La présente invention se rapporte au domaine de la préparation de compositions appétissantes à visée thérapeutique plus particulièrement pour améliorer la prise orale et garantir le traitement, formulées sous une forme solide, par les animaux (domestiques, d'élevage ou sauvages).

On assiste actuellement à une évolution des soins qui sont prodigués aux animaux, et la voie orale devient une voie privilégiée pour l'administration de médicaments par le professionnel de santé ou par le propriétaire, et cela est plus particulièrement vrai pour les produits à visée nutraceutique. En effet, les voies d'administration parentérales usuelles (intramusculaire, sous-cutanée, intradermique ou intraveineuse) en particulier des médicaments présentent certains inconvénients. Les voies intramusculaire ou sous- cutanée peuvent, par exemple, être à l'origine d'hématomes ou d'abcès. La voie intraveineuse requiert souvent l'intervention d'un spécialiste (vétérinaire). Quant à la voie intradermique, elle nécessite l'emploi de solvants pour faire passer la barrière cutanée aux molécules actives. Ces voies d'administration parentérales nécessitent également la contention des animaux. Par ailleurs, certaines substances actives sont difficiles à formuler dans des formes galéniques parentérales. Enfin, certaines substances actives n'exerceront leur action thérapeutique chez l'animal que si elles arrivent directement dans l'appareil digestif. Pour avoir la prise de la composition par l'animal il faut qu'il soit attiré et qu'il absorbe cette dernière on notera alors la satisfaction de l'animal qui se manifestera par une sollicitation de l'animal afin d'obtenir une autre composition. C'est cette satisfaction qui fera le plus grand plaisir au propriétaire de l'animal et qu'il recherche. II est connu que l'acceptation et la consommation naturelles par un animal d'une composition repose sur sa forme galénique principalement sur deux caractéristiques, l'appétence et la texture de ladite composition, et avec une moindre importance la forme et la taille de cette dernière.

A ces paramètres il faut en ajouter deux autres :

- un parfait contrôle de la quantité d'une ou des substances actives aussi bien si la composition est un médicament ou un nutraceutique ou complément alimentaire, et - le coût de la composition particulièrement si celle-ci est un nutraceutique ou un complément alimentaire.

Les formulations galéniques adaptées à l'administration de compositions par voie orale ou per os se présentent généralement sous forme liquide (tels que des sirops, des solutions ou des suspensions buvables, des gouttes...), sous forme semi-solide (telle que les pâtes pour administration orale) ou sous forme solide. Les formes solides couramment utilisées per os dans le règne animal, se présentent sous diverses formulations de nature différente et sont obtenues par différents procédés. On distingue par exemple les comprimés, les cachets, les capsules, les gélules, les gommes à mâcher, les pilules, les pastilles, les tablettes. Principalement pour l'observance des traitements administrés par voie orale (c'est-à-dire le respect des consignes et directives du professionnel de santé concernant la prise des médicaments), on constate que le traitement n'est pas toujours convenablement suivi, en raison de la difficulté à administrer en totalité des traitements aux animaux. En effet, l'administration aux animaux de médicaments sous forme galénique solide par voie orale est souvent difficile du fait du mauvais goût de certaines substances actives ou de certains excipients constituant le médicament et du sens très développé de l'odorat et du goût des animaux. On a observé, chez les animaux, que la principale raison qui rend très difficile, voire impossible, l'observance d'un traitement oral est le défaut d'appétence suscitée par le médicament. Il en est de même avec des nutraceutiques ou compléments alimentaires. En effet, un propriétaire est particulièrement sensible aux réactions de son animal lorsqu'il s'agit de prendre une composition. Une composition donnée à un animal doit être un plaisir que partage le propriétaire avec son animal.

L'appétence se définit comme l'état psychologique correspondant à un désir d'absorber un aliment ou une boisson en réponse à la perception des caractères organoleptiques de ce produit. La capacité à susciter l'appétence est appelée appétissance. La combinaison de ces caractères détermine l'attrait qu'aura un produit à prendre par la voie orale sur des animaux normalement nourris. Plus particulièrement l'appétissance d'un médicament participe grandement au refus ou à l'acceptation par l'animal de la prise spontanée du traitement et de la répétition de la prise sur des périodes parfois longues. Dans le cadre de certains traitements, la prise du traitement peut être journalière voire à vie.

L'appétissance d'un médicament, d'un nutraceutique ou complément alimentaire administré par voie orale conduit à l'acceptation et à l'ingestion volontaire par les animaux. Cette appétissance peut être mesurée dans un essai général d'appétence prenant en compte différents paramètres de la composition formulée sous une forme solide, comme sa prise spontanée à la main ou au sol, ou encore sa consommation, même si elle est donnée en plusieurs fois ou prise à intervalles réguliers par l'animal.

La texture se définit comme un état physique correspondant à une formulation agencée d'une certaine manière par une technologie d'obtention. C'est de la texture que dépendent la dureté, la friabilité, la mollesse, l'élasticité, la couleur de la composition. Quant aux paramètres, forme ou taille, ils vont faciliter la préhension de la composition ou son absorption en une seule fois.

Dans l'art antérieur, de nombreuses solutions combinant ou non ces deux paramètres majeurs voire les autres ont été proposées pour faciliter l'absorption principalement des médicaments par un animal. Concernant l'appétence, plusieurs voies ont été proposées :

Une première option consiste à masquer le goût et/ou l'odeur désagréable du ou des constituants, principalement une ou des substances actives, par encapsulation ou par enrobage de ces dernières.

Les demandes de brevet suivantes : EP 0 997 143, EP 1 490 037, WO 01/15547, AU 2001279664, FR 2 350 105, US 5,380,535, US 3,037,91 1 , décrivent comment encapsuler ou enrober un ou des constituants ainsi que les techniques pour y arriver. Ces solutions nécessitent de nombreuses étapes d'encapsulation ou d'enrobage ou elles font intervenir une étape de production comme l'extrusion qui est susceptible de dégrader les substances actives fragiles ou dénaturer les constituants comme les arômes ou les matières appétibles.

Selon une autre option pour faciliter l'administration orale est d'englober la composition, principalement le médicament, dans des matières appétibles.

Les demandes de brevet suivantes : FR 2 896 958, FR 2 715 803, US 5,853,757, US 6,143,316, US 5,792,470, US 5,674,515, EP 0 574 301 , US 4,857,333, DE 198 53 729, WO 03/030863, WO 2004/043427, WO 2007/090987, proposent des leurres réalisés avec des matières appétibles.

L'inconvénient de ces leurres est que leur utilisation nécessite une manipulation à savoir l'introduction du médicament au préalable dans le leurre, ce qui peut rebuter certains utilisateurs et aussi devenir gênant lorsqu'un grand nombre d'animaux doit être traité. De plus, leur volume important (nécessairement plus gros que le médicament) demande une quantité de matière importante et leur fabrication doit être adaptée à leur forme complexe ; ainsi ces leurres s'avèrent souvent coûteux.

Encore une autre option, les substances actives sont isolées au milieu d'une matrice obtenue par compression des constituants secs, comprenant une substance appétible afin de masquer leur goût et faciliter leur prise et leur consommation.

La demande de brevet EP 0 320 320 décrit un comprimé pour animal domestique caractérisé en ce qu'il est constitué par au moins un noyau contenant une ou plusieurs substances actives totalement englobées dans une matrice appétible pour l'animal. Dans de telles compositions c'est la texture qui constitue l'inconvénient majeur. En effet la forme comprimé ou tablette donne des formes dures peu appréciées des animaux. De plus, il faut une grande rigueur dans la fabrication de ce type de comprimés à noyau pour être sûr d'englober parfaitement la partie centrale.

Les demandes de brevet suivantes EP 0 725 570, EP 0 725 627, proposent des compositions formées de deux parties, l'une centrale renfermant les constituants au goût et/ou à l'odeur désagréable, l'autre extérieure englobant la partie centrale. Ceux sont des appâts et leur objectif est d'attirer l'animal pour qu'il le morde afin qu'il soit vacciné. Plusieurs inconvénients apparaissent : • à la réalisation de la matrice, une augmentation de la température, pour obtenir la fusion de certains constituants, est nécessaire pour fondre le polymère afin qu'il soit intimement mélangé, cela peut constituer une forte contrainte pour la stabilité de la substance active,

« la réalisation de telles matrices est complexe et coûteuse,

• une conservation dans des conditions particulières pour garantir l'intégrité de la forme galénique.

La demande de brevet FR 2 709 420 décrit une forme et une taille pour un comprimé afin qu'il soit plus préhensible par les animaux en particulier les chats.

Les demandes de brevet suivantes : IE 2004 0393, et GB 2 432 506, décrivent des objets à mâcher appétibles, obtenus par extrusion ou extrusion moulage. Le principal inconvénient de ces objets est qu'ils sont consommés pendant plusieurs minutes voire abandonnés et repris pour être remâchés avant d'être consommés. Il n'est donc pas possible de suivre un schéma thérapeutique avec certitude.

La demande de brevet US 201 1/0183036 décrit des récompenses appétibles, obtenues par extrusion-moulage. Le principal inconvénient de ces récompenses est qu'elles sont obtenues à chaud, température supérieure à 82°C, à partir d'une pâte extrudée-moulée donc un manque de régularité du poids. De plus, cette pâte contient de l'eau dont une partie, entre 3 et 15%, reste dans la récompense après sa conformation. La demande parle bien d'une récompense et pas d'un objet médicamenteux.

