Mittel zum Beeinflussen der Wirkungen von

Organophosphorverbindungen und Verwendung von Galanthamin, dessen Derivaten und Analoga zum Herstellen solcher Mittel

Die Erfindung betrifft ein Mittel zum Beeinflussen der Wirkungen von Organophosphorverbindungen und die Verwendung von Galanthamin, dessen Derivaten und Analoga zum Herstellen solcher Mittel.

Galanthamin, dessen Derivate und Analoga sind bekannte Acetylcholin-Esterase-Hemmer.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, Mittel der eingangs genannten Gattung zur Verfügung zu stellen.

Gelöst wird diese Aufgabe mit einem Mittel, das die Merkmale von Anspruch 1 aufweist. Insoweit sich die Erfindung auf die Verwendung bezieht, wird diese Aufgabe gemäß dem unabhängigen, auf die Verwendung gerichteten Anspruch gelöst.

Die Erfindung beruht auf der Wirkung von Galanthamin und Galanthaminderivaten, sowie Analoga von Galanthamin, die Wirkung von Organophosphaten auf das Zentralnervensystem zu hemmen oder völlig aufzuheben. Der Mechanismus ist vermutlich, dass Galanthamin, Analoga von Galanthamin und auch Galanthaminderivate, die reversible Acetylcholin-Esterase-Hemmer sind, die irreversible Hemmung durch Organosphat-Verbindungen, wie Parathion oder Sarin dadurch hemmen, dass sie die Rezeptoren besetzen, damit das Koppeln durch die irreversiblen Achξ Hemmer, die die Organophosphate sind, nicht zulassen, diese im Körper abgebaut oder ausgeschieden werden und danach sich langsam die reversiblen Galanthamin Derivate wieder vom Rezeptor lösen. Da sind die hochtoxischen irreversiblen AchE Hemmer schon aus dem Körper ausgeschieden .

Damit kann man z.B. Soldaten vor Gasangriffen mit Sarin oder anderen giftigen Phosphorverbindungen schützen. Aber auch bei raschem Eingreifen Landwirte, die sich- mit Parathion oder ähnlichen Insektiziden vergiftet haben, erfolgreich behandeln.

Organophosphate wie Parathion, Paraxon, eingesetzt in der Landwirtschaft, haben bei Einatmen eine so hohe Toxizität, dass Lebewesen bei ausreichend großer Menge rasch sterben. Gleiches gilt für die Organophosphorverbindungen, wie Sarin, Soman, Tabun, die als Nervengas militärisch entwickelt und auch gegen Menschen

mit todlicher Wirkung eingesetzt wurden.

Die in erfindungsgemaßen Arzneimitteln enthaltenen Verbindungen können die als Wirkstoffe dienenden Verbindungen (Galanthamin, dessen Derivate und Analoga) in jeder geeigneten chemischen, z.B. als Saureadditionssalz, oder physikalischen Form enthalten. Beispielsweise können diese Verbindungen als das Hydrobromid, Hydrochlorid, Methylsulfat oder Methiodid vorliegen.

Die erfindungsgemaßen Arzneimittel können Patienten oral oder durch (bevorzugt) subkutane oder intravenöse Injektion oder intracerebroventrikular mittels eines implantierten Behälters verabreicht werden.

Typische Dosierungsraten bei Verabreichung von Arzneimitteln enthaltend die erfindungsgemaß vorgeschlagenen Wirkstoffe hängen von der Natur der verwendeten Verbindung und vom Zustand des Patienten ab. So liegen typische Dosierungsraten beispielsweise im Bereich von 0,01 bis 1,0 mg pro Kilogramm Korpergewicht in Abhängigkeit vom Alter, physischem Zustand und sonstiger Medikation des Patienten.

Die erfindungsgemaßen Arzneimittel können in den folgenden, als Beispiele genannten, spezifischen Formulierungen vorliegen:

Tabletten oder Kapseln enthaltend 0,5 bis 50 mg

parenterale Losung enthaltend 0,1 bis 30 mg/ml

flussige Formulierung zur oralen Verabreichung in einer Konzentration von 0,1 bis 15 mg/ml .

Die erfindungsgemaßen Verbindungen können auch in einem transdermalen System enthalten sein, in welchem 0,1 bis 10 mg Wirkstoff/Tag freigesetzt werden.

Ein transdermales Dosiersystem besteht aus einer

Vorratsschicht, welche 0,1-30 mg der Wirksubstanz als freie Base oder Salz allenfalls zusammen mit einem Penetrationsbeschleuniger, z.B. Dimethlylsulfoxid oder einer Carbonsaure, z.B. Octansaure, und einem hautneutralen Polyacrylat, z.B. Hexylacrylat/Vinyl- acetat/Acrylsaure Copolymer samt Weichmacher, z.B. Isopropylmyristat enthalt. Als Abdeckung dient eine Wirkstoffundurchlässige

Außenschicht, z.B. ein metallbeschichtetes, siliconisiertes PoIy- ethylenpflaster mit einer Dicke von beispielsweise 0,35 mm. Zur

Erzeugung einer klebenden Schicht dient z.B. ein Dimethylamino- methylacrylat/Methylacrylat Copolymer in einem organischen Lösungsmittel .

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können vorsorglich, z.B. durch Injektion, verabreicht werden, wenn ein Kontakt mit einer z.B. als Nervengift eingesetzten organischen Phosphorverbindung erwartet wird. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können Menschen aber auch nach einem Kontakt mit einer (giftigen) organischen Phosphorverbindung verabreicht werden. Daher erstreckt sich die Erfindung auch auf vorbeugendes Behandeln von Säugetieren (insbesondere Menschen) , ebenso wie auf das Behandeln von Säugetieren nach einem Kontakt (z.B. Einatmen) von giftigen organischen Phosphorverbindungen. Unter den im Rahmen der Erfindung in Betracht gezogenen Derivaten und Analoga des Galanthamin können beispielhaft die nachstehend genannten (zum Teil bekannten) Verbindungen (und deren Salze) erwähnt werden:

Derivate des 4a, 5, 9, 10-11, 12-Hexahydro-6H-benzofur [3a, 3, 2- ef] [2]benzazepins mit der allgemeinen Formel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

und

(II)

oder Salzen derselben, worin

R ₂ , R ₄ , Xi und X ₂ entweder gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, Alkoxy, niedriges Alkyl, das gegebenenfalls durch wenig-stens ein Halogen substituiert ist, niedriges Alkenyl, niedriges Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxyalkyl,

Formyl, Alkylcarbonyl, Arylcar-bonyl, Aralkylcarbonyl, Alkyloxy- carbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxy-carbonyl, Alkylsulfonyl, Aralkylsulfonyl und Arylsulfonyl;

Yi und Y ₂ entweder gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, Alkoxy, niedriges Alkyl, das gegebenenfalls durch wenigstens ein Halogen substituiert ist, niedriges Alkenyl, niedriges Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxyalkyl, Formyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxycarbo-nyl, Alkylsulfonyl, Aralkylsulfonyl und Arylsulfonyl oder gemeinsam =0 (Keton) sind;

A ein Benzolkern ist, der gegebenenfalls wenigstens einfach durch niedriges Alkyl, niedriges Alken, niedriges Alkin, Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl, das durch wenigstens ein Halogen substituiert ist, Aralkyl, Hydroxy, primäres Amino, sekundäres Amino, tertiäres Amino, Nitro, Nitril, Alkylamino, Aldehyd, Carbonsaure und Carbonsaurederivate substituiert ist;

Z ein Anion einer pharmazeutisch annehmbaren, organischen Saure oder ein anorganisches Anion ist; und

R ₅ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Formyl, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Alkylcarbonyl, Aryl-carbonyl, Aralkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxy- carbonyl, Alkylsulfonyl, Arlysulfonyl und Aralkylsul-fonyl;

