4 heures ou bien encore inférieure à 3 heures, comme par exemple l'exenatide et le lixisenatide.

[000505] Dans un mode de réalisation, les GLP-1, les analogues de GLP-1, ou les GLP-1 RA sont choisis dans le groupe constitué par l'exenatide ou Byetta ^® (ASTRA- ZENECA), le lixisenatide ou Lyxumia ^® (SANOFI), leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

[000506] Dans un mode de réalisation, le GLP-1, analogue de GLP-1, ou GLP-1 RA est l'exenatide ou Byetta ^® , ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

[000507] Dans un mode de réalisation, le GLP-1, analogue de GLP-1, ou GLP-1 RA est le lixisenatide ou Lyxumia ^® , ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

[000508] Dans un mode de réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,01 à 1,0 mg pour 100 U d'insuline.

[000509] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,01 à 0,5 mg pour 100 U d'insuline.

[000510] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,02 à 0,4 mg pour 100 U d'insuline.

[000511 ] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,03 à 0,3 mg pour 100 U d'insuline.

[000512] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,04 à 0,2 mg pour 100 U d'insuline. [000513] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,04 à 0, 15 mg pour 100 U d'insuline.

[000514] Dans un mode de réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,01 à 1 mg pour 100 U d'insuline.

[000515] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,01 à 0,5 mg pour 100 U d'insuline.

[000516] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,02 à 0,4 mg pour 100 U d'insuline.

[000517] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,03 à 0,3 mg pour 100 U d'insuline.

[000518] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,04 à 0,2 mg pour

100 U d'insuline.

[000519] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de de 0,04 à 0,15 mg pour 100 U d'insuline.

[000520] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention sont réalisées par mélange de solutions d'amyline et de solutions commerciales de GLP-1, d'analogue de GLP-1 ou de d'agoniste de récepteurs de GLP- 1 RA en ratios volumiques compris dans un intervalle de 10/90 à 90/10 en présence d’un co-polyaminoacide.

[000521] L'invention concerne également des compositions qui comprennent en outre des espèces ioniques, lesdites espèces ioniques permettant d'améliorer la stabilité des compositions.

[000522] L'invention concerne également l'utilisation d'espèces ioniques choisies dans le groupe des anions, des cations et/ou zwitterions pour améliorer la stabilité physico-chimique des compositions.

[000523] Dans un mode de réalisation les espèces ioniques comprennent moins de 10 atomes de carbone. [000524] Lesdites espèces ioniques sont choisies dans le groupe des anions, des cations et/ou zwitterions. Par zwitterion, on entend une espèce portant au moins une charge positive et au moins une charge négative sur deux atomes non adjacents.

[000525] Lesdites espèces ioniques sont utilisées seules ou en mélange et de préférence en mélange.

[000526] Dans un mode de réalisation, les anions sont choisis parmi les anions organiques.

[000527] Dans un mode de réalisation les anions organiques comprennent moins de 10 atomes de carbone.

[000528] Dans un mode de réalisation, les anions organiques sont choisis dans le groupe constitué par l'acétate, le citrate et le succinate

[000529] Dans un mode de réalisation, les anions sont choisis parmi les anions d'origine minérale.

[000530] Dans un mode de réalisation, les anions d'origine minérale sont choisis dans le groupe constitué par les sulfates, les phosphates et les halogénures, notamment les chlorures.

[000531] Dans un mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations organiques.

[000532] Dans un mode de réalisation les cations organiques comprennent moins de 10 atomes de carbone.

[000533] Dans un mode de réalisation, les cations organiques sont choisis dans le groupe constitué par les ammoniums, par exemple le 2-Amino-2- (hydroxyméthyl)propane-l,3-diol où l'amine est sous forme d'ammonium.

[000534] Dans un mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations d'origine minérale.

[000535] Dans un mode de réalisation, les cations d'origine minérale sont choisis dans le groupe constitué par le zinc, en particulier Zn2+ et les métaux alcalins, en particulier Na+ et K+,

[000536] Dans un mode de réalisation, les zwitterions sont choisis parmi les zwitterions d'origine organique.

[000537] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis parmi les aminoacides. [000538] Dans u n mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides aliphatiques dans le groupe constitué par la glycine, l'alanine, la valine, l'isoleucine et la leucine.

[000539] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides cycliques dans le groupe constitué par la proline.

[000540] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides hydroxylés ou soufrés dans le groupe constitué par la cystéine, la sérine, la thréonine, et la méthionine.

[000541] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides aromatiques dans le groupe constitué par la phénylalanine, la tyrosine et le tryptophane.

[000542] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides dont la fonction carboxyle de la chaîne latérale est amidifiée dans le groupe constitué par l 'asparagine et la glutamine.

[000543] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les aminoacides ayant une chaîne latérale non chargée.

[000544] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les aminodiacides ou acides aminés acides.

[000545] Dans un mode de réalisation, les aminodiacides sont choisis dans le groupe constitué par l 'acide glutamique et l'acide aspartique, éventuellement sous forme de sels.

[000546] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les acides aminés basiques ou dits « cationiques ».

[000547] Dans un mode de réalisation les aminoacides dits « cationiques » sont choisis parmi l'arginine, l'histidine et la lysine, en particulier arginine et lysine.

[000548] Tout particulièrement les zwitterions comprennent autant de charges négatives que de charges positives et donc une charge globale nulle au point isoélectrique et/ou à un pH compris entre 6 et 8.

[000549] Les ites espèces ioniques sont introduites dans les compositions sous forme de sels. L'introduction de ceux-ci peut se faire sous forme solide avant mise en solution dans les compositions, ou sous forme de solution, en particulier de solution concentrée. [000550] Par exemple, les cations d'origine minérale sont apportés sous forme de sels choisis parmi le chlorure de sodium, le chlorure de zinc, le phosphate de sodium, le sulfate de sodium, etc.

[000551] Par exemples, les anions d'origine organique sont apportés sous forme des sels choisis parmi le citrate de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium.

[000552] Par exemple, les acides aminés sont ajoutés sous forme de sels choisis parmi le chlorhydrate d'arginine, le chlorhydrate d'histidine ou sous forme non salifiée comme par exemple l'histidine, l'arginine.

[000553] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 10 mM .

[000554] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 20 mM .

[000555] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 30 mM .

[000556] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 50 mM .

[000557] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 75 mM .

[000558] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 100 mM .

[000559] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 200 mM .

[000560] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 300 mM .

[000561] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 500 mM .

[000562] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 600 mM .

[000563] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 700 mM .

[000564] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 800 mM .

[000565] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 900 mM . [000566] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1000 mM.

[000567]

[000568] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1500 mM.

[000569] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1200 mM.

[000570] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1000 mM.

[000571] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 900 mM.

[000572] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 800 mM.

[000573] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 700 mM.

[000574] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 600 mM.

[000575] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 500 mM.

[000576] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 400 mM .

[000577] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 300 mM.

[000578] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 200 mM .

[000579] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 100 mM.

[000580]

[000581] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 1000 mM .

[000582] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 1000 mM .

[000583] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 1000 mM . [000584] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 1000 mM.

[000585] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 1000 mM .

[000586] Dans u n mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 1000 mM.

[000587] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 1000 mM.

[000588] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 1000 mM.

[000589] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 1000 mM.

[000590] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 1000 mM.

[000591] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 1000 mM.

[000592] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 900 mM.

[000593] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 900 mM .

[000594] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 900 mM .

[000595] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 900 mM .

[000596] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 900 mM .

[000597] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 900 mM .

[000598] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 900 mM .

[000599] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 900 mM .

[000600] Dans u n mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 900 mM . [000601] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 900 mM .

[000602] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 900 mM .

[000603] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 800 mM .

[000604] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 800 mM.

[000605] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 800 mM.

[000606] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 800 mM.

[000607] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 800 mM .

[000608] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 800 mM .

[000609] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 800 mM .

[000610] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 800 mM .

[000611] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 800 mM .

[000612] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 800 mM .

[000613] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 800 mM .

[000614] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 700 mM.

[000615] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 700 mM.

[000616] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 700 mM.

[000617] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 700 mM . [000618] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 700 mM.

[000619] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 700 mM .

[000620] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 700 mM .

[000621] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 700 mM .

[000622] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 700 mM.

[000623] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 700 mM .

[000624] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 700 mM.

[000625] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 600 mM.

[000626] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 600 mM .

[000627] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 600 mM .

[000628] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 600 mM.

[000629] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 600 mM.

[000630] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 600 mM .

[000631] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 600 mM .

[000632] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 600 mM.

[000633] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 600 mM .

[000634] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 600 mM. [000635] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 500 mM .

[000636] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 500 mM .

[000637] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 500 mM .

[000638] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 500 mM .

[000639] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 500 mM .

[000640] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 500 mM .

[000641] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 500 mM.

[000642] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 500 mM .

[000643] Dans u n mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 500 mM.

[000644] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 400 mM.

[000645] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 400 mM .

[000646] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 400 mM.

[000647] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 400 mM .

[000648] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 400 mM .

[000649] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 400 mM .

[000650] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 400 mM .

[000651] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 400 mM . [000652] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 300 mM .

[000653] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 300 mM.

[000654] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 300 mM .

[000655] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 300 mM .

[000656] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 300 mM .

[000657] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 300 mM .

[000658] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 300 mM .

[000659] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 200 mM .

[000660] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 200 mM.

[000661] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 200 mM .

[000662] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 200 mM .

[000663] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 200 mM .

[000664] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 200 mM.

[000665] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 100 mM .

[000666] Dans un mode de réal isation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 100 mM .

[000667] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 100 mM.

[000668] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 100 mM. [000669] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 100 mM.

[000670] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 75 mM.

[000671] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 75 mM.

[000672] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 75 mM .

[000673] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 75 mM .

[000674] Dans u n mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 50 mM .

[000675] Dans u n mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 50 mM .

[000676] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 50 mM.

[000677] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 400 mM .

[000678] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 300 mM .

[000679] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 200 mM .

[000680] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 100 mM .

[000681] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 75 mM .

[000682] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 50 mM.

[000683] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 25 mM .

[000684] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 20 mM .

[000685] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 10 mM . [000686] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 400 mM.

[000687] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 300 mM.

[000688] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 200 mM.

[000689] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 100 mM.

[000690] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 75 mM .

[000691] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 50 mM .

[000692] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 25 mM .

[000693] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 20 mM.

[000694] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 300 mM.

[000695] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 200 mM.

[000696] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 100 mM.

[000697] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 75 mM .

[000698] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 50 mM .

[000699] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 25 mM .

[000700] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 50 à 300 mM .

[000701] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 50 à 200 mM.

[000702] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 50 à 100 mM . [000703] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 50 à 75 mM .

[000704] S'agissant des cations d'origine minérale et en particulier de Zn ²⁺ , sa concentration molaire au sein de la composition peut être comprise entre 0,25 et 20 mM, en particulier entre 0,25 et 10 mM ou entre 0,25 et 5 mM .

[000705] Dans un mode de réalisation, la composition comprend du zinc.

[000706] Dans un mode de réalisation, la composition comprend de 0,2 à 2 mM de zinc.

[000707] Dans un mode de réalisation, la composition comprend du NaCI .

[000708] Dans un mode de réalisation, la composition comprend de 10 à 250 mM de

NaCI .

[000709] Dans un mode de réalisation, la composition comprend de 15 à 200 mM de NaCI .

[000710] Dans un mode de réalisation, la composition comprend de 20 à 150 mM de NaCI .

[000711] Dans un mode de réalisation, la composition comprend de 25 à 100 mM de NaCI .

[000712] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l 'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 500 mM pour 100 U d'insuline.

[000713] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 400 pM pour 100 U d'insuline.

[000714] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 300 pM pour 100 U d'insuline.

[000715] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 200 pM pour 100 U d'insuline.

[000716] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 100 pM pour 100 U d'insuline.

[000717] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des tampons.

[000718] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 0 et 100 mM. [000719] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 15 et 50 mM.

[000720] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l 'invention comprennent un tampon choisi dans le groupe constitué par un tampon phosphate, le Tris (trishydroxyméthylaminométhane) et le citrate de sodium.

[000721] Dans un mode de réalisation, le tampon est le phosphate de sodium .

[000722] Dans un mode de réalisation, le tampon est le Tris

(trishydroxyméthylaminométhane).

[000723] Dans un mode de réalisation, le tampon est le citrate de sodium .

[000724] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l 'invention comprennent en outre des conservateurs.

[000725] Dans un mode de réalisation, les conservateurs sont choisis dans le groupe constitué par le m-crésol et le phénol, seuls ou en mélange.

[000726] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 50 mM.

[000727] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 40 mM.

[000728] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre un tensioactif.

[000729] Dans un mode de réalisation, le tensioactif est choisi dans le groupe constitué par le propylène glycol et le polysorbate.

[000730] Les compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre des additifs tels que des agents de tonicité.

[000731] Dans un mode de réalisation, les agents de tonicité sont choisis dans le groupe constitué par la glycérine, le chlorure de sodium, le mannitol et la glycine.

[000732] Les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre tous les excipients conformes aux pharmacopées et compatibles avec les insulines utilisées aux concentrations d'usage.

[000733] L'invention concerne également une formulation pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par séchage et/ou lyophilisation.

[000734] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique ou intramusculaire. [000735] Les voies d'administration transdermique, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, pulmonaire sont également envisagées.

[000736] L'invention concerne également une pompe, implantable ou transportable, comprenant une composition selon l'invention.

[000737] L'invention concerne encore l'utilisation d'une composition selon l 'invention destinée à être placée dans une pompe, implantable ou transportable.

[000738] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant de l 'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide selon l'invention.

[000739] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant de l 'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline, un co-polyaminoacide selon l'invention et un GLP-1, un analogue de GLP-1 ou un GLP-1 RA, tel que définie précédemment.

[000740] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide selon l'invention.

[000741] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline, un co-polyaminoacide selon l'invention et une insuline prandiale, telle que définie précédemment.

[000742] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,6 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide selon l'invention.

[000743] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,6 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline, un co-polyaminoacide selon l'invention et une insuline prandiale, telle que définie précédemment.

[000744] Dans un mode de réalisation, les formulations unidoses comprennent en outre un co-polyaminoacide tel que défini précédemment.

[000745] Dans un mode de réalisation, les formulations sont sous forme d'une solution injectable.

[000746] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse de l'amyline, d'un agoniste au récepteur de l'amyline ou d’un analogue d'amyline, et d'un co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8.

[000747] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse de l'amyline, d'un agoniste au récepteur de l'amyline ou d'un analogue d'amyline, d'insuline prandiale, et d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8.

[000748] Dans un mode de réalisation, le mélange d'insuline prandiale et de co- polyaminoacide est concentré par ultrafiltration.

[000749] Si nécessaire, la composition du mélange est ajustée en excipients tels que glycérine, m-crésol, chlorure de zinc, et polysorbate (Tween ^® ) par ajout de solutions concentrées de ces excipients au sein du mélange. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8.

[000750] Dans un mode de réalisation, les compositions sont caractérisées en ce que lesdites compositions présentent une stabilité mesurée par ThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline mais ne comprenant pas de co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes -Hy.

[000751] Dans un mode de réalisation, les compositions sont caractérisées en ce que lesdites compositions présentent une stabilité mesurée par ThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline en combinaison avec une insuline mais ne comprenant pas de co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes -Hy. [000752] Dans un mode de réalisation, les compositions sont caractérisées en ce que lesdites compositions présentent une stabilité mesurée par ThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline en combinaison avec un GLP-1, un analogue de GLP- 1 ou un agoniste de récepteur de GLP-1, mais ne comprenant pas de co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy. [000753] Dans un mode de réalisation, les compositions sont caractérisées en ce que lesdites compositions présentent une stabilité mesurée par ThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amylîne ou un analogue d'amyline en combinaison avec une insuline et un GLP-1, un analogue de GLP-1 ou un agoniste de récepteur de GLP-1, mais ne comprenant pas de co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy.

[000754] L'invention concerne également une utilisation d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy pour stabiliser une composition comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline.

[000755] L'invention concerne également une utilisation d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hyd rophobes Hy pour stabiliser une composition comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et une insuline prandiale, et éventuellement un GLP- 1, un analogue de GLP-1 ou un agoniste de récepteur de GLP-1.

[000756] L'invention concerne une méthode de stabilisation de composition comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline ou une méthode de stabilisation de composition comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et une insuline prandiale, et éventuellement un GLP-1, un analogue de GLP-1 ou un agoniste de récepteur de GLP- 1.

[000757] Les exemples suivants illustrent, de manière non-limitative, l'invention .

Partie A - Synthèse des composés intermédiaires hydrophobes Hvd permettant d'obtenir les radicaux -Hy.

Exemple Al : molécule Al

[000758] À une solution de L-proline (300,40 g, 2,61 mol) dans de la soude aqueuse 2 N ( 1,63 L) à 0 °C est ajouté lentement sur 1 h du chlorure de myristoyle (322 g, 1,30 mol) en solution dans du dichlorométhane (DCM, 1,63 L). À la fin de l'ajout, le milieu réactionnel est remonté à 20 °C en 3 h, puis agité 2 h supplémentaires. Le mélange est refroidi à 0 °C puis une solution aqueuse de HCl à 37 % (215 mL) est ajoutée en 15 min . Le milieu réactionnel est agité pendant 3 h entre 0 °C et 20 °C, puis refroidi à 3 °C. Du HCl 37 % (213 mL) est ajouté en 15 min et le mélange est agité pendant 1 h entre 0 °C et 20 °C. La phase organique est séparée, lavée avec une solution aqueuse de HCl 10 % (3 x 430 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (430 mL), séchée sur NazS0 ₄ , filtrée sur coton puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans de l'heptane (1,31 L) à 50 °C, puis la solution est ramenée progressivement à température ambiante. Après amorçage de la cristallisation à l'aide d'une tige en verre, le milieu est à nouveau chauffé à 40 °C pendant 30 min puis ramené à température ambiante pendant 4 h . Un solide blanc de molécule Al est obtenu après filtration sur fritté, lavage à l'heptane (2 x 350 mL) et séchage sous pression réduite.

Rendement : 410 g (97 %)

RMN *H (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,28 (20H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2, 10 (3H) ; 2,36 (2H) ; 2,51 (1H) ; 3,47 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,61 (1H).

LC/ MS (ESI) : 326,4 ; 651,7 ; (calculé ([M + H] ⁺ ) : 326,3 ; ([2M+ H] ⁺ ) : 651,6) .

Exemple A2 : molécule A2

Molécule 1 i Produit obtenu par la réaction entre le chlorure de décanoyle et la L- proline.

