| WO1994014428A1 | 1994-07-07 |
| DE3509071A1 | 1985-10-03 | |||
| EP0593093A1 | 1994-04-20 |
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 95, no. 20, 16 November 1981, Columbus, Ohio, US; abstract no. 175561, I. TAKEDA: "Hair growth stimulating formulations containing dithioglycolates"
| 1. | R E I V I N D I C A C I O N E S 1§. Una nueva composición dermatológicamente aceptable para retardar o detener la pérdida del cabello y en algunos ca sos regenerarlo, caracterizada porque está compuesta por un — 5 tioácido RC(=θ)SH, o un tioácido RC(*=S)OH, como componente activo, un antioxidante, y como vehículo un solvente orgánico. 2§. La composición definida en la reivindicación 1, ca— racterizada porque el tioácido es ácido tiobenzóico. 3§. La composición definida en la reivindicación 1, ca— 10. racterizada porque dicho vehículo es un solvente alcano, prefe rentemente octano y decano. 4§. La composición definida en la reivindicación 1 , ca¬ racterizada porque el alcano tiene de 7 a 10 átomos de carbono o una mezcla de ellos. 15. 59. La composición definida en las reivindicaciones 1,2, 3 ó 4, caracterizada porque el ácido tiobenzóico se presenta con una concentración de 0,001 hasta un 5% en peso, ~ ~ La composición definida en la reivindicación 1,2,3, ó 4, caracterizada porque el ácido tiobenzóico se presenta en 20, una concentración de aproximadamente 0,9% en peso. 7§. La composición definida en la reivindicación 1,2,3, 4,5,6 6 7, caracterizada porque incluye un antioxidaπte. 8*3. La composición definida en la reivindicación 8, ca¬ racterizada porque el antioxidante es vitamina E. 25. 9§.~ La composición definida en la reivindicación 1, ca— racterizada por contener aproximadamente en % de peso: ácido tiobεnzóico 0,94 vitamina E 0,32 decano 19,75 30 octano 78,99 10§. La composición definida en las reivindicaciones. |
| 2. | a 9, caracterizada porque incluye un perfume dermatológicamente aceptable.*& 35. |
| 3. | *3.— La composición definida en las reivindicaciones 1 a acterizada porque se prepara en forma líquida o sólida. |
ESTADO ACTUAL DE LA TÉCNICA
Con anterioridad se han sucedido div/ersas invenciones de 10. productos y composiciones que pretendían tener las virtudes - descritas. De todas ellas sólo hay una reciente que haya de— inostrado poseer, limi adamente, eficacia para retardar la pβ dida del cabello. Este compuesto, inoxidil, además de conse¬ guir dudosos resultados, debe ser administrado bajo estricta 15. vigilancia medica por ser peligrosos sus efectos secundarios, ya que es esencialmente un hipotensor. Tales efectos fueron - demostrados en estudios clínicos llevados a cabo en Canadá.
A pesar de las patentes existentes y de los esfuerzos — realizados por expertos en medicina, farmacia y química, no - 20. se ha encontrado hasta la fecha una solución satisfactoria y conveniente para evitar el problema de la pérdida del cabello, ya que ningún compuesto ha sido verificado como útil en tal - sentido, desde el punto de vista de la apariencia de los re— sultados, 25> En numerosas patentes se han revelado fórmulas y composj. cione 3 diversas. En cuanto al origen y causas de la pérdida - del cabello, también se ha intentado describir cuales son es¬ tas causas, como lo hace la patente U.S. 3.729.560 (1973), — sin que se llegue a una explicación convincente. Patentes an- 30. tiguas revelaban composiciones que se demostraron tobalmente ineficaces, como por ejemplo las U.S. números 711.263 (1902), 454.401 (1090), 1.6 0 8.686 (1926), 1.732.120 (1929). Reciente ¬ mente se han revelado otras composiciones cuya eficacia ha si do igualmente negativa. Algunas de ellas son las reveladas en 35. las patentes: U.S. 2.405.166 (1946), 3.466.364 (1969),
HOJA SUSTITUIDA
3.729.560 (1973), británicas 674.360 (1952), 720.561 (1954), 781.150 (1957), 834.310 (1960), francesa 2.393.570 (1979).
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN 5.