Le brevet US 6,455,083 décrit des objets à mâcher comestibles, obtenus par extrusion- moulage. Le principal inconvénient est qu'ils sont des thermoplastiques c'est-à-dire que, dans l'extrudeur, il y a une polymérisation principalement des protéines avec l'eau (10 à 20%). Compte tenu de leur texture ces objets ne seront pas absorbées d'un seul coup mais mâcher au risque d'être abandonnés. Le brevet décrit bien des objets à mâcher nutritionnels et pas d'objets médicamenteux.

Les demandes de brevet suivantes : FR 2 154 424, et US 5,894,029 se réfèrent à la production d'aliments pour animaux domestiques. Les procédés de production mis en œuvre ne sont nullement adaptés à la production de médicament particulièrement. Ils peuvent nuire grandement à la stabilité des substances actives par l'utilisation d'eau dans les formules ou les procédés, par l'utilisation de la chaleur avec ou non de la pression.

La demande de brevet US 5,637,313 décrit des compositions particulières mais surtout un procédé d'obtention particulier pour obtenir des comprimés enrobés à savoir la matrice après mélange est roulée en cordon d'un certain diamètre et coupée à une certaine longueur pour obtenir le poids désiré. Cette production ne permet pas de garantir un contrôle parfait du poids donc de la quantité de substance active par unité ce qui est antinomique avec un médicament. Concernant la texture sachant qu'elle est fortement liée à la composition donc aussi à l'appétence trois procédés d'obtention ont été principalement proposés :

Le premier, le plus ancien, la compression à sec donnant des comprimés, des tablettes ou des pilules. Les demandes de brevets déjà citées : EP 0 997 143, EP 1 490 037, EP 0 574 301 , EP 0 320 320, US 5,380,535, US 3,037,91 1 , FR 2 709 420 décrivent des formes sèches dures peu appréciées des animaux et de nombreux refus par les animaux sont signalés.

Le deuxième, plus récent, est la production de tablettes à mâcher obtenues par extrusion Ainsi les demandes de brevet suivantes : US 2004/0043925, US 2004/0037869, US 2001/036464, WO 2008/030469, WO 2005/013714, WO 89/12442, décrivent des formes appétissantes extrudées ayant une texture relativement molle très appréciée des animaux en particulier les animaux domestiques comme le chien et le chat. Compte tenu du mode de production à savoir l'utilisation d'un extrudeur, il y a une sortie en ligne donc en continu de la matrice qui est ensuite coupée à la longueur désirée pour avoir le poids requis donc la quantité constante de substance(s) active(s) pour être en particulier un médicament. Cela demande un parfait contrôle des paramètres d'extrusion. Malheureusement nous savons qu'avec cette technique nous ne sommes pas à l'abri d'une variation de densité de l'extrudât qui conduit inévitablement à longueur constante à une variation du poids. Pour palier cela il faut peser une à une les tablettes à mâcher et écarter les hors normes qui ne pourront pas être recyclées sous peine de voir la mise à disposition de la substance active modifiée par une nouvelle extrusion. Cette technique ne s'avère nullement économique. En conclusion elle ne serait pas retenue par l'Homme de l'Art pour faire un médicament ou un nutraceutique ou complément alimentaire où la quantité de substance(s) active(s) doit être parfaitement contrôlée.

La demande de brevet US 2004/151759 décrit des comprimés à mâcher obtenus par des techniques conventionnelles, la compression de poudre granulée sèche ou extrusion avec un séchage à 50°C. Les deux procédés de fabrication font intervenir l'eau pour effectuer la granulation, eau éliminée avant la compression pour obtenir des comprimés classiques ou après l'extrusion pour obtenir des comprimés à mâcher. Les inconvénients des deux techniques qui ont déjà été évoquées sont présents.

Le troisième, dernier proposé, est la production de tablettes molles par moulage avec un équipement à presser les hamburgers, steaks, nuggets, cookies (avant cuisson) (patty pressing machine en anglais). Ainsi les demandes de brevets suivantes : US 2005/0226908 et les demandes de brevets de la même famille WO 2009/064859 et US 7,955,632, US 8,293,265, WO 2012/049156, US 8,1 14,455, et US 2012/0141574 décrivent des tablettes à mâcher obtenues par moulage d'une pâte avec peu ou pas de pression (explicite dans les demandes WO 2009/064859 , US 7,955,632, US 8,293,265, US 8,1 14,455, US 2012/0141574) préparée avec de l'eau (demande WO 2012/049156) ou présence d'eau (demande US 2005/0226908), utilisation de la chaleur (demandes US 2005/0226908, WO 2012/049156) toutes les demandes préconisant le même équipement de Formax Corporation : la Formax F6™. Compte tenu du mode de production à savoir l'utilisation d'un équipement à presser les hamburgers machine alimentée par une pâte bien que pouvant être homogène présente une densité aléatoire qui induit une quantité aléatoire dans le moule donc une quantité aléatoire de ou des substances actives pour être en particulier un médicament. Cela demande un parfait contrôle des caractéristiques physiques de la pâte. Malheureusement nous savons que nous ne sommes pas à l'abri d'une variation de la densité avec une pâte très peu fluide car moulée à froid. A cet inconvénient s'ajoute le système d'alimentation des moules qui aère la pâte, cela conduit inévitablement à une variation du poids des tablettes. Pour palier cela il faut peser une à une les tablettes à mâcher et écarter les hors normes qui ne pourront pas être recyclées sous peine de voir la mise à disposition de la substance active modifiée par une nouvelle mise en forme. Cette technique ne s'avère nullement économique. En conclusion elle ne sera pas retenue par l'Homme de l'Art pour faire un médicament ou un nutraceutique ou complément alimentaire où la quantité de substance(s) active(s) doit être parfaitement contrôlée.

La demanderesse s'est donnée pour but de pallier les inconvénients de l'Art Antérieur et en mettant au point des compositions et en trouvant un procédé permettant de conférer aux compositions une homogénéité, et une stabilité dans le temps, de la ou des substances actives à administration sous forme solide ayant une texture appréciée et une meilleure appétissance pour les animaux. Elle s'est en particulier employée à mettre au point une composition vétérinaire à administration orale simple adaptée et appréciée par chaque espèce animale, économique, dont la fabrication soit facilement industrialisable et que la quantité de chaque composant soit parfaitement contrôlée plus particulièrement pour le ou les substances actives s'agissant d'un médicament ou d'un nutraceutique ou complément alimentaire.

Dans les travaux qui ont conduit à la mise au point de la composition appétissante selon l'invention, la demanderesse a constaté que l'obtention de cette composition appétissante contenant le maximum de matières appétissantes par la technique de compression des formules à forte teneur en matières grasses conduisait à des compositions vétérinaires à administration orale sous forme solide contenant une ou plusieurs substances actives parfaitement consommées par toutes les espèces animales. Cette technique permet de choisir une composition parfaitement adaptée donc appréciée par chacune des espèces animales cibles en choisissant bien les composants de la formule en cherchant à ce qu'ils soient dans leur majorité des matières appétissantes, la texture ainsi que la forme et la taille propres à l'espèce animale cible. Cette technique permet aussi de choisir les composants de la composition pour qu'ils ne soient pas la cause d'instabilité en particulier une dégradation de la ou des substances actives. Par ailleurs, il a été, de manière surprenante, découvert que l'introduction dans le mélange en dernier de la ou des substances actives a permis de mieux conserver leur intégrité et leur stabilité tout au long de la période de conservation de la forme solide. Cette technique permet de produire des compositions très homogènes et de garantir avec beaucoup de précision la quantité de substance(s) active(s) qu'elle contient à la fabrication et dans le temps. Cette technique est par ailleurs très économique et facilement industrialisable. L'invention se rapporte à un procédé de fabrication d'une composition solide, stable dans le temps, parfaitement dosée en substance active, à cette composition et à son utilisation, notamment en tant que compositions appétissantes à administration orale pour animaux où la ou les substances actives sont introduites à la dernière étape de la préparation par ajout à un granulat préalablement obtenu avec l'ensemble des autres composants (avantageusement ces autres composants ne comprennent pas de substance active). A l'introduction de la ou des substances actives, avantageusement de toutes les substances actives, le granulat est avantageusement froid, c'est à dire qu'il est à la température ambiante, qui peut varier de 15°C à 30°C, avantageusement 15°C à 25°C, et qu'il ne contient pas d'eau.

Par « stable dans le temps », on entend qu'après au moins un an de conservation de la composition à 25°C (+/- 5°C), dans des conditions d'humidité relative variant de 30% à 70%, le mélange reste homogène car les valeurs de dosage en substance active se trouvent toutes dans l'intervalle de doses. L'intervalle de dose correspond à la dose cible +/- 5%, les pourcentages étant exprimés en poids.

Les compositions ont une texture, une forme et une taille appréciées par les espèces animales. La présente composition se présente avantageusement sous la forme d'un cube parfaitement dosé et stable dans le temps, appétissant très bien accepté par tous les animaux, quelle que soit l'espèce, absorbé rapidement, qu'il soit donné de façon occasionnelle ou répétée.