Darunter insbesondere

a) Bromgalanthamin der Formel

b) Epibromgalanthamin der Formel

c) N-Demethylbromgalanthamin der Formel

OH

d) N-Demethyl-epibromgalanthamin der Formel H

e ) Brom-N-f ormyl-narwedin-propylenglykolketal der Formel

f) Narwedin-propylenglykolketal der Formel

g) Brom-N-formyl-narwedin-ethylenglykolketal der Formel

h) Narwedin-ethylenglykolketal der Formel

i) O- (2-Hydroxyethyl) -galanthamin der Formel

j) Brom-N-demethyl-narwedin-ethylenglykolketal der Formel

k) ^■ Brom-N-benzyl-narwedin-ethylenglykolketal der Formel

1) Brom-N-demethylnarwedin der Formel

Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

Formel (I]

wobei

Ri, R ₂ entweder gleich oder verschieden sind und • Wasserstoff, F, Cl, Br, J, CN, NC, OH, SH, NO ₂ , SO ₃ H, NH ₂ ,

CF ₃ oder

• eine niedere (C ₁ -C ₆ ) gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl- oder (Ar)Alkyl- oxygruppe oder • eine Aminogruppe, die durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene niedere (Ci-C ₆ ) , gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl- oder (Ar)Alkyl- carbonyl- oder (Ar) Alkyloxy-carbonylgruppen substituiert ist oder • eine COOH, COO(Ar) Alkyl, CONH, CON(Ar)Alkyl Gruppe oder

• -(CH ₂ ) _n -Cl, -(CH ₂ ) _n -Br, -(CH ₂ J _n -OH, -(CH ₂ J _n -COOH, -(CH ₂ )„ -CN, -(CH ₂ J _n -NC, darstellen, wobei

• R _r R ₂ auch gemeinsam als -CH=CH-CH=CH-, -0- (CH ₂ J _n -O-, mit n = 1- 3 definiert sein können. R ₃ s ^β R ₁ , insbesondere OH und OCH ₃ , weiters

R ₂ -R ₃ gemeinsam: -O- (CH ₂ J _n -O- bilden können, wobei n = 1 - 3

R ₄ , R ₅ : entweder beide Wasserstoff oder wechselweise jede Kombination von Wasserstoff oder eines (Ar) Alkyl- (Ar) Alkenyl-, (Ar)Alkinyl- mit • S-R ₈ , wobei R ₈ Wasserstoff oder eine niedere (Ci-C ₁₀ ) gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar) Alkylgruppe ist

• SO-R ₈ , SO ₂ R ₈

• OH, O-Schutzgruppe (wie TMS, TBDMS) , • 0-CS-N-R ₈ (Thiourethane) ,

• 0-CO-N-R ₉ , wobei R ₉ die folgenden Bedeutungen hat:

0-CO-R ₈ (Ester, R ₈ siehe oben) , insbesondere auch Ester mit dem Substitutionsmuster von Aminosäuren, wie

• weiters : R ₄ , R ₅ = gemeinsam Hydrazone (=N-NH-R ₁₀ , =N-N(R ₁₀ ,

R ₁₁ ) , Oxime (=N-0-Rn) wobei Ri ₀ Wasserstoff, eine niedere (C ₁ -Cg) gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar) Alkyl- oder (Ar) Alkylcarbonyl -oder (Ar) Alkylcarbonyloxygruppe sowie Sulfonsaure- wie z.B. Tosyl und Mesylgruppe ist und R ₁₁ Wasserstoff, eine niedere (C ₁ -C ₆ ) , gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar) Alkyl- oder (Ar) Alkylcarbonylgruppe sowie Sulfonsaure- wie z.B. Tosyl- und Mesylgruppe ist.

sowie Substituenten vom Typ:

Y ₁ ,Y ₂ = O, S, NH oder N-R ₁₀ (überzählige Valenzen sind jeweils -H) • wobei für den Fall, dass R ₄ ≠ H darstellt R ₅ auch OH bzw. für den Fall dass R ₅ ≠ H darstellt R ₄ auch OH sein kann.

Gi, G ₂ : gemeinsam oder verschieden die Bedeutung haben:

• -C(Ri ₃ , Ri ₄ )-, wobei Ri ₃ , R _J4 Wasserstoff, OH, eine niedere gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl-, Aryl, (Ar) Alkyloxy- oder

Aryloxygruppe oder gemeinsam eine Alkylspirogruppe (C ₃ bis C ₇ - Spiroring) sein können.

• Weiters Gi und G ₂ gemeinsam

mit m = 1 bis 7 darstellt.

G _3: -CH ₂ - oder =CO darstellt. R ₆ eine Gruppe -(G ₄ ) _p - (G ₅ ),- - G ₆ mit p,q = 0 - 1 darstellt, in der

G ₄ folgende Definitionen erfüllt:

• - (CH ₂ ) _r -, -C (R ₁₅ , R ₁₆ ) -(CH ₂ J _r -, mit r = 1-6 und R ₁₅ , R ₁₆ = Wasserstoff, niedere, gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl-, Cycloalkyl-,

Arylgruppe,

-O- , oder -NR ₁₅ -

,also ein ortho,meta, oder para disubst. Aromat

O oder S darstellt,

G ₅ gleich oder verschieden von G ₄ sein kann und für den Fall dass p = 1 ist zusatzlich -S- darstellt, G ₆ folgende Definitionen erfüllt:

Ri7 _/ Riβ _/ Ri9 _f und R ₂ O sind einzeln oder gemeinsam, gleich oder unterschiedlich Wasserstoff,

niedere, gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl-, Cycloalkyl-, oder Arylgruppen, wobei Rn und Ri ₈ bzw. R ₁₉ und R ₂ o gemeinsam eine Cycloalkylgruppe (Ringgroße 3-8) bilden können.

• G ₈ = 0, S, NH, NR _2I , -(CH ₂ J _n -,

• R ₂ i = CHO, COOR ₇ , oder ein unsubstituierter, oder durch eine oder mehrere F, Cl, Br, J, NO ₂ , NH ₂ , OH, Alkyl, Alkyloxy, CN, NC oder CF ₃ , CHO, COOH, COOAlkyl, SO ₃ H, SH, S-Alkyl - Gruppen gleich oder unterschiedlich substituierter (Hetero) Arylrest, (mit Heteroaryl insbesondre 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidinyl) oder

• eine Methylgruppe, welche durch 1-3 unsubstituierte, oder durch ein oder mehrere F, Cl, Br, J, NO ₂ , NH ₂ , Alkyl, Alkyloxy, CN, NC oder CF ₃ Gruppen gleich oder verschieden substituierte Phenylgruppe (n) substituiert ist,

G ₆ kann weiters sein:

• -CHO , COOR ₁₇ , -CONR ₁₇

• eine niedrige, gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl-, (AR) Alkenyl-, (AR) Alkinyl-, Cycloalkyl-, oder Arylgruppe,

• -0-R ₁₇ , -NR ₁₇ R ₁₈ , Phthalimido, -CN, oder -NC.

R ₇ ist gleich R ₆ oder stellt -0 ⁽ ' (N-Oxid) oder ein freies Elektronenpaar (e-Paar) dar, wobei R ₆ und R ₇ auch einen gemeinsamen Ring der Größe 3-8 bilden können, und

[X] nur dann existiert und ein Ion einer pharmakologisch verwendbare anorganischen und organischen Säure darstellt, wenn R ₅ und R ₆ vorhanden sind und somit der Stickstoff eine positive Ladung trägt.

• Z = N, bzw. N ⁺ für den Fall, dass R ₆ und R ₇ gemeinsam vorhanden sind und R ₁ ungleich O ^~ ist.

Weiters Verbindungen der allgemeinen Formel (I), sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

(Formel (II)

wobei die Reste die bei Formel (I) beschriebenen Bedeutungen haben. Diese Formel entsteht formal aus Formel (I), indem die Bindung von Ci zum "Furan" Sauerstoff gebrochen und stattdessen von C ₁ direkt an Z gebildet wird.

