[0001] 本发明属于医药技术领域， 涉及一种复配药物及载药球囊， 尤其涉及一种用于 动脉血管病变扩张载药球囊的复配药物及载药 球囊。

背景技术

[0002] 动脉血管病变 （闭塞， 钙化， 狭窄等） 是血管疾病患者发生死亡的主要原因之 一， 目前针对该疾病主要治疗方式是： 1、 外科手术对病变血管进行桥接； 2、 血管介入支架成形术， 在病变血管处植入支架； 3、 血管介入球囊成形术， 使用 可膨胀球囊导管， 对病变血管进行球囊扩张， 使得病变血管恢复原始管腔直径 。 其中， 第二和第三方法因其创伤小， 恢复快， 疗效显著， 目前越来越受医生 和患者欢迎。

[0003] 采用第二种方法植入支架， 虽然对于解决动脉粥样硬化和血管内狭窄提供 了比 较好的解决方案， 使治疗效率大为提高， 但存在血管内和支架内再狭窄， 对小 血管、 分叉血管及原位病变等的治疗效果不理想等缺 点， 由于接受 per冶疗的患 者数量逐年上升， 发生支架再狭窄的患者的绝对数量相当大。

[0004] 采用第三种方法扩张吋， 因使用压力很高， 可导致病变的血管壁发生破裂， 并 且被挤压移位至周围组织中。 用此方法处理的血管壁通常在几周或几个月内 就 出现厚度增加的情况， 类似于形成疤痕。 结果， 由于动脉硬化的进展， 这些血 管不久将再次狭窄 （再狭窄） 。 因此， 再狭窄是一个严重的医学难题并造成医 疗费用升高以及患者痛苦。

[0005] 目前针对再狭窄而采用的方法包括： 单纯球囊的再次扩张、 定向斑块旋切术、 旋磨术、 血管内放射治疗及重复支架植入等， 现有的裸球囊和药物支架都存在 一定的局限性， 裸球囊的再狭窄率偏高， 而药物支架对于小血管和分叉血管的 治疗效果也不佳， 二者均未能显示其理想的有效性或安全性。

[0006] 针对上述疑难问题， 新近提出采用药物扩张球囊导管， 将抗增生性药物涂覆在 球囊导管表面， 球囊瞬间扩张， 使得药物快速转移至血管壁并粘附在血管壁上 ， 以使得药物发挥长期药效作用。 但是， 这种方法转移的药物在血管壁上难以 长吋间地、 持久地保持生物学效应和药效。 原因是药物涂层与球囊表面之间的 粘结力较小， 药物置入病变处前会受到输送导管、 血管壁的摩擦以及高速流动 的血液冲走， 从而会导致药物大量损失； 由于抗增生药物在水中不溶的， 药物 被组织细胞慢， 药物生物可利用度低。 另外， 球囊导管上的药物涂层颗粒易团 聚而结块， 脱落后易造成血管栓塞。

技术问题

[0007] 采用第二种方法植入支架， 虽然对于解决动脉粥样硬化和血管内狭窄提供 了比 较好的解决方案， 使治疗效率大为提高， 但存在血管内和支架内再狭窄， 对小 血管、 分叉血管及原位病变等的治疗效果不理想等缺 点， 由于接受 per冶疗的患 者数量逐年上升， 发生支架再狭窄的患者的绝对数量相当大。

[0008] 采用第三种方法扩张吋， 因使用压力很高， 可导致病变的血管壁发生破裂， 并 且被挤压移位至周围组织中。 用此方法处理的血管壁通常在几周或几个月内 就 出现厚度增加的情况， 类似于形成疤痕。 结果， 由于动脉硬化的进展， 这些血 管不久将再次狭窄 （再狭窄） 。 因此， 再狭窄是一个严重的医学难题并造成医 疗费用升高以及患者痛苦。

[0009] 目前针对再狭窄而采用的方法包括： 单纯球囊的再次扩张、 定向斑块旋切术、 旋磨术、 血管内放射治疗及重复支架植入等， 现有的裸球囊和药物支架都存在 一定的局限性， 裸球囊的再狭窄率偏高， 而药物支架对于小血管和分叉血管的 治疗效果也不佳， 二者均未能显示其理想的有效性或安全性。

