Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zubereitungen in Form fester Lösungen, enthaltend

a) 1 bis 90 Gew.-% eines Cu arinderivats A aus der Gruppe der heterocyclisch substituierten Alkoxycumarine oder der mit einer Sulfons ure veresterten Hydroxycumarine als Wirkstoff und

b) 10 bis 99 Gew.-% mindestens eines wasserlöslichen Polymeren B als Trägersubstanz.

Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen sowie deren Verwendung als Arzneimittel.

Zubereitungen, in denen der Wirkstoff homogen verteilt in einem wasserlöslichen Polymeren vorliegt, sind in zahlreichen Aus¬ gestaltungen allgemein bekannt. Beispielsweise werden in EP-A 240 773, EP-A 462 066, EP 521 310 und Drug Development and Industrial Pharmacy, 6 (2), 137-160 (1980) Zubereitungen, enthal- tend Hydroxypropylmethylcellulose bzw. Polyvinylpyrrolidon als TrägerSubs anz, beschrieben.

Heterocyclisch substituierte Alkoxycumarine

Ri , Rii , Ri- , R ^IV = Substituenten ^{Het = N} he ^/ t ^s er ^u o ⁿ cy ^d c °li ^e s ⁿ c ^t h ^h er ^lt R ^e e ⁿ s ^d t ^er

und Sulfonsäureester von Hydroxycu-marinen

R-:_s S _oC-_- ₂ 2-- o-_ ,- . T, T , R ¹ , R ^{ι :} , R ^{I: I} = Substituenten

sowie diese Substanzen als Wirkstoffe enthaltende pharmazeutische Zubereitungen sind bekannt und werden in der US-A 5 073 563 zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, insbe¬ sondere von neurodegenerativen Erkrankungen und Parkinsonismus,

bzw. in der EP-B 111 746 zur Behandlung von psychischen Störun¬ gen, insbesondere von Depressionen, vorgeschlagen. Nachteil die¬ ser Wirkstoffe und ihrer dort beschriebenen galenischen Zu¬ bereitungen ist, daß sie wegen ihrer geringen Wasserloslichkeit im Hinblick auf ihre Bioverfugbarkeit zu wünschen übrig lassen. Daher können diese in kristalliner Form vorliegenden Cumarinderi- vate nach Einnahme nicht vollständig und nur sehr langsam resor¬ biert werden.

Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, Zubereitungen in Form fester Lösungen mit einer guten Loslichkeit und Bioverfug¬ barkeit sowie einer schnellen Resorption der Cumaπnderivate A zur Verfugung zu stellen.

Demgemäß wurden die eingangs definierten Zubereitungen gefunden.

Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zu deren Herstel¬ lung, ihre Verwendung als Arzneimittel sowie ihre Darreichungs- formen.

Die erfmdungsgemaßen Zubereitungen enthalten

a) 1 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 40 Gew.-% eines Cumarin- derivats A aus der Gruppe der heterocyclisch substituierten Alkoxycumarine oder der mit einer Sulfonsaure veresterten Hy- droxycumarme als Wirkstoff und

10 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 60 bis 90 Gew.-% mindestens eines wasserlöslichen Polymeren B als Trägersubstanz.

Als heterocyclisch substituierte Alkoxycumarine A' kommen die in der US-A 5 073 563 genannten Verbindungen in Betracht, wobei hier vorzugsweise solche geeignet sind, welche einen Thiadiazol-Rest als heterocyclisehen Substituenten tragen und welche in der zi- tierten Schrift beansprucht werden. Besonders eignen sich

4-Trifluormethyl-7- (2-methyl-l,3 ,4-thiadιazol-5-yl) -methoxy- cumarin

- 3,4-Dιmethyl-7- (2-ιsopropyl-l, 3,4-thιadιazol-5-yl) -methoxycu- ann

3, 6-Dιchlor-4-methyl-7- (2-cyclopropylthιazol-4-yl) -methoxycu- maπn

3, 4-Dιmethyl-7- (2-methylthιazol-4-yl) -methoxycumarm

3, 4-Dimethyl-7- (2-phenylthiazol-4-yl) -methoxycumarin

3, 4-Dimethyl-7- (2-benzylthiazol-4-yl) -methoxycumarin

- 3 , 4-Dimethyl-7- ⁽ 2-isopropylthiazol-4-yl) -methoxycumarin

3, 4-Dimethyl-7- (2-cycloproylthiazol-4-yl) -methoxycumarin

3, 6-Dichlor-4-methyl-7- (2-isopropylthiazol-4-yl) -methoxycuma- rin

6-Brom-3-chlor-4-methyl-7- (2-isopropylthiazol-4-yl) -methoxy¬ cumarin

Als Sulfonsäure veresterte Hydroxycumarine A" kommen die in der EP-B 111 746 beschriebenen Verbindungen in Betracht.