Darunter insbesondere Verbindungen vom Typ der allgemeinen Formel :

Im Rahmen der Erfindung in Betracht gezogene Analoga des Galanthamms sind ausgehend von Galanthamin der Formel

solche Verbindungen, worin die Hydroxylgruppe durch eine Methoxy-, Athoxy-, nied. Alkanyloxy- (z.B. Acetyloxy-) Gruppe ersetzt ist, die Methoxygruppe durch Wasserstoff, die Athoxy oder eine nied. Alkanoyloxygruppe (wie z.B. Acetyloxy-) ersetzt ist und die am Stickstoffatom substituierte Methylgruppe durch andere gerad- oder verzweigtkettige niedrige Alkylgruppen, wie äthyl-, Cyclopropylmethyl- oder Cyclobutylmethyl-, Allyl-, nied. Alkylphenyl- oder substituiertes nied. Alkylphenol ersetzt ist, wobei die Substituenten Fluor, Chlor, Brom, nied. Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Amino-, nied. alkyl oder Acylamino mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder unsubstituiertes und halogensubstituiertes Benzoyl, nied. Alkyl sind, in welchen sich die Substituenten am Phenylring befinden, und Verbindungen, worin Wasserstoffatome in der "Ring"-Struktur durch Fluor- oder Chlorgruppen ersetzt wurden, weisen wahrscheinlich ganz oder teilweise diese Eigenschaften auf.

Im Rahmen der Erfindung werden auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

Formel (I)

in Betracht gezogen, wobei

Ri, R ₂ entweder gleich oder verschieden sind und

Wasserstoff, F, Cl, Br, J, CN, NC, OH, SH, NO ₂ , SO ₃ H, NH ₂ , CF ₃ oder

eine niedere (C ₁ -C ₆ ) , gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl- oder (Ar) Alkyloxygruppe oder

eine Aminogruppe, die durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene niedere (C ₁ -C ₆ ), gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl- oder (Ar) Alkylcarbonyl- oder (Ar) Alkyloxy-carbonylgruppen substituiert ist oder

eine COOH, COO (Ar) Alkyl, CONH, CON(Ar)Alkyl Gruppe oder

- (CH ₂ ) _n -Cl, - (CH ₂ J _n -Br, -(CH ₂ J _n -OH, - (CH ₂ ) _n -COOH, - (CH ₂ ) „-CN, - (CH ₂ ) _n - NC, darstellen, wobei

Ri-R ₂ auch gemeinsam als -CH=CH-CH=CH-, -0- (CH ₂ ) _n -0-, mit n=l-3 definiert sein können.

R ₃ =R ₁ , insbesondere OH und OCH ₃ , weiters

R ₂ -R ₃ gemeinsam: -0- (CH ₂ ) _n -0- bilden können, wobei n=l-3

R ₄ , R ₅ : entweder beide Wasserstoff oder wechselweise jede Kombination von Wasserstoff oder eines (Ar)Alkyl-, (Ar)Alkenyl- (Ar)Alkinyl- mit

S-R ₈ , wobei R ₈ Wasserstoff oder eine niedere (C ₁ -C ₁₀ ) , gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl- gruppe ist

SO-R ₈ , SO ₂ R ₈

OH,O-Schutzgruppe (wie TMS, TBDMS),

0-CS-N-R ₈ (Thiourethane) ,

0-CO-N-R ₉ , wobei R ₉ die folgenden Bedeutungen hat:

V CH,

0-CO-R ₈ (Ester, R ₈ siehe oben) , insbesondere auch Ester mit dem Substitutionsmuster von Aminosäuren, wie

weiters: R ₄ , R ₅ =gemeinsam Hydrazone (=N-NH-R ₁₀ , =N-

N (Rio _/ Rn) i Oxime (=N-0-Rn) wobei R ₁₀ Wasserstoff, eine niedere (C ₁ - C ₆ ) , gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl- oder (Ar) Alkylcarbonyl- oder (Ar) Alkylcarbonyloxygruppe sowie Sulfonsaure- wie z.B. Tosyl und Mesylgruppe ist und Ri ₁ Wasserstoff, eine niedere (Ci-C ₆ ) , gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl- oder (Ar) Alkylcarbonylgruppe sowie Sulfonsaure- wie z.B. Tosyl- und Mesylgruppe ist.

sowie Substituenten vom Typ:

Yi, Y ₂ = O, S, NH oder

N-Ri ₀ (überzählige Valenzen sind jeweils -H)

wobei für den Fall, dass R ₄ =, / H darstellt R ₅ auch OH bzw. für den Fall dass R ₅ =, / H darstellt R ₄ auch OH sein kann.

G ₁ , G ₂ : gemeinsam oder verschieden die Bedeutung haben:

-C (R ₁₃ , Ri ₄ ) -, wobei R ₁₃₇ R ₁₄ Wasserstoff, OH, eine niedere, gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl-, Aryl, (Ar) Alkyloxy- oder Aryloxygruppe oder gemeinsam eine Alkyl- spirogruppe (C ₃ bis C ₇ -Spiroring) sein können.

Weiters G ₁ und G ₂ gemeinsam

mit m = 1 bis 7 darstellt.

G ₃ : -CH ₂ - oder =CO darstellt.

R ₆ eine Gruppe -(G ₄ ) _p - (G ₅ ) _q - G ₆ mit p, q = 0-1 darstellt, in der

G ₄ folgende Definition erfüllt:

-(CH ₂ J _r -, -C (R ₁₅ , Ri ₆ )- (CH ₂ ) _r -, mit r=l-6 und R ₁₅ , R ₁₆ Wasserstoff, niedere, gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl-, Cycloalkyl-, Arylgruppe,

-0-, oder -NR ₁₅ -

,also ein ortho,meta, oder para disubst. Aromat

O oder S darstellt,

G ₅ gleich oder verschieden von G ₄ sein kann und für den Fall dass p=l ist zusätzlich -S- darstellt,

G ₆ folgende Definition erfüllt:

mit

R ₁₇ , R ₁₈ , Ri ₉ , und R ₂₀ sind einzeln oder gemeinsam, gleich oder unterschiedlich Wasserstoff, niedere, gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl-, Cycloalkyl-, oder

Arylgruppen, wobei R ₁₇ und Ri ₈ bzw. R ₁₉ und R ₂ o gemeinsam eine Cycloalkylgruppe (Ringgröße 3-8) bilden können.

G ₈ = O, S, NH, NR ₂₁ , -(CHz) _n -/

R ₂₁ = CHO, COORi ₇ , oder ein unsubstituierter, oder durch eine oder mehrere F, Cl, Br, J, NO ₂ , NH ₂ , OH, Alkyl, Alkyloxy, CN, NC oder CF ₃ , CHO, COOH, COOAlkyl, SO ₃ H, SH, S-Alkyl-Gruppen gleich oder unterschiedlich substituierter (Hetero) Arylrest, (mit

Heteroaryl insbesondere 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidinyl) oder

eine Methylgruppe, welche durch 1-3 unsubstituierte, oder durch ein oder mehrere F, Cl, Br, J, NO ₂ , NH ₂ , Alkyl, Alkyloxy, CN, NC oder CF ₃ Gruppen gleich oder verschieden substituierte Phenylgruppe (n) substituiert ist,

G _fi kann weiters sein:

W

VX / ^■

(CH ₂ )I R ₁ ,

-CHO , COORJ ₇ , -CONR ₁₇

eine niedrige, gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl-, (AR) -Alkenyl-, (AR) Alkmyl-, Cycloalkyl-,

oder Arylgruppe,

-0-Ri ₇ , -NR ₁₇ R ₁₈ , Phthalimido, -CN, oder -NC.

R ₇ ist gleich R ₆ oder stellt -O ^(~ ' (N-Oxid) oder ein freies Elektronenpaar (e-Paar) dar, wobei R ₆ und R ₇ auch einen gemeinsamen Ring der Große 3-8 bilden können, und

[X] nur dann existiert und ein Ion einer pharmakologisch verwendbaren anorganischen und organischen Saure darstellt, wenn R ₅ und R ₆ vorhanden sind und somit der Stickstoff eine positive Ladung tragt.

Z = N, bzw. N ⁺ für den Fall, dass R ₆ und R ₇ gemeinsam vorhanden sind und R ₇ ungleich O ^~ ist.

Die erfindungsgemaßen neuen Derivate und Analoga von Galanthamin erhohen die Muskelkraft und die Ausdauer von Alzheimer-Patienten .