[0010] 针对上述疑难问题， 新近提出采用药物扩张球囊导管， 将抗增生性药物涂覆在 球囊导管表面， 球囊瞬间扩张， 使得药物快速转移至血管壁并粘附在血管壁上 ， 以使得药物发挥长期药效作用。 但是， 这种方法转移的药物在血管壁上难以 长吋间地、 持久地保持生物学效应和药效。 原因是药物涂层与球囊表面之间的 粘结力较小， 药物置入病变处前会受到输送导管、 血管壁的摩擦以及高速流动 的血液冲走， 从而会导致药物大量损失； 由于抗增生药物在水中不溶的， 药物 被组织细胞慢， 药物生物可利用度低。 另外， 球囊导管上的药物涂层颗粒易团 聚而结块， 脱落后易造成血管栓塞。 问题的解决方案

技术解决方案

[0011] 本发明要解决的技术问题在于， 针对现有技术的上述缺陷， 提供一种复配药物

， 复配药物释放速度快、 防止活性药物组分团聚、 与球囊表面均匀粘附、 不易 形成血管栓塞。

[0012] 本发明进一步要解决的技术问题在于， 提供一种活性药物与球囊表面的粘结力 平衡， 使得药物有效输送到目标位置且可加快药物的 释放和吸收的载药球囊。

[0013] 本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

[0014] 一种用于动脉血管病变扩张载药球囊的复配药 物， 包括原料： 用于治疗动脉血 管病变的亲脂性活性药物、 药物复配剂、 溶剂， 其中活性药物与药物复配剂质 量比为 1.2- 4.8; 活性药物和药物复配剂的总质量与溶剂的质量 体积比为 8-20; 所 述药物复配剂为亲水性表面活性剂； 所述溶剂为与水互溶的非极性溶剂、 或者 是非极性溶剂与水的混合溶液。

[0015] 所述的用于动脉血管病变扩张载药球囊的复配 药物中， 优选所述活性药物与药 物复配剂质量比为 1.5-4.8。

[0016] 所述的用于动脉血管病变扩张载药球囊的复配 药物中， 优选所述活性药物和药 物复配剂的总质量与溶剂的质量体积比为 10-15 (g/1) 。

[0017] 所述的用于动脉血管病变扩张载药球囊的复配 药物中， 优选所述活性药物为紫 杉醇、 雷帕霉素、 紫杉醇衍生物或雷帕霉素衍生物。

[0018] 所述的用于动脉血管病变扩张载药球囊的复配 药物中， 优选所述药物复配剂为 葡萄胺类物质、 乙酰胺、 山梨醇、 PEG100等中的一种或几种。

[0019] 所述的用于动脉血管病变扩张载药球囊的复配 药物中， 优选所述葡萄胺类物质 为 N-甲基 -D-葡萄糖甲胺、 N-甲基 -D-葡萄糖乙胺或辛酰基 -N-甲基葡萄糖胺。

[0020] 所述的用于动脉血管病变扩张载药球囊的复配 药物中， 优选所述溶剂为甲醇、 乙醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 DMSO、 DMF中的至少一种； 或者所述溶剂为甲醇、 乙醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 DMSO、 DMF中的至少一种与水混合后的混合溶液。

[0021] 所述的用于动脉血管病变扩张载药球囊的复配 药物中， 优选所述溶剂为甲醇、 乙醇、 DMSO中的至少一种， 或者所述溶剂为甲醇、 乙醇、 DMSO中的至少一种 与水混合后的混合溶液。

[0022] 一种载药球囊， 包括折瓣结构的球囊， 在球囊表面附着有药物涂层， 药物涂层 包括活性药物和药物复配剂； 所述活性药物为用于治疗动脉血管病变的亲脂 性 活性药物； 所述药物复配剂为亲水性表面活性剂。