La invención describe una composición que es dermatológi¬ camente aceptable, para el tratamiento del cabello y cuero ca ¬ belludo que comprende un compuesto, o una mezcla de compuestos los cuales contienen uno o más radicales del grupo mercaptocar
10. bonil (-C(θ)-SH) O los derivados semejantes de este grupo que sean dermatológicamente aceptables como las sales, esteres, — amidas y otros que tengan un efecto equivalente en retardar, - reducir o parar la pérdida del cabello que conduce a la calvi¬ cie.
15, La realización preferida es una composición que incluye - un tioácido o sus sales aceptables. Tal composición y trata miento son sólo ilustrativos y la invención debe ser entendida co o un empleo de un compuesto conteniendo el grupo mercapto-- carbonil. Un experto en la materia podría utilizar compuestos
20. equivalentes que deben ser considerados dentro del ámbito de - la invención. Por consiguiente, siempre que aquí se haga refe¬ rencia a un compuesto particular como el ácido tiobenzóico, s_e rá entendido dentro de los beneficios y a la luz de las revelé! ciones que se describen.
25. Como se ha dicho antes, entre los tioácidos se prefiere - el ácido tiobenzóico para el tratamiento de la pérdida del ca¬ bello, de acuerdo con la invención. Aunque éste ácido es part . cularmente preferido y aunque puede haber diferencias en el — grado de actividad y de eficacia, se considera que la propie—
30. dad de retardar o detener la pérdida del cabello es poseída — por los tioácidos de la fórmula R-( (C=θ)-SH)x, donde "R" es un grupo hidrocarburo, saturado o no saturado, de hasta 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos con grupos conteniendo - halógenos y/u oxígeno tales como los grupos alcoholato, oxi, -
35. carbonil y alcoxicarbonil de hasta 8 átomos de carbono y "x" -
HOJA SUSTITUIDA
es 1, 2 ó 3, siendo preferibles 1 y 2. Por ejemplo, cuando "x" es 1, "R" podría ser un alkilo como etil, etil, n-propil, iso propil, n-, sec- o grupo isobutil, los residuos de una cadena media o larga, ácido graso saturado o no saturado tales como - 5. un grupo caprílico, laurílico, miristílico, oleíco, penteníli- co, u otros, un anillo aromático o alifático como tolil, naf— til, ciclopentil, cicloexil, alcoholato (a3pecialmorιto loo alcoholatos más bajos) como methoxifenil, propoxifenil, o cual quiera de éstos que al menos tenga un sustituyente halógeno, -
10. particularmente un sustituyente cloro, flúor o trifluorometil, como son el clorofenil, fluorociclohexil y semejantes. Cuando "x" es 2, "R" podría ser: un grupo alquileno divalente o arotná tico como, por ejemplo, metileno, etileno, etilideno, propile- no, propilideno, fenileno o grupos similares πue pueden ser —
15. sustituidos o nó.
El ácido tiobenzóico es insoluble en agua, pero soluble - en cualquier proporción en solventes orgánicos. Por tanto, los solventes orgánicos han sido descubiertos como vehículos úti¬ les y adecuados del tioácido, especialmente del ácido tioben—
20. zóico. Los solventes o vehículos ideales son los apróticos, — que no aceptan ni ceden protones. Un grupo de solventes desea¬ bles incluye hidrocarburos parafínicos de 7 a 10 átomos de car¬ bono, individualmente o en mezclas. Tales alcanos mejoran la - actividad del ácido tiobenzóico para reducir la perdida de ca-
25. bello. Si no es esencial una óptima reducción o detención de - la pérdida del cabello, un alcano o la mezcla de ellos, prefe¬ riblemente de 7 a 10 átomos de carbono, puede ser utilizado pεi ra tratar la pérdida del cabello sin la necesaria adición de - un tioácido.
30. Otros solventes que podrían ser usados, solos y combina— dos entre ellos san; alcoholes bajos y sus combinaciones, ace¬ tona, combinaciones de otros solventes con alcoholes bajos co¬ mo acetona con etanol, otras combinaciones con metanol, etanol, propanol o butanol, n-hexaπo, dioxano, propilenglicαl, polietj.
35. lenglicol, aceites vegetales, o soluciones o emulsiones de los
anteriores con agua. Un solvente volátil como es el alcohol,ej, etil o isopropil, o la acetona, son también indicados y prefe¬ ridos. Componentes no volátiles o sólo ligeramente volátiles - están siempre preferiblemente presentes en proporciones inori 5. tarias.