La description de l'invention sera faite ci-après notamment en s'appuyant sur des exemples donnés à titre de simple illustration et en référence aux derniers annexés sur lesquels :

La figure 1 est une représentation schématique d'une presse à comprimer les formules à forte teneur en matières grasses, et la figure 2 illustre schématiquement un démotteur- calibreur avantageusement monté sur le réservoir d'alimentation de la presse à comprimer les formules à forte teneur en matières grasses. Plus particulièrement, l'invention a pour objet un procédé de préparation d'une composition appétissante solide, stable dans le temps, caractérisé en ce que la composition comprend :

a. 3 à 30%, de préférence 5 à 15% en poids d'au moins une matière grasse, choisie parmi un corps gras ou une cire, ou une huile liquide, ou une huile liquide épaissie, ou un mélange de ceux-ci, l'huile liquide, provenant de l'huile liquide ou de l'huile épaissie, ne pouvant représenter plus de 8% en poids de la composition, β. 0,001 à 57% en poids d'au moins une substance active,

χ. 40 à 96,999% en poids d'au moins une matière appétissante,

lorsque la substance active est également une matière appétissante, la teneur en substance active peut aller jusqu'à 97% en poids, avantageusement jusqu'à 85% en poids, et la composition peut comprendre en tant que matière appétissante cette seule substance active ou un mélange de la substance active avec au moins une autre matière appétissante,

δ. éventuellement un ou plusieurs additifs, avantageusement choisis parmi les charges, les liants, les solvants, les substances absorbantes/gélifiantes, les arômes, les tensioactifs, les exhausteurs de goût, les édulcorants, les antioxydants, les agents de chélation, les agents conservateurs, les colorants, et les régulateurs de pH,

a) l'huile liquide ou épaissie est choisie parmi l'huile d'olive, l'huile d'arachide, l'huile de colza, l'huile de tournesol, les triglycérides des acides caprique et caprylique, le propylène glycol des acides dicaprique/ dicaprylique, et leurs mélanges ;

b) le corps gras est choisi parmi la graisse de poulet, la graisse de canard, le saindoux, le suif, le beurre, la graisse de palme, la stéarine palmitique, la margarine, l'huile de palme éventuellement hydrogénée, le palmitate de cétyle, l'huile de noix de coco hydrogénée, les triglycérides des acides caprique, caprylique, myristique et stéarique, et leurs mélanges ;

c) la cire est choisie parmi la cire d'abeille, la cire de carnauba, la cire de candelilla, et leurs mélanges ;

d) la matière appétissante est choisie parmi la viande, les farines de viande, les farines de poisson, les poudres de fromage, les dérivés du lait, la poudre de foie, les extraits de ces substances animales ou leurs dérivés ; la levure de bière ; les fibres végétales ; les produits ou les sous-produits de végétaux tels que le fenugrec, la pomme, la carotte, la betterave fourragère, la betterave sucrière, le thym, la luzerne, la canne à sucre, et les céréales tels que l'avoine, le blé, le riz et le maïs, le soja, leurs dérivés comme les farines, et leurs mélanges ; le sucre (saccharose) sous toutes ses formes, cristallisé, en poudre, glace, le glucose, le sucre inverti, la mélasse, le miel ou ses dérivés, et leurs mélanges, le sel (chlorure de sodium), et leurs mélanges ; e) la composition appétissante solide présente un poids unitaire de plus ou moins de 3% de la valeur théorique du poids requis, et préférentiellement de plus ou moins de 2% de la valeur théorique du poids requis ;

f) la composition appétissante solide est stable plus d'un an lorsqu'elle est conservée à température ambiante ;

et en ce que le procédé comprend les étapes successives suivantes:

i. préparation de granulats homogènes comprenant, ou avantageusement consistant en, la ou les matières appétissantes, la matière grasse et éventuellement un ou plusieurs additifs,

ii. ajout, sous agitation, à température ambiante sans apport d'eau ou de chaleur, aux granulats froids obtenus suite à l'étape i) de la ou des substances actives, avantageusement de toutes les substances actives,

iii. calibrage du mélange de granulats obtenus suite à l'étape ii), sec et fluide, pour retenir les granulats ayant une granulation comprise entre 50 et 1000 μηη, de préférence entre 200 et 800 μηη, encore plus préférentiellement entre 200 et

600 μηι,

iv. compression des granulats secs et fluides calibrés, obtenus suite à l'étape iii), avec une presse à comprimer les formules à forte teneur en matières grasses, v. récupération, suite à l'étape iv) de la composition appétissante solide.

La matière grasse est avantageusement sous forme solide ou cireuse ou pâteuse.

L'étape i) comprend avantageusement les étapes successives suivantes :

11 . mélange de la ou des matières appétissantes et éventuellement d'un ou plusieurs additifs, les matières appétissantes et les éventuels additifs étant sous forme pulvérulente ;

12. Ajout de la matière grasse au mélange obtenu suite à l'étape i) ;

13. puis mélange ou trituration sans apport d'eau ou de chaleur jusqu'à l'obtention de granulats homogènes.

Il est préférable que lors de l'étape il ) les matières appétissantes et les éventuels additifs aient une granulométrie inférieure à 200 μηη, avantageusement inférieure à 100 μηη. Le mélange peut être réalisé dans un mélangeur-granulateur.

Selon un mode de réalisation préféré, la matière grasse se présente sous forme solide ou cireuse ou pâteuse ou liquide épaissie.

Pour assurer la stabilité des compositions obtenues, la ou les substances actives sont introduites une fois les autres composants, avantageusement l'ensemble des autres composants, mélangés et granulés. Lors de l'ajout de la ou des substances actives, le granulat de l'étape iii) est froid et ne contient pas d'eau. Par « froid », on entend qu'il est à température ambiante, c'est-à-dire entre 15°C et 30°C, avantageusement entre 15°C et 25°C. Par « ne contient pas d'eau », on entend que la teneur en eau est inférieure à 5% en poids, par rapport au poids total du granulat. Lesdites substances actives peuvent se présenter sous forme :

de poudres, ou

- solubilisée dans un solvant adéquat non aqueux pour être vaporisée ou versée sur le granulat de l'étape i), ou

solubilisée dans un solvant adéquat non aqueux puis transformée en gel ou poudre par l'ajout d'une substance absorbante, ou

sous forme d'un granulé, après une opération d'enrobage par exemple.

La ou les substances actives peuvent être simplement réparties en poudre au sein du cube à manger, ou être préalablement vaporisées sur la totalité ou une partie du granulat après avoir été solubilisées dans un solvant non aqueux adéquat, ou transformées en solide après gélification d'une solution, ou granulées ou enrobées par les techniques connues de l'homme du métier afin de ne pas modifier leur biodisponibilité, ou d'augmenter le masquage de leur odeur et de leur goût à la perception olfactive ou gustative de l'animal.

Lorsqu'elle est sous forme d'une poudre, la substance active a avantageusement une granulométrie inférieure à 200 μηη, plus avantageusement inférieure à 100 μηη.

Lorsqu'elle est sous forme d'un granulat, la substance active a avantageusement une granulométrie au plus équivalente à celle du granulat de l'étape iii), granulation comprise entre 50 et 1000 μηη, de préférence entre 200 et 800 μηη, encore plus préférentiellement entre 200 et 600 μπι.

L'étape ii) est avantageusement réalisée sans apport de chaleur ou d'eau.

Ensuite, on réalise une calibration du mélange homogène afin d'obtenir une granulométrie comprise entre 50 et 1000 μηι, de préférence entre 200 et 800 μηι, encore plus préférentiellement entre 200 et 600 μηη. Puis, une compression du mélange, fluide et calibré, avec un équipement standard comme les presses à comprimer les formules à forte teneur en matières grasses de Fette, Bonals, IMA ou Corazza (figure 1 : schéma du principe de fonctionnement de la presse), donnant des masses compactes et homogènes. Lesdits équipements étant avantageusement modifiés :

• par l'ajout d'un démotteur-calibreur sur le réservoir d'alimentation de la presse à comprimer les formules à forte teneur en matières grasses qui permet d'améliorer le remplissage de l'alvéole par un volume constant c'est-à-dire faire le volume de granulat donc le poids introduit dans l'alvéole soit le plus constant possible afin de garantir une très faible variation du poids du cube à manger/mâcher résultant par rapport au poids théorique fixé, en conséquence de quoi la quantité de substance active présente dans le cube sera parfaitement constante (figure 2 : démotteur- calibreur), et • pour améliorer l'extraction du cube à manger/mâcher, mais aussi éviter tout échauffement qui pourrait être préjudiciable à la stabilité cube/substance active, l'étage de compression est réfrigéré.

Ainsi, la presse à comprimer les formules à forte teneur en matières grasses est avantageusement équipée d'un démotteur-calibreur et/ou d'un étage de compression réfrigéré.

Lors de l'étape iv), la force de compression est avantageusement comprise entre 5 et 80 kN, plus avantageusement comprise entre 20 et 60kN, encore plus avantageusement comprise entre 35 et 45 kN. L'étape de compression est avantageusement réalisée à température ambiante, c'est-à-dire entre 15°C et 30°C, avantageusement entre 15°C et 25°C.

La composition appétissante obtenue se présente avantageusement sous forme d'une masse compacte avec au moins les surfaces supérieure et inférieure planes. Avantageusement, la composition a la forme d'un cube ou d'un parallélépipède, dont le côté varie avantageusement de 10 mm à 40 mm, plus avantageusement de 12,5 mm à 35 mm (en fonction notamment du mammifère auquel la composition est destinée). Le procédé selon l'invention permet d'obtenir des compositions présentant un poids unitaire très homogène ne s'écartant pas de plus ou moins de 3% de la valeur théorique du poids requis et préférentiellement de plus ou moins de 2% de la valeur théorique du poids requis.