[000759] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al et appliqué au chlorure de décanoyle (75,0 g, 393,27 mmol) et à la L-proline (90,55 g, 786,53 mmol), une huile incolore de molécule 1 est obtenue après lavages de la phase organique avec une solution aqueuse de HCl 10 % (3 x 125 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (125 mL), séchage sur Na2S04, filtration sur coton puis concentration sous pression réduite.

Rendement : 104,64 g (99 %)

RMN (CDCh, ppm) : 0,86 (3H) ; 1, 10-1,51 ( 12H); 1,56-1,80 (2H); 1,83-2,46 (6H)

; 3,42-3,66 (2H); 4,37-4,41 (0,1H) ; 4,53-4,60 (0,9H) ; 10,12 ( 1H).

LC/ MS (ESI) : 270, 1 ; (calculé ([M+H] ⁺ ) : 270,2).

Molécule A2

[000760] À une solution de molécule 1 (90,0 g, 334,09 mmol) dans le THF (600 mL) à 0 °C sont ajoutés successivement du /V-hydroxysuccinimide (NHS, 40,4 g, 350,80 mmol) puis du dicyclohexylcarbodiimide (DCC, 72,38 g, 350,80 mmol) en solution dans le THF (60 mL). Après 16 h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré et introduit sur une solution de chlorhydrate de L-lysine (30,51 g, 167,05 mmol) et de /V,/V-diisopropyléthylamine (DIPEA, 97, 16 g, 751,71 mmol) dans l'eau (66 mL) et le mélange est agité pendant 48 h à 20 °C. Après concentration sous pression réduite, de l'eau (360 mL) est ajoutée et le mélange obtenu est traité par addition successive d'acétate d 'éthyle (AcOEt, 500 mL) puis d'une solution aqueuse de Na2C03 à 5 % (1 L). La phase aqueuse est ensuite lavée une nouvelle fois à l'AcOEt (200 mL), acidifiée par ajout d'une solution aqueuse de HCl 6 N et le produit est extrait au dichlorométhane (DCM, 3 x 250 mL). La phase organique est séchée sur NaiSC , filtrée et concentrée sous vide. Le solide blanc obtenu après cristallisation dans l'AcOEt est solubilisé dans du DCM (400 mL), la phase organique est lavée par une solution aqueuse de HCl 1 N (200 mL) puis une solution aqueuse saturée en NaCI (200 mL), séchée sur a ₂ S0 ₄ , filtrée et concentrée sous vide. Un solide blanc de la molécule A2 est obtenu après cristallisation dans l 'AcOEt.

Rendement : 75,90 g (70 %)

RMN ^X H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1, 10-2,04 (42 H) ; 2,07-2,30 (4H) ; 2,92-3,08 (2H) ; 3,28-3,57 (4H) ; 4,07-4,28 (2H) ; 4,32-4,40 ( 1H) ; 7,66-7,73 (0,6H) ; 7,96-8,09 ( 1H) ; 8,27 (0,4H) ; 12,51 (1H).

LC/ MS (ESI) : 649,5 (calculé ([M + H] ⁺ ) : 649,5). Exemple A3 : molécule A3

Molécule 2 : Produit obtenu par la réaction entre le chlorure de lauroyle et la L-proline.

[000761] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al et appliqué à au chlorure de lauroyle (27,42 g, 685,67 mmol) et à la L-proline (60,0 g, 247,27 mmol), un solide blanc de la molécule 2 est obtenu.

Rendement : 78,35 g (96 %)

RMN ^J H (CDCh, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,26 (16H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2,10 (3H) ; 2,35 (2H) ; 2,49 (1H) ; 3,48 ( 1H) ; 3,56 (1H) ; 4,60 (1H).

LC/MS (ESI) : 298, 1 (calculé ([M+H] ⁺ ) : 298,2). Molécule A3 :

[000762] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule 2 (42,49 g, 142,86 mmol) et au chlorhydrate de L-lysine (13,7 g, 75,0 mmol), un solide blanc de la molécule A3 est obtenu après cristallisation dans l'acétone.

Rendement : 30, 17 g (60 %) RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,86 (6H) ; 1,07-2,05 (50H) ; 2,08-2,30 (4H) ; 2,93-3,09 (2H) ; 3,28-3,57 (4H) ; 4,08-4,29 (2H) ; 4,33-4,41 (1H) ; 7,70 (0,6H) ; 7, 97-8, 07 (1H)

; 8,28 (0,4H) ; 12,52 ( 1 H).

LC/MS (ESI) : 705,6 ; (calculé ([M+H] ⁺ ) : 705,6).

Exemple A4 : molécule A4

[000763] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la prépa ration de la molécule A2 appliqué à la molécule Al (200,0 g, 614,44 mmol) et au chlorhydrate de L-lysine (56,11 g, 307,22 mmol), un solide blanc de la molécule A4 est obtenu après cristallisation dans l'acétate d'éthyle.

Rendement : 176,0 g (95 %)

RMN ( DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,08-1,51 (48H) ; 1, 53-2,04 ( 10H) ; 2,08-2,30 (4H) ; 2,93-3,09 (2H) ; 3,31-3,55 (4H) ; 4, 10-4,40 (3H) ; 7,68 (0,6H) ; 7,97 (1H) ; 8,27 (0,4H) ; 12,50 ( 1H) .

LC/ MS (ESI) : 761,8 ; (calculé ( [M+H] ⁺ ) : 761,6).

Exemple AS : molécule AS

Molécule 3 i Produit obtenu par la réaction entre le Fmoc-Lys(Fmoc)-OH et la résine 2- Cl-trityl chloride.

[000764] À une suspension de Fmoc-Lys(Fmoc)-OH (7,32 g, 12,40 mmol) dans du DCM (60 mL) à température ambiante est ajoutée de la DIPEA (4,32 mL, 24,80 mmol). Après solubilisation complète (10 mi n), la solution obtenue est versée sur de la résine 2-CI-trityl chloride (100-200 mesh, 1% DVB, 1,24 mmol/g) (4,00 g, 4,96 mmol) préalablement lavée au DCM, dans un réacteur adapté à la synthèse peptidique sur support solide. Après 2 h d'agitation à température ambiante, du méthanol grade HPLC (0,8 mL/g résine, 3,2 mL) est ajouté et le milieu est agité à température ambiante pendant 15 min . La résine est filtrée, lavée successivement avec du DCM (3 x 60 mL), du DMF (2 x 60 mL), du DCM (2 x 60 m L), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du DCM (3 x 60 mL).

Molécule 4 : Produit obtenu par réaction entre la molécule 3 et un mélange DMF/pipéridine 80 : 20.

[000765] La molécule 3, préalablement lavée au DMF, est traitée avec un mélange DMF/pipéridine 80 : 20 (60 mL). Après 30 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), de l'isopropanol ( 1 x 60 mL) et du DCM (3 x 60 mL) . Molécule 5 Produit obtenu par réaction entre la molécule 4 et l'acide 8-(9- Fluorénylméthyloxycarbonyl-amino)-3,6-dioxaoctanoique (Fmoc-020c-OH).

[000766] À une suspension de Fmoc-020c-OH (9,56 g, 24,80 mmol) et de 1 - [bis(diméthylamino)methylene]-lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyrid inium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 9,43 g, 24,80 mmol) dans un mélange DMF/DCM 1 : 1 (60 mL) est ajoutée de la DIPEA (8,64 ml_, 49,60 mmol). Après solubilisation complète, la solution obtenue est versée sur la molécule 4. Après 2 h d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL) , de l'isopropanol ( 1 x 60 mL) et du DCM (3 x 60 mL).

Molécule 6 : Produit obtenu par réaction entre la molécule 5 et un mélange

DMF/pipéridine 80 : 20.

[000767] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 4 appliqué à la molécule 5, la molécule 6 est obtenue.

Molécule 7 i Produit obtenu par réaction entre la molécule 6 et l'acide laurique.

[000768] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 5 appliqué à la molécule 6 et à l'acide laurique (4,97 g, 24,80 mmol) dans du DMF (60 mL), la molécule 7 est obtenue.

Molécule 8 : Produit obtenu par réaction entre la molécule 7 et un mélange dichlorométhane/l, l ,l,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP) 80 : 20.

[000769] La molécule 7 est traitée avec un mélange dichlorométhane/1 , 1, 1, 3,3,3 - hexafluoro-2-propanol (HFIP) 80 : 20 (60 mL) . Après 20 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée et lavée avec du dichlorométhane (2 x 60 mL). Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Deux co-évaporations sont ensuite effectuées sur le résidu avec du dichlorométhane (60 mL) puis du diisopropyléther (60 mL). Un solide blanc de molécule 8 est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile. Rendement : 2,63 g (66 % sur 6 étapes)

RMN ^l H (CDCI3, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,09- 1,66 (40H) ; 1,77- 1,98 (2H) ; 2, 13-2,29 (4H) ; 3,24-3,75 ( 18H) ; 3,95-4,07 (4H) ; 4,65-4,70 (1H) ; 6,23-6,37 (1H) ; 6,39-6,62 (1H) ; 6,74-6,91 (1H ) ; 7,38-7,54 (1H).

LC/MS (ESI) : 801,6 (calculé ([M + H] ⁺ ) : 801,6).

Molécule 9 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 8 et la N- Boc éthylènediamine. [000770] A une solution de la molécule 8 (2,63 g, 3,29 mmol) dans le chloroforme (20 ml_) à température ambiante sont ajoutés successivement du N- hydroxybenzotriazole (HOBt, 654 mg, 4,27 mmol) et de la N- Boc éthylènediamine (BocEDA, 580 mg, 3,62 mmol). Le mélange est refroidi à 0 °C puis du chlorhydrate de (3-diméthylaminopropyl)-/V'-éthylcarbodiimide (EDC, 819 mg, 4,27 mmol) est ajouté. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 min à 0 °C puis 18 h à température ambiante. La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en NhUCI (2 x 10 mL), une solution aqueuse saturée en NaHCOs (2 x 10 mL), et une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 10 mL) . La phase organique est séchée sur Na2S0 ₄ , filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule 9 est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane, méthanol).

Rendement : 2,37 g (76 %)

RMN *H (CDCh, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,08-1,47 (34H) ; 1,43 (9H) ; 1,48- 1,70 (7H) ; 1,78-1 ,87 ( 1H) ; 2, 14-2,25 (4H) ; 3, 16-3,71 (22H) ; 3,92-4,04 (4H) ; 4,47-4,52 ( 1H) ; 5,33 ( 1H) ; 6, 10 ( 1H) ; 6,65-7,01 ( 1H) ; 7, 11-7,30 (2H) ; 7,47-7,63 ( 1 H).

Molécule A5

[000771] À une solution de la molécule 9 (2,37 g, 2,51 mmol) dans le dichlorométhane (50 m L) à température ambiante est ajoutée une solution de HCl 4 M dans le dioxane (6,3 mL) puis le milieu est agité pendant 2 h à température ambiante. Après concentration sous pression réduite, le résidu est solubilisé dans du dichlorométhane (50 mL) puis lavé avec une solution aqueuse de NaOH 1 N (2 x 12,5 mL) et une solution aqueuse saturée en NaCI (25 mL) . La phase organique est séchée sur Na ₂ S0 ₄ , filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule A5 est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.

Rendement : 1,57 g (74 %)

RMN ^l H (CDCh, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,08- 1,43 (34H) ; 1,48- 1,71 (7H) ; 1,74-1,93 (3H) ; 2, 14-2,25 (4H) ; 2,79-2,86 (2H) ; 3, 17-3,71 (20H) ; 3,93-4,05 (4H) ; 4,47-4,54 (1H) ; 6,08-6,29 ( 1H) ; 6,84-7,01 ( 1H) ; 7, 15-7,32 (2H) ; 7,50-7,64 (1H) .

LC/MS (ESI) : 843,6 (calculé ([M + H] ⁺ ) : 843,7).

Exemple A6 : molécule A6

Molécule 10 : Produit obtenu par hydrogénation de l'acide rétinoïque.

[000772] Une solution d'acide rétinoïque ( 19,0 g, 63,24 mmol) dans du méthanol (450 mL) en présence de palladium sur charbon 10 % ( 1,9 g) est placée sous atmosphère d'hydrogène (1 atm) à température ambiante. Après une nuit, le milieu réactionnel est filtré sur fritté puis le filtrat est concentré sous pression réduite. Une huile incolore de molécule 10 est obtenue .

Rendement : 19,50 g (99 %)

RMN (CDCh, ppm) : 0,45-2,01 (35 H) ; 2, 10-2, 17 ( 1H) ; 2,33-2,38 ( 1H) ; 11, 14 (1H).

LC/MS (ESI) : 309,3 ; (calculé ([M-H] ) : 309,3) .

Molécule 11 : Produit obtenu par couplage entre la Boc-l-amino-4,7, 10-trioxa-13- tridécane amine (BocTOTA) et la molécule 10.

[000773] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 9 appliqué à la molécule 10 (19,3 g, 62, 15 mmol) et à la BocTOTA (23 ,9 g, 74,58 mmol), une huile orange de la molécule 11 est obtenue.

Rendement : 37,05 g (97 %)

RMN H (CDCh, ppm) : 0,43-1,71 (49 H) ; 2,13-2, 17 (1H) ; 3, 17-3,24 (2H); 3,32-3,39 (2H) ; 3,51-3,66 (12H) ; 4,77 (0, 1H) ; 4,94 (0,9H) ; 6, 13 (0,9H) ; 6,29 (0, 1H) .

LC/ MS (ESI) : 613,5 ; (calculé ( [M+H] ⁺ ) : 613,5).

Molécule A6

[000774] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à la molécule 11 (34,9 g, 56,94 mmol), une huile orange de la molécule A6 est obtenue.

Rendement : 28,5 g (97 %)

RMN ^X H (CDCh, ppm) : 0,41-1,96 (42 H) ; 2, 13 (1H) ; 2,78 (2H) ; 3,31-3,36 (2H) ; 3,53 (4H) ; 3,55-3,58 (4H) ; 3,60-3,63 (4H) ; 6,43 ( 1H) .

LC/MS (ESI) : 513,5 ; (calculé ([M+H] ⁺ ) : 513,5).

Exemple A7 : molécule A7

Molécule 12 i Produit obtenu par la réaction entre la molécule 4 et la Fmoc-Glu(OtBu)- OH .

[000775] À une suspension de Fmoc-Glu(OtBu)-OH (10,55 g, 24,80 mmol) et de

HATU (9,43 g, 24,80 mmol) dans un mélange DMF/dichlorométhane 1 : 1 (60 mL) est ajoutée de la DIPEA (8,64 mL, 49,60 mmol) . Après solubilisation complète, la solution obtenue est versée sur la molécule 4. Après 2 h d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du dichlorométhane (3 x 60 mL). Molécule 13 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 12 et un mélange

DMF/morpholine 50 : 50.

[000776] La molécule 12, préalablement lavée au DMF, est traitée avec un mélange DMF/morpholine 50 : 50 (60 mL). Après 1 h 15 d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du dichlorométhane (3 x 60 mL) .

Molécule 14 : Produit obtenu par la réaction entre Sa molécule Al et la molécule 13.

[000777] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 12 appliqué à la molécule 13 et à la molécule Al (8,07 g, 24,80 mmol) dans du DMF (60 mL), la molécule

14 est obtenue.

Molécule A7

[000778] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 8 et appliqué à la molécule 14, un solide blanc de molécule A7 est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM, méthanol) .

Rendement : 2,92 g (52 % sur 6 étapes)

RMN ¹ H (DMSO-d6, ppm) : 0 ,85 (6H) ; 1,07-2 ,32 (88H) ; 2,95-3 ,09 (2H) ; 3,28-3,60 (4H) ; 4,06-4, 19 ( 1 ,7H ) ; 4,21-4,38 (2,6H) ; 4,40-4,46 (0,7H ) ; 7,56-7,63 (0,7H ) ; 7,78-8,09 (2, 6H) ; 8,22-8, 31 (0,7H) ; 12,64 ( 1 H) .

LC/ MS (ESI) : 1131,8 (calculé ([M + H] ⁺ ) : 1131,8).

Exemple A8 : Molécule A8

Molécule 15 : Produit obtenu par la réaction entre l'acide décanoïque et la L-leucine.

[000779] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule

A2 appliqué à l'acide décanoïque (8,77 g, 50,94 mmol) et à la L-leucine (7,00 g, 53,36 mmol), un solide blanc de la molécule 15 est obtenu.

Rendement : 9,17 g (66 %)

ppm) : 0,82-0,89 (9H) ; 1, 18-1,65 ( 17H) ; 2,04-2, 14 (2H) ; 4,19- 4,23 ( 1H) ; 7,98 ( 1H) ; 12,40 (1H).

LC/MS (ESI) : 286,2 (calculé ([M +H] ⁺ ) : 286,2).

Molécule 16 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 15 et l'ester méthylique de la L-lysine.

[000780] À une solution de molécule 15 (9, 16 g, 32, 11 mmol) dans le THF (160 mL) sont ajoutés successivement de la triéthylamine (8, 12 g, 80,27 mmol) et du 2-(lH- benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tétraméthyluronium tétrafluoroborate (TBTU) et le milieu est agité pendant 30 min à température ambiante. Le dichlorhydrate d'ester m éthylique de la L-lysine (3,93 g, 16,86 mmol) est ajouté et le milieu réactionnel est agité pendant 3 h puis concentré sous pression réduite. Le résidu est dilué à l'AcOEt (200 mL), la phase organique est filtrée et lavée par une solution aqueuse de HCl 1 N puis à l'eau, séchée sur Na ₂ SÛ4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule 16 est obtenu après trituration du résidu dans l'acétonitrile.

Rendement : 7,33 g (66 %)

RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,80-0,91 ( 18H) ; 1,06-1,72 (38H) ; 2,03-2, 16 (4H) ; 2,91- 3,07 (2H) ; 3,60 ( 1 ,15H) ; 3,61 ( 1,85H) ; 4,13-4,28 (2H) ; 4,33-4,44 ( 1H) ; 7,79-7,92

(3H) ; 8, 13-8,26 ( 1H) .

LC/MS (ESI) 695,7 (calculé ( (M +H] ⁺ ) : 695,6).

Molécule 17 : Produit obtenu par la saponification de la molécule 16.

[000781] À une solution de molécule 16 (7,33 g, 10,55 mmol) dans un mélange

THF/méthanol/eau (105 mL) est ajouté du LiOH (505, 13 mg, 21,09 mmol) à 0 °C puis le milieu est agité pendant 20 h à te pérature ambiante et concentré sous pression réduite. La phase aqueuse est acidifiée avec une solution de HCl 1 N jusqu'à pH 1 et le solide formé est filtré, lavé à l'eau et séché sous pression réduite pour conduire à un solide blanc de la molécule 17.