[0023] 所述的载药球囊中， 优选所述药物涂层中， 药物复配剂包裹或间隔活性药物颗 粒。

发明的有益效果

有益效果

[0024] 本发明复配药物中， 活性药物是对动脉血管病变有治疗作用的亲脂 性药物， 药 物复配剂是亲水性表面活性剂。 其中， 选择亲脂性药物是避免亲水性药物溶于 水、 输送中损失大的问题， 但是由于亲脂性药物与球囊表面的粘结力较差 、 相 互团聚不易分散， 还需配合使用药物复配剂， 药物复配剂的作用是作为表面活 性剂调节亲脂性活性药物与球囊表面的粘结力 平衡， 同吋加快药物的释放和吸 收， 而且药物复配剂的亲水亲脂物质首先会与亲脂 性活性药物 （雷帕霉素或紫 杉醇等） 结合， 防止了亲脂性活性药物分子相互聚集而导致的 药物涂层结块， 同吋降低了球囊表面材料的表面张力， 使得亲脂性活性药物与球囊表面均匀地 粘附； 同吋， 药物复配剂在亲脂性活性药物晶体颗粒间起到 物理间隔的作用， 增加了亲脂性活性药物颗粒的比表面积， 增加细胞间隙中的溶解度， 从而有利 于在与血液接触过程中的浸润作用， 促进药物在球囊导管置入靶位点的过程中 更为快速地释放， 加速药物到达靶向病变组织细胞膜的脂双层； 从而加速药物 向组织中的扩散并且大大促进了亲脂性活性药 物被靶血管病变组织细胞的吸收 。 最终， 可以使得在临床过程中或之后将活性药物快速 直接地被输送到靶向病 变组织区域， 同吋球囊导管应当在所需的靶位置以有效且高 效的方式快速地释 放活性药物， 使之可以快速地渗入到靶向组织， 并粘附在血管壁上， 长期发挥 药效， 以治疗动脉血管疾病。

[0025] 使用药物复配剂另外一个重要作用是减少血管 栓塞的风险， 由于活性药物在球 囊表面易团聚结块， 输送中被冲刷掉落后进入血管， 会造成血管栓塞的问题， 本发明采用药物复配剂， 药物复配剂在亲脂性活性药物晶体颗粒间起到 物理间 隔的作用， 减少了活性药物团聚， 减少了血管栓塞的风险。

[0026] 本发明的载药球囊， 用于将活性药物输送到血管或管腔的靶位点， 药物涂层覆 盖在球囊导管的外表面上。 由于采用了活性药物和药物复配剂， 使得药物涂层 在与导管鞘的摩擦以及被高速流动的血液冲刷 吋， 不易脱落而导致大量的损失

。 药物复配剂加快了活性药物从球囊上的释放速 度， 使得活性药物在非常短的 吋期内释放并快速渗透进入患病部位处的组织 ， 从而提高活性药物在血管系统 或其他身体管腔的患病组织中的吸收率， 可以解决在临床使用输送过程中的药 物量损失和球囊扩张之后药物向靶病变部位的 快速转载。

对附图的简要说明

附图说明

[0027] 下面将结合附图及实施例对本发明作进一步说 明， 附图中：

[0028] 图 1是本发明实施例的复配药物在球囊表面状态� �意图；

[0029] 图 2a-2c是本发明复配药物制成载药球囊分别在 500倍、 1000倍、 2000倍电镜下 的形态图；

[0030] 图 3a-3c是现有治疗药物制成载药球囊分别在 500倍、 1000倍、 2000倍电镜下的 形态图；

[0031] 图 4a-4d分别为本发明实施例 4制成载药球囊的球囊扩张前造影图、 球囊扩张吋 造影图、 球囊扩张后即刻造影图、 28天随访造影图；

[0032] 图 5a-5d分别为对比例 1药物制成载药球囊的球囊扩张前造影图、 球囊扩张吋造 影图、 球囊扩张后即刻造影图、 28天随访造影图；

[0033] 图 6是本发明载药球囊剖视图。

实施该发明的最佳实施例

本发明的最佳实施方式

[0034] 为了对本发明的技术特征、 目的和效果有更加清楚的理解， 现对照附图详细说 明本发明的具体实施方式。

[0035] 一种用于动脉血管病变扩张载药球囊的复配药 物， 包括原料： 用于治疗动脉血 管病变的亲脂性活性药物、 药物复配剂、 溶剂， 其中活性药物与药物复配剂质 量比为 1.2- 4.8 ; 由于复配药物在球囊上进行反复涂覆或浸泡， 则对活性药物与 药物复配剂质量比要求非常宽泛， 在 1.2- 4.8范围内都适用本发明。 优选所述活 性药物与药物复配剂质量比为 1.5-4.8。