Les compositions selon la présente invention se présentent typiquement sous la forme de cubes à manger/mâcher utilisés pour faciliter la prise orale par les animaux, de préférence les mammifères. Même si la composition appétissante à administration orale sous forme solide pour les animaux est désignée comme "cube à manger/mâcher", aussi d'autres formes peuvent être envisagées, en respectant les contraintes de l'équipement à savoir qu'au moins les deux faces supérieure et inférieure du cube à manger/mâcher sont planes.

La dureté des cubes à manger/mâcher peut être contrôlée par ajustement de la pression exercée par la presse à comprimer les formules à forte teneur en matières grasses et par la formule de la composition.

Les compositions ou les « cubes à manger/mâcher » selon la présente invention sont obtenus par compression à l'aide d'une presse à comprimer les formules à forte teneur en matières grasses, en bannissant tous les équipements travaillant en continu comme l'extrusion ou faisant intervenir une étape de fabrication en continu comme une extrusion- moulage, ou travaillant à partir de pâte ou de mélange hétérogène comme les équipements à presser les hamburgers, avec ou non présence de chaleur ou d'humidité. La technique de compression à l'aide d'une presse à comprimer les formules à forte teneur en matières grasses est largement utilisée dans le domaine alimentaire humain comme en témoignent les demandes de brevet suivantes : US 6,126,979, WO 2004/1 12513, WO 2006/063694, WO 2007/085609, WO 2009/068378, OA 12967 décrivant des compositions et l'utilisation de la compression pour former des bouillon cubes appelés aussi tablettes de bouillon. Leur emploi n'est pas direct, il faut au préalable les dissoudre dans de l'eau ou un véhicule aqueux et préférentiellement chaud ou au moins tiède. De plus ces bouillon cubes sont très friables car ils doivent pouvoir être émiettés facilement sur les plats à cuisiner. De ce fait l'Homme de l'Art ne se tournerait pas vers ces formulations et leur procédé de réalisation pour obtenir une composition solide appétissante ayant la texture souhaitée.

Le procédé de compression des formules à forte teneur en matières grasses est connu de l'art antérieur, et est notamment utilisé dans le domaine de l'alimentation humaine. Ces produits sont typiquement les bouillon cubes. Cependant les compositions, obtenues par ce procédé de compression des formules à forte teneur en matières grasses, n'ont jusqu'à présent jamais été utilisées dans le domaine vétérinaire c'est-à-dire données directement aux animaux, plus particulièrement aux mammifères par prise directe par voie orale à l'exception de l'homme qui les consomme indirectement soit dissous dans de l'eau chaude ou tiède soit émiettés sur ses plats avant cuisson.

Par ailleurs, il n'était pas enseigné que la stabilité des compositions pouvait être améliorée en ajoutant la ou les substances actives aux autres composants, avantageusement à l'ensemble des autres composants, préalablement mélangés et granulés.

Par rapport à d'autres techniques de fabrication de produits par voie orale pour l'animal décrites dans l'art antérieur dont notamment la compression de poudre sèche, l'extrusion, et du moulage, la compression des formules à forte teneur en matières grasses permet d'obtenir des produits plus riches en matière grasse et en matière appétissante ce qui conduit à une parfaite appétence c'est-à-dire à une prise totale même si elle est répétitive par l'animal. Toutes les compositions contiennent une substance active, ce procédé de compression permet de contrôler parfaitement le poids du cube à manger/mâcher et donc la quantité de substance active présente dans chaque unité du produit final et garantir ainsi le traitement thérapeutique.

Dans les procédés de l'art antérieur :

• la compression de poudre sèche ne permet pas de fabriquer des produits suffisamment riches en matières appétissantes, ayant une texture appréciés des animaux, • les procédés d'extrusion et d'extrusion-moulage ne permettent pas de fabriquer des produits suffisamment riches en gras n'exsudant pas, tout en dosant parfaitement le produit,

• les procédés de moulage de hamburgers ne permettent pas de fabriquer des produits suffisamment riches en gras n'exsudant pas, tout en dosant parfaitement le produit.

Ainsi, les produits fabriqués notamment par extrusion ou le moulage présentent en général de fortes variations de poids. Ces variations sont dues à différents facteurs comme l'alimentation de l'équipement en mélange, mais aussi au mélange lui-même sous forme de pâte se formant dans les vis de l'extrudeur ou directement pour le moulage, pâte qui présente une forte hétérogénéité. Ces variations peuvent être compensées par un tri des produits en sortie des chaînes de fabrication mais un tel tri est associé à une perte importante de produit entraînant un surcoût non négligeable. Le calibrage des produits est particulièrement déterminant en ce qui concerne les compositions incorporant une substance active. Pour permettre l'administration d'une quantité constante de substance active, le produit final doit être parfaitement calibré quant à son poids. Ce calibrage est obtenu avantageusement en fabriquant les compositions selon la présente invention par compression des formules à forte teneur en matières grasses. Comprenant une ou plusieurs substances actives, les compositions solides appétissantes obtenues sont avantageusement utilisées pour être administrées aux animaux pour un traitement thérapeutique soit médicamenteux soit nutraceutique ou complément alimentaire, les animaux étant plus particulièrement des mammifères. Par « substance active » on entend une substance médicamenteuse, nutraceutique ou complément alimentaire, ayant un effet thérapeutique ou ayant une activité biologique. La teneur en substance active est adaptée dans la composition en fonction du principe actif choisi et de l'animal à traiter.

La quantité d'une substance active par composition solide dépend de son efficacité. Ainsi elle peut être très faible voisine de quelques dizaines de microgrammes à plusieurs grammes.

La teneur minimale en substance(s) active(s), exprimée en poids par rapport au poids total de la composition, peut être d'au moins 0,001 % ou au moins 0,01 % ou au moins 0,1 %, ou au moins 1 %.

Une composition solide peut contenir une seule substance active ou une combinaison de substances actives. La teneur totale en substance(s) active(s) varie de 0.001 % à 57% en poids, avantageusement de 0,001 à 50% en poids, plus avantageusement de 0,001 à 40% en poids ou 0,001 à 30% en poids. Cependant, ces gammes peuvent être différentes lorsqu'une des substances actives est en même temps une substance appétissante. En effet, la substance active peut être aussi une matière appétissante ce qui permet d'avoir une teneur allant jusqu'à 97% en poids, avantageusement jusqu'à 85% en poids.

De préférence, la substance active médicamenteuse est choisie parmi les anti-infectieux tels que les antibiotiques et les sulfamides , les cardiotoniques ; les antiparasitaires internes et externes ; les insecticides ; les inhibiteurs de croissance des insectes ; les anti- arthrosiques ; les anti-inflammatoires stéroïdiens ou non ; les antihistaminiques ; les hormones telles que les prostaglandines ; les substances de thérapie digestive tels que les pansements et sédatifs gastro-intestinaux, les antiulcéreux et les flores de substitution ; les anti-diarrhéiques ; les hépato-protecteurs ; les antispasmodiques ; les laxatifs ; les antiseptiques intestinaux ; les substances de thérapie respiratoire tels que les analeptiques respiratoires, les antitussifs, les broncho-dilatateurs, les fluidifiants bronchiques et mucolytiques, et les antiseptiques respiratoires ; les substances agissant sur le système nerveux tels que les analgésiques, les sédatifs et les tranquillisants ; les antiépileptiques ; les anesthésiques ; les orexigènes ; les anorexigènes , les substances de thérapie immunitaires telles que les interleukines et en particulier l'interféron ; les substances de thérapie anticancéreuses tels que les antimitotiques et les cytostatiques ; les macro-, micro- et oligo-éléments ; les vitamines ; les extraits de plantes ou d'organes d'animaux ; et leurs mélanges.

Dans un mode de réalisation avantageux, la substance active est choisie parmi les antibiotiques tels que l'arnoxicilline, l'acide clavulanique, la céphalexine, la rifaximine ; les antiparasitaires tels que l'ivermectine, la moxidectine, la milbémycine le pyrantel, et ses dérivés tel que le pamoate , le praziquantel, les benzimidazoles , leurs sels ou leurs dérivés ; les insecticides tel que le fampronil ; les cardiotoniques tel que le levosimendan ; les anti-arthrosiques telle que la diaceréine.

De préférence, la substance active nutraceutique ou complément alimentaire est choisie parmi les extraits de plantes ou d'organes d'animaux pour leur action anti-infectieuse, antibactérienne, antifongique, anti-diarrhéique, hépato-protectrice, anti-spasmodique, laxative, anti-septique intestinal ; sur les problèmes respiratoires telle que la toux, en tant que broncho-dilatateurs, fluidifiant bronchique et mucolytique, antiseptique respiratoire, analgésique, sédatif, tranquillisant, anti-arthrosique, insecticide, antiparasitaire, antiulcère , anti-stress ; et les flores de substitution ; les macro-, micro- et oligo-éléments ; les vitamines ; et leurs mélanges.