Rendement : 7,09 g (99 %)

RMN ^J H (DMSO-d6, ppm) : 0,80-0,89 (18H) ; 1, 18-1,73 (40H) ; 2,03-2,16 (4H) ; 2,91 - 3,05 (2H) ; 4,03-4, 13 ( 1H) ; 4,21-4,27 (1H) ; 4,31-4,40 ( 1H) ; 7,79-8,02 (4H).

LC/MS (ESI) : 681,7 (calculé ([M +H] ⁺ ) : 681,6).

Molécule 18 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 17 et la N-Boc éthylènediamine.

[000782] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 16 appliqué à la molécule 17 (7,09 g, 10,41 mmol) et à la /V-Boc éthylènediamine (1,83 g, 11,45 mmol), un solide blanc de molécule 18 est obtenu après trituration dans l'acétonitrile.

Rendement : 6,64 g (77 %)

ppm) : 0,80-0,91 (18H) ; 1, 15- 1,73 (49H) ; 2,03-2,18 (4H) ; 2,92- 3, 13 (6H) ; 4,05-4,30 (3H) ; 6,71-6,83 (1H) ; 7,69-8,23 (5H).

LC/ S (ESI) : 824,0 (calculé ([M +H] ⁺ ) : 823,7). Molécule AS

[000783] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule A5 appliqué à la molécule 18 (3,00 g, 3,64 mmol) sans lavage basique, un solide beige de molécule A8 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu après co-évaporation 4 fois du résidu dans le méthanol.

Rendement : 2,66 g (96 %)

RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,80-0,91 (18H) ; 1,15-1,76 (40H) ; 2,03-2,19 (4H) ; 1,78- 2,89 (2H) ; 2,91-3,07 (2H) ; 3,22-3,37 (2H) ; 4,08-4, 14 (1H ) ; 4, 17-4,28 (2H) ; 7,81- 8,36 (8H) .

LC/MS (ESI) : 723,7 (calculé ([M + H] ⁺ ) : 723,6).

Exemple A9 ^Molécule A9

Molécule 19 : Acide 13-méthyltétradécanoïque.

[000784] Dans un tricol sec sous argon est introduit du magnésium (5,50 g, 226,3 mmol) en copeaux. Le magnésiu m est recouvert de THF (25 mL) anhydre et quelques gouttes de l-bromo-2-méthylpropane sont ajoutées à température ambiante pour initier la réaction. Après l'observation d'un exotherme et un léger trouble du milieu, le reste du l-bromo-2-méthylpropane (28,42 g, 207 mmol ) dilué dans du THF (60 mL) est ajouté au goutte-à-goutte en 1 h alors que la température du milieu reste stable entre 65 et 70 °C. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à reflux pendant 2 h.

[000785] Dans un tricol sous argon, à une solution de CuCI (280 mg, 2,83 mmol) dissout dans la /V-méthylpyrrolidone (NMP) préalablement distillée à 0 °C est ajoutée au goutte-à-goutte une solution d'acide 11-bromoundécanoïque (25 g, 94,27 mmol) dissout dans le THF (60 mL). À cette solution est ensuite ajoutée au goutte-à-goutte la solution de l'organomag nésien légèrement chaude diluée dans le THF (50 mL) de façon à maintenir la température du milieu en dessous de 25 °C. Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 16 h. Le milieu est refroidi à 0 °C et la réaction est stoppée par addition lente d'une solution aqueuse d'HCI 1 N jusqu'à pH 1 (300 mL) et le milieu est extrait à l'hexane ( 100 mL) et à l'acétate d'éthyle (2 x 75 mL). Après lavage de la phase organique avec une solution aqueuse d'HCI 1 N (100 mL), de l'eau (100 mL) et séchage sur a2SÜ4, la solution est filtrée et concentrée sous vide pour donner un solide brun. Après purification par chromatographie flash (cyclohexane, acétate d'éthyle), un solide blanc est obtenu .

Rendement : 18,1 g (79 %)

RMN H (CDCh, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,11- 1,18 (2H) ; 1 ,20-1,38 (16H) ; 1,51 (1H) ; 1,63 (2H) ; 2,35 (2H). Molécule 20 ; Produit obtenu par la réaction entre la molécule 19 et Sa L-leucine.

[000786] À une solution de molécule 19 (18,05 g, 74,46 mmol) dans le THF (745 ml_) à température ambiante sont ajoutés successivement du DCC (14,63 g, 70,92 mmol) et du NHS (8,16 g, 70,92 mmol) . Après 40 h d'agitation à température ambiante, le milieu est refroidi à 0 °C pendant 20 min, filtré sur fritté. De la L-leucine (9,77 g, 74,46 mmol), de la DIPEA (86 mL) et de l'eau (150 mL) sont ajoutés au filtrat. Après 20 h d'agitation à température ambiante, le milieu est dilué avec une solution aqueuse saturée de NaHCCte (200 mL). La phase aqueuse est lavée à l'acétate d'éthyle (2 x 200 mL) et acidifiée avec une solution aqueuse d'HCI 2 N jusqu'à pH 1. Le précipité est filtré, rincé abondamment à l'eau et séché sous vide à 50 °C. Par 3 fois, le solide est trituré dans le pentane, soniqué puis filtré pour donner un solide blanc.

Rendement : 18,8 g (75 %)

RMN ^X H (CDCI ₃ , ppm ) : 0,86 (6H) ; 0,96 (6H) ; 1, 12-1, 18 (2H) ; 1 ,20-1,78 (22H) ; 2,24 (2H) ; 4,58-4,63 (1H) ; 5,89 ( 1H) .

LC/MS (ESI) : 356,2 ; (calculé ([M+H] ⁺ ) : 356,6) .

Molécule 21 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 20 et la Boc- tri(éthylèneglycol)diamine.

[000787] À une solution de molécule 20 ( 16,7 g, 46,97 mmol) dans le THF (235 mL) sont ajoutés de la DIPEA (20,3 mL) et du TBTU à température ambiante. Après 20 min d'agitation, de la Boc-tri(éthylèneglycol)diamine ( 14 g, 56,36 mmol) est ajoutée. Après agitation à température ambiante pendant 5 h, le mélange est concentré sous vide. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle (500 mL), lavé avec une solution aqueuse saturée de NaHCOs (3 x 200 mL), une solution aqueuse de HCl 1 N (3 x 200 mL) et une solution aqueuse saturée en NaCI (3 x 200 mL) . Après séchage sur a ₂ S0 ₄ , filtration et concentration sous vide, le résidu est purifié par chromatographie flash (cyclohexane, acétate d'éthyle, méthanol) pour donner une huile incolore.

Rendement : 23,5 g (85 %)

RMN (CDCI3, ppm) : 0,86 (6H) ; 0,93 (6H) ; 1,10-1,17 (2H) ; 1,19-1,08 (31H) ; 2,18 (2H) ; 3,23-3,65 (12H) ; 4,41-4,56 ( 1 H) ; 5, 12-5,47 ( 1H) ; 5,99-6, 11 (0,75H) ; 6,48-

6,65 ( 1H) ; 7,30-7,40 (0,25H) .

Molécule A9

[000788] Par u n procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à la molécule 21 (23,46 g, 40,04 mmol) sans lavage basique, le résidu obtenu après concentration sous vide est trituré dans un mélange acétonitrile/acétone. Le surnageant est retiré et le résidu pâteux est séché sous vide. Le résidu est ensuite trituré dans de l'acétone ( 150 mL) et le solide blanc de molécule A9 sous forme de sel de chlorhydrate est filtré, rincé à l'acétone puis séché sous vide.

Rendement : 13,0 g (64 %)

ppm) : 0,79-0,90 (12H) ; 1,09-1,61 (24H) ; 2,03-2, 17 (2H) ; 2,92- 2,98 (2H) ; 3, 15-3,23 (2H) ; 3,40 (2H) ; 3,50-3,58 (4H) ; 3,61 (2H) ; 4,30-4,23 (1H)

; 7,88-8, 14 (5H) .

LC/MS (ESI) : 486,4 ; (calculé ([M-CI] ⁺ ) : 486,8).

Exemple AlO : Molécule AlO

Molécule 22 : Produit obtenu par la réaction entre le chlorure d'octanoyle et la L- proline.

[000789] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al et appliqué au chlorure d'octanoyle (150,0 g, 0,922 mol) et à la L-proline (212,3 g, 1,844 mol), une huile incolore de molécule 22 est obtenue après lavages de la phase organique avec une solution aqueuse de HCl 10 % (3 x 300 L), une solution aqueuse saturée en NaCI (300 mL), séchage sur NazS04, filtration sur coton, concentration sous pression réduite, puis le résidu est purifié par chromatographie flash (éluant : DCM , MeOH)

Rendement : 134 g (60 %)

RMN *H (CDCh, ppm) : 0,87 (3H) ; 1, 10-1 ,52 (8H) ; 1,57-1,74 (2H) ; 1,79-2,52 (6H)

; 3,37-3,67 (2H) ; 4,37-4,42 (0,07H) ; 4,53-5,63 (0,93H) ; 9,83 (1H).

LC/MS (ESI) : 242, 1 ; (calculé ([M+H] ⁺ ) : 242,2) .

Molécule 23 : Produit obtenu par couplage entre la molécule 22 et la L-lysine.

[000790] Â une solution de la molécule 22 ( 132 g, 0,547 mol) dans le THF (924 mL) refroidie à une température inférieure à 5 °C sont ajoutés successivement du NHS (66, 1 g, 0,574 mol) et du DCC (118,5 g, 0,574 mol) . Après 21 h d'agitation, le précipité est éliminé par précipitation et le filtrat est additionné en 30 min sur une solution de L- lysi ne (41,98 g, 0,287 mol) dans un mélange d'eau déionisé (82 mL) et de DIPEA (476 mL, 2,735 mol) à 15 °C. Après 23 h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite pour donner un résidu huileux qui est dilué dans de l'eau (1,3 L) . La phase aqueuse est lavée deux fois avec de l'AcOEt (2 x 0,5 L), refroidie à une température inférieure à 10 °C, acidifiée par ajout d'une solution de HCl 6 N ( 120 mL) pour atteindre un pH de 1 puis extraite trois fois avec du DCM (3 x 0,6 L) . Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution saturée de NaCI (0,6 L), séchées sur Na2S0 ₄ puis concentrées sous pression réduite. La mousse obtenue est reprise dans de l'acétone (240 mL) au reflux pendant 2 h . Après une nuit à 10 °C, du pentane (240 mL) est ajouté goutte-à-goutte. Après 1 h d'agitation, le précipité est récupéré par filtration sous vide, lavé avec un mélange 1 : 1 de pentane et d'acétone (150mL) puis séché sous vide.

Rendement : 83,9 g (52 %)

RMN ^X H (CDCh, ppm) : 0,87 (6H) ; 1 ,06-1,78 (25H) ; 1,80-2,41 ( 13H) ; 2,80-3,72 (6H) ; 4,30-4,39 (0, 15H) ; 4,46-4,70 (2,85H) ; 7,84 ( 1 H) ; 7,93 ( 1 H).

LC/MS (ESI) : 593,5 ; (calculé ([M + H] ⁺ ) : 593,4).

Molécule 24 : Produit obtenu par couplage entre la molécule 23 et l'ester méthylique de la L-lysine (LysOMe).

[000791] À la molécule 23 (76,26 g, 0,129 mol) sont successivement ajoutés du HOPO (3,57 g, 32,1 mmol), de la LysOMe dihydrochloride ( 15,0 g, 64,3 mmol) et de l'EDC (34,53 g, 0, 18 mol) . Puis du DMF (600 mL) préalablement refroidie à 5 °C est ajouté. Après dissolution, de la triéthylamine (43,9 mL, 0,315 mol) est ajoutée goutte- à-goutte en maintenant la température inférieure à 5 °C pendant 2 h après addition . Après une nuit à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur un mélange eau/glace (2 kg) et DCM (0,5 L). Après 15 min d'agitation, les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite deux fois avec du DCM (2 x 0,4 L). Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution de HCl 1 N (0,5 L) puis avec une solution saturée de NaCI (0,5 L), séchées sur Na ₂ S0 ₄ , concentrées sous pression réduite, puis le résidu est purifié par chromatographie flash (éluant : DCM, MeOH).

Rendement : 56,7 g (67 %)

RMN ^C H (CDCh, ppm) : 0,87 (12H) ; 1, 10-2,40 (82H) ; 2,86-3,72 ( 17H) ; 4,16-4,60 (7H) ; 6,83-8,01 (6H).

Molécule AÎQ

[000792] Une solution de molécule 24 (4,0 g, 3,05 mmol) dans de l'éthylènediamine (30 m L) est chauffée à 50 °C pendant une nuit. Le milieu réactionnel est alors dilué avec du méthyl-tétrahydrofurane puis la phase organique est lavée 4 fois avec une solution saturée de NaCI (4 x 30 mL) puis 2 fois avec de l'eau (2 x 50 mL) avant d'être séchée sur Na ₂ S0 ₄ puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans de l'acétonitrile au reflux pendant 30 min puis la solution est refroidie à température ambiante sous agitation pendant une nuit. Le précipité blanc est alors récupéré par filtration sous vide, lavé avec de l'acétonitrile froid (2 x 20 mL) puis séché sous vide. Rendement : 3,0 g (74 %)

RMN ^A H (CDCh, ppm) : 0,87 ( 12H) ; 1 ,09-2,37 (84H) ; 2,74-4,56 (25H) ; 6,85-8,00

(7H) . LC/MS (ESI) : 1338,0 (calculé ([M+H] ⁺ ) : 1338,0) ,

Exemple Ai l : Molécule Ai l

Molécule 25 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 13 et l'acide laurique.

[000793] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 5 appliqué à la molécule 13 (28 mmol) et l'acide laurique (28,04 g, 140 mmol) dans du DMF (330 mL), la molécule 25 est obtenue.

Molécule Ai l

[000794] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 8 appliqué à la molécule 25, un solide blanc de molécule Ai l est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.

Rendement : 13,9 g (56 % sur 6 étapes)

RMN ^ (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,05-1 ,61 (60H) ; 1,62-1,75 (2H) ; 1,78-1,91 (2H) ; 2,04-2,27 (8H) ; 2,96-3,06 (2H) ; 4,08-4, 13 (1H) ; 4, 17-4,22 ( 1H) ; 4,27-4,34 ( 1H) ; 7,82 (1H) ; 7,86 ( 1H) ; 7,90 ( 1H) ; 8,03 ( 1H) ; 12, 54 ( 1 H) .

LC/MS (ESI+) : 881 ,7 (calculé ([M + H] ⁺ ) : 881,7).

Exemple A12 : Molécule A12

Molécule 26 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 13 et le Fmoc-Glu(OtBu)- OH .

[000795] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 5 appliqué à la molécule 13 (9,92 mmol) et au Fmoc-Glu(OtBu)-OH (21,10 g, 49,60 mmol) dans de la /V-méthyl-2-pyrrolidone (NMP, 120 mL), la molécule 26 est obtenue.

Molécule 27 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 26 et un mélange NMP/pipéridine 80 : 20.

[000796] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 4 appliqué à la molécule 26, en uti lisant de la NMP au lieu du DMF, la molécule 27 est obtenue.

Molécule 28 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 27 et le Fmoc-Glu(OtBu)- OH .

[000797] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 26 appliqué à la molécule 27 et au Fmoc-Glu(OtBu)-OH (21, 10 g, 49,60 mmol), la molécule 28 est obtenue. Molécule 29 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 28 et un mélange

NMP/pipéridine 80 : 20.

[000798] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 27 appliqué à la molécule 28, la molécule 29 est obtenue.

Molécule 30 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 29 et la molécule Al .

[000799] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 26 appliqué à la molécule 29 (4,96 mmol) et à la molécule Al (8,07 g, 24,80 mmol), la molécule 30 est obtenue.

Molécule A12

[000800] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 8 appliqué à la molécule 30, un solide blanc de molécule A12 est obtenu après purification par chromatographie flash (DCM, MeOH) .

Rendement : 4,6 g (50 % sur 10 étapes)

RMN (CDaOD, ppm) : 0,90 (6H) ; 1,22-2,53 (140H) ; 3, 12-3,25 (2H) ; 3,43-3,80 (4H) ; 4, 17-4,54 (9H).

LC/ MS (ESI+ ) : 1894,5 (calculé ([M+Na] ⁺ ) : 1894,2).

Exemple A14 : molécule A14

Molécule!! . Produit obtenu par la réaction entre la /V-a-Boc-L-Lysine et le chlorure de palmitoyle

[000801] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al appliqué à la /V-a-Boc-L-Lysine (53,76 g, 218,28 mmol) et au chlorure de palmitoyle (50,00 g, 181,90 mmol), un solide blanc de la molécule 33 est obtenu après recristallisation 2 fois dans racétonitrile et purification par chromatographie flash (éluant : dichlorométhane, méthanol) .

Rendement : 49,10 g (70 %)

RMN ^ (DMSO-de, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,09-1,66 (32H) ; 1,37 (9H) ; 2,01 (2H) ; 2,93- 3,06 (2H) ; 3,78-3,85 ( 1 H ) ; 6,61 -6,68 (0, 2H) ; 6,96-6,98 (0,8H ) ; 7,66-7,75 ( 1H) ; 12,38 ( 1 H) .

LC/ MS (ESI) : 385, 1 (calculé ([M-Boc+ H] ⁺ ) : 385,3) .

Molécule 34 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 33 et l'iodure de méthyle.

[000802] À une solution de molécule 33 (23,40 g, 48,28 mmol) dans le DMF (200 mL) à température ambiante sont ajoutés du K2CO3 (10,01 g, 72,41 mmol) puis de l'iodure de méthyle (5,96 mL, 98,55 mmol). Le milieu est agité pendant 48 h. De l'eau (350 mL) est ajoutée et la suspension est agitée pendant 15 min . Cette dernière est ensuite filtrée sur fritté et le solide obtenu est rincé à l'eau (2 x 250 mL) puis séché sous vide. Le solide est ensuite solubilisé dans du DCM (300 mL). La solution est lavée avec de l'eau (200 mL) puis par une solution aqueuse saturée en NaCI (200 mL), séchée sur Na ₂ SC> ₄ , filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule 34 est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.

Rendement : 19,22 g (80 %)

RMN *H (CDC h, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,06-2,23 (34H) ; 1,43 (9H) ; 3,09-3,33 (2H) ; 3,72 (3H) ; 3,94-4,35 ( 1H) ; 4,69-5,23 (1H) ; 5,33-5,75 ( 1H) .

LC/ MS (ESI) : 543,3 (calculé ( [M-H + HCOOH] ) : 543,4) .