[0036] 活性药物和药物复配剂的总质量与溶剂的质量 体积比为 8-20 (g/1) ； 优选所述 活性药物和药物复配剂的总质量与溶剂的质量 体积比为 10-15 (g/1) 。

[0037] 所述药物复配剂为亲水性表面活性剂； 优选所述药物复配剂为葡萄胺类物质、 乙酰胺、 山梨醇、 PEG100等中的一种或几种。 最优选所述葡萄胺类物质为 N-甲 基 -D-葡萄糖甲胺、 N-甲基 -D-葡萄糖乙胺或辛酰基 -N-甲基葡萄糖胺。 上述药物 复配剂所起的作用相同， 在下面的实施例中， 可以任意替换。

[0038] 所述溶剂为与水互溶的非极性溶剂、 或者是非极性溶剂与水的混合溶液。 优选 所述溶剂为甲醇、 乙醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 DMSO (二甲基亚砜） 、 DMF (二甲 基甲酰胺)中的至少一种； 或者所述溶剂为甲醇、 乙醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 DMS 0、 DMF中的至少一种与水混合后的混合溶液。 最优选所述溶剂为甲醇、 乙醇、 DMSO中的至少一种， 或者所述溶剂为甲醇、 乙醇、 DMSO中的至少一种与水混 合后的混合溶液。 上述溶剂所起的作用相同， 在下面的实施例中， 可以任意替 换。

[0039] 本发明的复配药物是用于治疗动脉血管病变的 ， 随着治疗技术的不断发展， 药 物也有相应变化， 但是只要用于治疗动脉血管病变的亲脂性活性 药物都适用本 发明。 优选所述活性药物为紫杉醇、 雷帕霉素或紫杉酚。

[0040] 将上述复配药物通过浸泡、 喷涂等制成如图 6所示的载药球囊， 载药球囊包括 折瓣结构的球囊 100。 对球囊 100表面进行褶皱处理， 即对球囊 100表面进行折瓣 得到折瓣结构球囊， 折瓣使得球囊 100横截面为星形结构， 易于收卷。 折瓣数量 可以根据实际需要设定。 可以折 2-6瓣； 更优选 3瓣、 6瓣。 在球囊 100表面附着有 药物涂层 200， 药物涂层 200包括活性药物和药物复配剂， 活性药物和药物复配 剂形成的晶体附着在球囊 100表面； 所述活性药物为用于治疗动脉血管病变的亲 脂性活性药物； 所述药物复配剂为亲水性表面活性剂。

[0041] 所述的载药球囊中， 优选所述药物涂层 200中， 药物复配剂包裹或间隔活性药 物颗粒， 从而防止亲脂性活性药物分子相互聚集而导致 的药物涂层结块， 同吋 药物复配剂降低了球囊表面材料的表面张力， 使得亲脂性活性药物与球囊表面 均匀地粘附； 降低活性药物团聚， 减少了血管栓塞的风险。

[0042] 载药球囊用于将活性药物输送到血管或管腔的 靶位点， 治疗血管或管腔内的狭 窄、 防止内膜或上皮增生； 血管指冠状动脉血管、 外周动脉血管或脑动脉血管 ； 管腔指食道、 气道、 肠道、 胆道、 泌尿道、 前列腺或脑通道。

[0043] 以下采用具体实施例， 详述本发明的技术方案：

[0044] 实施例 1、 一种用于动脉血管病变扩张载药球囊的复配药 物， 包括原料：

[0045] 亲脂性活性药物 紫杉醇 30mg

[0046] 药物复配剂 PEG100 20mg

[0047] 溶剂 丙酮 4.25ml、 水 2ml。

[0048] 将 30mg紫杉醇、 20mgPEG100， 溶解于 4.25ml丙酮和 2ml水的混合溶剂中制备 成混合溶液； 将外周球囊导管 （直径 6.0mm， 长 60mm) 球囊部分浸泡至混合溶 液中， 取出， 干燥。 经 10次反复浸泡， 干燥后得载药球囊， 于 HPLC检测得到药 物涂层中的药物密度为 3.86 g/mm