Dans un mode de réalisation avantageux, la substance active nutraceutique ou complément alimentaire est choisie parmi les extraits de plantes ou d'organes d'animaux pour leur action anti-arthrosique tels que la chondroïtine sulfate, le chitosan et ses dérivés; pour leur action anti-ulcère et/ou anti-stress tel que l'extrait de soja fermenté ; pour leur action insecticide ou insectifuge tels que les pyrèthres ; les vitamines telles que la vitamine C, la vitamine D3 ; les flores de substitution tel que Enterococcus faecium ; les micro-éléments tel que le sélénium apporté par une souche de Saccharomyces cerevisiae.

On comprendra qu'une substance active peut avoir plusieurs fonctions ainsi l'extrait de soja fermenté peut être aussi bien une substance active qu'une matière appétissante.

Les compositions selon la présente invention comprennent au moins une matière appétissante en forte quantité contribuant aux caractères organoleptiques de la composition selon l'invention et son appétence pour les animaux.

La teneur en matière appétissante est avantageusement d'au moins 40% en poids, plus avantageusement d'au moins 50% en poids, voire plus avantageusement d'au moins 60% en poids, par rapport au poids total de la composition. La composition peut comprendre jusqu'à 96,999% en poids, avantageusement jusqu'à 90% en poids de matière appétissante.

Lorsque la matière appétissante est également la substance active, la teneur en matière appétissante peut être de 97% en poids.

Les matières appétissantes pour l'animal cible sont par exemple les substances d'origine animale ou végétale, directement mises en poudre après traitements tels que le séchage ou la déshydratation, le broyage, le calibrage mais aussi après transformation avec ajout d'autres composants pour favoriser la conservation par exemple. Les composants appétants sont choisis parmi les substances de choix qui ont une forte appétibilité pour les espèces cibles, en particulier les carnivores domestiques tels que les chiens et les chats ou les herbivores comme le cheval.

Dans les utilisations et compositions selon l'invention, la matière appétissante est choisie soit dans le règne animal soit dans le règne végétal selon l'espèce animale cible de préférence parmi la viande, les farines de viande, les farines de poisson, les poudres de fromage, les dérivés du lait, la poudre de foie, les extraits de ces substances animales ou leurs dérivés ; la levure de bière ; les fibres végétales ; les produits ou les sous-produits de végétaux tels que le fenugrec, la pomme, la carotte, la betterave fourragère, la betterave sucrière, le thym, la luzerne, la canne à sucre, et les céréales tels que l'avoine, le blé, le riz et le maïs, le soja, leurs dérivés comme les farines, et leurs mélanges ; le sucre (saccharose) sous toutes ses formes - cristallisé, en poudre, glace, le glucose, le sucre inverti, la mélasse, le miel ou ses dérivés ; et leurs mélanges ; soit dans le monde minéral le sel (chlorure de sodium).

On comprendra que tout composant de la formulation peut être aussi une matière appétissante pour les animaux. Les compositions selon la présente invention comprennent au moins une matière grasse. La teneur en matière grasse est d'au moins 3% en poids, par rapport au poids total de la composition, avantageusement d'au moins 5% en poids, plus avantageusement d'au moins 10 % en poids. La teneur en matière grasse dans la composition, exprimée en poids par rapport au poids total de la composition peut aller jusqu'à 30% ou moins, avantageusement jusqu'à 20%, plus avantageusement jusqu'à 15%.

Par « matière grasse », on entend une matière contenant un ou plusieurs lipides.

Par « corps gras », on entend une substance majoritairement composée de triglycérides. Dans les utilisations et compositions selon l'invention, le corps gras est de préférence choisi soit dans le règne animal soit dans le règne végétal selon l'espèce animale cible parmi les graisses pâteuses ou dures la graisse de poulet, la graisse de canard, le saindoux, le suif, le beurre, la graisse de palme, la stéarine palmitique, la margarine, l'huile de palme éventuellement hydrogénée, le palmitate de cétyle, l'huile de noix de coco hydrogénée, les triglycérides des acides caprique, caprylique, myristique et stéarique; et leurs mélanges.

Par « cires » on entend les cires autorisées dans l'alimentation et notamment dans l'alimentation animale.

Dans les utilisations et compositions selon l'invention, la cire est de préférence choisie soit dans le règne animal soit dans le règne végétal selon l'espèce animale cible parmi la cire d'abeille, la cire de carnauba, la cire de candelilla, et leurs mélanges.

Par « huile », on entend une matière grasse qui est liquide à la température ambiante. En général, l'huile est d'origine végétale, bien qu'elle puisse être d'origine animale ou minérale. Selon l'espèce cible la préférence ira aux huiles d'origine végétale ou animale. Selon l'invention, le cube à manger/mâcher peut contenir une huile liquide acceptable n'ayant aucune activité dégradante vis-à-vis des autres composants choisis en particulier la substance active.

Dans les utilisations et compositions selon l'invention, l'huile liquide ou épaissie est de préférence choisie parmi l'huile d'olive, l'huile d'arachide, l'huile de colza, l'huile de tournesol, les triglycérides des acides caprique et caprylique, le propylène glycol des acides dicaprique/ dicaprylique; et leurs mélanges.

Dans les utilisations et compositions selon l'invention, les corps gras ou les cires ou les huiles épaissies vont permettre une granulation des composants pulvérulents pour conduire à un mélange homogène.

On comprendra qu'une huile épaissie, qu'une matière grasse, qu'une cire peuvent être aussi des matières appétissantes pour les animaux.

La composition comprend en outre un ou plusieurs additifs choisis de préférence soit dans le règne animal soit dans le règne végétal selon l'espèce animale cible parmi les charges, les liants, les solvants, les substances absorbantes/gélifiantes, les arômes, les tensioactifs, les exhausteurs de goût, les édulcorants, les anti-oxydants, les agents de chélation, les agents conservateurs, les colorants, et les régulateurs de pH.

De préférence, la charge est choisie parmi les maltodextrines ; les cyclodextrines ; le lactose ; le talc ; les silicates ; les phosphates, la poudre de cellulose ; la cellulose microcristalline ; le mica et les carbonates. Avantageusement, lorsqu'elle est présente, la charge représente 1 à 25% en poids de la composition par rapport au poids total de la composition.

Les compositions selon la présente invention comprennent au moins un liant. Le liant est avantageusement choisi parmi les polymères d'alcool polyvinylique, la polyvinylpyrrolidone, les copolymères de vinylpyrrolidone et d'acétate de vinyle, la carboxymethylcellulose, ses sels et ses dérivés, les polyéthylène glycols solides et leurs dérivés , les gélatines, l'acide alginique et ses sels, la zéine, les pectines, la gomme arabique, la gomme d'acacia, la gomme adragante, la gomme karaya, la gomme xanthane, les carraghénanes, les polymères pullulan, les polymères agar, les amidons et leurs dérivés, les sucres et leurs dérivés comme la mélasse, les carbomères, l'acide acrylique réticulé avec des polyalkényle éthers, les polycarbophiles, et leurs mélanges. Avantageusement, lorsqu'il est présent, le liant représente 1 à 25% en poids de la composition par rapport au poids total de la composition.

De préférence, le solvant est choisi parmi l'éthanol, le propylène glycol, la glycérine, l'alcool cétylique, l'alcool benzylique, les polyéthylène glycols liquides; et leurs mélanges. Avantageusement, lorsqu'il est présent, le solvant représente 1 à 25% en poids de la composition par rapport au poids total de la composition.

De préférence, la substance absorbante/gélifiante est choisie parmi l'acide stéarique, ses dérivés et ses sels comme les stéarates de glycéryle, les stéarates d'aluminium ou de magnésium, l'huile de ricin hydrogénée, la bentonite, les dérivés de la silice comme la silice colloïdale, la silice précipitée, la silice pyrogénée, la cellulose et ces dérivés comme la méthyl ou ethyl cellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, le lactosérum atomisée, les amidons; et leurs mélanges. Avantageusement, lorsqu'elle est présente, la substance absorbante/gélifiante représente 0,1 à 10% en poids de la composition par rapport au poids total de la composition.

Un arôme est un principe odorant de certaine substance (d'origine synthétique ou naturelle) qui ne sera perçu que par l'odorat. Il ne produira pas de sensation sur l'organe du goût et n'aura donc pas de saveur. Avantageusement, lorsqu'il est présent, l'arôme représente 0,01 à 5% en poids de la composition par rapport au poids total de la composition.

De préférence, l'arôme est choisi parmi les huiles essentielles, les dérivés terpéniques tels que le menthol, et leurs mélanges. De préférence, le tensioactif est choisi parmi les esters de glycol comme le monostéarate de glycérol, les esters d'acides gras et de sorbitan, les esters d'acides gras polyoxyéthylénés et de sorbitan ; les huiles végétales polyoxyéthylénées comme les huiles de ricin polyoxyéthylénées, les huiles végétales hydrogénées polyoxyéthylénées comme les huiles de ricin hydrogénées polyoxyéthylénées ; la lécithine et ses dérivés de soja ou d'œuf comme la phosphatidylcholine, la phosphatidylcholine hydrogénée, la lysophosphatidylcholine, la lysophosphatidylcholine hydrogénée, ainsi que leurs mélanges. Avantageusement, lorsqu'il est présent, le tensioactif représente 0,1 à 10% en poids de la composition par rapport au poids total de la composition.

Dans un mode de réalisation préféré, l'exhausteur de goût est le glutamate de sodium. Avantageusement, lorsqu'il est présent, l'exhausteur de goût représente 0,1 à 10% en poids de la composition par rapport au poids total de la composition.