Molécule 35 : Produit obtenu par hydrolyse de la molécule 34 à l'acide chlorhydrique

[000803] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à la molécule 34 en solution dans un mélange DCM/méthanol 1 : 1 (385 mL), un solide blanc de la molécule 35 est obtenu après concentration sous pression réduite et co-évaporation avec du DCM puis du méthanol.

Rendement : 16,73 g (99 %)

RMN ^ (DMSO-de, ppm) : 0,85 (3H) ; 1 ,08-1,50 (30H) ; 1,67-1,84 (2H) ; 2,03 (2H)

; 2,94-3, 13 (2H) ; 3,74 (3H) ; 3,92-4,01 (1H) ; 7,77-7,87 ( 1H) ; 8,25-8,73 (3H) .

LC/ MS (ESI) : 399,2 (calculé ([M+H] ⁺ ) : 399,4).

Molécule A14

[000804] À une suspension de la molécule 35 (14,70 g, 33,79 m ol) dans un mélange de méthyl-THF (338 mL) et de DMF (30 L) sont ajoutés successivement de la DIPEA ( 17,70 mL, 101,40 mmol) puis une solution d'anhydride succinique (5,07 g, 50,68 mmol) dans le THF (60 mL). Le milieu est agité pendant 4 h à température ambiante. Du méthyl-THF (100 mL) est ajouté et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse de HCl à 5 % (300 mL) . La phase aqueuse est extraite par du méthyl- THF (2 x 150 mL) . Les phases organiques combinées sont lavées à l'eau (2 x 150 mL) puis par une solution aqueuse saturée en NaCI (150 mL), séchées sur NaiSCh, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie flash (éluant : DCM, méthanol) puis solubilisé dans du méthyl-THF. Le produit purifié est alors mis en suspension dans de l'eau. La suspension est agitée sous ultrasons pendant 20 min puis sous agitation magnétique pendant 30 min . Un solide blanc de la molécule A14 est obtenu après filtration et séchage sous pression réduite.

Rendement : 12,99 g (77 %)

RMN ^X H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (3H) ; 1 ,08-1,71 (32H) ; 2,02 (2H) ; 2,29-2,45 (4H) ; 2,94-3,04 (2H) ; 3,61 (3H) ; 4,14-4,22 ( 1H) ; 7,70 ( 1H) ; 8,20 ( 1H) ; 12,04 ( 1H).

LC/ MS (ESI) : 499,3 (calculé ([M + H] ⁺ ) : 499,4). Exemple A15 : molécule A15

Molécule 36 : Produit obtenu par couplage entre la L-proline et le chlorure de palmitoyle

[000805] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al appliqué à la L-proline (38,05 g, 906,00 mmol) et au chlorure de palmitoyle (14,01 g, 350, 16 mmol), un solide blanc de la molécule 36 est obtenu.

Rendement : 47,39 g (96 %)

RMN ^ (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,19-1,45 (24H) ; 1,58-1,74 (2H) ; 1,88-2, 14 (3H) ;

2, 15-2,54 (3H) ; 3,47 ( 1H) ; 3,58 (1H ) ; 4,41 (0, 1H) ; 4,61 (0,9H) 6,60-8,60 ( 1H). LC/ MS (ESI) : 354,5 (calculé ([M +H] ⁺ ) : 354,3).

Molécule 37 r Produit obtenu par la réaction entre la molécule 36 et la N- Bocéthylènediamine.

[000806] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 9 appliqué à la molécule 36 (75, 1 g, 212,4 mmol), un solide blanc de la molécule 37 est obtenu après trituration dans le diisopropyléther (3 x 400 mL) et séchage sous vide à 40 °C.

Rendement : 90,4 g (86 %).

RMN *H (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1 ,20-1,37 (24H) ; 1,44 (9H) ; 1,54-1,70 (2H) ; 1,79-1,92 ( 1H) ; 1,92-2,04 ( 1H) ; 2,03-2, 17 ( 1 H) ; 2,17-2,44 (3H) ; 3,14-3,36 (4H) ; 3,43 ( 1H) ; 3,56 ( 1H) ; 4,29 (0, 1 H) ; 4,51 (0,9 H) ; 4,82 (0, 1H) ; 5,02 (0,9H) ;

6,84 (0, 1H) ; 7,22 (0,9H) .

[000807] Molécule 38 : Produit obtenu par hydrolyse de la molécule 37 à l'acide chlorhydrique

[000808] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à la molécule 37 (38, 17 g, 76,99 mmol), un solide blanc de la molécule 38 est obtenu.

(CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,07-1,40 (24H) ; 1,49-1,63 (2H) ; 1,77-2, 18 (4H) ; 2,18-2,45 (2H) ; 3, 14-3,32 (2H) ; 3,42-3,63 (2H) ; 3,63-3,84 (2H) ; 4,37 (0, 1H) ; 4,48 (0,9H) · 6,81-8,81 (4H) .

LC/MS (ESI) : 396,5 ; (calculé ([M+H] ⁺ ) : 396,4) .

Molécule A15

[000809] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A14 appliqué à la molécule 38 (10,00 g, 253,00 mmol), un solide blanc de la molécule A15 est obtenu.

Rendement : 10,00 g (80 %) RMN ^J H (DMSO, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,07-1,51 (26H) ; 1,69-2,02 (4H) ; 2,08-2,53 (6H)

; 3,01-3, 18 (4H) ; 3,39-3,58 (2H) ; 4, 13-4, 18 (0,7H) ; 4,23-4,27 (0,3H) ; 7,70-7,78 ( 1,4H) ; 7,81-7,86 (0,3H) ; 8,00-8,04 (0,3H) ; 12,08 ( 1H) .

LC/MS (ESI) : 496,3 (calculé ([M+H] ⁺ ) : 496,4).

Exemple A16 : molécule A16

Molécule 39 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 36 et le Boc- l-amino- 4,7, 10-trioxa-13-tridécane amine.

[000810] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 9 appliqué à la molécule 36 ( 17,00 g, 48,08 mmol) et au Boc-l -amino-4,7, 10-trioxa-13- tridécane amine (18,49 g, 57,70 mmol), une huile jaune pâle de la molécule 39 est obtenue.

Rendement : 31, 11 g (98 %)

RMN ^X H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (3H) ; 1, 17-1,31 (24H) ; 1,37 (9H) ; 1,41-1,51 (2H) ; 1,54-1,67 (4H) ; 1,69-2,02 (4H) ; 2,08-2,29 (2H) ; 2,91-3,00 (2H) ; 3,01-3,17 (2H) ; 3,31-3,58 (14H) ; 4,20 (0,65H) ; 4,26 (0,35H) ; 6,29-6,82 ( 1H) ; 7,68 (0,65H) ; 8,02 (0,35H ).

LC/MS (ESI) : 656,4 (calculé ([M + H] ⁺ ) : 656,5).

Molécule 40 i Produit obtenu par hydrolyse de la molécule 39 à l'acide chlorhydrique

[000811] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à la molécule 39 (31 ,11 g, 47,43 mmol), une cire jaune de la molécule 40 est obtenue.

Rendement : 27 g (97 %)

RMN ^l H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (3H) ; 1, 18-1,31 (24H) ; 1,40-1,51 (2H) ; 1,55-1,67 (2H) ; 1,70-2,04 (6H) ; 2,09-2,30 (2H) ; 2,78-2,89 (2H) ; 2,99-3,18 (2H) ; 3,33-3,58 (14H) ; 4, 19 (0,65H) ; 4,27 (0,35H) ; 7,55-8,14 (4H) .

LC/MS (ESI) : 556,3 (calculé ([M + H] ⁺ ) : 556,5).

Molécule A16

[000812] La molécule 40 (26,40 g, 44,50 mmol) sous forme de chlorhydrate est solubilisée dans un mélange de DCM (350 mL) et d'une solution aqueuse de NaHCOa (350 mL). La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite au DCM (2 x 150 mL). Les phases organiques sont combinées séchées sur NazSCU, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner une huile incolore. Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A14, une résine jaune de la molécule A16 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : DCM, méthanol).

Rendement : 19,93 g (68 %) RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,18-1,30 (24H) ; 1,40-1,51 (2H) ; 1,55-1,67 (4H) ; 1,70-2,02 (4H) ; 2,07-2,45 (6H) ; 2,99-3, 18 (4H) ; 3,33-3, 57 ( 14H) ; 4,19 (0,65H ) ; 4,26 (0,35H) ; 7,68 (0,65H) ; 7,78 (1H) ; 8,02 (0,35H) ; 12,03 (1H).

LC/ S (ESI) : 656,3 (calculé ([M+H] ⁺ ) : 656,5).

Exemple A17 : molécule A17

Molécule 41 i Produit obtenu par synthèse peptidique en phase solide (SPPS)

[000813] La molécule 41 est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) sur résine 2-chlorotrityle

[000814] À une solution de 4,7,10-trioxa-l,13-tridécanediamine (TOTA, 76,73 mL,

350 mmol) dans du DCM (350 mL) est ajoutée de la DIPEA (60,96 mL, 350 mmol). Puis cette solution est versée sur de la résine 2-chlorotrityle (47,30 g, 0,74 mmol / g) préalablement lavée au DCM dans un réacteur adapté à la SPPS. Après 1.5 h d'agitation à température ambiante, du méthanol (26 mL) est ajouté et le milieu est agité pendant 15 min. La résine est filtrée, lavée successivement avec du DCM (3 x 350 mL), du DMF

(2 x 350 mL), du DCM (2 x 350 mL), de l'isopropanol ( 1 x 350 L) et du DCM (3 x 350 mL). L'ester g-méthylique de l'acide /V-Fmoc-L-glutamique ( 1,5 eq) puis la molécule 36 ( 1,5 eq) sont couplés en utilisant l'agent de couplage l-[bis(diméthylamino)methylène]- lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 1,5 équivalents) et la DIPEA (3 équivalents) dans un mélange DCM/DMF 1 : l .Un mélange DMF/morpholine 1 : 1 est utilisé pour l'étape de clivage du groupe protecteur Fmoc. La résine est lavée avec du DCM, du DMF et du méthanol après chaque étape de couplage et de déprotection. Le clivage du produit de la résine est effectué en utilisant un mélange TFA/DCM 1 : 1. Les solvants sont ensuite évaporés sous vide ; le résidu est solubilisé dans du DCM (500 mL) et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse de Nq ₂ ¥3 à 5 % (500 mL). Après séchage sur Na ₂ S0 ₄ , la phase organique est filtrée, concentrée sous vide et une huile jaune de molécule 41 est obtenue après séchage sous pression réduite.

Rendement : 15,95 g (65 %)

RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1, 16-1,31 (24H) ; 1,38-1,68 (6H) ; 1,68-2,37 ( 12H) ; 2,58 (2H) ; 3,01-3,17 (2H) ; 3,31-3,55 ( 14H) ; 3,58 (3H) ; 4,09-4,18 (0,7H) ; 4, 18-4,29 (1H) ; 4,36-4,43 (0,3H) ; 7,62 (0,7H) ; 7,86 (0,7H) ; 7,98 (0,3H) ; 8,23 (0,3H) .

LC/MS (ESI) : 699,4 (calculé ([M + H]+) : 699,5). Molécule A17

[000815] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A14 appliqué à la molécule 41 ( 14,05 g, 20, 10 mmol), une résine jaune de la molécule A17 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : DCM, méthanol).

Rendement : 7,70 g (48 %)

RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1, 17-1,31 (24H) ; 1,38-1,54 (2H) ; 1, 54-1,68 (4H) ; 1,68-2,21 (7H) ; 2,21-2,36 (5H) ; 2,36-2,44 (2H) ; 3,01-3,16 (4H) ; 3 ,34-3,55 ( 14H) ; 3,57 (3H) ; 4, 10-4,18 (0,7H) ; 4,18-4,30 (1H) ; 4,40 (0,3H) ; 7,60 (0,7H) ; 7,78 ( 1H) ; 7,85 (0,7H) ; 7,95 (0,3H) ; 8,22 (0,3H) ; 12,06 ( 1 H) .

LC/MS (ESI) : 799,5 (calculé ([M +H] + ) : 799,5).

Exemple A18 : molécule A18

Molécule 42 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule Al et le Boc-l-amino- 4,7, 10-trioxa- 13-tridécane amine.

[000816] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 18 appliqué à la molécule Al (44,80 g, 137,64 mmol) et au Boc-l-amino-4,7, 10-trioxa- 13-tridécane amine (52,92 g, 165, 16 mmol), une huile orange de la molécule 42 est obtenue.

Rendement : 85,63 g (99 %)

RMN 1H (CDCb, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,08-1,56 (20H) ; 1,43 (9H) ; 1,58-1,67 (2H) ; 1,70-2,00 (6H) ; 2,04-2,41 (4H) ; 3, 16-3,77 (18H) ; 4,26-4,29 (0,2H ) ; 4,50-4,54 (0,8H) ; 4,68-5, 10 ( 1H) ; 6,74 (0,2H ) ; 7, 19 (0,8H) .

LC/ S (ESI) : 628,4 ; (calculé ([M+H] ⁺ ) : 628,5) .

Molécule 43 : Produit obtenu par hydrolyse de la molécule 42 par l'acide chlorhydrique

[000817] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à la molécule 42 (43,40 g, 69, 12 mmol), un solide blanc de molécule 43 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après trituration dans le diéthyléther, solubilisation du résidu dans l'eau et lyophilisation.

Rendement : 38,70 g (98 %)

RMN 1 H (DMSO, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,07-1,38 (20H) ; 1,41-1, 52 (2H) ; 1,55-1,66 (2H) ; 1,70-2,02 (6H) ; 2,08-2,30 (2H) ; 2,78-2,87 (2H) ; 3,00-3,16 (2H) ; 3,29-3,66 (14H) ; 4,16-4,22 (0,65 H) ; 4,25-4,30 (0,35H) ; 7,74 (0,65H) ; 7,86 (3H) ; 8,10 (0,35H). LC/MS (ESI) : 528,4 ; (calculé ([M+H] ⁺ ) : 528,4). Molécule AÏS

[000818] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A14 appliqué à la molécule 43 (13,09 g, 24,8 mmol), une résine jaune de la molécule A18 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : DCM, méthanol) . Rendement : 8,53 g (55 %)

RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,86 (3H) ; 1, 10- 1,39 (20H) ; 1,42-1,51 (2H) ; 1,57-1,67 (4H) ; 1,71-2,03 (4H) ; 2,09-2,32 (4H) ; 2,42 (2H) ; 3,01-3, 17 (4H) ; 3,36-3,57 ( 14H) ; 4, 18-4,21 (0,65H) ; 4,24-4,28 (0,35H) ; 7,69 (0,65H) ; 7,80 (1H) ; 8,03 (Q,35H) ; 12,04 ( 1H) .

LC/MS (ESI) : 628,5 (calculé ([M+H] ⁺ ) : 628,5) .

Exemple A19 : molécule A19

Molécule 44 : Produit obtenu par SPPS

[000819] Par un procédé de SPPS similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 41 et appliqué au TOTA, à la IV-Fmoc-L-Leucine, la N-Fmoc-L-proline et à l'acide myristique, une huile orange de la molécule 44 est obtenue.

Rendement : 19,87 g (69 %)

RMN ^ (CDCta, ppm) : 0,72-1,06 (9H) ; 1,09-1,42 (20H) ; 1,42-2,40 ( 17H) ; 2,80 (2H) ; 3,22-3,81 ( 16H) ; 4,25-4,61 (2H) ; 6,56-7,23 (2H).

LC/MS (ESI) : 641,5 ; (calculé ([M+H] ⁺ ) : 641,5).

Molécule A19

[000820] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A14 appliqué à la molécule 44 (13,09 g, 204,42 mmol), 4,81 g du produit obtenu par purification par chromatographie flash (éluant : DCM, méthanol) est solubilisé dans un mélange de DCM (50 mL) et de THF (5,5 mL) puis lavé par une solution aqueuse saturée en NaCI (50 mL), une solution aqueuse de HCl 0,1 N (50 mL) et une solution aqueuse saturée en NaCI (50 mL) . La phase organique est séchée sur Na ₂ S0 ₄ , filtrée et concentrée sous pression réduite. Une huile jaune de la molécule A19 est obtenue. Rendement : 4,20 g

RMN ^J H (DMSO-de, ppm) : 0,72-1,02 (9H) ; 1,08-1,34 (20H) ; 1,34-2,23 ( 14H) ; 2,23- 2,35 (3H) ; 2,42 (2H) ; 3,01-3, 17 (4H) ; 3, 17-3,66 (14H) ; 4,15-4,44 (2H) ; 7,53-8,23 (3H) ; 12,06 ( 1 H).

LC/ S (ESI) : 741,5 ; (calculé ([M + H] ⁺ ) : 741,5) . Exemple A21 : molécule A21

Molécule 46 i Produit obtenu par SPPS

[000821] Par un procédé de SPPS similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 41 et appliqué au TOTA, à la N-Fmoc-L-phénylalanine et à la molécule Al, une huile orange de la molécule 46 est obtenue et utilisée sans purification.

Rendement : 15,07 g (72 %)

RMN ^X H (CDCh, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,08- 1,42 (20H) ; 1,42-1,62 (2H) ; 1,62-1,99 (7H)

; 1,99-2,26 (3H) ; 2,72 (2H) ; 2,86 (2H) ; 2,94-3,72 (18H) ; 4,20-4,72 (2H) ; 6,63- 7,37 (7H).

LC/ MS (ESI) : 675,65 ; (calculé ([M+H] ⁺ ) : 675,5) .

Molécule A21

[000822] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A19 appliqué à la molécule 46 (13,79 g, 20,43 mmol), un solide blanc de la molécule A21 est obtenu.

Rendement : 7,56 g (48 %)

RMN ^l H (DMSO-de, ppm) : 0,86 (3H) ; 1,02-1,42 (21H) ; 1,42-2,20 ( 10H) ; 2,23-2,38 (3H) ; 2,42 (2H) ; 2,78-3, 18 (6H) ; 3,23-3,59 (14H) ; 4, 12-4,58 (2H) ; 7, 10-7,30 (5H) ; 7,53-8,33 (3H) ; 12,08 ( 1H).

LC/MS (ESI) : 775,5 ; (calculé ([M+H] ⁺ ) : 775,5).

Exemple A22 : molécule A22

[000823] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A14 appliqué à la molécule A6 (22,15 g, 43, 19 mmol), une huile jaune de la molécule A22 est obtenu.

Rendement : 25, 19 g (95 %)

RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,42-1,51 (33H) ; 1,51-2,05 (8H) ; 2,29 (2H) ; 2,41 (2H) ;

3,07 (4H) ; 3,38 (4H) ; 3,43-3,54 (8H) ; 7,72 (1H) ; 7,79 ( 1H) ; 12,03 (1H) .

LC/ MS (ESI) : 613,5 (calculé ([M +H]÷) : 613,5).