Die erfindungsgemaßen, neuen Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel I

worin die Substituenten die nachstehend erläuterten Bedeutungen haben : R ₁ und R ₂ sind gleich oder verschieden und bedeuten: a) Wasserstoff, F, Cl, Br, J, CN, NC, OH, SH, NO ₂ , SO ₃ H, PO ₃ H, NH ₂ , CF ₃ , OSO ₂ (CH ₂ J _n CF ₃ , worin n gleich 0, 1 oder 2 ist), 0S0 ₂ -Aryl, -Vinyl- oder -Ethinyl;

b) eine niedrige (C ₁ -C ₆ ) , gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl-, (Ar) Alkoxygruppe, Cycloalkyl- oder Cycloakyloxygruppe; c) eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei gleiche oder unterschiedliche niedrige (Ci-C ₆ ) , gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl- oder (Ar) Alkylcarbonyl- oder (Ar) Alkoxycarbonylgruppen substituiert ist oder eine Aminogruppe in welcher eine cyclische Substitution in Form eines allenfalls substituierten Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin-, Piperazin-, Homopiperazinrestes aufweist d) eine COOH, COO (Ar) Alkyl, CO-amino, mit der Definition der Aminogruppe wie im letzten Absatz unter c) , oder eine CHOH(Ar)Alkylgruppe; e) eine -(CH ₂ J _n X (worin X = Br, Cl, F oder J), - (CH ₂ ) _n 0H, - (CH ₂ ) _n CHO, - (CH ₂ ) _n COOH, - (CH ₂ ) _n CN, -(CH ₂ J _n NC, - (CH ₂ ) „COAlkyl, - (CH ₂ ) _n COAryl-Gruppe, worin n 1-4 bedeutet; f) eine - (CH ₂ ) _n Vinyl, (CH ₂ ) _n Ethinylgruppe, oder (CH ₂ ) „Cycloalkylgruppe worin n 0, 1 oder 2 und cycloalkyl einen aliphatischen Ring der Ringgröße von 3-7 beschreibt g) eine C ₃ -C ₆ substituierte Alkenylgruppe (gegebenenfalls substituiert mit H, F, Br, Cl, CN, CO ₂ Alkyl, COAlkyl, COAryl) ; h) eine C ₃ -C ₆ substituierte Alkinylgruppe (gegebenenfalls substituiert mit H, F, Br, Cl, CN, CO ₂ Alkyl, COAlkyl, COAryl); oder i) R ₁ und R ₂ bedeuten gemeinsam -CH=CH-CH=CH-, -O (CH ₂ ) _n 0- (n

=1 bis 3), -CH=CH-Al oder -CH2-CH2-A1- wobei für Al NH, 0 oder S stehen kann;

R ₃ dieselbe Bedeutung hat wie R ₁ , insbesondere OH und OCH ₃ und weiters

R ₂ und R ₃ gemeinsam -A ₂ (CH ₂ ) _n A ₂ -bedeuten, worin n 1 bis 3 ist und A ₂ zwei gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt von NH, 0 oder S bedeutet;

R ₄ und R ₅ sind entweder a) beide Wasserstoff, oder b) eine Kombination von Wasserstoff oder einer (Ar) Alkyl-, (Ar ) Alkenyl-, oder (Ar) Alkinylgruppe mit i) OR ₆ , worin R ₆ Wasserstoff, eine niedrige (C ₁ -C ₁₀ , gegebenenfalls verzweigte oder substituierte) Alkylgruppe oder Cycloalkylgruppe, eine C ₃ -C ₁₀ substituierte Silylgruppe

(beispielsweise Triethylsilyl, Trimethylsilyl, t-Butyldi- methylsilyl oder Dimethylphenylsilyl ) , eine C ₂ -Ci ₀ α- Alkoxyalkyl-Gruppe, beispielsweise Tetrahydropyranyl, Tetra- hydrofuranyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, (2-Methoxypropyl) , Ethoxyethyl, Phenoxymethyl oder (1-Phenoxyethyl) ; ii) 0-CS-NHR ₆ (Thiourethane) , worin R ₆ die oben genannte Bedeutung hat iii) 0-CO-NHR ₇ mit der nachstehenden Bedeutung:

iv) 0-CO-HR ₆ , worin R ₆ die oben genannte Bedeutung hat, insbesondere Ester mit dem Substitutionsmuster von Aminosäuren (beide Enantiomeren) , wie

v) NR ₇ R ₇ , worin die beiden Substituenten R ₇ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine niedrige (Ci-C ₄ ), gegebenenfalls verzweigte oder cyclische Alkylgruppe bedeuten oder die beiden Substituenten R ₇ sind gemeinsam -(CH ₂ J _n -; worin n 3 bis 5 ist; vi) NH-COR ₆ (Amid) , worin R ₆ die oben genannte Bedeutung hat; vii) S-R ₆ , worin R ₆ Wasserstoff oder eine niedrige (Ci-

Cio) _/ gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar) Alkylgruppe ist, und worin R ₆ die oben genannte Bedeutung hat; viii) SO _n R ₈ , worin n 0, 1 oder 2 ist, worin R ₈ eine (C ₁ - Cio) , gegebenenfalls verzweigte oder cyclische, gegebenenfalls substituierte (Ar) Alkylgruppe ist.

Wenn R ₄ Wasserstoff ist, kann R ₅ OH, CN, CO ₂ -Alkyl, CONR _a R _b , worin R _a Wasserstoff, eine niedrige (Ci - C ₆ ) , gegebenenfalls verzweigte, cyclische, allenfalls substituierte Alkylgruppe und

R _b Wasserstoff, eine niedrige (Ci - C ₆ ) , gegebenenfalls verzweigte,

oder substituierte Alkylgruppe ist, oder R _a +R _b sind gemeinsam - (CH ₂ ) _n -, worin n 2 bis 6 bedeutet, oder - (CH ₂ ) _n E (CH ₂ ) _n -, worin E gleich NH, N-Alkyl, O, oder S und n 0 bis 5 ist, Aryl (Phenyl oder Naphthyl), 6-π Heterozyklus, (wie beispielsweise Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und substituierte Varianten derselben), oder Imidazolinyl, Thiazolinyl oder Oxazolinyl sein.

Für den Fall, dass R ₅ nicht Wasserstoff ist, kann R ₄ auch OH sein.

R ₄ und R ₅ können gemeinsam Carbonyl (=0) , Hydrazon (=N-NH-Rg, =N-NR ₉ Rio oder Oxim (=N-ORi ₀ ) sein, worin R ₉ Wasserstoff, eine niedrige (Ci-C ₆ ) , gegebenenfalls verzweigte oder cyclische, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl- oder (Ar) Alkylcarbonyl- (Ar) Alkylcarbonyloxygruppe oder eine Sulfonsauregruppe, wie Tosyl oder Mesyl ist, und R ₁₀ Wasserstoff, eine niedrige (C ₁ -C ₆ ) , gegebenenfalls verzweigte oder cyclische, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl- oder (Ar) Alkylcarbonylgruppe, eine Sulfonsauregruppe, wie eine Tosyl- oder Mesylgruppe ist. R ₄ und R ₅ können gemeinsam Substituenten der Art

sein, worin Y ₁ , Y ₂ gleich oder verschieden sind und 0, S, NH oder N-R ₉ (freie Valenzen sind in jedem Fall Wasserstoff) bedeuten, oder für den Fall, dass Y ₁ NH und Y ₂ N-R ₉ ist, können R ₄ und R ₅ durch -(CH ₂ J _n - (n = 2, 3 oder 4) verbunden sein. G ₁ : - (CH ₂ ) _x -, worin x 1 oder 2 ist; G ₂ j_ - (CH ₂ ) _y -, worin y 0 bis 2 ist; G _3j _ - (CH ₂ ) _z -, worin z 0 bis 3 ist, Carbonyl oder Thiocarbonyl ist, mit der Maßgabe, dass x+y+z gemeinsam wenigstens 2 und höchstens 4 sind oder worin G ₃ -CH(OH)- oder -C(OH)= bedeutet.

G ₁ und G ₂ können gemeinsam oder getrennt auch bedeuten: -C(R ₁₁ R ₁₂ )-, worin R ₁₁ und R ₁₂ Wasserstoff, OH, eine niedrige, gegebenenfalls verzweigte oder cyclische, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl-, Aryl-, (Ar) Alkyloxy- oder Aryloxygruppe oder gemeinsam eine Alkylspirogruppe (C ₃ -C ₇ -Spirormg)

oder Gi und G ₂ bedeuten gemeinsam

worin m 1 bis 7 ist.