Las diferentes composiciones de la invención contienen un compuesto carbonil-me.rcapto en cualquier cantidad que cause — disminución o retraso de la caida del cabello. En contraste -- con otras composiciones de medicamentos o cosméticos en que —-
10. las proporciones pueden ser críticas, las proporciones y cant_i dades que pueden ser eficaces, en una composición dermatológi¬ camente aceptable de la invención, pueden variar ampliamente - dependiendo de: la frecuencia de la aplicación, la maginitud e importancia de la pérdida del cabello, la situación en que se -
15. encuentra el cabello, el grado de pérdida,las respuestas de c_a da individuo al tratamiento (que incluso pueden depender de — otros tratamientos anteriores o paralelos al de la invención), condiciones ambientales (grado de exposición al sol, agua y — otras condiciones climáticas). De acuerdo a esto, los porcenta
2Θ. jes dados a conocer aquí son una guía para cualquier persona - con experiencia en la materia y, a su consideración, este ex— pεrto, o un fabricante, o un dermatólogo o farmacéutico o quí¬ mico, pueden recomendar diferentes adaptaciones.
Por tanto, las composiciones de la invención pueden conté
25. ner desde uh 0,001 a un 2%, y más preferiblemente de un 0,2 a un 1 , en peso de ácido tiobenzóico. Numerosas investigaciones se han llevado a cabo por cuenta del inventor en las que la — proporción utilizada ha sido de un 0,8% en peso. Concentracio¬ nes más altas al 1 / i. son generalmente no interesantes por la r_e
30. lación entre coste de fabricación y eficacia.
El vehículo es preferiblemente una fracción de hidrocarbjD nos alifáticos, preferiblemente un alcano o mezcla de éstos, - conteniendo de 7 a 10 átomos de carbono. Obviamente otro vehí¬ culo, dermatológicamente aceptable, puede ser usado.
35. Debido a que el ácido tiobenzóico puede sufrir oxidación
en su almacenamiento y en los envases para su comercialización, es preferible incluir en la composición de la invención un an ¬ tioxidante y/o almacenar el compuesto a temperaturas normales que no sean muy altas. Particularmente apropiadas es la utili- 5. zación de vitamina E para prevenir la oxidación. Por supuesto, un derivado del ácido tiobenzóico que fuera más estable a la - oxidación podría ser utilizado. Perfumes o aromas que den un - olor agradable pueden ser utilizados en la invención, siempre que no afecten adversamente a la eficacia. Cualquier máscara -
10. puede ser utilizada, si es que se considera oportuno por un ex perto en la materia. Compuestos de la invención y los vehícu— los pueden ser usados con perfume, lo cual es solamente una — cuestión de preferencias de los especialistas y de los usua¬ rios.
15. Una composición de la invención debe ser aplicada al cue¬ ro cabelludo a intervalos suficientes y en una cantidad eficaz para reducir o detener la pérdida del cabello. Normalmente la composición es aplicada una vez al dia y en algunos casos una aplicación cada dos días puede ser suficiente para reducir o -
20. retardar la pérdida del cabello. Generalmente, de 5 a 30 mi. - de una composición de la invención es aplicada sobre las áreas afectadas del cuero cabelludo o, indistintamente, sobre todo - el cuero cabelludo.
Es necesario un periodo mínimo de tratamiento antes de —
25. que sean observables los resultados favorables. El periodo mí¬ nimo varía de un sujeto g otro y a otros factores, como la con centracióπ de una de las composiciones de la invención, grave¬ dad del problema y otros factores evidentes para un experto en la materia. Generalmente los resultados se hacen visibles en -
30. la primera o segunda semana y los resultados positivos son an¬ teriores aunque posiblemente no observables.
La composición puede ser presentada y aplicada en forma - de loción, crema, atomizador..., o en otra forma que sea derrna tológica entε aceptable. También puede ser presentada como -—
35. "champú" o jabón líquido o sólido, utilizando vehículos apro—
piados, para ser aplicada y producir los efectos revelados ad_e más de efectos limpiantes.