Exemple A23 : molécule A23

Molécule 47 : Produit obtenu par hydrogénation du phytol .

[000824] À une solution de phytol (30,00 g, 101,20 mmol) dans le THF (450 mL) sous argon est ajouté de l'oxyde de platine (PtCh, 1, 15 g, 6,61 mmol). Le milieu est placé sous 1 bar de dihydrogène puis agité pendant 4 h à température ambiante. Après filtration sur célite en rinçant au THF, une huile noire de molécule 47 est obtenue après concentration sous pression réduite. Rendement : 29,00 g (96 %)

RMN ^! H (CDCh, ppm) : 0,84 (6H) ; 0,86 (6H) ; 0,89 (3H) ; 1,00-1,46 (22H) ; 1,46-1,68 (3H) ; 3,61-3,73 (2H) . Molécule 48 : Produit obtenu par oxydation de la molécule 47

[000825] À une solution de molécule 47 (29,0 g, 97, 13 mmol) dans un mélange dichloroéthane/eau (485 m L/388 mL) sont ajoutés successivement du bromure de tétrabutylammonium (16,90 g, 52,45 mmol), de l'acide acétique (150 mL, 2,62 mol) puis du KMn0 ₄ (46,05 g, 291,40 mmol) par petites fractions en maintenant la température entre 16 et 19 °C. Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 4.5 h au reflux, refroidi à 10 °C puis acidifié jusqu'à pH 1 avec une solution de HCl 6 N (20 mL). Du Na ₂ SÜ3 (53,90 g ) est ajouté progressivement en maintenant la température à 10 °C et le milieu est agité jusqu'à décoloration complète. De l'eau (200 mL) est ajoutée, les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite au DCM (2 x 400 mL). Les phases organiques combinées sont lavées par une solution aqueuse de HCl à 10 % (20 mmL), de l'eau (2 x 200 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (200 mL), séchées sur Na ₂ S0 ₄ , filtrées et concentrées sous pression réduite. Une huile jaune de molécule 48 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : cyclohexane, AcOEt). Rendement : 28,70 g (94 %)

RMN *H (CDCh, ppm) : 0,84 (6H) ; 0,86 (6H) ; 0,97 (3H) ; 1,00-1,41 (20H) ; 1,52

(1H) ; 1,96 (1H) ; 2, 14 ( 1H) ; 2,35 (1H) ; 11,31 ( 1H) .

LC/MS (ESI) : 311,1 (calculé ([M-H] ) : 311,3).

Molécule 49 : Produit obtenu par couplage entre la molécule 48 et la L-prolinate de méthyle.

[000826] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 9 appliqué à la molécule 48 ( 18,00 g, 57,59 mmol) et au chlorhydrate de L-prolinate de méthyle (14,31 g, 86,39 mmol) dans le DCM (380 mL), une huile jaune de molécule 49 est obtenue après lavage de la phase organique par une solution aqueuse saturée en NaHCC (2 x 150 L), une solution aqueuse de HCl à 10 % (2 x 150 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 150 mL), puis séchage sur a2S0 ₄ , filtration et concentration sous pression réduite.

Rendement : 23,20 g (95 %)

RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,78-0,89 ( 15H) ; 0,97- 1,43 (20H) ; 1,43- 1,56 ( 1H) ; 1,70- 1,96 (4H) ; 1,96-2,32 (3H) ; 3,33-3,56 (2H) ; 3,59 (0,6H) ; 3,67 (2,4H) ; 4,27 (0,8H)

; 4,57 (0,2H) .

LC/MS (ESI) : 424,4 (calculé ([M + H] ⁺ ) : 424,4). Molécule 50 : Produit obtenu par la saponification de la molécule 49.

[000827] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 17 appliqué à la molécule 49 (21,05 g, 49,68 mmol), une huile jaune de la molécule 50 est obtenue.

Rendement : 20,40 g (99 %)

-de, ppm) : 0,77-0,91 ( 15H) ; 0,97- 1,43 (20H) ; 1,43- 1,56 ( 1H) ; 1,67- 1,96 (4H) ; 1,96-2,29 (3H) ; 3,26-3,56 (2H) ; 4,20 (0,8H) ; 4,41 (0,2H).

LC/MS (ESI) : 410,3 (calculé ( [M +H] ⁺ ) : 410,4).

Molécule 51 : Produit obtenu par le couplage entre la molécule 50 et le Boc-l-amino- 4,7,10-trioxa-13-tridécane amine.

[000828] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 9 appliqué à la molécule 50 (8,95 g, 21,85 mmol) et au TOTA (8,40 g, 26,21 mmol), une huile incolore de molécule 51 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : DCM, AcOEt, m éthanol).

Rendement : 10,08 g (65 %)

RMN ¹ H (DMSO-de, ppm) : 0,78-0,89 ( 15H) ; 0,97- 1,43 (29H) ; 1,43-1,55 (1H) ; 1,55- 1,66 (4H) ; 1,71-2,30 (7H) ; 2,95 (2H) ; 3,00-3, 19 (2H) ; 3,34-3,58 ( 14H) ; 4,17-4,29 (1H) ; 6,30-6,79 (1H) ; 7,67 (0,65H) ; 8,00 (0,35H).

LC/MS (ESI) : 712,6 (calculé ([M+H] ⁺ ) : 712,6).

Molécule 52 : Produit obtenu par l'hydrolyse de la molécule 42 par l'acide chlorhydrique

[000829] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à la molécule 51 (10,08 g, 14, 16 mmol), le résidu obtenu après concentration sous pression réduite est solubilisé dans le DCM (200 ml_). La phase organique est lavée par une solution aqueuse de NaOH 2 N (2 x 100 mL), séchée sur Na ₂ S0 ₄ , filtrée et concentrée sous pression réduite. Une huile incolore de molécule 52 sous forme d'amine neutre est obtenue.

Rendement : 8,23 g (95 %)

RMN ¹ H (DMSO-de, ppm) : 0,78-0,89 (15H) ; 0,97- 1,43 (20H) ; 1,43- 1,69 (6H) ; 1,69- 2,30 (8H) ; 2,56 (2H) ; 2,99-3,19 (2H) ; 3,31-3,58 (14H) ; 4, 15-4,29 (1H) ; 7,70 (0,65H) ; 8,04 (0,35H) .

LC/MS (ESI) : 612,5 (calculé ([M+H]+) : 612,5) . Molécule A23

[000830] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A14 appliqué à la molécule 52 ( 15,40 g, 25,17 mmol), une huile jaune de la molécule A23 est obtenue.

Rendement : 15,19 g (85 %)

RMN ^ ( DMSO-de, ppm) : 0,76-0,91 ( 15H) ; 0,98-2,26 (32H) ; 2,29 (2H) ; 2,41 (2H)

; 2,98-3,18 (4H) ; 3,32-3,63 ( 14H) ; 4,15-4,29 ( 1H) ; 7,68 (0,7H) ; 7,78 (1H) ; 8,01 (0,3H) ; 12,02 (1H).

LC/MS (ESI) : 712,5 (calculé ([M +H] ⁺ ) : 712,5).

Exemple A26 : molécule A26

Molécule 55 : Produit obtenu par SPPS

[000831] La molécule 55 est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) sur résine 2-chlorotrityle chloride (CTC) (47,56 g, 0,74 mmol/g).

[000832] Le greffage du premier acide aminé Fmoc-Glu(OtBu)-QH (2,5 équivalents) est effectué dans le DCM ( 10 V), en présence de DIPEA (5,0 équivalents). Les sites n'ayant pas réagi sont cappés au méthanol (0,8 mL/g résine) en fin de réaction.

[000833] Les couplages des acides aminés protégés Fmoc-Glu(OtBu)-OH ( 1,5 équivalents (x2)) et de la molécule Al ( 1,5 équivalents) sont effectués dans le DMF ( 10 V), en présence de HATU (1,0 équivalent par rapport à l'acide) et de DIPEA (2,0 équivalents par rapport à l'acide) .

[000834] Les groupements protecteurs Fmoc sont retirés à l'aide d'une solution de DMF/pipéridine 80 : 20 (10 V).

[000835] Le produit est clivé de la résine à l'aide d'une solution de DCM/HFIP 80 : 20 ( 10 V) .

[000836] Après concentration sous pression réduite, deux co-évaporations sont effectuées sur le résidu avec du dichlorométhane puis du diisopropyléther. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane, méthanol) . Une gomme incolore de molécule 55 est obtenu.

Rendement : 21,4 g (69 % sur 8 étapes)

RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,16-1 ,30 (20H) ; 1,34-1 ,41 (27H) ; 1,41-1,53 (2H) ; 1,67-2,33 ( 18H) ; 3,26-3,60 (2H) ; 4,09-4,44 (4H) ; 7,73 (0,65H) ; 7,85 (0,65H) ; 7,93-8,04 ( 1H) ; 8, 17 (0,35H ) ; 8,27 (0,35H) ; 12,64 (1H).

LC/MS (ESI+) : 881,7 (calculé ([M + H] ⁺ ) : 881 ,6). Molécule 56 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 55 et la 2-phthalimido éthylamine.

Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 9 appliqué à la molécule 55 (21,38 g, 24,26 mmol) et au chlorhydrate de la 2-phthalimido éthylamine (HCI Phthal EDA, 6,60 g, 29,12 mmol) dans le DCM et en présence de DIPEA (5,07 mL, 29, 12 mmol ), une mousse beige de la molécule 56 est obtenue sans purification.

Rendement : 25,56 g (100 %)

RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1, 17-1 ,30 (20H) ; 1,34-1,41 (27H) ; 1,41- 1 ,52 (2H) ; 1, 56-2,32 ( 18H) ; 3, 18-3,69 (6H) ; 4,01 -4,43 (4H) ; 7,64-8,30 (8H) .

LC/MS (ESI) : 1053,8 ; (calculé ([M + H] ⁺ ) : 1053,6).

Molécule A26

[000837] La molécule 56 (25, 56 g, 24,26 mmol) est solubilisée dans une solution de méthylamine à 40 % dans le MeOH (242, 5 mL, 2,38 mol) à 4 °C puis le mélange est agité à température ambiante pendant 5 h. De la silice est ajoutée au milieu réactionnel puis celui-ci est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dépôt solide, dichlorométhane, méthanol, Nh ) pour donner la molécule A26 sous la forme d'une gomme jaune pâle. Ce produit est solubilisé dans du DCM (250 mL) puis la solution est lavée par une solution aqueuse de HCl à 10 %. La phase aqueuse est extraite par du DCM (100 mL) . Les phases organiques réunies sont séchées sur a2S0 ₄ , filtrées puis concentrées sous pression réduite pour donner le chlorhydrate de la molécule A26 sous la forme d'un solide blanc.

Rendement : 13,5 g (58 %)

RMN ^X H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,18-1 ,30 (20H) ; 1,34-1,42 (27H) ; 1,42-1,53 (2H) ; 1,66-2,02 (9H) ; 2,02-2,39 (9H) ; 2,79-2,91 (2H) ; 3,25-3,64 (4H) ; 4,08-4,46 (4H) ; 7,68-8,37 (7H) .

LC/MS (ESI) : 923,8 ; (calculé ([M+H] ⁺ ) : 923,6). Exemple A27 : molécule A27

[000838] La molécule A27 est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) sur résine 2-chlorotrityle chloride (CTC) (24,00 g, 1,37 mmol/g).

[000839] Le greffage du premier acide aminé Fmoc-6-aminohexanoic acid (1,5 équivalents) est effectué dans le DCM (10 V), en présence de DIPEA (2,5 équivalents). Les sites n'ayant pas réagi sont cappés au méthanol (0,8 mL/g résine) en fin de réaction. [000840] Les couplages de l'acide aminé protégé Fmoc-Glu-OMe (1,5 équivalents) et de l'acide palmitique ( 1,5 équivalents) sont effectués dans le DMF ( 10 V), en présence de HATU ( 1,0 équivalent par rapport à l'acide) et de DIPEA ( 1,5 équivalents par rapport à l'acide).

[000841] Les groupements protecteurs Fmoc sont retirés à l'aide d'une solution de

DMF/pipéridine 80 : 20 (10 V).

[000842] Le produit est clivé de la résine à l'aide d'une solution de DCM/HFIP 80 : 20 ( 10 V).

[000843] Après concentration sous pression réduite, deux co-évaporations sont effectuées sur le résidu avec du dichlorométhane puis du toluène. Le produit est purifié par recristallisation dans l'acétate d'éthyle. Un solide blanc de molécule A27 est obtenu.

Rendement : 11,54 g (68 % sur 6 étapes)

RMN ^X H (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1, 19- 1,35 (24H) ; 1,35- 1,44 (2H) ; 1,50-1 ,70 (6H) ; 1,91-2,01 (1H) ; 2, 14-2,40 (7H) ; 3, 14-3,34 (2H) ; 3,75 (3H) ; 4,51-4,59 ( 1H) ; 6,53 (1H) ; 6,70 (1H).

LC/MS (ESI+) : 513,4 (calculé ([M + H] ⁺ ) : 513,4).

Partie B— Synthèse des co-polvaminoaci es hydrophobes

Exemple B1 : co-polyaminoacide B1 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule Al et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3600 g/mol

[000844] Co-oolvaminoacide Bl -1 : poly-L-benzylgluta ate issu de la polymérisation du g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine et modifié à ses extrémités par la molécule Al.

[000845] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (34,74 g, 132 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (78 ml_). Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis de l'éthylène diamine (0,205 g, 3,41 mmol) est introduit rapidement et le milieu est agité à 0 °C.

[000846] Parallèlement, la molécule Al (2,26 g, 6,94 mmol) est solubilisée dans du DMF (44mL), puis du NHS (0,82 g, 7,12 mmol) et du DCC (1,47 g, 7, 12 mmol) sont ajoutés successivement. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le mélange hétérogène est filtré sur fritté. Le filtrat est alors ajouté sur la solution de polymère maintenue à 0 °C. Après 24 h, la solution est placée à température ambiante. Après 6 h d'agitation, le milieu réactionnel est coulé sur du diisopropyiéther (IPE, 1,8 L) . Le précipité est filtré sur fritté, lavé par de l'IPE (3 x 30 mL) et séché à 30 °C sous pression réduite. Co-polyaminoacide B1

[000847] Le co-polyaminoacide Bl- 1 est dilué dans de l'acide trifluoroacétique (TFA, 132 mL), puis la solution est refroidie à 4 °C. Une solution de HBr à 33 % dans l'acide acétique (92,5 mL, 0,528 mol) est alors ajoutée goutte-à-goutte. Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 h, puis coulé goutte-à-goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau sous agitation (0,8 L) . Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de l'IPE (2 x 66 mL) puis avec de l'eau (2 x 66 mL) . Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (690 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau (310 mL), la solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm . La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C.

Extrait sec : 24,3 mg/g

DP (estimé d'après la RMN ¹ H) : 40

D'après la R ¹ H : i = 0,050

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B1 est de 6719 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3600 g/mol .

Exemple B2 : co-polyaminoacide B2 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par de l'acide stéarique et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3400 g/mol

[000848] Co-polyaminoacide B2-1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'hexaméthylènediamine.

[000849] Dans un ballon préalablement séché à l 'étuve, du y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (30,0 g, 114 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (67 mL). Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis de l'hexaméthylènediamine (0,442 g, 3,8 mmol) est introduit rapidement. Après 23 h d'agitation à 0 °C, une solution de HCl 4 M dans le dioxane (4,7 mL, 18,8 mmol) est ajoutée puis le milieu réactionnel est coulé en 5 min sur un mélange de méthanol (94 mL) et d'IPE (375 mL) . Le précipité est filtré sur fritté, lavé par de l'IPE (2 x 70 mL) et séché à 30 °C sous pression réduite. G0008501 Co polvaminoacide B2 -2 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par de l'acide stéarique.

[000851] À une solution d'acide stéarique (0,851 g, 2,99 mmol) dans du DMF (20 mL) à 0 °C est ajouté du HATU (1,484 g, 3,89 mmol ) et de la DIPEA ( 1, 166 g, 9,02 mmol). La solution est ensuite introduite sur une solution de co-polyaminoacide B2-1 ( 10,0 g) et de triéthylamine (TEA, 0,309 g, 3,04 mmol) dans du DMF ( 110 mL) à 0 °C, et le milieu est agité pendant 18 h entre 0 °C et température ambiante. Du dichlorométhane (390 mL) est ajouté, la phase organique est lavée par une solution aqueuse de HCl 0, 1 N (3 x 190 mL), une solution aqueuse saturée en NaHCOa (2 x 190 mL), une solution aqueuse saturée en NaCS (2 x 190 mL) puis de l'eau (190 mL) . Le milieu est ensuite coulé sur de IΊRE (1,4 L) . Le précipité est filtré sur fritté, lavé avec de GIRE (2 x 100 mL) et séché à 30 °C sous pression réduite.

Co-polyaminoacide B2

[000852] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B1 appliqué au co-polyaminoacide B2-2 (8,80 g, 36,5 mmol), un poly- L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par de l'acide stéarique est obtenu . Extrait sec : 17,9 mg/g

DP (estimé d' MN ^X H) : 30

D'après la RM 0,0657

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B2 est de 5174 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : n = 3400 g/mol .

Exemple B3 : co-polyaminoacide B3 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3000 g/mol

Co-ooivaminoacide B3-1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine.

[000853] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2- 1 appliqué à l'éthylène diamine (0,765 g, 12,73 mmol) et au y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (80,0 g, 304 mmol), le co-polyaminoacide B3- 1 est obtenu.

Co-oolvaminoacide B3-2 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A2.

[000854] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-2 appliqué au co-polyaminoacide B3-1 (30,0 g, 5,56 mmol) et à la molécule A2 (7,94 g, 12,24 mmol), un poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A2 est obtenu.

Co-polyaminoacide B3

[000855] À une solution du co-polyaminoacide B3-2 (36,6 g, 133,5 mmol) dans du /V,/V-diméthylacétamide (DMAc, 146 mL) est ajouté du palladium sur alumine 5 % (7,3 g), puis la solution est placée à 60 °C sous 10 bar d'hydrogène. Après une nuit, le milieu réactionnel est filtré sur fritté puis sur filtre PTFE 0,2 pm . Le filtrat est alors placé sous agitation avant d'y ajouter au goutte-à-goutte de l'eau (1,4 L) préalablement acidifié à pH 2 avec une solution de HCl 1 N ( 14 mL) . Après une nuit, le précipité est filtré sur fritté, lavé avec de l’eau (4 x 110 mL) et séché à 30 °C sous pression réduite.