W kann die folgenden Bedeutungen haben: a) CR ₁₃ Ri ₄ , worin R ₁₃ Wasserstoff und R ₁₄ die Reste -(CH ₂ J _n NR ₇ R ₇ oder -CO-NR ₇ R ₇ oder -COOR ₇ bedeuten, wobei n die Werte 0 bis 2 annehmen kann und R ₇ wie oben definiert ist, oder R ₇ R ₇ durch - (CH ₂ ) _n - (worin n 3 bis 5 ist) einen Ring bilden, wobei die Substituenten R ₁₃ und R ₁₄ vertauscht sein können. b) N-Phenyl (wobei der Phenylrest gegebenenfalls mit Fluor, Brom, Chlor, (C ₁ -C ₄ )Alkyl, CO ₂ Alkyl, CN, CONH ₂ , oder Alkoxy substituiert ist) , oder N-Thien-2 oder 3-yl, oder N-Fur-2 oder 3- yl oder einen N-I, 3, 5-Triazinyl bedeutet, wobei der Triazinrest weiter mit Cl, OR ₆ oder NR ₇ R ₇ substituiert sein kann, und R ₆ bzw. R ₇ die oben angeführte Bedeutung haben; c) einen der nachstehend wiedergegebenen Substituenten

worin J keine Bindung oder - (CH ₂ ) _n -, mit n = 0 bis 3, Carbonyl, Thiocarbonyl, O, S, -SO- oder SO ₂ bedeutet, R ₆ die oben abgegebene

Bedeutung hat, und weiters Q als - (CH2) n-M*- (CH2)m- definiert ist, wobei n = 0 bis 4 und m = 0 bis 4 und M* Alkinyl, Alkenyl, disubstituiertes Phenyl, disubstituiertes Thiophen, disubstituiertes Furan, disubstituiertes Pyrazin, disubstituiertes Pydidazin, einen Pepdidspacer L oder einen heterocyclischen Spacer

HS darstellt, wobei diese Definition des Spacers weiters durch folgende Formelbilder

Z = CH oder N

definiert ist, in denen R ₁₅ die Seitenkette von D-, L-, D, L- Aminosauren oder unnaturlichen Aminosäuren bedeutet, und für den Fall von n>l R ₁₅ in den einzelnen Resten jeweils eine gleiche oder verschiedene Seitenkette Seitenkette von D-, L-, D, L-Aminosauren oder unnaturlichen Aminosäuren bedeutet, wobei diese Formeln so zu verstehen sind, dass das Atom N neben Q jeweils mit G2 und G3 der Formel I verbunden ist;

d) W kann über den Spacer Q auch mit einem tricyclischen Substituenten (Tr) verbunden sein, wobei die tricyclischen Substituenten durch folgende Formelbilder definiert werden,

und diese Formeln so zu verstehen sind, dass das Atom N neben Q jeweils mit G2 und G3 der Formel I verbunden ist und Q und Z die unter c) angegebene Bedeutung haben.

Die trizyklischen Substituenten (Tr) bedeuten ein tricyclisches Ringsystem, mit wenigstens einem heterocyclischen Ring als Ringbestandteil und eine Bindungsstelle an einem Kohlenstoffatom eines anellierten Benzolringes desselben, wobei Tr gegebenenfalls wenigstens einfach substituiert ist, worin der Ring A ein gegebenenfalls substituierter Benzolring und einer der Ringe B und C ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Ring ist und der andere ein substituierter 4-14-gliedriger, vorzugsweise 5-7-gliedriger Ring ist, der ein oder mehrere Heteroatome im Ring enthalten kann. Der Benzolring ist gegebenenfalls wenigstens einmal weiter substituiert, wobei diese Substituenten Halogene, wie Fluor und Chlor, Halogeno-Ci-C ₃ - Alkylgruppen, wie Trifluormethyl, Ci-C ₃ ~Alkylgruppen, wie Methyl, Ci-C ₃ -Alkoxygruppen, wie Methoxy, und die Hydroxygruppe sein können, wobei Halogene, wie Fluor bevorzugt sind.

Der gegebenenfalls substituierte heterocyclische Ring B oder C ist beispielsweise ein 4 bis 14-gliedriger Ring, vorzugsweise ein 5 bis 7-gliedriger Ring. Das wenigstens eine Heteroatom des heterocyclischen Ringes (1 bis 3 Heteroatome sind möglich) kann

Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, sein. Insbesondere sind die Ringe B oder C Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Imidazol, Furan, Thiophen, Pyrrolidin, Piperidin, Hexamethylenimin, Tetrahydrofuran, Piperazin, Morpholin und Thiomorpholin, wobei 5 bis 7-gliedrige nichtaromatische Ringe, die ein oder zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome haben können, bevorzugt sind.

Der Ring B oder C kann auch ein nichtaromatischer, heterocyclischer Ring enthaltend 1-3 Heteroatome, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und nichtaromatische heterocyclische Ringe mit einem Stickstoffatom und einem weiteren Heteroatom, das Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ist, sein.

"5 bis 8-gliedrige Ringe B oder C" sind 5 bis 8-gliedrige heterocyclische oder alicyclische Ringe, oder Kohlenstoffringe, die wenigstens einfach substituiert sind. Diese 5 bis 8-gliedrigen Kohlenstoff-Ringe können sein ein Benzolring oder ein gesättigter oder ungesättigter Ring, beispielsweise Benzol, Cyclopentan, Cyclopenten, Cyclohexan, Cyclohexen, Cyclohexadien, Cycloheptan, Cyclohepten und Cycloheptadien.

Wenn die Ringe B oder C wenigstens ein Heteroatom enthalten, (z.B. 1-3 Heteroatome, wie Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel usw.), d.h., wenn der Ring B oder C ein heterocyclischer Ring ist, kann er aromatisch sein oder nicht. Solche aromatischen, heterocyclischen Ringe sind beispielsweise Pyridin, Furan, Thiophen. Bevorzugte nichtaromatische, heterocyclische Ringe sind die oben angegebenen Beispiele für die Ringe B oder C.

Demnach kann der tricyclische Substituent Tr ein kondensierter Benzolring der allgemeinen Formel

sein. Beispiele hiefur sind

Carbazol,

1 , 2, 3, 4-4a, 9a-Hexahydrocarbazol, 9, 10-Dihydroacridin,

1,2,3, 4-Tetrahydroacridin,

10, ll-Dihydro-5H-dibenz [b, f] azepin,

5, 6, 11, 12-Tetrahydrodibenz [b, g] azocin,

6, ll-Dihydro-5H-dibenz [b, e, ] azepin,

6, 7-Dihydro-5H-dibenz [c, e] azepin,

5,6,11, 12-Tetrahydrodibenz [b, f] azocin,

Dibenzofuran, 9H-Xanthen,

1-O-ll-Dihydrobenz [b, f] oxepin,

6, 11-Dihydrobenz [b, e] oxepin,

6, 7-Dihydro-5H-dibenz [b, g] oxacin,

Dibenzothiophen, 9H-Thioxanthen,

10, 11-Dihydrodibenzo [b, f] thiepin,

6, 11-Dihydrodibenzo [b, e] thiepin,

6, 7-Dihydro-5H-dibenzo [b, g] thiocin,

10H-Phenothiazin, 10H-Phenoxazin,

5, 10-Dihydrophenazin,

10, ll-Dibenzo[b, f]-[l, 4]thiazepin,

2,3,5,6,11, lla-Hexahydro-lH-pyrrolo [2, 1-b] [3] benzazepin,

1-0, ll-Dihydro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin, 5, 11-Dihydrodibenz [b, e] [1, 4] oxazepin,

5, 11-Dihydrodibenzo [b, f] [1,4] thiazepin,

10, ll-Dihydro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin,

1, 2, 3, 3a, 8, 8a-Hexahydropyrrolo [2, 3b] indol .

