MIKAMI AYAKO (JP)
TANAKA HIROAKI (JP)
FUKUSHIMA HIROSHI (JP)
SUZUKI RYO (JP)
MIKAMI AYAKO (JP)
TANAKA HIROAKI (JP)
FUKUSHIMA HIROSHI (JP)
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下記式(I) X 1 は、酸素原子、又は式-(CR 11 R 12 ) p -(式中、R 11 およびR 12 は、同一又は異なって、水素原子、又はC 1-4 アルキル基を示し、pは0から2の整数を示す。)、硫黄原子、式-S(O)-、式-S(O) 2 -、又は式-N(R 13 )-(式中、R 13 は水素原子、C 1-4 アルキル基、C 1-4 アルキルカルボニル基、又はC 1-4 アルコキシカルボニル基)を示し、 Y 1 は、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、C 1-4 アルコキシ基、C 1-4 アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、C 1-4 アルキルスルホニル基、C 1-4 アルキルスルホニルC 1-4 アルコキシ基、又はカルバモイルメトキシ基を示し、 Z 1 は、酸素原子、又は式-(NR 14 )-(式中、R 14 は、水素原子、又はC 1-4 アルキル基を示す。)を示し、 R 1 は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-4 アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-4 アルキル基、C 1-4 アルコキシ基、C 1-4 アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、又はアミノ基を示し、mは、1又は2の整数を示し、 R 2 は、水素原子、又はC 1-4 アルキル基を示し、nは、1又は2の整数を示す。] で表される化合物。 |
下記式(II) X 1 は、酸素原子、又は式-(CR 11 R 12 ) p -(式中、R 11 およびR 12 は、同一又は異なって、水素原子、又はC 1-4 アルキル基を示し、pは0から2の整数を示す。)、硫黄原子、式-S(O)-、式-S(O) 2 -、又は式-N(R 13 )-(式中、R 13 は水素原子、C 1-4 アルキル基、C 1-4 アルキルカルボニル基、又はC 1-4 アルコキシカルボニル基)を示し、 Y 1 は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、C 1-4 アルコキシ基、C 1-4 アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、C 1-4 アルキルスルホニル基、C 1-4 アルキルスルホニルC 1-4 アルコキシ基、又はカルバモイルメトキシ基を示し、 Z 1 は、酸素原子、又は式-(NR 14 )-(式中、R 14 は、水素原子、又はC 1-4 アルキル基を示す。)を示し、 R 1 は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-4 アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-4 アルキル基、C 1-4 アルコキシ基、C 1-4 アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、又はアミノ基を示し、mは、1又は2の整数を示し、 R 2 は、水素原子、又はC 1-4 アルキル基を示し、nは、1又は2の整数を示す。] で表される化合物。 |
下記式(III) X 2 は、酸素原子、又は式-(CR 21 R 22 ) r -(式中、R 21 およびR 22 は、同一又は異なって、水素原子、又はC 1-4 アルキル基を示し、rは0から2の整数を示す。)を示し、 Y 2 は、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、C 1-4 アルコキシ基、C 1-4 アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、又はカルバモイル基を示し、 Z 2 は、酸素原子、又は式-(NR 23 )-(式中、R 23 は、水素原子、又はC 1-4 アルキル基を示す。)を示し、 R 3 は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-4 アルキル基、又はC 1-4 アルコキシ基を示し、m’は、1又は2の整数を示し、 R 4 は、水素原子、又はC 1-4 アルキル基を示し、n’は、1又は2の整数を示す。] で表される化合物。 |