[000856] Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (1,09 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N ( 121 mL). Après solubilisation, la solution est basifiée par ajout de soude 1 N (26 mL) jusqu'à obtenir un pH de 12. Après 2 h, la solution est neutralisée par ajout de solution d'HCI 1 N (28 mL). La concentration théorique est ajustée à 12 g/L théorique par addition d'eau (650 mL) et d'éthanol (1040 mL) puis la solution est filtrée sur filtre charbon R53SLP (3M) à un débit de 12 m L/min, puis sur filtre PES 0,2 pm. La solution est alors purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm . La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C.

Extrait sec : 21,6 mg/g

DP (estimé d' MN H) : 24

D'après la RM 0,0808

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B3 est de 4948 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : n = 3000 g/mol .

Exemple B4 : co-polyaminoacide B4 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2500 g/mol

Co-polvaminoacide B4- 1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y- benzyl-L-glutamate W-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine.

[000857] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-1 appliqué à l'éthylène diamine ( 1,644 g, 27,35 mmol) et au y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride ( 100,0 g, 380 mmol), le co-polyaminoacide B4-1 est obtenu. Co-polvaminoacide 84-2 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A3.

[000858] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-2 appliqué au co-polyaminoacide B4-1 (10,0 g, 3, 12 mmol) et à la molécule A3 (4,412 g, 6,26 mmol), un poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A3 est obtenu.

Co-polyaminoacide B4

[000859] Par un procédé similaire à celui utilisé pou r la préparation du co- polyaminoacide B3 appliqué au co-polyaminoacide B4-2 (12,0 g, 37,3 mmol), un poly- L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A3 est obtenu .

Extrait sec : 21,7 mg/g

DP (estimé d' MN ^) : 14

D'après la RM 0, 134

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B4 est de 3464 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2500 g/mol .

Exemple B5 : co-polyaminoacide B5 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2800 g/mol

Co-polvaminoacide B5- 1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine.

[000860] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-1 appliqué à l'éthylène diamine (0,95 g, 15,83 mmol) et au y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (100,0 g, 380 mmol), le co-polyaminoacide B5-1 est obtenu .

Co-oolvaminoacide B5-2 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A3.

[000861] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-2 appliqué au co-polyaminoacide B5-1 (20,0 g, 3,71 mmol) et à la molécule A3 (5,233 g, 7,42 mmol), un poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A3 est obtenu. Co-polyaminoacide B5

[000862] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B1 appliqué au co-polyaminoacide B5-2 ( 15,6 g, 55,93 mmol), un poly- L- glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A3 est obtenu .

Extrait sec : 27,4 mg/g

DP (estimé d'après la RMN : 24

D'après la R N ¹ H : i = 0,077

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B5 est de 4956 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2800 g/mol .

Exemple B6 : co-polyamïnoacïde B6 : poly-L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A4 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2900 g/mo

ICo-polvaminoacide B6- 1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine.

[000863] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-1 appliqué à l'éthylène diamine (0,951 g, 15,83 mmol) et au y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride ( 100,0 g, 380 mmol), le co-polyaminoacide B6-1 est obtenu.

Co-polvaminoacide B6-2 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A4.

[000864] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-2 appliqué au co-polyaminoacide B6-1 (20,0 g, 3,71 mmol) et à la molécule A4 (6,649 g, 8,74 mmol), un poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A4 est obtenu.

Co-polyaminoacide B6

[000865] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B1 appliqué au co-polyaminoacide B6-2 (19,7 g, 69,47 mmol), un poly- L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A4 est obtenu.

Extrait sec : 28,7 mg/g

DP (estimé d' MN *H) : 24

D'après la RM 0,0812

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B6 est de 5135 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2900 g/mol. Exemple B9 : co-polyaminoacide B9 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A7 dont les chaînes latérales sont déprotégées et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3200 g/mol

Co-oolvaminoacide B9- 1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine.

[000866] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-1 appliqué à l'éthylène diamine (0,96 g, 15,94 mmol) et au y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (100,0 g, 380 mmol), le co-polyaminoacide B9-1 est obtenu.

Co-oolvaminoacide B9-2 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A7.

[000867] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-2 appliqué au co-polyaminoacide B9-1 (25,0 g, 4,64 mmol) et à la molécule A7 (10,49 g, 9,27 mmol), un poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A7 est obtenu .

Co-polvaminoacide B9-3 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A7 dont les chaînes latérales sont déprotégées.

[000868] Le co-polyaminoacide B9-2 ( 18,6 g) est solubilisé dans du TFA ( 100 mL) . Après 2 h sous agitation, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite.

Co-polyaminoacide B9

[000869] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B3 appliqué au co-polyaminoacide B9-3 (18,0 g, 59,0 mmol), un poly- L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A7 est obtenu.

Extrait sec : 21,8 mg/g

DP (estimé d'après la RMN ^) : 24

D'après la RMN ^J H : i = 0,0833

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B9 est de 5776 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3200 g/mol.

Exemple B13 : Co-polyaminoacide B13 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule Ai l dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3200 g/mol Co-polyaminoadde 813-1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine.

[000870] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-1 appliqué à l'éthylène diamine (4,76 g, 15,94 mmol) et au y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (500,0 g, 1900 mmol), le co-polyaminoacide B13-1 est obtenu .

Co-polvaminoacide B13-2 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule Ai l .

[000871] À une solution de co-polyaminoacide B13-1 (12,0 g) dans du DMF (40 mL) à 0 °C sont successivement ajoutés une solution de molécule Ai l (5,88 g, 6,67 mmol) dans du DMF (20 mL), de la /V- oxyde de 2-hydroxypyridine (HOPO, 0,82 g, 7,34 mmol), du /V-(3-dimethylaminopropyl)-/V'-ethylcarbodiimide (EDC) (1,66 g, 8,68 mmol), puis de la DIPEA (0,97 mL, 5,56 mmol). Le milieu réactionnel est agité à 0 °C pendant 16 h et à 20 °C pendant 2 h. Du dichlorométhane ( 150 L) est ajouté et la phase organique est lavée par une solution aqueuse de HCl 0, 1 N (6 x 75 mL), séchée sur Na2S0 ₄ puis filtrée. La phase organique est ensuite coulée sur de IΊRE (600 mL), puis laissée au repos pendant 18 h . Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de GIRE (2 x 150 mL) puis séché sous pression ré uite à 30 °C.

Co-polyaminoatide B13-3 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule Ai l dont les esters sont déprotégés

[000872] Le co-polyaminoacide B13-2 est solubilisé dans du TFA (60 mL), et la solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutte-à-goutte sur du diisopropyléther sous agitation (600 mL). Après 18 h, le précipité blanc est récupéré par filtration, trituré avec de TIRE et séché sous pression réduite.

Co-polyaminoacide B13

[000873] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B3 appliqué au co-polyaminoacide B13-3 (14,5 g), un poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule Ai l dont les esters sont déprotégés est obtenu.

Extrait sec : 18,0 mg/g

DP (estimé d'après la RMN ^: H) : 24

D'après la R N ¹ H : i = 0,079 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B13 est de 5194 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3200 g/mol

Exemple B14 : Co-polyaminoacide B14 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A12 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3700 g/mol

Co-polyaminoacide B14-1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine.

[000874] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-1 appliqué à l'éthylène diamine (4,76 g, 15,94 mmol) et au y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (500,0 g, 1900 mmol), le co-polyaminoacide B14Ί est obtenu . Co-oolvaminoacide B14-2 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses deux extrémités par la molécule A12

[000875] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2-2 appliqué à la molécule A12 (2,67 g, 1,43 mmol) et au co- polyaminoacide B14-1 (3,5 g), un poly-L-benzylglutamate modifié à ses deux extrémités par la molécule A12 est obtenu.

Co-oolvaminoacide B14-3 : poly-L-benzylglutamate modifié à ses extrémités par la molécule A12 dont les esters sont déprotégés

[000876] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B13-3 appliqué au co-polyaminoacide B14-2, un poly-L- benzylglutamate modifié à ses deux extrémités par la molécule A12 dont les esters sont déprotégés est obtenu.

Co-polyaminoacide B14

[000877] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B3 appliqué au co-polyaminoacide B14-3 ( 1 ,97 g), sous atmosphère d'hydrogène (1 atm, 48 h, 65 °C), un poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A12 dont les esters sont déprotégés est obtenu.

Extrait sec : 13,2 mg/g DP (estimé

D'après la R ,

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B14 est de 6537 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3700 g/mol

Exemple B15 : Co-polyaminoacide B15 - Acide butyltetracarboxylique substitué par la molécule A13 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2700 g/mol Molécule A13

i = 0,182, DP (n) = 5,5

Molécule 31 : Produit obtenu par polymérisation du y-benzyl-L-glutamate

/V-carboxyanhydride initiée par la /V-Boc-éthylènedia ine.

[000878] Une solution de BocEDA (12,00 g, 74,9 mmol) dans du DMF (12 mL) est préparée. Dans un réacteur, du g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (78,87 g, 300,0 mmol) est solubilisé dans du DMF ( 165 mL) à 25 °C. Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à -10 °C, puis la solution de BocEDA est introduite rapidement. Le milieu réactionnel est agité à 0 °C pendant 4 h puis une solution de HCl dans le 1,4-dioxane (3,33 M, 19,8 mL, 65,34 mmol) est ajoutée. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante puis la solution est coulée sur une solution MeOH/IPE (245 m L/990 mL) refroidie par un bain de glace. Après 62 h d'agitation à température ambiante, le précipité blanc est filtré sur fritté, lavé par de GIRE (2 x 160 mL) et séché à 30 °C sous pression réduite.

RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 1 ,35 (9H) ; 1,70 - 2, 10 ( 10H) ; 2,26 - 2,65 (10H) ; 2,85 - 3,18 (4H) ; 3,85 ( 1H) ; 4, 14 - 4,42 (4H) ; 4,87 - 5,24 (10H) ; 6,34 - 6,86 ( 1H) ; 7, 11 - 7,56 (25H) ; 7,90 - 8,44 (7H) ; 8,69 (1H) .

DP (estimé d'après la RMN ^) : 5,0 [000879] La masse molaire moyenne calculée de la molécule 31 sous forme de sel de chlorhydrate est de 1292,9 g/mol.

Molécule 32 : Produit obtenu par couplage de la molécule 31 et de la molécule Al.

[000880] La molécule 31 (10,0 g, 7,73 mmol) est solubilisé dans un mélange de DCM (90 mL) et de DIPEA (1,585 g, 9,32 mmol) à 0 °C. À cette solution sont ajoutés successivement du HOPO ( 1,242 g, 11, 18 mmol), de la molécule Al (3,335 g, 10,25 mmol) et de l'EDC (2, 141 g, 11, 17 mmol). Après une nuit sous agitation, le milieu réactionnel est lavé deux fois avec une solution de HCl 0, 1 N (2 x 100 mL), deux fois avec une solution aqueuse à 5 % en Na2CC>3 (2 x 100 mL) puis avec une solution saturée de NaCI ( 100 mL) . La phase organique est séchée sur a _î SC , filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans du DCM (30 mL) et la solution est coulée sur de l'alcool isopropylique (600 mL) sous agitation à 0 °C. Le précipité formé est récupéré par filtration sous vide puis séché sous vide à 30 °C.

Rendement : 7,58 g (62 %)

RMN ^X H (CDCh, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,06 - 2,76 (58, 6H) ; 3,06 - 4,45 ( 12, 4H); 4,88 - 5,25 ( 10, 8H) ; 5,72 - 8,40 (34, 4H).

DP (estimé d'après la RMN ^) : 5,4

[000881] La masse molaire moyenne calculée de la molécule 32 sous forme de sel de chlorhydrate est de 1651,6 g/mol.

Molécule A13

[000882] Après solubilisation de la molécule 32 (5,93 g, 3,59 mmol) dans du DCM (40 mL), la solution est refroidie à 0 °C et du TFA (40 mL) est ajouté. Le milieu réactionnel est agité à 0 °C pendant 3 h puis est concentré à sec sous pression réduite à température ambiante. Le résidu est repris dans du DCM ( 120 mL) et lavé avec une solution aqueuse de tampon carbonate à pH 10,4 (3 x 240 mL) puis par une solution aqueuse HCl 0,1 N (2 x 240 mL). La solution organique est séchée sur NazSCU, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule A13 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu.

Rendement : 5,17 g (91 %)

RMN ^X H (TFA-d, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,06 - 1,46 (20H) ; 1,46 - 1,68 (2H) ; 1,68 - 2,81 (28H) ; 3, 13 - 4,59 ( 12, 5H) ; 4,83 - 5,25 (11H) ; 7,02 - 9, 13 (37H)

DP (estimé d'après la RMN ¹ H) : 5,5 [000883] La masse molaire moyenne calculée de la molécule A13 sous forme de sel de chlorhydrate est de 1609,8 g/mol.

[000884] Co-poiyaminoacide B15-1 : La molécule A13 (3,47 g, 2,16 mmol) est solubilisée dans du DCM ( 17 mL) puis est ajouté successivement à 0 °C de l'acide butyltétracarboxylique (BTCA, 115 mg, 0,49 mmol), du HOPO (275 mg, 2,48 mmol), de la DIPEA (377 pL, 2,16 mmol) puis de l'EDC (473 mg, 2,47 mmol). Après une nuit d'agitation à 0 °C, le milieu réactionnel est coulé sur du MeOH (220 mL) sous agitation à 0 °C. Après une nuit, le précipité blanc est récupéré par filtration sous vide, trituré avec du MeOH froid puis séché sous vide à 30 °C.

Co-polyaminoacide B15

[000885] Une solution du co-polyaminoacide B15-1 (2,33 g, 0,362 mmol) dans du DMAc (33 mL) est placée sous une atmosphère ( 1 atm) d'hydrogène en présence de palladium sur alumine à 5 % (465 mg) puis la solution est chauffée à 60 °C. Après une nuit, la solution est refroidie, filtrée sur célite® puis le filtrat est coulé sur une solution à 15 % en NaCI à pH 2 (500 mL) . Après une nuit, le précipité est filtré sur fritté puis lavé deux fois avec une solution à 15 % en NaCI (2 x 8 mL). Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (70 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d 'une solution aqueuse de soude 1 N . Après solubilisation, la solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C.

Extrait sec : 25,8 mg/g

RMN ^X H (D ₂ 0, ppm) : 0,90 (10, 2H) ; 1,18 - 1,46 (68H) ; 1,53 - l .,9 (6,8H) ; 1,86 - 3,04 (101, 2H) ; 3, 17 - 3,80 (20, 4H) ; 4,19 - 4,68 (22, 1H)

DP (estimé d'après la RMN ^) : 5,5

D'après la RM ¹ H : i = 3,4

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B15 est de 4261,3 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2700 g/mol.

Exemple B16 : Co-polyaminoacide B16 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A14 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3200 g/mol Co-polvaminoaclde B16-1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du g- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par le l-amino-4,7, 10-trioxa-13- tridécane amine (TOTA).

[000886] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2- 1 appliqué au TOTA (13,96 g, 63,37 mmol) et au y-benzyl-L- glutamate /V-carboxyanhydride (400,0 g, 1519 mmol), le co-polyaminoacide B16-1 est obtenu .

Co-polyaminoacide B16

[000887] À une solution de molécule A14 (6,74 g, 13,5 mmol) dans du DMAc (38 ml) sont successivement ajoutés du HOPO (1,65 g, 14,8 mmol), et de l'EDC (3,36 g , 17,6 mmol).

[000888] À une solution de co-polyaminoacide B16-1 (30,0 g) dans du DMAc (113 ml_) à température ambiante sont successivement ajoutés de la DIPEA ( 1 ,90 mL, 13,5 mmol) puis la solution de la molécule A14 préalablement préparée.

[000889] Après 24 h d'agitation à température ambiante, du DMAc (82 mL) est ajouté et la solution est placée à 60 °C sous 10 bar d'hydrogène en présence de palladium sur alumine 5 % (7,0 g). Après 17 h de réaction, le milieu réactionnel est filtré sur fritté puis sur filtre PTFE 0,2 pm .

[000890] Le filtrat est alors placé sous agitation, puis sont ajoutés successivement au goutte-à-goutte une solution de carbonate de sodium à 300 g/L (46 mL) puis de l'acétone (275 mL). Après 3 h, le précipité est fi Itré sur fritté, lavé avec de l'acétone (3 x 70 mL) et séché sous pression réduite.

[000891] Après avoir solubilisé le solide obtenu dans de l'eau (1,3 L) puis dilué avec de l'éthanol (0,7 L), la solution est basifiée par ajout de soude 10 N ( 13 mL) jusqu'à obtenir un pH de 13. Après 3 h d'agitation à température ambiante, la solution est neutralisée par ajout de solution d'HCI 1 N ( 190 mL) puis la solution est filtrée sur filtre charbon R53SLP (3M), puis sur filtre PES 0,2 pm. La solution est alors purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm . La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C.

Extrait sec : 21,4 mg/g

DP (estimé d' MN ¹ H) : 24

D'après la RM 0,078

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B16 est de 4761 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3200 g/mol . Exemple B17 : Co-polyaminoacide B17 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A15 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3200 g/mol

Co-oolvaminoacide B17-1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine.

[000892] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2- 1 appliqué à l'éthylènediamine (4,77 g, 79,37 mmol) et au y-benzyl- L-glutamate /V-carboxyanhydride (500,0 g, 1899 mmol), le co-polyaminoacide B17- 1 est obtenu.

Co-polyaminoacide B17

[000893] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B16 appliqué au co-polyaminoacide B17-1 ( 15,0 g) et la molécule A15

(3,45 g) avec une étape de saponification à pH 12 pendant 50 min, le co-polyaminoacide B17 est obtenu.

Extrait sec : 20,3 mg/g

DP (estimé d'après la RMN ^C H) : 24

D'après la R ¹ H : i = 0,048

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B17 est de 4237 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3200 g/mol

Exemple BIS : Co-polyaminoacide B18 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A16 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3150 g/mol

Co-polvaminoacide B18-1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'éthylènediamine.

[000894] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2- 1 appliqué à l'éthylènediamine (4,74 g, 78,89 mmol) et au y-benzyl- L-glutamate /V-carboxyanhydride (498,4 g, 1893 mmol), le co-polyaminoacide B18-1 est obtenu . Co-polyaminoacide B18

[000895] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B17 appliqué au co-polyaminoacide B18-1 (14,0 g) et la molécule A16 (4,26 g), le co-polyaminoacide B18 est obtenu .

Extrait sec : 9,7 mg/g

DP (estimé d' MN : 24

D'après la RM 0,075

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B18 est de 4839 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3150 g/mol

Exemple B19 : Co-polyaminoacide B19 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A17 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3400 g/mol

[000896] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B16 appliqué au co-polyaminoacide B18-1 (20,39 g) et la molécule A17 (7,553 g), le co-polyaminoacide B19 est obtenu.