Der tricyclische Substituent Tr kann ein kondensierter Benzolring der allgemeinen Formel

sein und beispielsweise bedeuten:

1H,3H-Naphth[l, 8-cd] [l,2]oxazin,

Naphth [1, 8-de] -1, 3-oxazin,

Naphth [1, 8-de] -1,2, -oxazin,

1, 2, 2a, 3, 4, 5-Hexahydrobenz [cd] indol, 2, 3, 3a, 4, 5, 6-Hexahydro-lH-benzo [de] chinolin,

4H-Pyrrolo [3,2, 1-ij] chinolin,

1,2,5, 6-Tetrahydro-4H-pyrrolo [3,2, 1-ij ] chinolin,

5, 6-Dihydro-4H-pyrrolo [3,2, l-ij]chinolin, IH, 5H-Benzo [ij ] chinolizin,

2,3,6, 7-Tetrahydro-lH, 5H-benzo [ij ] chinolizin, Azepino [3,2, 1-hi] indol, 1,2,4,5,6, 7-Hexahydroazepino [3,2, 1-hi] indol, 1H-Pyrido[3,2, 1-jk] [l]benzazepin,

5,6,7, 8-Tetrahydro-lH-pyrido [3, 2, 1-jk] [1] benzazepin, 1,2,5,6,7, 8-Hexahydro-5H-pyrido [3, 2, 1-jk] [1] benzazepin, 2, 3-Dihydro-lH-benz [de] isochinolin, 1,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7-Octahydronaphth [1, 8-bc]azepin,

2,3,5,6,7, 8-hexahydro-lH-pyrido [3, 2, 1-jk] [1] benzazepin.

Der tricyclische Substituent Tr kann ein kondensierter Benzolring der allgemeinen Formel

sein. Beispiele für diese Verbindungen sind :

1,2,3,5,6, 7-Hexahydrobenzo[l,2-b:4, 5b' ]dipyrrol, 1,2,3,5,6, 7-Hexahydrocyclopent [f] indol, 1,2,3,6,7, 8-Hexahydrocyclopentan [e] indol oder 2,3,4,7, 8-Hexahydro-lH-cyclopenta [f] chinolin.

Der tricyclische Substituent Tr kann ein kondensierter Benzolring der allgemeinen Formel

sein. Beispiele hiefür sind:

1,2,3,6,7, 8-Hexahydrocyclopent [e] indol oder 2,3,4,7,8, 9-Hexahydro-lH-cyclopenta [f] chinolin.

Weitere Beispiele für den tricyclischen Substituenten Tr sind kondensierte Benzolringe der folgenden Formeln wobei die Bindungsstelle zu Q den Platz eines beliebigen Wasserstoffatoms einnehmen kann:

Weiters kann Tr ein cyclischer oder bicyclischer Kohlenwasserstoff sein der durch folgende Formel bezeichnet wird:

Jeder Substituent Tr kann weiters durch einen oder mehrere Substituenten R ₁ substituiert sein, wobei die Definition des Substituenten R ₁ dieselbe wie bei Formel I ist.

e) W kann weiters -NH-, -S-, -SO- oder -SO ₂ - bedeuten.

Im Rahmen der Erfindung sind weiters in Betracht gezogen Verbindungen der allgemeinen Formel II

worin D für NH, N-Alkyl, N-Acyl, Sauerstoff oder Schwefel steht und worin die Substituenten R ₁ bis R ₅ , G ₁ bis G ₃ sowie W die oben bei der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können.

Im Rahmen der Erfindung sind weiters in Betracht gezogen Verbindungen der allgemeinen Formel III

worin X-R^ ein Substituent ist, in dem X Sauerstoff oder Schwefel und R ₁₆ Wasserstoff oder eine niedrige (C ₁ -C ₁₀ ) , gegebenenfalls verzweigte oder cyclische, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl- Gruppe ist, und worin die Substituenten R ₁ bis R ₅ , G ₁ bis G ₃ sowie W die oben bei der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können.

Im Rahmen der Erfindung sind weiters in Betracht gezogen Verbindungen der allgemeinen Formel IV

worin W CH oder N darstellt und Ri ₈ und Ri ₉ Wasserstoff, Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl bedeutet und in der die die Substituenten Ri ₈ und Ri ₉ tragenden C-Atome miteinander über eine Einfach- oder eine Doppelbindung verknüpft sind und in der die Substituenten R ₁ bis R ₅ sowie Gi und G ₃ die bei der allgemeinen Formel I oben angegebenen Bedeutungen haben. Bevorzugt ist es, wenn in der Verbindung der allgemeinen Formel IV der Substituent W Stickstoff ist und/oder der Substituent Gi - (CH ₂ ) _x , worin x gleich 1 oder 2 ist und G ₂ - (CH ₂ ) _y -, worin y gleich 0 bis 2 ist, mit der Maßgabe, dass x + y gemeinsam wenigstens 2 und höchstens 4 bedeuten. Unter diesen Verbindungen sind insbesondere die nachstehend genannten Verbindungen in Betracht gezogen:

In der nachstehenden übersicht bedeutet „AchE" :Acetylcholinesterase, „BchE" : Butyrylcholinesterase, „hr" : human rekombinant, „mE": Vorinkubation des Enzyms mit Hemmstoff und „IC50": Konzentration, bei der eine 50%ige Hemmung eintritt.

IC50 IC50

Substanz Labor-

Struktur (AChE, (BChE, -Code Code m£, hr) mE, hr)

SPH-1 184 0,2 0,6 LCz 225/1

IC50 IC50

Substanz Labor-

Struktur (AChE, (BChE, -Code Code m£, hr) m£, hr)

SPH-1191 0,35 4,4 LCz 205

SPH-1 163 200 0,47 MH 7-1-1

SPH- 1200 200 17 MH 30-1

IC50 IC50

Substanz Labor-

Struktur (AChE, (BChE, -Code Code mE, hr) mE, hr)

SPH- 1202 200 5,2 MH-28-1

SPH- 1205 70 2,4 MH 33

IC50 IC50

Substanz Labor-

Struktur (AChE, (BChE, -Code Code mE, hr) mE, hr)

IC50 IC50

Substanz Labor-

Struktur (AChE, (BChE, -Code Code mE, hr) m£, hr)

SPH-1216 90 200 CB 35

IC50 IC50

Substanz Labor-

Struktur (AChE, (BChE, -Code Code mE, hr) niE, hr)

SPH- 1221 4,8 200 CB 45

IC50 IC50

Substanz Labor-

Struktur (AChE, (BChE, -Code Code mE, hr) niE, hr)

SPH-1230 CB 53

IC50 IC50

Substanz Labor-

Struktur (AChE, (BChE, -Code Code mE, hr) mE, hr)

SPH-1235 3,4 11 CB 42

IC50 IC50

Substanz Labor-

Struktur (AChE, (BChE, -Code Code mE, hr) mE, hr)

SPH- 1244 ⁷ ' ^{6 36 CB 57}

IC50 IC50

Substanz Labor-

Struktur (AChE, (BChE, -Code Code niE, hr) mE, hr)

SPH- 1249 45 26 MR 13

IC50 IC50

Substanz Labor-

Struktur (AChE, (BChE, -Code Code mE, hr) m£, hr)

OH

SPH-1253 60 5,4 MH-75

IC50 IC50

Substanz Labor-

Struktur (AChE, (BChE, -Code Code mE, hr) mE, hr)

SPH-1262 54,5 36 MR 14

IC50 IC50

Substanz Labor-

Struktur (AChE, (BChE, -Code Code mE, hr) mE, hr)

SPH- 1268 44 200 CB 78

IC50 IC50

Substanz Labor-

Struktur (AChE, (BChE, -Code Code niE, hr) mE, hr)

IC50 IC50

Substanz Labor-

Struktur (AChE, (BChE, -Code Code mE, hr) mE, hr)

IC50 IC50

Substanz Labor-

Struktur (AChE, (BChE, -Code Code mE, hr) mE, hr)

IC50 IC50

Substanz Labor-

Struktur (AChE, (BChE, -Code Code mE, hr) mE, hr)

IC50 IC50

Substanz Labor-

Struktur (AChE, (BChE, -Code Code mE, hr) mE, hr)

200 200 MT 176

IC50 IC50

Substanz Labor-

Struktur (AChE, (BChE, -Code Code mE, hr) mE, hr)

IC50 IC50

Substanz Labor-

Struktur (AChE, (BChE, -Code Code m£, hr) mE, hr)

SPH-1326 8,4 2,6 CB 171

IC50 IC50

Substanz Labor-

Struktur (AChE, (BChE, -Code Code mE, hr) mE, hr)