Los principios por los cuales la invención es eficaz son atribuibles a la presencia concurrente de grupos -(C) SH carbo 5. nil y ercapto (o sulfidril). Por tanto, la invención utiliza tioácidos de la fórmula R-(C=θ)-SH, donde n R" ha sido definido anteriormente. Por tanto, se puede concluir que para el grupo de "R" hay una gran variedad de configuraciones químicas posi¬ bles. Estas podrían influir en otras propiedades físicas, bio-
10. físicas, químicas o bioquímicas. Esto podría a su vez influir, como puede ser fácilmente deducible, en la composición fármaco lógica, o dermatológica, ideal en la que los componentes son - formulados, dispersados o aplicados en la piel y el cabello.
La composición dermatológica ideal puede variar con los -
15. diferentes grupos de población, raza, edad, sexo y otros. Se - prevé que la composición ideal pueda sufrir transformaciones - según los gustos y necesidades de individuos o grupos. Una re¬ visión de la literatura cosmética y dermatológica podría suge¬ rir numerosas composiciones aceptables para el tratamiento
20. aquí contemplado.
Por ejemplo, aunque varios de los componentes de la inveri ción no son solubles en agua, dispersiones acuosas de los com¬ puestos efectivos son igualmente considerados con dispersión o sin ella, o agentes humectantes. Igualmente, dentro del campo
25. cubierto por la invención, los componentes carbonil-mercapto y su estructura (R o sus sustitutos) pueden ser modificados para hacerlos solubles en agua en el grado que se desee.
Es entendible que los componentes de la invención pueden contener múltiples grupos de carbonil-mercapto, cuyo número dj3
30. pende de la efectividad e intensidad que tales grupos adicion_a les deban tener en el tratamiento. Mientras que es muy recomeri dable la inclusión de un componente relativamente simple como el ácido tiobeπzóico, los otros compuestos más complejos del - grupo carbonil-mercapto pueden ser más eficaces o tener otras
35. ventajas. Por consiguiente y de acuerdo con la invención, cuan
do se hace referencia al ácido tiobenzóico (o sus sales derma tológicamente aceptables), los compuestos equivalentes conte ¬ niendo el grupo caxbonil- ercapto son también contemplados, - También están contemplados dentro del ámbito de la inven
5. ción los iioácidos R-C(=S)-0H (y no sólo los tioácidos
R-C(=θ)-SH) como resultado de la migración de un átomo de hidrógeno entre los átomos de sulfuro y oxígeno, lo cual co¬ rresponde a los ácidos tautómeros tiol y tión. Aunque general mente se considera que los ácidos tiol son los más estables -
10. de los tautómeros, no se debe olvidar ni obviar que los tauto meros se forman, al menos en parte, cuando el preparado de la composición es aplicado a la piel y al cabello. De la misma - manera los ditioácidos (R-C(=S)-SH) no son excluidos de la i j n vención.
15. También, y dentro del ámbito de la invención, se inclu— yen las sales básicas de los ácidos mercapto-carboπiles, que sean dermatológicamente aceptables. Cualquier sal del tioáci¬ do que sea dermatológicamente aceptable puede ser utilizada, como el sodio o el potasio y otras que son bien conocidas a -
20. expertos en la materia. Por tanto, la invención contempla las sales de los tioácidos como las aminas orgánicas, amoniaco, - hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, hidruros y alcoholatos de metales alcalinos, como también los hidróxidos, hidruros, alcoholatos y carboπatos de metales de tierra alcalinos. Re—
25. presentativos de estas bases son el amoniaco, aminas prima-— rias como la n-propilamina, hidróxido sódico, hidróxido de p£ tasio, hidróxido amónico, etóxido sódico, metóxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidruro calcico, hidróxido de bario y otros.
30. Dentro del ámbito de la invención están también los ést_e res y amidas de los tioles de la invención, esteres alifáti— cos o esteres aromáticos, tales como cualquiera de los éste-- res alquilos donde el grupo alquilo pueda tener hasta 12 ó — más átomos de carbono. Cualquier experto en la materia podría
35. saber cuales esteres o amidas pueden ser apropiados para esta
invención.