Dans un mode de réalisation préféré, l'édulcorant est choisi parmi l'aspartame ; le saccharinate de sodium ; la taumatine ; les polyols tels que le sorbitol, le xylitol, l'isomalt, le maltitol, le mannitol, et le lactitol ; et leurs mélanges. Avantageusement, lorsqu'il est présent, l'édulcorant représente 0,1 à 10% en poids de la composition par rapport au poids total de la composition.

Préférentiellement, l'antioxydant est choisi parmi l'acide ascorbique, ses sels et ses dérivés, le métabisulfite de sodium ou potassium, le bisulfite de sodium, le butylhydroxyanisol, le butylhydroxytoluène, l'acide gallique et ses dérivés tels que le gallate de propyle, et leurs mélanges. Avantageusement, lorsqu'il est présent, l'édulcorant représente 0,01 à 5% en poids de la composition par rapport au poids total de la composition.

Préférentiellement, l'agent de chélation est choisi parmi l'EDTA et ses sels, l'acide tartrique et ses sels, et leurs mélanges. Avantageusement, lorsqu'il est présent, l'agent de chélation représente 0,01 à 5% en poids de la composition par rapport au poids total de la composition.

Préférentiellement, l'agent conservateur est choisi parmi les parabens, l'acide benzoïque et ses sels, l'acide sorbique et ses sels, et leurs mélanges. Avantageusement, lorsqu'il est présent, l'agent conservateur représente 0,01 à 5% en poids de la composition par rapport au poids total de la composition.

Préférentiellement, le colorant est choisi parmi les oxydes de fer, l'oxyde de titane, le curcumin, le caramel, les carotènes, et leurs mélanges. Avantageusement, lorsqu'il est présent, le colorant représente 0,1 à 5% en poids de la composition par rapport au poids total de la composition.

Préférentiellement, le régulateur de pH est choisi parmi l'acide citrique, ses sels et ses dérivés, les carbonates sodiques, la delta glucono lactone, et leurs mélanges. Avantageusement, lorsqu'il est présent, le régulateur de pH représente 0,01 à 10% en poids de la composition par rapport au poids total de la composition.

Dans un mode de réalisation préféré, le ou les additifs représente(nt) 0,01 à 25%, de préférence 0,1 à 15% en poids de la composition par rapport au poids total de la composition. Dans une autre variante, le ou les additifs représente(nt) 0,01 à 56,999%, de préférence 0,1 à 47% en poids de la composition par rapport au poids total de la composition.

On comprendra qu'une charge peut avoir plusieurs fonctions ainsi un produit ou sous- produit de végétaux comme une farine de céréale ou le sucre peut être aussi bien une charge inerte qu'une matière appétissante.

L'invention a également pour objet une composition appétissante solide, stable dans le temps, susceptible d'être obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition comprend :

a. 3 à 30%, de préférence 5 à 15% en poids d'au moins une matière grasse, avantageusement sous forme solide ou cireuse ou pâteuse choisie parmi un corps gras ou une cire, ou une huile liquide, ou une huile liquide épaissie, ou un mélange de ceux-ci ; l'huile liquide ou l'huile liquide base de l'huile épaissie ne pouvant représenter plus de 8% en poids de la composition,

β. 0,001 à 57% en poids d'au moins une substance active,

χ. 40 à 96,999% en poids d'au moins une matière appétissante,

lorsque la substance active est également une matière appétissante, la teneur en substance active peut aller jusqu'à 97% en poids, avantageusement jusqu'à 85% en poids, et la composition peut comprendre en tant que matière appétissante cette seule substance active ou un mélange de la substance active avec au moins une autre matière appétissante,

δ. éventuellement un ou plusieurs additifs, avantageusement choisis parmi les charges, les liants, les solvants, les substances absorbantes/gélifiantes, les arômes, les tensioactifs, les exhausteurs de goût, les édulcorants, les antioxydants, les agents de chélation, les agents conservateurs, les colorants, et les régulateurs de pH,

a) l'huile liquide est choisie parmi l'huile d'olive, l'huile d'arachide, l'huile de colza, l'huile de tournesol, les triglycérides des acides caprique et caprylique, le propylène glycol des acides dicaprique/ dicaprylique, et leurs mélanges ;

b) le corps gras est choisi parmi la graisse de poulet, la graisse de canard, le saindoux, le suif, le beurre, la graisse de palme, la stéarine palmitique, la margarine, l'huile de palme éventuellement hydrogénée, le palmitate de cétyle, l'huile de noix de coco hydrogénée, les triglycérides des acides caprique, caprylique, myristique et stéarique, et leurs mélanges ;

c) la cire est choisie parmi la cire d'abeille, la cire de carnauba, la cire de candelilla, et leurs mélanges ;

d) la matière appétissante est choisie parmi la viande, les farines de viande, les farines de poisson, les poudres de fromage, les dérivés du lait, la poudre de foie, les extraits de ces substances animales ou leurs dérivés ; la levure de bière ; les fibres végétales ; les produits ou les sous-produits de végétaux tels que le fenugrec, la pomme, la carotte, la betterave fourragère, la betterave sucrière, le thym, la luzerne, la canne à sucre, et les céréales tels que l'avoine, le blé, le riz et le maïs, le soja, leurs dérivés comme les farines, et leurs mélanges ; le sucre (saccharose) sous toutes ses formes, cristallisé, en poudre, glace, le glucose, le sucre inverti, la mélasse, le miel ou ses dérivés, et leurs mélanges, le sel (chlorure de sodium), et leurs mélanges ;

e) la composition appétissante solide présente un poids unitaire de plus ou moins de 3% de la valeur théorique du poids requis, et préférentiellement de plus ou moins de 2% de la valeur théorique du poids requis ;

f) la composition appétissante solide est stable plus d'un an lorsqu'elle est conservée à température ambiante. La composition, et ses composants, notamment leurs teneurs, sont tels que décrits précédemment.

Avantageusement, la composition est constituée de :

a) au moins une substance active médicamenteuse choisie parmi les antibiotiques tels que l'arnoxicilline, l'acide clavulanique, la céphalexine, la rifaximine, les antiparasitaires tels que l'ivermectine, la moxidectine, la milbémycine, le pyrantel, et ses dérivés tel que le pamoate , le praziquantel, les benzimidazoles , leurs sels ou leurs dérivés, les insecticides tel que le fampronil, les cardiotoniques tel que le levosimendan, et les anti-arthrosiques telle que la diaceréine; une substance active nutraceutique ou complément alimentaire choisie parmi les extraits d'animaux pour leur action anti-arthrosique tels que la chondroïtine sulfate, le chitosan et ses dérivés; pour leur action anti-ulcère et/ou anti-stress tel que l'extrait de soja fermenté ; pour leur action insecticide ou tels que les pyrèthres, les vitamines telles que la vitamine C, la vitamine D3, les flores de substitution tel que Enterococcus faecium, les micro-éléments tel que le sélénium apporté par une souche de Saccharomyces cerevisiae ;

b) au moins une matière grasse choisie parmi la graisse de poulet, la graisse de canard, le saindoux, le suif, le beurre, la graisse de palme, la stéarine palmitique, la margarine, l'huile de palme éventuellement hydrogénée, le palmitate de cétyle, l'huile de noix de coco hydrogénée, et leurs mélanges; les cires telles que la cire d'abeille, la cire de carnauba, la cire de candelilla, et leurs mélanges; les huiles telles que l'huile d'olive, l'huile d'arachide, l'huile de colza, l'huile de tournesol, les triglycérides des acides caprique et caprylique et leurs dérivés; ou de leurs mélanges ;

c) au moins une matière appétissante choisie parmi la viande, les farines de viande, les farines de poisson, les poudres de fromage, les dérivés du lait, la poudre de foie, la gélatine, les extraits de ces substances animales ou leurs dérivés ; la levure de bière ; les fibres végétales ; les produits ou les sous-produits de végétaux tels que le fenugrec, la pomme, la carotte, la betterave fourragère, la betterave sucrière, le thym, la luzerne, la canne à sucre, les céréales tels que l'avoine, le blé, le riz et le maïs, le soja, leurs dérivés comme les farines, et leurs mélanges, le sucre (saccharose) sous toutes ses formes, cristallisé, en poudre, glace, le glucose, le sucre inverti, la mélasse, le miel et ses dérivés, et leurs mélanges, le sel (chlorure de sodium), et leurs mélanges.

La teneur en substance active est adaptée dans la composition en fonction du principe actif choisi et de l'animal à traiter. Sa teneur peut varier de 0,001 à 97% en poids, par rapport au poids total de la composition, avantageusement de 0,001 à 57% en poids, plus avantageusement de 0,001 à 50% en poids, encore plus avantageusement de 0,001 à 40% en poids ou 0,001 à 30% en poids si la substance active n'est pas en même temps une substance appétissante.

La teneur en matière grasse est d'au moins 3% en poids, par rapport au poids total de la composition, avantageusement d'au moins 5% en poids, plus avantageusement d'au moins 10 % en poids. La teneur en matière grasse dans la composition, exprimée en poids par rapport au poids total de la composition peut aller jusqu'à 30% ou moins, avantageusement jusqu'à 20%, plus avantageusement jusqu'à 15%.