SPH-1331 50 200 MH 142

IC50 IC50

Substanz Labor-

Struktur (AChE, (BChE, -Code Code mE, hr) mE, hr)

SPH-1339 0,3 1,5 HM 264-1

IC50 IC50

Substanz Labor-

Struktur (AChE, (BChE, -Code Code inE, hr) m£, hr)

IC50 IC50

Substanz Labor-

Struktur (AChE, (BChE, -Code Code mE, hr) m£, hr)

SPH-1372 0,022 UJ- 1682-2

SPH-1373 0,043 UJ-1685

IC50 IC50

Substanz Labor-

Struktur (AChE, (BChE, -Code Code mE, hr) mE, hr)

0,024 BK-34-2

IC50 IC50

Substanz Labor-

Struktur (AChE, (BChE, -Code Code mE, hr) m£, hr)

IC50 IC50

Substanz Labor-

Struktur (AChE, (BChE, -Code Code mE, hr) mE, hr)

IC50 IC50

Substanz Labor-

Struktur (AChE, (BChE, -Code Code mE, hr) mE, hr)

IC50 IC50

Substanz Labor-

Struktur (AChE, (BChE, -Code Code niE, hr) niE, hr)

SPH-1536 CK-32

IC50 IC50

Substanz Labor-

Struktur (AChE, (BChE, -Code Code m£, hr) mE, hr)

SPH- 1540 CK-41

IC50 IC50

Substanz Labor-

Struktur (AChE, (BChE, -Code Code mE, hr) mE, hr)

IC50 AChEIC50 BChE

SPH-Nummer Struktur μM μM

Im Rahmen der Erfindung ist unter anderem besonders in Betracht gezogen die Verbindung ( 6R) -3-Methoxy-5, 6, 9, 10, 11, 12- hexahydro-4a [Hl] benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2] benzazepin-6-ol (Norgalan- thamin) und zwar racemisches Norgalanthamin, (-) Norgalanthamin und (+) Norgalanthamin . Sowohl racemisches Norgalanthamin als auch seine (+)- und (-) -Isomeren können in Arzneimitteln zur Behandlung der eingangs unter a) bis m) genannten Krankheiten als Wirkstoff

für sich oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden .

Im Rahmen der Erfindung sind auch in Betracht gezogen Galanthaminderivate mit der allgemeinen Formel Ia

Ia

oder deren Salze verwendet, worin

• Rl gleich H, verzweigtes oder geradkettiges (C1-C6) alkyl, Br, NO2, NR5R6 ist,

• Rs und R ₆ gleich oder verschieden sind und H, verzweigtes oder geradkettiges (Ci-C ₆ ) alkyl bedeuten,

und worin

• R ₂ gleich OH, verzweigtes oder geradkettiges (Ci-C ₆ ) alkyl, methoxy, phenyloxy ist oder folgende Gruppe

bedeutet, wobei Pol ein Polymer, vorzugsweise eines gemäß WO-Al-01/174820 ist, und worin

• R ₃ und R ₄ entweder gleichzeitig oder wechselweise H, D, CN, geradkettiges oder verzweigtes (C ₁ -C ₆ ) alkyl oder gemeinsam eine Carbonylgruppe bedeuten,

worin weiters

• Y ₁ und Y ₂ wechselweise H oder eine Gruppe ausgewählt aus

sind, wobei n einen Wert von 0 , 1 bis 15 darstellt , und Pol die oben angegebene Bedeutung hat, und wobei weiters

• Y ₁ und Y ₂ gemeinsam eine Carbonylgruppe (=0) , =NH, =N-OR _{7 ,} darstellen, wobei R ₇ gleich H, Tosyl oder verzweigtes oder geradkettiges (Ci-C ₆ ) alkyl ist,

• oder Yi und Y ₂ gemeinsam eine Gruppe ausgewählt aus:

bilden, wobei R ₈ und R ₉ gleich oder verschieden sind und H, verzweigtes oder geradkettiges (Ci-C ₆ ) alkyl, - (CH ₂ ) ₂ - OH, CHO, CONH ₂ , tBOC (terc. Butoxycarbonyl) , oder COCOOH bedeuten, R _i0 gleich H oder CH ₃ ist, und wobei für Yi gleich -O-(CH2) ₂ -OH Y ₂ gleich OH ist,

und worin

• Zi gleich H, verzweigte oder geradkettiges (Ci-C ₆ ) alkyl, (C ₂ -C ₇ ) alkenyl (C ₂ -C ₇ ) alkinyl, trifluoracetyl, formyl, phenyl

oder eine Gruppe ausgewählt aus:

bedeutet, wobei Rn gleich H, geradkettiges (C ₁ -C ₆ ) alkyl, verzweigtes (Ci-C ₆ ) alkyl oder (C ₂ -C ₇ ) alkenyl ist, R ₁₂ und R ₁₃ gleich oder verschieden sind und H, geradkettiges oder verzweigtes

(C ₁ -C ₆ ) alkyl, phenyl, chlorphenyl, (trifluormethyl ) -phenyl oder 1-naphtyl bedeuten, wobei R ₁₄ gleich H, F, CH ₃ , NO ₂ , Cl, Br, J, CF ₃ ist, n die oben angegebene Bedeutung hat, m gleich 0 oder 1 ist, und W die Bedeutung H oder 0 hat,

und worin weiters

• Z ₁ und R ₃ einen gemeinsamen Ring

einfach oder Doppelbindung

bilden, wobei R ₁₅ und R ₁₆ wechselweise H, COOCH ₃ , COOCH ₂ CH ₃ , CN, COCH ₃ bedeuten.

Vorteilhafterweise werden auch Galanthaminderivate mit der allgemeinen Formel Ib

Ib

verwendet, worin

• Y ₃ und Y ₄ wechselweise H und OH bedeuten,

• X gleich Cl, Br oder I ist,

Z ₂ gleich Sauerstoff (N-Oxyd und kein Gegenion) , verzweigtes oder geradkettiges (C ₁ -C ₆ ) alkyl, oder (C ₂ - C ₇ ) alkenyl oder (C ₂ -C ₇ ) alkinyl oder eine Gruppe ausgewählt aus:

bildet, wobei n, R ₁₂ , R ₁₃ und R ₁₄ die Bedeutung gemäß Anspruch 3 haben.

Ebenso werden vorteilhafter Weise Galanthaminderivate mit der allgemeinen Formel Ic

Ic

verwendet, worin

• Y ₃ und Y ₄ die vorgenannten Bedeutungen hat, und

• Z ₃ gleich Sauerstoff (N-Oxyd und kein Gegenion) oder eine Methylgruppe ist.

Erfindungsgemaß verwendete Galanthaminderivate sind weiters Verbindungen mit der allgemeinen Formel Id

Id

oder deren Sal ze , worin

Y ₅ und Y ₆ wechselweise H oder OH bedeuten oder gemeinsam eine Ketogruppe bilden, und

Rπ _r Riβf ^R i9 wechselweise für je zwei Substituenten H bedeuten, wobei der dritte Substituent gleich NH ₂ oder CONH ₂ ist.

Weiters werden erfindungsgemäß in vorteilhafter Weise Galanthaminderivate mit der allgemeinen Formel Ie

Ie

oder deren Salze verwendet, worin Z ₄ ein geradkettiges oder verzweigtes (C ₁ -C ₆ ) alkyl oder 4-brombenzyl ist.

Erfindungsgemäß in Betracht gezogen ^■ sind auch Galanthaminderivate der allgemeinen Formel If

oder deren Salzen, worin Y ₅ und Y ₆ die vorgenannten Bedeutungen haben undR ₂ o gleich H oder Br ist.

Besonders in Betracht gezogen ist erfindungsgemäß das Galanthaminderivat mit folgender Strukturformel

und mit der Bezeichnung (4aS, 6R, 8aS) -6-Hydroxy-3-methoxy-ll- methyl-4a, 5,9, 10-tetrahydro-6H-benzofuro [3a,3,2-f] [2] benzazepinium sowie seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze, Hydrate oder Solvate.