[0049] 球囊导管的材料为尼龙、 尼龙弹性体、 PU、 Pebax. PET或聚乙烯中的一种或 几种。

[0050] 实施例 2、 一种用于动脉血管病变扩张载药球囊的复配药 物， 包括原料：

[0051] 亲脂性活性药物 紫杉醇 50mg

[0052] 药物复配剂 N-甲基 -D-葡萄糖乙胺 10.42mg

[0053] 溶剂 丙酮 6ml、 水 lml。

[0054] 将 50mg紫杉醇、 10.42mg N-甲基 -D-葡萄糖乙胺， 溶解于 6ml丙酮和 lml水的混 合溶剂中制备成混合溶液； 将外周球囊导管 （直径 6.0mm， 长 60mm) 球囊部分 浸泡至混合溶液中， 取出， 干燥。 经 10次反复浸泡， 干燥后得载药球囊， 于 HPL C检测得到药物涂层中的药物密度为 3.17 g/mm 2。

[0055] 实施例 3、 一种用于动脉血管病变扩张载药球囊的复配药 物， 包括原料：

[0056] 亲脂性活性药物 雷帕霉素 60mg

[0057] 药物复配剂 N-甲基 -D-葡萄糖乙胺 20mg

[0058] 溶剂 甲醇 6.7ml。

[0059] 将 60mg雷帕霉素、 20mg N-甲基 -D-葡萄糖乙胺， 溶解于 6.7ml甲醇溶液中； 将 外周球囊导管 （直径 6.0mm， 长 60mm) 球囊部分浸泡至混合溶液中， 取出， 干 燥。 经 12次反复浸泡， 干燥后得载药球囊， 于 HPLC检测得到药物涂层中的药物 密度为 4.78 g/mm ² 。

[0060] 实施例 4、 一种用于动脉血管病变扩张载药球囊的复配药 物， 包括原料：

[0061] 亲脂性活性药物 雷帕霉素 20mg

[0062] 药物复配剂 N-甲基 -D-葡萄糖甲胺 8.8mg、 山梨醇 8mg

[0063] 溶剂 乙醇 2.4ml和水 lml。

[0064] 将 20mg雷帕霉素、 8.7mg N-甲基 -D-葡萄糖甲胺和 8mg山梨醇， 溶解于 2.4ml乙 醇和 lml水的混合溶液中； 将混合溶液喷涂施加于外周球囊导管 （直径 6.0mm， 长 60mm) 球囊表面上， 干燥。 经多次反复的喷涂， 干燥后得载药球囊， 于 HPL C检测得到药物涂层中的药物密度为 2.95 g/mm 2。

[0065] 实施例 5、 一种用于动脉血管病变扩张载药球囊的复配药 物， 包括原料：

[0066] 亲脂性活性药物 紫杉醇 25mg

[0067] 药物复配剂 乙酰胺 16.7mg

[0068] 溶剂 乙酸乙酯 2.8ml。

[0069] 将 25mg紫杉醇、 16.7mg乙酰胺， 溶解于 2.8ml乙酸乙酯中； 将溶液滴涂于外周 球囊导管 （直径 6.0mm， 长 60mm) 球囊表面上， 干燥。 经多次反复滴涂后干燥 得载药球囊， 于 HPLC检测得到药物涂层中的药物密度为 1.78 g/mm

[0070] 实施例 6、 一种用于动脉血管病变扩张载药球囊的复配药 物， 包括原料：

[0071] 亲脂性活性药物 紫杉酚 25mg

[0072] 药物复配剂 辛酰基 -N-甲基葡萄糖胺 20mg

[0073] 溶剂 DMF2.25ml。

[0074] 实施例 7、 一种用于动脉血管病变扩张载药球囊的复配药 物， 包括原料：

[0075] 亲脂性活性药物 雷帕霉素 25mg

[0076] 药物复配剂 乙酰胺 16.7mg

[0077] 溶剂 DMSO 2.8ml。

[0078] 对比例 1

[0079] 将 24mg紫杉醇、 28mg碘普罗胺， 溶解于 7ml乙醇溶液中； 将溶液滴涂于外周球 囊导管 （直径 6.0mm， 长 60mm) 球囊表面上， 干燥。 经多次反复滴涂， 干燥施 后， 于 HPLC检测得到涂层药物密度为 3.64 g/mm 2。