La teneur en matière appétissante est avantageusement d'au moins 40% en poids, plus avantageusement d'au moins 50% en poids, voire plus avantageusement d'au moins 60% en poids, par rapport au poids total de la composition. La composition peut comprendre jusqu'à 96.999% en poids, avantageusement jusqu'à 90% en poids, ou 97% en poids lorsque la matière appétissante est aussi la substance active, de matière appétissante. La composition peut être utilisée :

- comme médicament pour mammifère, excepté l'homme, en particulier pour animal domestique tel que le chien, le chat ou le cheval, ou

- comme nutraceutique ou complément alimentaire pour mammifère, excepté l'homme, en particulier pour animal domestique tel que le chien, le chat ou le cheval. Enfin, l'invention a pour objet une composition appétissante solide, caractérisée en ce que la composition comprend :

a. 3 à 30%, de préférence 5 à 15% en poids d'au moins une matière grasse, avantageusement sous forme solide ou cireuse ou pâteuse, choisie parmi un corps gras ou une cire, ou une huile liquide, ou une huile liquide épaissie, ou un mélange de ceux-ci ; l'huile liquide ou l'huile liquide base de l'huile épaissie ne pouvant représenter plus de 8% en poids de la composition,

β. 0,001 à 57% en poids d'au moins une substance active,

χ. 40 à 96,999% en poids d'au moins une matière appétissante,

lorsque la substance active est également une matière appétissante, la teneur en substance active peut aller jusqu'à 97% en poids, avantageusement jusqu'à 85% en poids, et la composition peut comprendre en tant que matière appétissante cette seule substance active ou un mélange de la substance active avec au moins une autre matière appétissante,

δ. éventuellement un ou plusieurs additifs, avantageusement choisis parmi les charges, les liants, les solvants, les arômes, les tensioactifs, les exhausteurs de goût, les édulcorants, les anti-oxydants, les agents de chélation, les agents conservateurs, les colorants, et les régulateurs de pH;

a) l'huile liquide ou préalablement épaissie est choisie parmi l'huile d'olive, l'huile d'arachide, l'huile de colza, l'huile de tournesol, et leurs mélanges ;

b) le corps gras est choisi parmi la graisse de poulet, la graisse de canard, le saindoux, le suif, le beurre, la graisse de palme, la stéarine palmitique, la margarine, l'huile de palme éventuellement hydrogénée, le palmitate de cétyle, l'huile de noix de coco hydrogénée, et leurs mélanges ;

c) la cire est choisie parmi la cire d'abeille, la cire de carnauba, la cire de candelilla, et leurs mélanges ;

d) la matière appétissante est choisie parmi la viande, les farines de viande, les farines de poisson, les poudres de fromage, les dérivés du lait, la poudre de foie, les extraits de ces substances animales ou leurs dérivés ; la levure de bière ; les fibres végétales ; les produits ou les sous-produits de végétaux tels que le fenugrec, la pomme, la carotte, la betterave fourragère, la betterave sucrière, le thym, la luzerne, la canne à sucre, et les céréales tels que l'avoine, le blé, le riz et le maïs, le soja, leurs dérivés comme les farines, et leurs mélanges ; le sucre (saccharose) sous toutes ses formes, cristallisé, en poudre, glace, le glucose, le sucre inverti, la mélasse, le miel ou ses dérivés, et leurs mélanges, le sel (chlorure de sodium), et leurs mélanges ;

e) la composition appétissante solide présente un poids unitaire de plus ou moins de 3% de la valeur théorique du poids requis, et préférentiellement de plus ou moins de 2% de la valeur théorique du poids requis ; f) avantageusement la composition appétissante solide est stable plus d'un an lorsqu'elle est conservée à température ambiante ;

pour son utilisation en tant que médicament; nutraceutique ou complément alimentaire, à administration orale aux mammifères, excepté l'homme, en particulier pour l'animal domestique tel que le chien, le chat ou le cheval.

Dans une variante, la composition comprend :

- 5 à 30%, de préférence 8 à 20% en poids d'au moins une matière grasse, choisie parmi une huile liquide, une huile épaissie, un corps gras, une cire ou un mélange de ceux-ci, l'huile liquide ne pouvant représenter plus de 8% en poids de la composition,

- 0,001 à 85% en poids d'au moins une substance active, et

- 20 à 95%, avantageusement 20 à 90%, de préférence 40 à 70% en poids d'au moins une matière appétissante.

Selon un mode de réalisation préféré, la matière grasse se présente sous forme solide ou cireuse ou pâteuse ou liquide épaissie.

L'additif peut aussi comprendre ou consister en les substances absorbantes/gélifiantes.

L'huile liquide ou préalablement épaissie peut aussi être choisie parmi les triglycérides des acides caprique et caprylique, le propylène glycol des acides dicaprique/ dicaprylique, et leurs mélanges avec les autres possibilités.

Le corps gras peut aussi être choisi parmi les triglycérides des acides caprique, caprylique, myristique et stéarique, et leurs mélanges avec les autres possibilités.

La composition appétissante solide est avantageusement susceptible d'être obtenue par le procédé selon l'invention. II doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention dont ils constituent en aucune manière une limitation.

EXEMPLE 1 - Préparation de cube à manger/mâcher pour chien

Des cubes à manger/mâcher de 1 ,1 g contenant 2,5 mg de milbémycine, 12,5 mg de praziquantel sont réalisés avec la composition suivante:

a) lot de cubes réalisé selon l'invention

Dans un mélangeur introduire la poudre de foie, le glycérol distéarate, et mélanger. Ajouter le PEG 4000, le BHA, le propyl gallate, et mélanger. Ajouter la gélatine, le sucre, et mélanger. Verser sur le mélange homogène la glycérine. Mélanger jusqu'à l'obtention d'un granulat homogène, sec et fluide. Dissoudre la milbémycine dans le propylène glycol des acides dicaprique/ dicaprylique et ajouter la silice précipitée pour épaissir la solution. Ajouter à un dixième du granulat le praziquantel, et mélanger. Ajouter la solution de milbémycine épaissie, et mélanger jusqu'à l'obtention d'un mélange homogène. Ajouter le reste de granulat par petites quantités en continuant de mélanger. Calibrer le granulat sur un tamis de 800 μηη. Les cubes à manger/mâcher de forme parallélépipédique de dimension 12.5 x 12.5 x 7 mm sont obtenus par compression à 40 kN à l'aide d'une presse à comprimer les formules à forte teneur en matières grasses. Leur poids théorique est de 1 ,1 g. b) lot de cubes réalisé avec introduction des actifs au début du mélange

Parallèlement des cubes à manger/mâcher ont été fabriqués avec la même formulation mais suivant le procédé : dans un mélangeur introduire la poudre de foie. Dissoudre au préalable la milbémycine dans le propylène glycol des acides dicaprique / dicaprylique, vaporiser la solution de milbémycine, et mélanger jusqu'à l'obtention d'un mélange homogène. Ajouter le praziquantel, et mélanger Vaporiser les triglycérides des acides caprique/ caprylique/myristique/stéarique préalablement liquéfiés, et mélanger. Ajouter le PEG 4000, le BHA, le propyl gallate, et mélanger. Ajouter la gélatine, le sucre, et mélanger. Verser sur le mélange homogène la glycérine. Mélanger jusqu'à l'obtention d'un granulat homogène, sec et fluide. Ajouter la silice précipitée, et mélanger. Calibrer le granulat sur un tamis de 800 μηη. Les cubes à manger/mâcher de forme parallélépipédique de dimension 12,5 x 12,5 x 7 mm sont obtenus par compression à 40 kN à l'aide d'une presse à comprimer les formules à forte teneur en matières grasses. Leur poids théorique est de 1 ,1 g.

Pour les deux lots, tous les cubes à manger/mâcher ont été pesés séparément, aucun cube ne s'écartait de plus de 2 pour cent de la masse théorique. Cela n'aurait pas été réalisable en utilisant les techniques habituellement mise en œuvre à savoir l'extrusion qui est une fabrication en continu ou le moulage utilisant une pâte.

Pour les deux lots, la détermination de la teneur en Milbémycine pour les 5 cubes à manger/mâcher les plus légers et les 5 plus lourd a montré que le mélange était parfaitement homogène car les valeurs de dosage se trouvaient toutes dans l'intervalle de doses, admis pour les médicaments, encadrant la dose théorique. Cette détermination, faite sur un demi cube juste après leur obtention, a été répétée un an après de conservation à 25°C sur l'autre moitié de cube, pour les cubes obtenus selon l'invention, les valeurs de dosage, pour chaque cube après un an de conservation, ne diffèrent pas des valeurs obtenues juste après la compression des cubes de plus de 3%, ce qui n'est pas le cas pour les cubes du deuxième lot où une perte de plus de 10% de l'actif été enregistrée.

Compte tenu des marges d'erreurs des dosages, des dégradations pendant la durée de conservation (variations) admises pour les médicaments, l'invention met en évidence une parfaite stabilité de molécule même sensible ou fragile.

EXEMPLE 2 - Test monadique d'appétence avec les cubes à manger/mâcher Un test d'appétence des cubes à manger/mâcher obtenus selon l'invention de l'exemple 1 a été réalisé auprès de trente chiens adultes, mâles et femelles, de races variées. Les chiens de 5 kg à 25 kg reçoivent 5 cubes, et les chiens de 25 à 50 kg reçoivent 10 cubes, Les cubes sont proposés en même temps. Il s'agit d'un test monadique réalisé dans des box individuels pendant dix minutes par chiens. Ont été mesurés :

- la préhension à la main / au sol / ou pas de prise

- la consommation totale / partielle / ou pas de consommation.