Extrait sec : 18,6 mg/g

DP (estimé d' MN 'Ή) : 24

D'après la RM 0,066

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B19 est de 4936 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : n = 3400 g/mol Exemple B20 : Co-polyaminoacide B20 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A18 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3200 g/mol

[000897] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B17 appliqué au co-polyaminoacide B17-1 ( 12,45 g) et la molécule A18 (3,56 g), le co-polyaminoacide B20 est obtenu .

Extrait sec : 16,8 mg/g

DP (estimé d'après la RMN : 24

D'après la RMN ^C H : i = 0,075

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B20 est de 4784 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3200 g/mol

Exemple B21 : Co-polyaminoacîde B21 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A19 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3600 g/mol

[000898] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B17 appliqué au co-polyaminoacide B17-1 ( 12, 16 g) et la molécule A19 (4,16 g), le co-polyaminoacide B21 est obtenu .

Extrait sec : 26,4 mg/g

DP (estimé d'après la RMN ^J H) : 24

D'après la RM N ^X H : i = 0,077

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B21 est de 5023 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3600 g/mol

Exemple B23 : Co-polyaminoacide B23 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A21 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3350 g/ mol

[000899] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B17 appliqué au co-polyaminoacide B17-1 (18,68 g) et la molécule A21 (7,03 g), le co-polyaminoacide B23 est obtenu .

Extrait sec : 23,2 mg/g

DP (estimé d'après la RMN : 24

D'après la RMN ^X H : i = 0,080

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B23 est de 5140 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3350 g/mol

Exemple B24 : co-polyaminoacide B24 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule Al et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2300 g/mol

Co-polvaminoacide B24-1 : poly-L-benzylglutamate issu de la polymérisation du y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par la molécule 4 et modifié à ses extrémités par la molécule Al . [000900] À une suspension de molécule 4 (9,92 mmol) dans du DMF anhydre (80 mL) refroidie à 0 °C est ajoutée rapidement une solution de y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (26, 11 g, 99,2 mmol) dans du DM F anhydre (20 mL) à 0 °C. Après 24 h d'agitation à 0 °C, une solution fraîchement préparée de molécule Al ( 16,1 g, 49,6 mmol), de HATU (18,9 g, 49,6 mmol) et de DIPEA (8,64 mL, 49,6 mmol) dans du DMF (80 mL) est ajoutée au milieu et le mélange est agité entre 0 °C et 25 °C pendant 3,5 h. La résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 100 mL), de l'isopropanol (1 x 100 mL) et du DCM (3 x 100 mL) . La résine obtenue est ensuite traitée avec un mélange DCM/HFIP 80 : 20 (120 mL). Après 30 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée et lavée avec du DCM (3 x 100 mL). Les solvants sont évaporés sous pression réduite pour donner le co-polyaminoacide B24-1

Co-polyaminoacide B24

[000901] Par un procédé similaire à celui utilisé pour l'étape d'hydrogénation du co- polyaminoacide B16 appliqué au co-polyaminoacide B24-1 (27,4 g), avec une étape de saponification à pH 12 pendant 50 min mais sans l'étape de carbofiltration, le co- polyaminoacide B24 est obtenu .

Extrait sec : 14,1 mg/g

DP (estimé d' MN ^X H) : 14

D'après la RM 0, 143

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B24 est de 2899 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2300 g/mol.

Exemple B25 : co-polyaminoacide B25 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses extrémités par la molécule A22 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3050 g/mol

[000902] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B17 appliqué au co-polyaminoacide B18-1 (30,0 g) et la molécule A22 (8,56 g) en utilisant une quantité quatre fois plus importante de solution de carbonate de sodium à 300 g/L pour précipiter le polymère après l'étape d 'hydrogénolyse, le co- polyaminoacide B25 est obtenu .

Extrait sec : 23,7 mg/g

DP (estimé d' MN *H) : 24

D'après la RM 0,074

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B25 est de 4743 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3050 g/mol Exemple B26 : Co-polyaminoacide B26 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A23 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3400 g/mol

[000903] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B25 appliqué au co-polyaminoacide B17-1 (25,78 g) et la molécule A23 (8,27 g), le co-polyaminoacide B21 est obtenu .

Extrait sec : 11 ,8 mg/g

DP (estimé d'après la RMN ¹ H) : 24

D'après la RM ¹ H : i = 0,073

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B21 est de 4902 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3400 g/mol Exemple B27 : Co-polyaminoacide B27 - Acide butyltétracarboxylique substitué par la molécule A24 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2500 g/mol

Molécule A24

i = 0,21, DP (n) = 4,75

Malécul _fi — 52 : Produit obtenu par polymérisation du y-benzyl-L-glutamate

/V-carboxyanhydride initiée par la /V-Boc-éthylènediamine puis cappé avec la molécule 2.

[000904] Une solution de BocEDA (12,00 g, 74,9 mmol) dans du DMF ( 12 mL) est préparée. Dans un réacteur, du g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (78,87 g, 300,0 mmol) est solubilisé dans du DMF (165 mL) à 25 °C. Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à -10 °C, puis la solution de BocEDA est introduite rapidement. Le milieu réactionnel est agité à 0 °C pendant 3 h puis sont introduits successivement du DMF ( 100 mL), la molécule 2 (26,73 g, 89,88 mmol), HOPO (9,99 g, 89,88 mmol) et EDC (17,23 g, 89,88 mmol). Le mélange réactionnel est agité à 0 °C pendant 1 h, entre 0 °C et 20 °C pendant 2 h puis à 20 °C pendant 16 h. Il est ensuite coulé sur une solution de 2-propanol/H ₂ 0 1 : 1 ( 10 V) sous agitation . Après 3 h, le précipité blanc est filtré sur fritté, lavé avec un mélange de 2-propanol/H20 1 : 1 (2 x 360 mL) et séché à 30 °C sous pression réduite.

Rendement : 70 g (71 %)

RMN ¹ H (TFA-d, ppm) : 0,99 (3H) ; 1,34-1,59 ( 16H) ; 1,68-2,85 (36H) ; 3,52-3,62 (2H) ; 3,79-3,99 (4H) ; 4,70-4,92 (5,75H) ; 5,20-5,38 (9,5H) ; 7,36-7,52 (23,75H) .

DP (estimé d'après la RMN ^a H) : 4,75

La masse molaire moyenne calculée de la molécule 53 est de 1481,0 g/mol .

Molécule A24

[000905] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule

A13 appliqué à la molécule 53 (34,00 g, 22,96 mmol), un solide blanc de la molécule A24 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu .

Rendement : 29,40 g (90 %)

RMN (TFA-d, ppm) : 1,00 (3H) ; 1,35-1,61 ( 16H) ; 1,79-1,93 (2H) ; 2,05-2,90 (25H) ; 3,53-3,65 (2H) ; 3,79-4,02 (4H) ; 4,74-4,94 (5,75H) ; 5,20-5,43 (9,5H) ; 7,32-7,58

(23,75H).

DP (estimé d'après la RMN ¹ H) : 4,75

La masse molaire moyenne calculée de la molécule A13 sous forme de sel de chlorhydrate est de 1417,2 g/mol .

Co-polvaminoacide B27- 1 :

[000906] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B15-1 appliqué à la molécule A24 (11,9 g, 8,40 mmol) et au BTCA (0,41 g, 1,75 mmol) en solution dans du DMF, un solide blanc est obtenu après séchage à 30 °C sous pression réduite.

Co-polyaminoacide B27

[000907] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B15 appliqué au co-polyaminoacide B27- 1 (9,31 g, 1,64 mmol), sous pression d'hydrogène (6 bar) et avec une étape de saponification à pH 12 pendant 1 h avant l'étape d'ultrafiltration, le co-polyaminoacide B27 est obtenu.

Extrait sec ; 19,9 mg/g

DP (estimé d'après la RMN MH) : 4,75

3,7

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B27 est de 4085,8 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : n = 2500 g/mol .

Exemple B28 : Co-polyaminoacide B28 - Acide tricarballylique substitué par la molécule A25 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2200 g/mol

Molécule A25

i = 0, 19, DP (n) = 5,15

Molécule 54 : Produit obtenu par polymérisation du y-benzyl-L-glutamate

/V-carboxyanhydride initiée par la /V-Boc-éthylènediamine puis cappé avec la molécule Al .

[000908] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule

53 appliqué à la BocEDA (6,00 g, 37,45 mmol), au y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (39,44 g, 150,00 mmol) et à la molécule Al ( 14,63 g, 44,94 mmol), un solide blanc de molécule 54 est obtenu .

Rendement : 23,71 g (40 %)

RMN ¹ H (CDCh, ppm) : 0,87 (3H) ; 1, 12-2,76 (57, 6H) ; 3,06-4,50 ( 12, 15H) ; 4,90-5,25 (10, 3H) ; 5,91-8,49 (32, 9H).

DP (estimé d'après la RMN ¹ H) : 5, 15

La masse molaire moyenne calculée de la molécule 54 est de 1596,8 g/mol . Molécule A25

[000909] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A13 appliqué à la molécule 54 (23,29 g, 14,59 mmol), un solide translucide de la molécule A25 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu.

Rendement : 19,08 g (85 %)

RMN *H (CDC , ppm) : 0,87 (3H) ; 1, 17- 1,32 (20H) ; 1,48-1,63 (2H) ; 1,69-2,78 (29, 6H) ; 3,15-4,40 (12, 15H) ; 4,89-5,18 ( 10, 3H) ; 7,06-9,13 (31, 9H).

DP (estimé d'après la RMN ¹ H) : 5, 15

La masse molaire moyenne calculée de la molécule A25 sous forme de sel de chlorhydrate est de 1533, 1 g/mol.

CorPolmmlnoacMe _. 628-1 :

[000910] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B15- 1 appliqué à la molécule A25 (3,93 g, 2,56 mmol) et à l'acide tricarballylique (TCA, 125,2 mg, 0,71 mmol) en solution dans du DMF, un solide blanc est obtenu après séchage à 30 °C sous pression réduite.

Co-polyaminoacide B28

[000911] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B15 appliqué au co-polyaminoacide B28-1 (2,98 g, 0,65 mmol ) et avec une étape de saponification à pH 12 pendant 1 h avant l'étape d'ultrafiltration, le co- polyaminoacide B28 est obtenu .

Extrait sec : 25,8 mg/g

DP (estimé d'après la RMN ¹ H) : 5, 15

D'après la RMN ^ : i = 3,0

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B28 est de 3559,2 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2200 g/mol .

Exemple B29 : Co-polyaminoacide B29 - 4,7,10-trioxa-l,13-trid6canediamine (TOTA) substitué par la molécule A12 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2000 g/mol

Co-polyaminoacide B29- 1 :

[000912] À une solution de la molécule A12 (3,70 g, 1,98 mmol) dans le chloroforme (31 mL) à température ambiante sont ajoutés successivement du HOBt (304 mg, 1,98 mmol) et du 4,7, 10-trioxa-l, 13-tridécanediamine (TOTA, 208 mg, 0,94 mmol). Le mélange est refroidi à 0 °C puis EDC (380 mg, 1,98 mmol) est ajouté. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 min à 0 °C puis 18 h à température ambiante. La phase organique est lavée pa r une solution aqueuse de HCl 0.1 N (2 x 28 mL) et la phase organique est séchée sur Na ₂ SÜ ₄ , filtrée et concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est solubilisé dans du CHCh (40 mL) et la solution est ajoutée goutte-à-goutte sur de GIRE (400 mL) sous agitation. La suspension est placée dans un bain de glace sans agitation pendant 17 h. La suspension est centrifugée à 3200 rpm pendant 10 min à 25°C. Le surnageant incolore est éliminé et le solide obtenu est concentré sous pression réduite.

Rendement : 4,59 g (quant.)

RMN ^X H (CDCb, ppm) : 0,88 ( 12H) ; 1,12-1,58 ( 192H) ; 1,58-2, 17 (48H) ; 2, 17-2,62 (44H) ; 3,08 (2H) ; 3,13-3,38 (6H) ; 3,48 (4H) ; 3,53-3,66 (12H) ; 3,74-3,83 (4H) ; 3,92 (2H) ; 4,00-4,12 (4H) ; 4,12-4,33 (10H) ; 4,37 (2H) ; 6,72-6,84 (4H) ; 7,06 (2H) ; 7,31 (2H) ; 7,52 (2H) ; 7,82 (2H) ; 7,94 (2H) ; 8,57-8,69 (4H).

Co-polyaminoacide B29

[000913] La molécule B29-1 (3,67 g, 0,93 mmol) est solubilisée dans du TFA ( 11,5 mL) et la solution est agitée à température ambiante pendant 6 h . La solution est coulée au goutte-à-goutte sur de IΊRE ( 18 mL) à 5 °C puis de l'eau ( 18 mL) est ajoutée. La suspension est placée dans un bain de glace sous agitation pendant 15 h . La suspension est filtrée et triturée avec de GIRE ( 10 mL) et de l'eau (2 x 10 mL) . Le résidu est séché sous pression réduite puis solubilisé dans une solution de NaOH 1 N (56 mL) avec ajout régulier de NaOH 1 N pour maintenir le pH à 7. La solution est diluée à 20 g/L théorique avec de l'eau puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm . La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C.

Extrait sec : 8.0 mg/g

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B29 est de 3520 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2000 g/mol .

Exemple B30 : Co-polyaminoacide B30 - Acide tricarballylique substitué par la molécule A26 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2100 g/mol

Co-polvaminoacide B3Q-1 : Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide B15-1 appliqué à la molécule A26 ( 10,87 g, 11,33 mmol) et à l'acide tricarballylique (TCA, 0,605 g, 3,43 mmol) en solution dans du DMF, un solide blanc est obtenu après 2 précipitations consécutives du produit en solution dans le DMF dans un mélange FteO/MeCN 50 : 50 ( 10V), filtration, trituration avec un mélange HzO/MeCN 50 : 50 puis séchage sous pression réduite à 30 °C. Co-polyaminoacide B30

[000914] Le co-polyaminoacide B30-1 (8,53 g, 2,95 mmol) est solubilisé dans du TFA (30 mL), et la solution est agitée pendant 3 h à température ambiante puis est coulée goutte-à-goutte sur de l'eau sous agitation (300 L). Après 1 h, le précipité blanc est récupéré par filtration, trituré avec de l'eau et séché sous pression réduite. Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (350 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N . La solution est filtrée sur fi Itre 0,2 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C.

Extrait sec : 28,8 mg/g

La masse molaire du co-polyaminoacide B30 est de 2585 g/mol.

HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2100 g/mol .

Exemple B31 : Co-polyaminoacide B31 - poly-L-glutamate de sodium modifié à ses deux extrémités par la molécule A27 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3800 g/mol

[000915] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B16 appliqué au co-polyaminoacide B18-1 (28,6 g) et la molécule A27 (6,799 g), le co-polyaminoacide B31 est obtenu.

Extrait sec : 20,5 mg/g

DP (estimé d'après la RMN H) : 24

D'après la R ¹ H : i = 0,075

La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B31 est de 4591 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3800 g/mol

Partie C : Compositions

Exemple Cl : Préparation d'une solution de oramlintide à 0,6 mo/mL contenant du m- çrésol_(29 _. mM) _. et deJa_glyc neJl7A M)_à_ûH _. 6,6

[000916] Une solution de pramlintide concentrée à 5 mg/mL est préparée par dissolution de pramlintide sous forme de poudre achetée chez Ambiopharm . Cette solution est ajoutée à une solution concentrée d'excipients (m-crésol, glycérine) de manière à obtenir la composition finale visée. Le pH final est ajusté à 6,6 par ajout de NaOH/HCI.

Exemple C2 : Préparation d'une solution de pramlintide à 0.6 mq/mL contenant du co- polvaminoacide B6, du m-crésol (29 mM ) et de la glycérine ( 174 mMl à oH 6,6

[000917] Une solution concentrée de co-polyaminoacide B6 et d'excipients est préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-crésol, glycérine) à une solution concentrée de co-polyaminoacide B6.

[000918] Une solution de pramlintide concentrée à 5 mg/mL à pH 4 est ajoutée à cette solution concentrée de co-polyaminoacide B6 et d'excipients de manière à obtenir les compositions finales 2- 1 à 2-5 (tableau 1) . Le pH final est ajusté à 6,6 par ajout de NaOH/HCI.

Tableau 1 : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à pH 6,6 à différentes concentrations en co-polyaminoacide B6.

Exemple C3 ; Préparation d’une solution de pramlintide à 0,6 mo/ml contenant différents co-polvaminoaddes de l'invention, du m-crésol (29 mM) et de la glycérine f 174 mW ) à PH 6.6

[000919] Par un protocole similaire à celui décrit à l'exemple C2, des solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL contenant différents co-polyaminoacides de l'invention, du m- crésol (29 mM) et de la glycérine ( 174 mM) à pH 6,6, C3-1 à C3-26 sont obtenues.

Tableau 2a : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL à pH 6,6 en présence de différents co-polyaminoacides. Exemple C4 : Prép Lt m yoiLJ gJ

humaine à 1 contenant du -crésol G29 mM). de la glycérine mM ) et du

chlorure de zinc (229 uM) à pH 6,6

[000920] La solution de pramlintide concentrée à 5 mg/mL Cl est ajoutée à une solution concentrée d'excipients (m-crésol, glycérine, chlorure de zinc) . Une solution d'insuline humaine à 500 IU/mL est préparée par dissolution d'insuline humaine sous forme de poudre achetée chez Amphastar. Cette solution est ajoutée à la solution concentrée de Pramlintide et d'excipients de manière à obtenir la composition finale visée. Le pH final est ajusté à 6,6 par ajout de NaOH/HCI.

Exemple C5 : Préparation d'une solution de pramlintide à 0.6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 IU/mL contenant du co-polvaminoacide B6 du m-crésol (29 mM), de la glycérine ( 174 M) et du chlorure de zinc (229 uN) à pH 6,6

[000921] Une solution concentrée de co-polyaminoacide B6 et d'excipients est préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-crésol, glycérine, chlorure de zinc) à une solution concentrée de co-polyaminoacide B6.

[000922] Une solution de pramlintide concentrée à 5 mg/mL à pH 4 puis une solution d'insuline humaine à 500 IU/mL sont ajoutées à la solution concentrée de co- polyaminoacide B6 et d'excipients de manière à obtenir la composition finale visée (tableau 3). Le pH final est ajusté à 6,6 par ajout de NaOH/HCI .

[000923] Les solutions C5- 1 à C5-5 sont préparées selon le protocole ci-dessus.

Tableau 3 : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à pH 6,6 à différentes concentrations en co-polyaminoacide B6.