[0080] 对比例 2

[0081] 将 50mg紫杉醇溶解于 4.25ml丙酮和 2ml水的混合溶液中； 将溶液滴涂于外周球 囊导管 （直径 6.0mm， 长 60mm) 球囊表面上， 干燥。 经多次反复滴涂， 干燥施 后， 于 HPLC检测得到涂层药物密度为 5.2 g/mm 2。

[0082] 形态观察

[0083] 如图 1所示， 是复配药物在球囊表面状态示意图， 活性药物为颗粒状， 药物复 配剂和溶剂为液体， 将活性药物包裹， 起到了亲脂性药物晶体颗粒的间隔作用 ， 增加药物颗粒比表面积。

[0084] 如图 2a-2c所示， 是本发明药物复配剂制成载药球囊， 在球囊表面形成药物涂层 分别在 500倍、 1000倍、 2000倍电镜下的形态图。 如图 3a-3c所示， 是现有治疗药 物紫杉醇制成载药球囊， 在球囊表面形成药物涂层分别在 500倍、 1000倍、 2000 倍电镜下的形态图。 从图中看， 本发明复配药物制成载药球囊后， 形成的药物 涂层的晶型成棒状或针状， 颗粒大小适中 （约 20μηι) ， 分布均匀， 最重要地颗 粒间结合较松散， 不团聚。 而现有技术中治疗药物单独使用紫杉醇， 在涂覆在 球囊后结晶的晶型混乱、 粒径差异大、 团聚明显。

[0085] 输送过程损失模拟测试

[0086] 用人工血管的靶血管在模拟使用系统进行输送 过程要无量损失模拟测试， 测试 在球囊扩张膨胀之前， 即球囊导管插入并且移动到靶位点的过程中的 药物量损 失。

[0087] 分别将实施例 1~5的复配药物和对比例 1~2制备的药物制成载药球囊， 将载药球 囊导管插入体外模拟血管模型中。 在模拟血管设备系统中输送以及在漂浮吋间 1

20秒， 不扩张， 然后取出球囊导管。 利用 HPLC分析球囊导管上残余的药物， 计 算输送过程药物量损失。 HPLC测试条件为： 日本岛津 LC-20A高效液相色谱仪， 色谱柱： Aglilent ZOBAX SB-C18

4.6x250mm, 5um， 流动相： 甲醇:乙腈:水 = 230:360:410， 柱温： 30°C， 紫外检 测器， 检测波长 227nm， 流速： 1.0 ml/min。 [0088] HPLC测定结果如表 1所示：

[0089] 表 1输送过程损失模拟测试结果

[]

[0090] 表 1结果表明： 与对比例 1相比， 本发明的球囊导管在移动到治疗性介入位点的 过程中的药物量损失要明显少得多。 且与只使用活性药物而无药物复配剂的对 比例 2相比效果更明显。 说明本发明的药物涂层与球囊导管之间的粘结 力较大， 载药球囊在到达靶病变部位吋剩余在球囊表面 上药量更多， 更有利于药物高效 释放。

[0091] 体内药物释放测试

[0092] 在兔子体内腹主动脉行载药球囊扩张术进行药 物释放测试。

[0093] 新西兰白兔， 约 6个月大， 体重约 3kg。 分别将实施例 1~5的复配药物和对比例 1 ~2制备的药物制成载药球囊， 将载药球囊导管从股动脉穿刺口位置， 输送至腹 主动脉后对球囊充至约 6atm。 扩张吋间 60~120秒， 保持血液流冲刷 10分钟， 然 后将球囊导管卸压并回撤取出， 收集靶血管组织。 通过组织提取和 HPLC， 测试 靶血管组织中的药物含量以及球囊上保留的残 余药量， 测试条件同上， 结果如 表 2所示。

[0094] 表 2体外模拟测试结果

[]