Ganz besonders eignet sich das erfindungsgemäße Prinzip für Zu¬ bereitungen mit 3,4-Dimethyl-7- (2-iso- propyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl) -methoxycumarin A'/l

aus der Gruppe der heterocyclisch substituierten Alkoxycuma- rine A' und mit 7-Hydroxy-3,4-dimethylcumarin-ethansulfonsäure- ester A"/l

aus der Gruppe der mit Sulfonsäure veresterten Hydroxycumarine A" als Wirkstoff.

Als wasserlösliche Polymere B seien genannt:

- Alkylcellulosen wie Methylcellulose

Hydroxyalkylcellulosen wie Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl- und Hydroxybutylcellulose

Hydroxyalkylalkylcellulosen wie Hydroxyethylmethyl- und Hydroxypropylmethylcellulose

Carboxyaikylceliulosen wie Carboxymethylceiiulose

Alkalimetallsalze der Carboxyaikylceliulosen wie Natrium- carboxymethylceiiulose

Carboxyalkylcelluloseester

N-Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere

Polyvinylpyrrolidon

Polyvinylalkohol

- Polyacrylsäure und ihre Salze

Polymethacrylsäure und ihre Salze

Polyalkylenoxide wie Polyethylenoxid und Polypropylenoxid sowie Copolymere aus Ethylen- und Propylenoxid

Polysaccharide wie Alginsäure, ihre Alkali- und Ammoniaums- laze, Carrageenane, Galaktomannane, Traganth, Agar-Agar, Gummi arabicum, Guargummi und Xanthan gu mi

Chitinderivate wie Chitosan

Pektine wie Natriumcarboxymethylamylpektin

- Stärken

sowie Gemische dieser wasserlöslichen Polymeren.

Als Polymere B sind Methylcellulosen, Hydroxypropylmethyl- cellulosen, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und N- Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere bevorzugt, insbesondere Polyvinylpyrrolidon und Copolymere aus 40 bis 70 Gew.-% N-Vinyl- pyrrolidon und 30 bis 60 Gew.-% Vinylacetat.

Unter wasserlöslich ist zu verstehen, daß sich bei 20°C in 100 g Wasser mindestens 0,5 g, bevorzugt 2 g des Polymeren ggfs. kolloidal auflosen bzw. unter Gelbildung losen.

Eine feste Losung liegt dann vor, wenn der Wirkstoff im wesentli¬ chen molekularαispers in der Polymermatrix verteilt ist (J. Pharm. Sei. 60, 1281-1302, 1971).

Um die erfmdungsgemäßen Zubereitungen herzustellen, kann das Cumarinderivat A entweder direkt in Form einer physikalischen Mischung mit dem Polymeren B verschmolzen werden oder mit der bereits vorliegenden Polymerschmelze gemischt werden.

Im übrigen erfolgt die Vermischung des Cu arinderivates A mit der Schmelze in an sich bekannter Weise in Extrudern, vorzugsweise in Ein- oder Doppelschneckenextrudern in einem Temperaturbereich zwischen 50 und 200°C. Die Formgebung der Cumarinderivat A haltigen Polymerschmelze zu den erfmdungsgemaßen Zubereitungen kann beispielsweise durch Kalandrierung des Extrudates nach der in der EP-A 240 906 beschriebenen Methode sowie nach dem aus der DE-A 38 30 355 bekannten Verarbeitungsverfahren durch Zerkleine¬ rung des Extrudates mit rotierenden Messern in volu engleiche - noch verformbare - Stucke mit erstarrter Oberfläche und anschlie¬ ßendes Verpressen zu Tabletten in den üblichen Tablettierma- schmen erfolgen.

Man kann die Vermischung des Wirkstoffes mit der Schmelze auch in anderen hierfür geeigneten Apparaturen, mit denen man blicher¬ weise Kunststoffe verarbeitet, z.B. Kalandern und Spπtzguß- formen, vornehmen.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen kann das Cumarinderivat A auch - in einem fluchtigen Lösungsmittel aufge¬ lost - mit der Polymerschmelze vermischt werden. Darüber hinaus kann eine Mischving aus Cumarinderivat A und Polymer B auch durch gemeinsames Auflösen in einem fluchtigen Lösungsmittel und durch anschließendes Verdampfen des Lösungsmittels erhalten werden. Der abgekühlte Ruckstand wird entsprechend der Schmelze unter Formge¬ bung in αen üblichen Apparaturen zu festen Darreichungsformen weiterverarbeitet.