下記式(IV) X 2 は、酸素原子、又は式-(CR 21 R 22 ) r -(式中、R 21 およびR 22 は、同一又は異なって、水素原子、又はC 1-4 アルキル基を示し、rは0から2の整数を示す。)を示し、 Y 2 は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、C 1-4 アルコキシ基、C 1-4 アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、又はカルバモイル基を示し、 Z 2 は、酸素原子、又は式-(NR 23 )-(式中、R 23 は、水素原子、又はC 1-4 アルキル基を示す。)を示し、 R 3 は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-4 アルキル基、又はC 1-4 アルコキシ基を示し、m’は、1又は2の整数を示し、 R 4 は、水素原子、又はC 1-4 アルキル基を示し、n’は、1又は2の整数を示す。] で表される化合物。 |
下記式(V) X 3 は、-(CH 2 ) s -(式中、sは0又は1の整数を示す。)を示し、 Y 3 は、水素原子又はヒドロキシル基を示し、 R 5 は、水素原子、ハロゲン原子、C 1-4 アルキル基又はC 1-4 アルコキシ基を示し、 R 6 は、水素原子又はC 1-4 アルキル基を示す。] で表される化合物。 |
前記式(V)において、Y 3 がヒドロキシル基である請求項5記載の化合物。 |
下記式(VI) X 3 は、-(CH 2 ) s -(式中、sは0又は1の整数を示す。)を示し、 R 5 は、水素原子、ハロゲン原子、C 1-4 アルキル基又はC 1-4 アルコキシ基を示し、 R 6 は、水素原子又はC 1-4 アルキル基を示す。] で表される化合物。 |
請求項1から7に記載の化合物を有効成分として含有する11β-HSD1阻害剤。 |
請求項1から7に記載の化合物を有効成分として含有する2型糖尿病の予防又は治療薬。 |
本発明は、11β-ヒドロキシステロイド デ ヒドロゲナーゼ タイプ1(11β-HSD1)阻害剤とし 有用な化合物に関する。
11β-HSD1はコルチゾン(不活性型グルココル チコイド)からコルチゾール(グルココルチコ ド)へ変換する酵素であり、主に肝臓、内臓 脂肪などで発現している。11β-HSD1は局所的な 作用を担っており、細胞内のコルチゾール濃 度を各臓器で増幅するファクターとして機能 していると考えられている。肝臓では糖新生 を担い、内臓脂肪の蓄積に関係しており、本 酵素の活性を阻害することで肝臓においては 糖新生の抑制による血糖降下作用、内臓脂肪 においては脂肪蓄積の抑制という効果が期待 される。従って、11β-HSD1阻害物質は、肥満、 耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖、高 脂血症、高血圧及びメタボリックシンドロー ムに対して有効性が期待できる(特許文献1参 )。
この他にも11β-HSD1を阻害することにより 局所のグルココルチコイド濃度の上昇を抑 することができ、病態の改善が期待される 患として、神経変性疾患、認知障害、痴呆 うつ病等の精神疾患、骨粗鬆症、緑内障を む眼内圧の不全による病態(特許文献1参照) 動脈硬化症、心血管病変、脳梗塞、末梢血 病変、高血圧、糖尿病性腎症、糖尿病性神 症といった血管病変及び糖尿病の合併症(特 許文献2参照)、クッシング症候群(特許文献3 照)、筋肉疲労(特許文献4参照)、液性免疫よ 細胞性免疫がより関与高いと推定される結 、ハンセン病、乾癬等(特許文献5参照)が挙 られる。
11β-HSD1の阻害剤としては、これまでチア ール誘導体、トリアゾール誘導体、ピロリ ノン誘導体など多様な化合物の報告がある( 特許文献6~19参照)。更に、2-アダマンチルウ ア誘導体の報告がある(特許文献20参照)。し し、本発明化合物に関連する置換アダマン ルアミノカルボニル基又は置換アダマンチ オキシカルボニル基を側鎖に有するテトラ ドロキノリン誘導体、インドリン誘導体、 トラヒドロベンゾアゼピン誘導体、ジヒド ベンゾオキサジン誘導体、テトラヒドロキ キサリン誘導体又はジヒドロベンゾチアジ 誘導体に関しては知られていない。また、 れら公知の11β-HSD1阻害剤の活性は十分とは えず、11β-HSD1阻害作用による治療効果を有 医薬品として満足できる化合物の開発が望 れている。
本発明の目的は、優れた11β-HSD1阻害活性 有する化合物を提供することを課題とする
本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭 検討を重ねた結果、下記式(I)、(II)、(III)、( IV)、(V)又は(VI)で表される化合物が、優れた11 β-HSD1阻害活性を有することを見出し、本発 を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記式(I)
[式(I)中、
X 1
は、酸素原子、又は式-(CR 11
R 12
) p
-(式中、R 11
およびR 12
は、同一又は異なって、水素原子、又はC 1-4
アルキル基を示し、pは0から2の整数を示す。
)、硫黄原子、式-S(O)-、式-S(O) 2
-、又は式-N(R 13
)-(式中、R 13
は水素原子、C 1-4
アルキル基、C 1-4
アルキルカルボニル基、又はC 1-4
アルコキシカルボニル基)を示し、
Y 1
は、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原
子、C 1-4
アルコキシ基、C 1-4
アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、
カルバモイル基、C 1-4
アルキルスルホニル基、C 1-4
アルキルスルホニルC 1-4