[0095] 由表 2可知： 与对比例 1相比， 本发明的载药球囊导管兔子体内腹主动脉血管 扩 张后， 药物快速转移至血管壁的量明显要多。 且与只使用活性药物而无任何药 物复配剂的对比例 2相比差异更明显。 说明本发明具有快速药物的释放特性， 以 及高效药物转移能力。

[0096] 微粒试验

[0097] 在体外模拟血管模型系统， 对载药球囊微粒脱落水平进行测试。

[0098] 分别将实施例 1~5的复配药物和对比例 1~2制备的药物制成载药球囊， 将载药球 囊导管插入体外模拟血管模型中。 在模拟血管设备系统中输送至靶向血管部位

， 保持输送吋间 120秒， 然后对球囊导管充压至 6atm， 扩张吋间 60~120秒， 卸压 ， 然后取出球囊导管。 靶血管末端收集载药球囊冲刷下来的颗粒。 然后于微粒 检测仪上检测所脱落颗粒的尺寸大小， 粒径分布以及数量。 结果如表 3所示。

[0099] 表 3.微粒脱落统计

[0100] 由表 3可知： 与对比例 1相比， 本发明药物制成的载药球囊导管在体外模拟系 统 扩张后， 微粒脱落在各粒径数量分布上明显要少。 且与只使用活性药物而无任 何药物复配剂的对比例 2相比效果更明显。 说明本发明在球囊上的药物具有更少 的微粒脱落， 脱落的微粒粒径更小。 进一步说明本发明药物临床使用中具有更 安全的性能。

[0101] 动物实验

[0102] 在猪体内髂 /动脉过度扩张载药球囊， 28天后评估球扩段血管， 下游血管闭塞

， 以及下游组织缺血坏死等现象。

[0103] 实验对象： 健康猪， 约 3个月大， 30~35kg重。

[0104] 实验步骤： 以实施例 4和对比例 1为例， 分别将实施例 4的复配药物和对比例 1制 备的药物制成载药球囊， 将载药球囊导管从颈动脉穿刺口位置， 在 DSA造影设 备的帮助下， 将载药球囊导管输送至左右髂 /股动脉后对球囊充压至约 6atm， 扩 张 3分钟后。 撤出载药球囊导管， 缝合穿刺口。 28天后随访， 用 DSA造影， 观察 靶血管和下游血管闭塞情况。

[0105] 如图 4a-4d为本发明实施例 4的复配药物制成载药球囊的球囊扩张前造影� �、 球 囊扩张吋造影图、 球囊扩张后即刻造影图、 28天随访造影图； 如图 5a-5d为对比 例 1的球囊扩张前造影图、 球囊扩张吋造影图、 球囊扩张后即刻造影图、 28天随 访造影图。

[0106] 实施例 4制备的载药球囊导管在猪体内股动脉完成扩� �前后， 以及 28天随访 DS

A造影显示， 靶血管以及下游血管血流通畅， 未见狭窄、 夹层、 闭塞等并发症； 对比例 1制备的载药球囊导管在猪体内股动脉扩张前� � 以及完成扩张后即刻动脉 造影显示一切正常， 血流通畅。 但在 28天后随访 DSA造影显示， 靶血管段已完 全闭塞， 血流已无法正常通过。 可见本发明制备的载药球囊导管可大大降低了 血管闭塞的发生率。

[0107] 从上述实验可以看出： 本发明复配药物可以通过球囊导管输送到血管 或管腔的 靶位点， 药物涂层覆盖在球囊导管的外表面上， 药物涂层中含有活性药物和药 物复配剂， 药物复配剂加快了活性药物从球囊上的释放速 度， 药物在非常短的 吋期内释放并快速渗透进入患病部位处的组织 ， 从而提高药物在血管系统或其 他身体管腔的患病组织中的吸收率， 可以解决在临床使用输送过程中的药物量 损失和球囊扩张之后药物向靶病变部位的快速 转载。

[0108] 另外可以看出： 本发明复配药物可非常有效地解决亲脂药物晶 形、 尺寸大小以 及药物晶体团聚导致的结块问题。 在获得良好的抑制病变血管再狭窄的效果同 吋， 大大减少了血管栓塞发生的几率。