In einigen Fallen kann es vor der Formgebung zweckmäßig sein, die Mischung aus A und B sowohl n Form der Schmelze als auch in Form einer Losung z.B. auf feinverteiltem, porösem Trägermaterial wie Silicagel aufzubringen sowie EinschlußVerbindungen z.B. mit Cy- clodextnnen und ihren Derivaten zu bilden.

Außerdem können die erfindungsgemäßen Zubereitungen die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe wie Füllstoffe, Schmiermittel, For¬ mentrennmittel, Fließregulierungsmittel, Weichmacher, Farbstoffe und Stabilisatoren in Mengen bis zu ca. 60 Gew.-% enthalten. Diese und die im folgenden angegebenen Mengen sind jeweils bezo¬ gen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung (= 100 %) .

Als Füllstoffe seien z.B. die Oxide von Magnesium, Aluminium, Si¬ lizium und Titan sowie Lactose, Mannit, Sorbit, Xylit, Penta- erythrit und seine Derivate genannt, wobei die Menge an Füllstoff bei ca. 0,02 bis 50, vorzugsweise 0,2 bis 20 Gew.-% liegt.

Als Fließregulierungsmittel seien z.B. die Mono-, Di- und Trigly- ceride der langkettigen Fettsäuren wie Cι -, Cι -, C ₁₅ -- und Cis-Fettsäure, Wachse wie Carnaubawachs sowie die Lecithine ge¬ nannt, wobei die Menge bei ca. 0,1 bis 30, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.-% liegt.

Als Weichmacher seien z.B. neben niedermolekularen Polyalkylen- oxiden wie Polyethylenglykol, Polypropylenglykol und Polyethylen- propylenglykol auch mehrwertige Alkohole wie Propylenglykol, Gly- cerin, Pentaerythrit und Sorbit sowie Natriumdiethylsulfosucci- nat, Mono-, Di- und Triacetat des Glycerin und Polyethylenglykol- stearinsäureester genannt. Dabei liegt die Menge an Weichmacher bei ca. 0,5 bis 15, vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.-%.

Als Schmiermittel seien z.B. Stearate von Aluminium oder Calcium sowie Talkum und Silikone genannt, wobei ihre Menge bei ca. 0,1 bis 5, vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.-% liegt.

Als Stabilisatoren seien beispielsweise Lichtstabilisatoren, Antioxidantien, Radikalfänger und Stabilisatoren gegen mikrobiel- len Befall genannt, wobei ihre Menge vorzugsweise bei ca. 0,01 bis 0,05 Gew.-% liegt.

Es ist möglich, die Hilfsstoffe in die Schmelze oder Lösung aus Cumarinderivat A und Polymer B zu mischen. Ferner können die Hilfsstoffe zusammen mit dem Cumarinderivat A in die Polymer¬ schmelze oder in die Lösung von Polymer B eingearbeitet werden. Außerdem können Gemische aus Hilfsstoffen, dem Cumarinderivat A und dem Polymer B direkt verschmolzen werden oder gemeinsam in einem Lösungsmittel gelöst werden. Im allgemeinen ist es üblich, eine physikalische Mischung aus Hilfsstoffen, Cumarinderivat A und Polymer B gemeinsam zu verschmelzen.

Die erfindungsgemaßen Zubereitungen werden als Arzneimittel verwendet und in Form von Pulvern, Granulaten, Tabletten, Pellets, Zäpfchen oder in Kapseln eingesetzt.

Für die orale Verabreichung empfiehlt es sich, die Zubereitungen in bekannter Weise mit Farbuberzugen z.B aus Titandioxid und aus 3untpιgmenten zur Verbesserung des Aussehens zu überziehen. Zur GeschmacksVerbesserung eignen sich Überzüge, beispielsweise Glu- cose,- Saccharose, Xylit und Mannit.

Die neuen Zubereitungen in Form fester Lösungen weisen gegenüber dem Stand der Technik Vorteile auf, indem das Cumarinderivat A besser freigesetzt wird, wodurch seine Bioverfügbarkeit und Re¬ sorption erheblich gesteigert werden. Durch die nahezu homogene Verteilung des amorphen Cumarinderivates A in der polymeren Tra¬ gersubstanz B wird eine Verbesserung der Löslichkeit gegenüber von kristallinem Cumarinderivat A erreicht.