Los esteres y amidas derivadas de los tioles anteriormen¬ te descritos pueden ser obtenibles por la reacción del tioáci¬ do de la invención con alcohol, como por ejemplo con un alca— 5. nol bajo como son el metanol, etanol y los similares alcalana- ida, alcanoles bajos como el 2-acetamida-etanol y similares, benzamida alcanoles bajos como el benzamidoetanol y similares o con amoniaco o una amina, como por ejemplo mono o dialquila- mina co o la metilamina, dimetilamina, dietilamina y similares
10. o, alternativamente, el ácido sulfoπilbenzóico puede ser con¬ vertido a su haluro ácido por métodos convencionales y el halu- ro ácido tratado con un alcohol o amina apropiados.
Por lo descrito anteriormente, puede concluirse que los - derivados de las sales, esteres y amidas de los ejemplos indi-
15. cados, serán obvios a aquellos que tengan conocimientos ordin ^ a rios en la materia y mientras tales derivados no sean tóxicos y sean aceptables dermatológicamente, tales sales, esteres y - amidas son los equivalentes funcionales de los tioles.
Si se desean emulgentes estos son bien conocidos por los
20. expertos y pueden seleccionarse emulgentes sintéticos o de or_i gen natural, como los que se incorporan tradicionalmente en — composiciones dermatológicas, lo mismo que agentes humectantes no iónicos, cationicos, o anionicos, como puede ser apropiado para la composición de la invención.
25.
PREPARACIÓN DE UNA COMPOSICIÓN DE LA INVENCIÓN Y PRUEBAS DE — EFICACIA
Una composición conteniendo ácido tiobenzóico y de acuer¬ do con la presente invención, ha sido profundamente estudiada 30. y probada en un estudio de doble secreto (o doble ciego). La - composición utilizada en esta investigación y la cual es pref_e rida de acuerdo con la invención, contenía aproximadamente en % de peso:
35.
ácido tiobenzóico 0,94 vitamina E 0,32 decano 19,75 octano 78,99
5. Esta composición, designada aquí como 5X, fué usada pa ¬ ra probar su eficacia en el tratamiento de la pérdida del ca ¬ bello utilizando el siguiente protocolo.
Un estudio de doble secreto se realizó con 62 sujetos di vididos en dos grupos, uno recibiendo la composición 5X y el
10. otro un placebo. El protocolo, que fue concebido y desarrolla do por especialistas y doctores en medicina dermatológica, — consistió en una minuciosa recolección y coπteo de los cabe-- llos perdidos diariamente en el hogar de cada uno de los suj_θ tos y en un lavado de la cabeza en un lugar acondicionado pa¬ ra el estudio.
Un periodo inicial de no tratamiento fue utilizado para determinar los niveles de pérdida en que se encontraba cada - sujeto, para posteriormente continuar con el tratamiento du— rante 16 semanas. A un grupo se le aplicaba la composición 5X
20, y a otro un placebo, sin que ninguno de los sujetos, consulto ^ res y asistentes conocieran a quien se aplicaba 5X o el placjí bo. Los datos fueron analizados por los directores de la in¬ vestigación y consultores estadísticos y los resultados mos— traron claramente una alta significancia estadística de los -
• . efectos de la composición 5X en lo que se refiere a la reduc¬ ción de pérdida de cabello a niveles regenerativos normales. Además un 36,7 de los sujetos que recibian 5X experimentaron la aparición de nuevos cabellos, los que era observable a ni¬ veles cosméticos.
30.
PRUEBAS DE SEGURIDAD
La composición 5X lia sido sometida a diferentes pruebas de seguridad. Fue aplicada en la piel de conejos y no resultó 35. irritante en los niveles estándar. No se observó eritema ni -
HOJA SUSTITUIDA
edema en la piel normal o erosionada. La composición 5X fue — aplicada sólida (θ,5gr) y líquida (0,5ml.).
Cuando 5X fue aplicada en la piel del costado de ha sters, se comprobó que no posee efectos antiandrógenos cuando se apli 5. ca de forma tópica. En los estudios de toxicidad oral llevados a cabo con ratas, se concluyó que la composición 5X no es tóxi ca. En una prueba sobre irritación ocular efectuada con cone¬ jos se probó como no irritante.
Se debe entender que la invención no se puede limitar a - 10. los detalles exactos de los componentes y las composiciones y del modo de su aplicación, tal como ha sido descrito y revela¬ do. Un experto en la materia podría hacer sencillas modifica¬ ciones y por tanto la invención debe ser considerada en los l_í mites de las reivindicaciones siguientes. 15.
20.