Als Gegenionen der pharmazeutisch akzeptablen Salze von (4aS, 6R, 8aS) -6-Hydroxy-3-methoxy-ll-methyl-4a, 5, 9, 10-tetrahydro- 6H-benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2] benzazepinium werden voteilhafterweise Halogenide, vorzugsweise Bromid, sowie Carbonsäuren mit 1-3 Car- boxylfunktionen, wobei Tartrate, Malonate, Fumarate und Succinate besonders bevorzugt sind, sowie Sulfonsäuren, vorzugsweise Methansulfonsäure, ausgewählt.

Unter den vorgenannten Verbindungen sind erfindungsgemäß in Betracht gezogen:

1Q6

Erf indungsgemäß werden auch in Betracht gezogen Derivate des 4a, 5, 9, 10, 11 , 12-Hexahydro-benzofuro [3a, 3, 2] [2] benzazepin mit der allgemeinen Formel Ia bzw. Ib

Ia Ib

sowie deren Salze in Betracht gezogen, wobei

•Ia optisch aktive (-) Derivate des Galanthamin und Ib optisch aktive (+) -Derivate des Galanthamin sind, die in zu einander spiegelbildlich räumlicher Anordnung vorliegen, und worin

• Yi und Y ₂ wechselweise H oder OH,

• X = H oder Br sind und

• Z ₁ = eine Gruppe mit folgender Formeldarstellung

i st , worin

• R ₁ = H, Cl, Br, J, F, OH, geradkettiges oder verzweigtes (Ci-C ₆ ) alkyl, geradkettiges oder verzweigtes (Ci-C ₆ ) alkyloxy, NO ₂ , NR ₂ R ₃ ,

• R ₂ = R ₃ = H, geradkettiges oder verzweigtes (C ₁ -C ₆ ) alkyl

• W = H, 0, S

• n = 0, 1-6 sind,

und worin

• Zi gleich H ausschließlich für die Verbindungen 1, 3, 13 und 24

13 24

ist, wobei die Verbindungen 1 und 13 (-) -Derivate des 6-Epi- Norgalanthamins und die Verbindungen 3 und 24 (+) -Derivate des 6-Epi-Norgalanthamins sind, und worin

• Zi ausschließlich für die Verbindung 29 gleich Hydroxypropyl

29 und

• Z ₁ ausschließlich für die Verbindung 26 gleich Ethyl

26

und

• Zi ausschließlich für folgende Verbindungen

28 31 Stufe 1 31 Stufe 2 56 55

gleich Methyl ist, und wobei die Verbindungen 29, 31 und 55 (+) -Derivate des Galanthamin und die Verbindungen 26, 28 und 56 (+) -Epi-Derivate des Galanthamin sind.

Darunter vor allem folgende Verbindungen:

,12-

10,11,12-

]benzofuro[3a,3,2

-bromo-

-

-

,12-

,12-

]benzofuro[3a,3,2- -methyl-1 -(3-

]benzofuro[3a,3,2-

(-4- Hydrochloπde

-(2-pyπmιdιnyl)-

]benzofuro[3a,3,2

,12-hexahydro-

acid

Um die Wirkung von Galanthamindeπvaten zu studieren, wurden Ratten über zwei (2) und fünf (5) Minuten in ein mit Parathion Aerosol gefülltes Gasbehaltnis gebracht.

Es wurden drei verschiedene Versuchstypen mit jeweils 0,5 mg, 1 mg und 2 mg zu prüfender Substanz pro kg Korpergewicht unternommen:

Versuchstyp 1 :

Zehn Minuten vor Einbringen wurde die Ratte mit 0,5 mg, 1 mg bzw. 2 mg intramuskulär mit der zu untersuchenden Verbindung behandelt.

Versuchstyp 2:

Die Ratte wurde vorher nicht behandelt und nach der Einwirkzeit ebenfalls nicht behandelt.

Versuchstyp 3:

Die Ratte wurde vorher nicht behandelt, aber nach Entnahme aus dem Gasbehaltnis sofort intramuskulär mit 0,5 mg, 1 mg oder 2 mg der zu untersuchenden Verbindung behandelt.

Eingesetzte Substanzen:

Molgew AchEHemm. SPH-1088 C16H19NO3 273,33473 0, 16 200

SPH-1150 C19H25Br2NO3 475,224 0, 15 2,7

C17H20BrNO3 366,25785 0,74 100

SPH-1486 C15H17NO3 259,30764 0,8 37

SPH-1549 C20H25NO7 391,42475 0,014 13,4

SPH-1562 C17H19NO2 269,34648 0,008 62,3

SPH-1612 C16H22C12N2O3 361,27134 0,004 200

SPH-1285 C17H20BrNO3 366,25785 0,74 100

Ergebnisse :

Ratten, die nach Versuchstyp (1.) behandelt wurden, zeigten sowohl mit 0,5 mg, 1 mg, wie auch 2 mg SPH 1285, SPH 1088, SPH 1486 keinerlei toxische Erscheinungen und hatten auch nach Stunden keinerlei Auffälligkeiten. Bei einer Dosierung von 2 mg SPH 1562, SPH 1150, SPH 1549 und SPH 1612 kam es zu Nebenwirkungen, die allerdings reversibel waren, die offensichtlich durch die zu hohe Dosierung der zu prüfenden Substanzen ausgelost wurden. Intoxikation durch Parathion wurde aber in allen Fallen verhindert .

Ratten, die nach Versuchstyp (2.) behandelt wurden, überlebten bei 2 Minuten Einwirkzeit mit massiven neuronalen Schaden, nach Einwirkzeit von 5 Minuten bereits starb die Ratte 15 bis 45 Minuten nach der Einwirkzeit.

Ratten nach Versuchstyp 3. und einer Einwirkzeit von 2 Minuten zeigten nach Behandlung von 0,5 mg, 1 mg/kg Korpergewicht SPH 1285, SPH 1088 leichte Störungen, die aber nach etwa 30 Minuten verschwanden. Mit 2 mg/kg Korpergewicht SPH 1285, SPH 1088 zeigten sie keinerlei Störungen. Mit 0,5 mg und 1 mg SPH 1486, SPH 1150, SPH 1549, SPH 1562, SPH 1612 traten nur leichte neurologische Störungen auf, die nach kurzem verschwanden. Mit 2 mg SPH 1562 und SPH 1612 verstarb die Ratte nach 50 bzw. 66 Minuten, offensichtlich war die Dosierung zu hoch.

Nach 5 Minuten Einwirkzeit traten bei 1 mg/kg SPH 1285, SPH 1088, SPH 1486, SPH 1150, SPH 1562 neuronale Störungen, mit unterschiedlicher Starke auf, die teilweise nach einem Tag abklangen, mehrheitlich aber auch nach einem Tag nicht abnahmen, es muss in diesen Fallen eine bleibende neuronale Schädigung angenommen werden. Bei 2 mg/kg SPH 1285, SPH 1088 wurden leichte reversible neuronale Störungen wenige Minuten nach Behandlung beobachtet. Auf Einsatz der anderen Substanzen in 2 mg Dosierung wurde verzichtet, da dabei nur eine Verstärkung der Intoxikation zu erwarten war.

Es konnte festgestellt werden, dass alle überprüften Verbindungen in der Lage sind, in der richtig gewählten Dosierung, bei Vorbehandlung oder auch rascher Nachbehandlung die toxische Wirkung von Organophosphaten wie Parathion, Paraxon und verwandte Moleküle wie Sarin, Soman, die auch als militärische Nervengase

eingesetzt werden, aufzuheben oder zu verhindern. Die hemmende Wirkung trifft offensichtlich auf alle jene Derivate zu, die die Blut-Hirn-Schranke durchschreiten .

Zusammenfassend kann ein Ausführungsbeispiel der Erfindung wie folgt beschrieben werden: Beschrieben wird die Verwendung von Galanthamin der Formel

und Derivaten oder Analoga des Galanthamins zum Bekämpfen der

Wirkung von giftigen organischen Phosphorverbindungen, wie

Parathion, Paraxon, Sarin, Soman oder Tabun, indem ein die genannte Verbindung oder eine Kombination aus wenigstens zwei der genannten Verbindungen enthaltendes Mittel vor und/oder nach dem Kontakt eines Menschen mit der giftigen organischen Phosphorverbindung verabreicht wird.