Pour chacun de ces critères est précisé le nombre d'individus, sur l'ensemble du panel et par catégories de taille (petite/moyenne/grande). Le calcul de l'acceptabilité est basé sur le pourcentage de chiens ayant consommé la totalité du cube à manger/mâcher.

Préhension :

L'acceptabilité et la consommation des cubes à manger/mâcher selon l'invention sont totales (100%).

EXEMPLE 3 - Préparation de cube à manger/mâcher pour chien

Des cubes à manger/mâcher de 1 ,1 g contenant 68 μg d'ivermectine, 57 mg de pyrantel sous forme de pamoate, et 57 mg de praziquantel selon l'invention sont réalisés avec la composition suivante :

Ivermectine enrobée 2,85 %

Pamoate de pyrantel enrobé 5,13 %

Praziquantel enrobé 3,21 % Poudre de foie 44,80 %

Huile de palme hydrogénée 6,00 %

Glycérine 18,00 %

PEG 4000 12,00 %

Gélatine 8,00 %

Tenox 8 0, 01 %

Dans un mélangeur introduire la poudre de foie, le PEG 4000, l'huile de palme hydrogénée, le Tenox 8, et mélanger. Ajouter la gélatine, et mélanger. Verser sur le mélange homogène la glycérine. Mélanger jusqu'à l'obtention d'un granulat homogène, sec et fluide. Ajouter l'ivermectine enrobée, le praziquantel enrobé, le pamoate de pyrantel enrobé, et mélanger. Calibrer le granulat sur un tamis de 800 μηη. Les cubes à manger/mâcher de forme parallélépipédique de dimension 12,5 x 12,5 x 7 mm sont obtenus par compression à 40 kN à l'aide d'une presse à comprimer les formules à forte teneur en matières grasses. Leur poids théorique est de 1 ,1 g.

Tous les cubes à manger/mâcher ont été pesés séparément, aucun cube ne s'écartait de plus de 2 pour cent de la masse théorique. La détermination de la teneur en ivermectine pour les 5 cubes à manger/mâcher les plus légers et les 5 plus lourd a montré que le mélange était parfaitement homogène car les valeurs de dosage se trouvaient toutes dans l'intervalle de doses, admis pour les médicaments, encadrant la dose théorique. Cette détermination, faite sur un demi cube juste après leur obtention, a été répétée un an après de conservation à 25°C sur l'autre moitié de cube. Les valeurs de dosage, pour chaque demi cube après un an de conservation, ne diffèrent pas des valeurs obtenues juste après la compression des cubes de plus de 3%. Compte tenu des marges d'erreurs des dosages, des dégradations pendant la durée de conservation (variations) admises pour les médicaments, l'invention met en évidence une parfaite stabilité de molécule même sensible ou fragile.

EXEMPLE 4 - test comparatif d'homogénéité des poids entre les cubes à manger/mâcher et des tablettes à mâcher obtenues par extrusion

Vingt cubes à manger/mâcher, obtenus selon l'invention conforme à l'exemple 1 , pris consécutivement en sortie de machine ont été pesés.

Un lot de tablettes à mâcher a été réalisé par extrusion avec la formule suivante : Ivermectine 0,001236 %

Pamoate de pyrantel 2,963636%

Suif 2,5 %

Viande de bœuf 42,0 %

Farine de soja 30,932404 %

Sel 2,00 %

Mélasse 8,00 %

Propylène glycol 5,0 %

Glucono delta lactone 3,30 %

Sorbate de potassium 0,30 %

Propyl gallate 0,0005 %

BHA 0,0018 %

Acide citrique 0,0004 %

De même vingt tablettes, prises consécutivement en sortie d'extrusion ont été pesées. Les poids relevés pour les deux prélèvements des vingt objets sont donnés dans le tableau suivant :

N° de l'objet Cube à mâcher Tablette à mâcher

Poids en grammes Poids en grammes

1 5,53 5,55

2 5,56 4,83

3 5,51 5,92

4 5,49 5,49

5 5,42 6,24 6 5,41 4,86

7 5,53 5,69

8 5,56 6,27

9 5,60 4,78

10 5,59 4,96

1 1 5,55 5,67

12 5,48 6,13

13 5,45 6,06

14 5,49 5,19

15 5,50 5,43

16 5,47 4,99

17 5,57 4,75

18 5,52 5,78

19 5,49 6,01

20 5,55 5,26

Ecart < 2% > 14 %

Un écart important, supérieur à 14%, est observé entre les poids extrêmes des tablettes à mâcher et le poids moyen obtenu avec les 20 tablettes à mâcher obtenues par extrusion comparativement à l'écart de poids, inférieur à 2%, observé pour les cubes à manger/mâcher obtenus selon l'invention.

Ces écarts de poids entraînent obligatoirement une variation d'au moins la même importance des quantités de molécules actives contenues dans les tablettes à mâcher. Il est inenvisageable d'utiliser le procédé d'extrusion ou de moulage pour la réalisation de médicaments à prise unitaire, si ce n'est en pesant les tablettes à mâcher une par une en sortie du conformateur, et d'écarter toutes celles qui ne rentraient pas dans le domaine de poids garantissant une quantité de molécules actives telle que l'impose la réglementation des médicaments. Si en première approche, dans l'exemple présenté, n'étaient conservées que les tablettes à mâcher dont le poids ne s'écarte pas de plus de 5 pour cent du poids théorique, il ne serait gardé que 6 tablettes à mâcher sur les vingt produites, soit 30 pour cent de la production ce qui n'est pas économique et sans garantie de la quantité de molécules actives pour les tablettes à mâcher dont le poids est proche ou équivalent aux poids limites supérieure et inférieure pour sélectionner les tablettes à mâcher. De même il est inenvisageable d'extruder ou de mouler une deuxième fois les tablettes à mâcher écartées car inévitablement la mise à disposition des molécules actives dans l'organisme serait modifiée et entraînerait une modification de l'activité thérapeutique. EXEMPLE 5 - Formulations

D'autres formulations, conformes à l'invention, sont décrites ci-après.

Des cubes à manger/mâcher contenant 68 μg d'ivermectine, et 57,5 mg de pyrantel sous forme de pamoate selon l'invention sont réalisés avec la composition suivante :

Ivermectine 0,001236 %

Pamoate de pyrantel 2,963636%

Huile de colza 5,00 %

Suif 10,00 %

Viande de bœuf 40,30 %

Farine de soja 28,132428 %

Sel 2,00 %

Mélasse 8,00 %

Glucono delta lactone 3,30 %

Sorbate de potassium 0,30 %

Propyl gallate 0,0005 %

BHA 0,0018 %

Acide citrique 0,0004 % Tous les cubes à manger ont été pesés séparément, leur poids théorique est de 5,5 g. Aucun cube ne s'écartait de plus de 2 pour cent de la masse théorique.

La détermination de la teneur en Ivermectine pour les 5 cubes à manger/mâcher les plus légers et les 5 plus lourd a montré que le mélange était parfaitement homogène car les valeurs de dosage se trouvaient toutes dans l'intervalle de doses, admis pour les médicaments, encadrant la dose théorique.

Des cubes à manger/mâcher, pour chevaux, sont réalisés avec la composition suivante :

Les cubes à manger/mâcher de forme parallélépipédique de dimension 31 x 23 x 10 mm sont obtenus par compression à l'aide d'une presse à bouillon cubes. Tous les cubes à manger/mâcher ont été pesés séparément. Aucun cube ne s'écartait de plus de 2 pour cent de la masse théorique.

Un test d'appétence de ces cubes à manger/mâcher a été réalisé auprès de plusieurs propriétaires de chevaux et poneys et dans un club hippique. Le cube à manger/mâcher a été présenté au cheval ou au poney sur la main grande ouverte. L'acceptabilité et la consommation des cubes à manger ont été totale (100 %). Il y a lieu de mentionner le comportement des animaux vis-à-vis de ce cube. Plusieurs cavaliers ont rapporté la grande attirance qu'avaient les chevaux et les poneys pour le cube à manger/mâcher présenté sous cette forme taille et couleur. Dès le premier absorbé, ils cherchaient à en avoir d'autres en sentant les poches du cavalier d'où étaient sortis ces cubes.

Des cubes à manger/mâcher, pour chiens, de 3g contenant 68 μg d'ivermectine, 57 mg de pyrantel sous forme de pamoate, et 57 mg de praziquantel selon l'invention sont réalisés avec la composition suivante :

Ivermectine enrobée 1 ,0 %

Pamoate de pyrantel enrobé 6,0 %

Praziquantel enrobé 5,0 % Poudre de foie 46,00 %

Graisse dure 8,00 %

Glycérine 12,00 %

PEG 4000 12,00 %

Gélatine 6,00 %

Sucre 3,54 %

Acide sorbique 0, 40 %

BHA 0, 04 %

Propyl gallate 0, 02 %

Les cubes à manger/mâcher de forme parallélépipédique de dimension 17 x 17 x 9,6 mm sont obtenus par compression à l'aide d'une presse à bouillon cubes. Tous les cubes à manger/mâcher ont été pesés séparément, leur poids théorique est de 3,0 g. Aucun cube ne s'écartait de plus de 2 pour cent de la masse théorique.