Beispiele 1 bis 9

Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen wurden die Wirkstoffe

A' /l 3,4-Dimethyl-7- (2-isopropyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl) -metho- xycumarin und

A"/l 7-Hydroxy-3 ,4-dimethylcumarin-ethansulfonsaureester

verwendet. Ihre Synthese erfolgte nach den in US-A 5 073 563 bzw. EP-B' 111 746 beschriebenen Verfahren.

Folgende kommerziell erhältlichen Polymere B wurden verwendet: (Relative Viskositäten bestimmt nach der Kapillarmethode ASTM D 2365-72 (Europäisches Arzneibuch, Bd. III., S. 37))

B/l Copolymerisat aus 60 Gew.-% N-Vinylpyrrolidon ( VP) und 40 Gew.-% Vinylacetat; V = 1,18-1,31 cps (1 % Lösung in Wasser, 25°C) (Kollidon® VA64 der Firma BASF AG)

B/2 Polyvinylpyrrolidon; V = 1,430-1,585 cps (5 % Lösung in Wasser, 25°C) (Kollidon® 17PF der Firma BASF AG)

B/3 Polyvinylpyrrolidon; V = 1,201-1,276 cps (1 % Lösung in Wasser, 25°C) (Kollidon® 30 der Firma BASF AG)

(V = Viskosität)

Als Hilfsstoffe C wurden folgende Substanzen verwende :

C/l Polyethyienoxid, M _w = 6000 (Lutrol® E6000 der Firma BASF AG)

C. ^' 2 Polyethyienoxid, M _w = 1500 (Lutrol® E1500 der Firma BASF AG)

C/3 Lactose-Monohydrat, feingepulvert; nach DAB, Ph Eur, BP, USP (Firma Meggle)

(M _w = mittleres Molekulargewicht, Gewichtsmittel)

Die in den Beispielen 1 bis 6 und 9 angegebenen Mengen an Cumarinderivat A, an Polymer B und zum Teil an Hilfsstoff C wurden gemischt, anschließend in einem Doppelschneckenextruder eingebracht und bei über 5 Temperaturzonen von 60 bis 130°C extrudiert. Der austretende Polymerstrang wurde in einem Kalander miteinander gegenüberliegenden, nach innen gewölbten Vertiefungen in den Walzenmanteln eingeführt und zu 1000 mg-Tabletten form¬ geprägt. Es wurden hellgelbe, durchsichtige Tabletten erhalten.

In den Beispielen 1 bis 6 wurde die Wirkstoffreisetzung mittels der Rührflügelmethode (paddle-Methode nach USP XXI, US-Arznei- buch) gemessen. Diese In-Vitro-Prüfungsmethode dient zur Bestim¬ mung der Lösungsrate von Wirkstoffhaltigen Formungen (z.B. Ta¬ bletten) .

Hierzu wurden 900 ml einer 0,1 N Salzsäure mit 0,05 mol/1 Natriumlaurylsulfat in einem 1 1-Gefäß mit Rundboden auf 37°C tem¬ periert. Während des Prüfvorganges befand sich die zu prüfende 1000 mg-Tablette auf dem Rundboden des Gefäßes zentral unter dem Rührflügel, der sich mit einer Drehzahl von 100 U/min bewegte. Nach einer Versuchsdauer von jeweils 1 Stunde wurde die Menge an freigesetzten Wirkstoff UV-spektroskopisch bestimmt.

In den Beispielen 7 bis 9 wurde mittels einer In-Vivo-Prüfungsme¬ thode die absolute Bioverfügbarkeit F ermittelt.

Unter der Bioverfügbarkeit (biologischen Verfügbarkeit; F) eines Arzneimittels versteht man Geschwindigkeit und Ausmaß, womit ein therapeutisch wirksamer Bestandteil aus einer Arzneiform frei¬ gesetzt, resorbiert und schließlich am Wirkort verfügbar wird. Bei intravenöser Applikation beträgt die Bioverfügbarkeit 100 %.