Exemple C6 ; Préparation d'une solution de pramlintide à 0.6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 IU/mL contenant différents co-polvaminoaddes de l'invention , du m- crésoll29 mM), _. de là glycérine ( 174 mM) et du chlOLure de _. zinc f229 mM ) à pH 6 j [000924] Par un procédé similaire à l'exemple C5, une solution de pramlintide à 0,6 mg/mL et d 'insuline humaine à 100 IU/mL contenant un co-polyaminoacide de l'invention, du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM) et du chlorure de zinc (229 mM) à pH 6,6 est obtenue.

[000925] Les solutions C6-1 à 3 et C6-6 à C6-9 sont préparées selon le protocole décrit ci-dessus.

Tableau 4a : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 IU/mL à pH 6,6 en présence de différents co-polyaminoacides.

Exemple C7 : Préparation de solutions _. de Bramjln ejLJ_Æm^^

poJÿamlOPacicle_B2, _. _dy_m-crésol (29 mM), de la glycérine ( 174 mM). du chlorure de sodium et éventuellement du chlorure de zinc à uH 6.6

[000926] Une solution concentrée de co-polyaminoacide B2 et d'excipients est préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-crésol, glycérine, NaCI, chlorure de zinc) à une solution concentrée de co-polyaminoacide B2.

[000927] Une solution de pramlintide concentrée à 5 mg/mL à pH 4 est ajoutée à cette solution concentrée de co-polyaminoacide B2 et d'excipients de manière à obtenir les compositions finales C7-1 à C7-10 (tableau 5). Le pH final est ajusté à 6,6 par ajout de NaOH/HCI.

Tableau 5 : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL à pH 6,6 en présence du co-polyaminoacide B2, et éventuellement de chlorure de sodium et de chlorure de zinc.

Tableau 5a : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL à pH 6,6 en présence du co-polyaminoacide B2, de chlorure de sodium et éventuellement de chlorure de zinc. ExenMte_ .C8_;. Fré ratioii . iTuiii . Sfll tiPD . de . praffliliitidg â.. fi, .6. fflq/mL . £oûtenaot différents co-polvaminoacides de l'invention, du m-crésol (29 mM), de la glycérine f 174 mM ), du NaCl et du chlorure de zinc à oH 6.6

[000928] Par un protocole similaire à celui décrit à l'exemple C7, des solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL contenant différents co-polyaminoacides de l'invention, du m~ crésol (29 mM) et de la glycérine (174 mM), éventuellement du chlorure de sodium et du chlorure de zinc à pH 6,6 C8-1 à C8-4 et C8-9a, C8-10a et C8-11 sont obtenues.

Tableau 6a : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL à pH 6,6 en présence de différents co-polyaminoacides, de chlorure de sodium et éventuellement de chlorure de zinc.

Exemple C8a : Préparation d'une solution de pramlintide à 0.6 ma/rnL contenant différents co-Dolvaminoacides de l'invention, du m-crésol (29 mMT de la glycérine ( 174 mMl et du NaCI (50 mMl à DH 6.6 [000929] Par un protocole similaire à celui décrit à l'exemple C7, des solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL contenant différents co-polyaminoacides de l'invention, du m- crésol (29 mM) et de la glycérine (174 mM), du chlorure de sodium à pH 6,6 C8a-1 à C8a-10 sont obtenues.

Tableau 6c : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL à pH 6,6 en présence de différents co-polyaminoacides, de chlorure de sodium . Exemple C9 : Préparation _. d'une solution de pramlintide à 0,6 mq/ml et 'insujjne b y roalae à-lQP IU/m L contenant du co-polvaminoacide B2. du m-crésol (29 mM). de la glycérine _. (174 mH), du chiorure_de_s_odium (50 mW) et du chjorure de zinc _. ( 1 _. mM)

[000930] Une solution concentrée de co-polyaminoacide B2 et d'excipients est préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-crésol, glycérine, chlorure de sodium, chlorure de zinc) à une solution concentrée de co-polyaminoacide B2.

[000931] Une solution de pramlintide concentrée à 5 mg/mL à pH 4 puis une solution d'insuline humaine à 500 IU/mL sont ajoutées à cette solution concentrée de co- polyaminoacide B2 et d'excipients de manière à obteni r la composition finale visée. Le pH final est ajusté à 6,6 par ajout de NaOH/HCI.

[000932] La solution C9 est préparée selon le protocole ci-dessus.

Exemple CIO : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 IU/mL contenant différents co-polyaminoacides de l'invention, du m- crésol (29 mM), de la glycérine ( 174 mM), et différentes teneurs en chlorure de sodium et en chloru re de zinc

[000933] Par un procédé similaire à l'exemple C9, des solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 IU/mL contenant différents co-polyaminoacide de l'invention, du m-crésol (29 mM), de la glycérine ( 174 mM), du chlorure de sodium et du chlorure de zinc à pH 6,6 sont obtenues.

[000934] Les solutions C9 et C10-1 à C10-7 sont préparées selon le protocole ci-dessus.

Tableau 7a : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline à 100 IU/mL à pH 6,6 en présence de différents co-polyaminoacides, de chlorure de sodium et de chlorure de zinc.

* composition comprenant 0,23 mM de ZnC provenant de la solution d'insuline humaine à 100 IU/mL

Exemple Cil : Résultats des observations visuelles au mélange et des mesures de fibrillation par ThT

Principe

[000935] La mauvaise stabilité d'un peptide peut conduire à la formation de fibrilles amyloïdes, définies comme des structures macromoléculaires ordonnées. Celles-ci peuvent éventuellement résulter à la formation de gel au sein de l'échantillon.

[000936] L'essai de suivi de la fluorescence de la thioflavine T (ThT) est utilisé pour analyser la stabilité physique des solutions. La Thioflavine est une petite molécule sonde ayant une signature de fluorescence caractéristique lorsqu'elle se lie à des fibrilles de type amyloïdes (Naiki et al . (1989) Anal . BioChem . 177, 244-249 ; LeVine ( 1999) Methods. Enzymol . 309, 274-284).

[000937] Cette méthode permet de suivre la formation de fibrilles pour de faibles concentrations de ThT au sein de solutions non diluées. Ce suivi est réalisé dans des conditions de stabilité accélérées : sous agitation et à 37 °C.

Conditions expérimentales

[000938] Les échantillons ont été préparés juste avant le début de la mesure. La préparation de chaque composition est décrite dans l'exemple associé. La Thioflavine T a été ajoutée dans la composition à partir d'une solution mère concentrée de manière à induire une dilution négligeable de la composition . La concentration de Thioflavine T dans la composition est de 2 pM .

[000939] Un volume de 150 pL de la composition a été introduit au sein d'un puits d'une plaque 96 puits. Chaque composition a été analysée en en trois essais (triplicat) au sein d'une même plaque. La plaque a été scellée par du film transparent afin d'éviter l'évaporation de la composition .

[000940] Cette plaque a ensuite été placée dans l’enceinte d’un lecteur de plaques (EnVision 2104 Multilabel, Perkin Elmer). La température est réglée à 37 °C, et une agitation latérale de 960 rpm avec 1 mm d'amplitude est imposée.

[000941] Une lectu re de l’intensité de fluorescence dans chaque puits est réalisée avec une longueur d'onde d'excitation de 442 nm, et une longueur d'onde d'émission de 482 nm au cours du temps.

[000942] Le processus de fibrillation se manifeste par une forte augmentation de la fluorescence après un délai appelé temps de latence.

[000943] Pour chaque puits, ce délai a été déterminé graphiquement comme l'intersection entre la ligne de base du signal de fluorescence et la pente de la courbe de fluorescence en fonction du temps déterminée pendant la forte augmentation initiale de fluorescence. La valeur de temps de latence reportée correspond à la moyenne des mesures de temps de latence faites sur trois puits.

[000944] Un exemple de détermination graphique est représenté à la figure 1.

[000945] Sur cette figure est représentée de façon graphique la détermination du temps de latence (LT) par suivi de la fluorescence de la Thioflavine T, sur une courbe ayant en ordonnée la valeur de la fluorescence (en u .a. unités arbitraires) et en abscisse le temps en minutes.

Exemple CAI : Stabilité de solutions à 0,6 mg/mL en pramlintide à pH 6,6 en présence de co-polyaminoacide B6 à différentes concentrations

Tableau 8 : Mesure du temps de latence par ThT des solutions Cl et C2-1 à C2-5.

[000946] La solution de pramlintide à pH 6,6 (Cl) dépourvue de co-polyaminoacide présente un temps de latence court ; les temps de latence des solutions contenant le co-polyaminoacide B6 sont supérieurs.

Exemple CA2 : Stabilité de solutions de pramlintide à 0,6 ma/ml à oH 6.6 en présence de différents co-polvarninoacides

Tableau 9a : Mesure du temps de latence par ThT des compositions C3- 1 à C3-4 et C3- 6,C3-15 et 16.

[000947] La solution de pramlintide à pH 6,6 (Cl) dépourvue de co-polyaminoacide présente un temps de latence court. Les co-polyaminoacides de l'invention permettent d'obtenir des temps de latence supérieurs à 2 h dans les conditions testées.

Exemple CA3 : Stabilité de solutions de pramlintide à 0.6 ma/ml et d'insuline humaine IQ ^Q JliZmL ^Jls ^j s L eA^

Tableau 10 : Mesure du temps de latence par ThT des compositions C5-1 à C5-5.

^¨ Temps de latence non mesuré car solution turbide [000948] Une solution de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline humaine 100 IU/ml à pH 6,6 dépourvue de co-polyaminoacide est turbide (C4). Les solutions limpides de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline humaine 100 IU/ml à pH 6,6 en présence de co- polyaminoacide B6 présentent des temps de latence supérieurs à 1 h à ratio molaire B6/pramlintide de 1,5, pouvant être supérieurs à 10 h pour des ratios molaires B6/pramlintide supérieurs à 2,5.

ExempiiLCA4 _. Stabilité de solutions de pramlintide à 0.6 mg/ml et d'insuline humaine

100 IU/ml à oH 6.6 en présence de différents co-oolvaminoacides

Tableau l ia : Mesure du temps de latence par ThT des compositions C6-1 à C6-3 et

C6-6.

[000949] La solution de pramlintide et d'insuline humaine à pH 6,6 (C4) est turbide. Les co-polyaminoacides permettent d'obtenir des temps de latence supérieurs à 2 h dans les conditions testées.

Exemple CA5 : Stabilité de solutions de pramlintide à 0.6 nrtq/mL contenant du co- pQlvaminoacide B2, du m-crésol (29 mM), de la glycérine ( 174 mM), ojjtj_o_nneUementdu_ chlorure de sodium et du chlorure d G

Tableau 12 : Mesure du temps de latence par ThT des compositions C3- 1 et C7-1 à C7-

5

[000950] La solution de pramlintide à pH 6,6 (Cl) dépourvue de co-polyaminoacide présente un temps de latence court ; L'ajout de sel seul ou en combinaison avec du chlorure de zinc aux solutions contenant le co-polyaminoacide B2 permet d'obtenir des temps de latence bien supérieurs à la solution C3-1 contenant B2/pramlïntide dépourvue de sel et zinc.

F y e ro p ! e CA a : Stabilité de solutions de pramlintide à 0.6 mg/mL contenant du co- oolvaminoacide B2, du m-crésol (29 mMt de la glycérine ( 174 mMt ootionnellement du chlorure de sodium _. et du chlorure de zinc a pH 6, 6

Tableau 12a : Mesure du temps de latence par ThT des compositions C3-1 et C7-2, C7-

4 et C7-6 à C7-8. [000951] L'ajout de sel seul ou en combinaison avec du chlorure zinc dans les solutions contenant B2 permet de diminuer le ratio de co-polyaminoacide B2/pramlintide et d'obtenir des temps de latence supérieurs à 30 h.

Exemple CA6 : Stabilité de solutions de pramlintide à 0,6 mo/mL contenant différents co-polvaminoacides de l'invention, du m-crésol (29 mM), de la glycérine ( 174 mM], optionnellement du NaCI et du chlorure de zinc à pH 6,6

Tableau 13a : Mesure du temps de latence par ThT des compositions C8-1 à C8-4, C8- 9a, C8-10a, C8-11 et C3-2, C3-10, C3-11 et C3- 17.

[000952] L'ajout de sel seul ou en combinaison avec du chlorure zinc dans les solutions contenant un co-polyaminoacide permet d’augmenter de façon importante les temps de latence par rapport à ceux obtenus avec des solutions sans sel ni zinc.

Exemple CA6a : Stabilité de solutions de pramlirr : _. . · ' -tenant différents co-polvaminoacides de l'invention, du m-crésol 129 de la glycérine ( 174 mM ¾ et

_QP tionnellementdu IMaCI f 25 ou 50 mMÏ à PH 6.6

Tableau 13c : Mesure du temps de latence par ThT des compositions C3-7 à C3-9, C3-

13 à C3-14, C3-18, C8a-1 à C8a-3 et C8a-7 à C8a-9.

[000953] L'ajout de sel (25 ou 50 mM) dans les solutions co- polyaminoacide/pramlintide permet de diminuer le ratio de co- polyaminoacide/pramlintide et d'obtenir des temps de latence supérieurs à 30 h.

Exemple CA 7 : Stabilité physique de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 IU/mL contenant différents co-polyaminoacides de l'invention, du m- crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM), et différentes teneurs en chlorure de sodium et en chlorure de zinc

Tableau 14a : Mesure du temps de latence par ThT des compositions C6- 1, C6-2, C6-7, C9 et C10-1 à C10-5.

* composition comprenant 0,23 mM de ZnClï provenant de la solution d'insuline humaine à 100 IU/mL

[000954] L'ajout de sel et de chlorure de zinc dans les solutions contenant un co- polyaminoacide permet d'augmenter de façon importante les temps de latence par rapport à ceux obtenus avec des solutions sans sel ni zinc.

Exemple CB1 : Stabilité physique en vial et cartouche à 30 °C de solutions de pramlintide à 0,6_mj3ZrnL_en présence .dejoj ï mmadd^^ iIrcré -CZa ..ffiMi, . de glycérine mMi et ifférentes concentrations de NaCI à pH 6,6.

[000955] Les solutions C3-19, C8a-10 et C3-20 sont filtrées (0,22 pm) . 1 mL de solution est introduit dans des cartouches en verre de 3 mL pour stylo auto-injecteur et dans des vials en verre de 3 mL. Les cartouches et les vials sont placées dans une étuve à 30 °C en statique puis sont observées toutes les 2 semaines.

Tableau 15 : Résultats des stabilités physiques en vial et en cartouche à 30 °C des compositions en pramlintide 0,6 mg/mL en présence de co-polyaminoacide B14, B19 et B23 et différentes concentrations de NaCI. [000956] La solution de pramlintide à 0,6 mg/mL à pH 6,6 présente une stabilité physique en vial inférieure à 7 semaines à 30 °C. Les solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL à pH 6,6 en présence de co-polyaminoacides B19 et B23 (optionnellement avec NaCI) présentent une stabilité physique à 30 °C supérieure à 9 semaines en vial.

[000957] Les solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL à pH 6,6 en présence de co- polyaminoacide et optionnellement de sel présentent une stabilité physique à 30 °C supérieure à 12 semaines en cartouche.

Exemple CB2 : Stabilité physique en vial et cartouche _. à _. 30 _. ⁰ C _. de _. solutions de pramlintide à 0.6 mg/mL et insuline humaine à lOOU/mL en présence de co- polyaminoacide. de _. m-crésoj _.

uM) et différentes concentrations de NaCI à pH 6,6.

[000958] Les solutions C6-8, C3-20, C10-6 et C6-9 sont filtrées (0,22 pm). 1 mL de solution est introduit dans des cartouches en verre de 3 mL pour stylo auto-injecteur et dans des vials en verre de 3 mL. Les cartouches et les vials sont placées dans une étuve à 30 °C en statique puis sont observées toutes les 2 semaines.

Tableau 16 : Résultats des stabilités physiques en vial et en cartouche à 30 °C des compositions en pramlintide 0,6 mg/mL et insuline humaine lOOU/mL en présence de co-polyami noacide B14, B19 et B23 et différentes concentrations de NaCI.

[000959] La solution de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline à 100 UI/mL à pH 6,6 est turbide.

[000960] Les solution de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 UI/mL à pH 6,6 en présence de co-polyaminoacide et optionnellement de se! présentent une stabilité physique à 30 °C supérieure à 4 semaines en vial et supérieure à 2 semaines en cartouche. L'ajout de sel dans la solution C10-6 contenant le co-polyaminoacide B19 permet d'augmenter de façon importante la stabilité en cartouche à 30 °C par rapport à celle obtenu avec la solution C3-20 sans sel . Exemple CB3 : Stabilité physique en cartouche à 37 °C de solutions de pramlintide à 0.6 ma/mL en présence de co-polvaminoacide. de m-crésol (29 , de glycérine (174

mM ) et différentes concentrations de NaCI à pH 6,6

[000961] Les solutions C3-19, C8a-10 et C3-21 sont filtrées (0,22 pm) . 1 mL de solution est introduit dans des cartouches en verre de 3 mL pour stylo auto-injecteur. Les cartouches sont placées dans une étuve à 37 °C en statique puis sont observées toutes les 2 semaines.

Tableau 17 : Résultats des stabilités physiques en cartouche à 37 °C des compositions en pramlintide 0,6 mg/ml_ en présence de co-polyaminoacide et différentes concentrations de NaCI .

[000962] La solution de pramlintide à 0,6 mg/mL à pH 6,6 en présence de co- polyaminoacide et optionnellement de sel présente une stabilité physique à 30 °C supérieure à 7 semaines en cartouche. Exemple CB4 : Stabiliti^liysLgye_ LJartOMCbe_ à 37 °C de soLutiotIs_Je aramllntideJi

0.6 ma/mL et insullnejTumaine _. g^OOUJmLen Bresence _. de^o aoLyamjno d^ _^ deji : crésoi (29 mM V. de glycérine ( 174 mM), du chlorure de zinc (229 uM) et différentes cp0-cerLtratiQJis. de . tj¾£Lim.H.6A·

[000963] Les solutions C6-8, C10-6, C6-9 et C10-7 sont filtrées (0,22 pm). 1 mL de solution est introduit dans des cartouches en verre de 3 mL pour stylo auto-injecteur. Les cartouches sont placées dans une étuve à 37 °C en statique puis sont observées toutes les 2 semaines.

Tableau 18 : Résultats des stabilités physiques en cartouche à 37 °C des compositions en pramlintide 0,6 mg/mL et insuline humaine lOOU/mL en présence de co- polyaminoacide et différentes concentrations de NaCI . [000964] La solution de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline à 100 UI/mL à pH 6,6 est turbîde.

[000965] Les solution de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 UI/mL à pH 6,6 en présence de co-polyaminoacide et de sel présentent une stabilité physique à 37 °C supérieure à 6 semaines en cartouche.