Die absolute Bioverfügbarkeit F wird nach folgender Gleichung er¬ mittelt:

AUC _X • Dosis i.v. F = • 100 %

AUXi _. y _. • Dosis _x

AUC = area under the curve; Fläche unter der Konzentration- Zeit-Kurve (Plasmaspiegelkurve)

AUC _X = Fläche unter der Kurve bei beliebiger Applikation

AUC _LV . = Fläche unter der Kurve bei intravenöser Applikation

Bei der In-Vivo-Prüfungsmethode wurde jeweils einmalig 1 Tablette mit 300 mg Wirkstoff pro Hund (Beagle) verabreicht. Über einen Zeitraum von 24 Stunden wurden Blutproben in einem definierten Zeitraster entnommen und die Konzentration des Wirkstoffes im Blut bestimmt.

Die Einzelheiten dieser Versuche sowie deren Ergebnisse sind der Tabelle 1 zu entnehmen.

Tabelle 1

Beispiel Cumarinderivat A Polymer B Hilfsstoff C WirkstoffreiSetzung absolute Biover¬ Gew. -% Gew.-% Gew. -% nach 1 h** (%) fügbarkeit F (%)

1 20 A'/l 80 B/l - 6

2 20 A'/l 80 B/2 - 77

3 20 A'/l 60 B/l 20 C/l 37 l nicht

4 20 A ^* /l 60 B/2 20 C/3 78 untersucht

5 19,5 A*/l 40.5 B/l 40 C/3 22

6 20 A'/l 40 B/2 40 C/3 44

7 (a)* 50 A*/l - 50 C/3 - 1,00 (c)

8 (b)* 10 A'/l - 90 C/2 - 0,17 (d)

9 10 A'/l 90 B/l - - 3,05 (d)

a) Verreibung von A'/l mit Lactose (Vergleichsbeispiel) b) Schmelzeinbettung (Vergleichsbeispiel) c) F bestimmt an einem Hund d) Mittelwert aus F, bestimmt an 4 Hunden (berechnet über Mediän) * Vergleichsbeispiel

** Alle Formen erreichen eine Wirkstoff-Freisetzung von 100 % nach spätestens 8 h.

Beispiel 10

In einem weiteren Beispiel wurde die Bioverfügbarkeit von A'/l in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen gemessen. Dazu wurde die Pharmakokinetik einer ExtrudatZusammensetzung (feste Lesung, Wirkstoff liegt amorph vor) aus Hund (Beagle) getestet. Die er¬ zielten Plasmaspiegel sind in der Tabelle 2 angegeben. Zum Ver¬ gleich wurden auch die mit einem Granulat erreichten Werte (Wirk- stoff liegt vermählen, aber kristallin vor) ermittelt.

Zusammensetzung Extrudat (Tablette, ca. l g):

A'/l 18,87 Gew.-% Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-

Copolymer (60:40), (Kollidon ^® VA-64) 41,13 Gew.-%

Laktose 40,00 Gew.-%

Zusammensetzung Granulat (Kapseln, Größe 0)

A'/l 77,55 Gew.-%

Laktose 11,64 Gew.-%

Mikrokrist. Cellulose 7,75 Gew.-%

Polyvinylpyrrolidon, K-Wert 30 2,58 Gew.-% Mg-Stearat 0,48 Gew.-%

Die Ergebnisse sind der Tabelle 2 zu entnehmen.

Tabelle 2

Plasmaspiegel von A" / l ( Esupron) bei Beagle-Hunden - 400 mg/kg KG Esupron p. o . pro Tag über 14 Tage

Zeit Tier Nr. 3 Tier Nr. 4 Tier Nr. 5 Tier Nr. 6 nach Applikation 400 mg/kg KG 400 mg/kg KG 400 mg/kg KG 400 mg/kg KG

Granulat Granulat Extrudat Ex rudat lh] [ng/ml] [ng/ml] [ng/ml] [ng/ml]

1. Applikation vor Substanzgabe *) 2.68 11.38 1.73

1 28.56 1.72 1245.92 2558.33

2 10.64 2.88 6907.77 8097.63

3 11.52 2.62 7307.85 12625.00

4 7.81 1.81 4653.01 5178.90

6 4.18 1.14 1011.11 1497.21

8 2.70 0.78 339.09 776.71

24 9.17 3.29 14.13 53.98

13. Applikation 24 7.16 9.31 17.87 54.34

14. Applikation 1 6.76 9.97 178.59 4795.10

2 16.48 0.66 263.98 12257.10

3 7.45 9.42 461.53 6466.05

4 4.70 7.15 542.59 3096.27

6 5.22 6.66 3503.58 1086.55

8 7.56 5.99 1242.95 714.03

24 1.63 3.33 | 7.48 36.62 1

* ) Wert unterhalb der Nachweisgrenze von 0 , 2 [ng/ml ]