アルコキシ基、又はカルバモイルメトキシ基
を示し、
Z 1
は、酸素原子、又は式-(NR 14
)-(式中、R 14
は、水素原子、又はC 1-4
アルキル基を示す。)を示し、
R 1
は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-4
アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換され
たC 1-4
アルキル基、C 1-4
アルコキシ基、C 1-4
アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、
カルバモイル基、又はアミノ基を示し、mは
1又は2の整数を示し、
R 2
は、水素原子、又はC 1-4
アルキル基を示し、nは、1又は2の整数を示す
。]
で表される化合物を提供することである。
本発明の他の態様は、下記式(II)
[式(II)中、
X 1
は、酸素原子、又は式-(CR 11
R 12
) p
-(式中、R 11
およびR 12
は、同一又は異なって、水素原子、又はC 1-4
アルキル基を示し、pは0から2の整数を示す。
)、硫黄原子、式-S(O)-、式-S(O) 2
-、又は式-N(R 13
)-(式中、R 13
は水素原子、C 1-4
アルキル基、C 1-4
アルキルカルボニル基、又はC 1-4
アルコキシカルボニル基)を示し、
Y 1
は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、C 1-4
アルコキシ基、C 1-4
アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、
カルバモイル基、C 1-4
アルキルスルホニル基、C 1-4
アルキルスルホニルC 1-4
アルコキシ基、又はカルバモイルメトキシ基
を示し、
Z 1
は、酸素原子、又は式-(NR 14
)-(式中、R 14
は、水素原子、又はC 1-4
アルキル基を示す。)を示し、
R 1
は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-4
アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換され
たC 1-4
アルキル基、C 1-4
アルコキシ基、C 1-4
アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、
カルバモイル基、又はアミノ基を示し、mは
1又は2の整数を示し、
R 2
は、水素原子、又はC 1-4
アルキル基を示し、nは、1又は2の整数を示す
。]
で表される化合物を提供することである。
本発明の他の態様は、下記式(III)
[式(III)中、
X 2
は、酸素原子、又は式-(CR 21
R 22
) r
-(式中、R 21
およびR 22
は、同一又は異なって、水素原子、又はC 1-4
アルキル基を示し、rは0から2の整数を示す。
)を示し、
Y 2
は、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原
子、C 1-4
アルコキシ基、C 1-4
アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、
又はカルバモイル基を示し、
Z 2
は、酸素原子、又は式-(NR 23
)-(式中、R 23
は、水素原子、又はC 1-4
アルキル基を示す。)を示し、
R 3
は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-4
アルキル基、又はC 1-4
アルコキシ基を示し、m’は、1又は2の整数を
示し、
R 4
は、水素原子、又はC 1-4
アルキル基を示し、n’は、1又は2の整数を示
す。]
で表される化合物を提供することである。
本発明の他の態様は、下記式(IV)
[式(IV)中、
X 2
は、酸素原子、又は式-(CR 21
R 22
) r
-(式中、R 21
およびR 22
は、同一又は異なって、水素原子、又はC 1-4
アルキル基を示し、rは0から2の整数を示す。
)を示し、
Y 2
は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、C 1-4
アルコキシ基、C 1-4
アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、
又はカルバモイル基を示し、
Z 2
は、酸素原子、又は式-(NR 23
)-(式中、R 23
は、水素原子、又はC 1-4
アルキル基を示す。)を示し、
R 3
は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-4
アルキル基、又はC 1-4
アルコキシ基を示し、m’は、1又は2の整数を
示し、
R 4
は、水素原子、又はC 1-4
アルキル基を示し、n’は、1又は2の整数を示
す。]
で表される化合物を提供することである。
本発明の他の態様は、下記式(V)
X 3
は、-(CH 2
) s
-(式中、sは0又は1の整数を示す。)を示し、
Y 3
は、水素原子又はヒドロキシル基を示し、
R 5
は、水素原子、ハロゲン原子、C 1-4
アルキル基又はC 1-4
アルコキシ基を示し、
R 6
は、水素原子又はC 1-4
アルキル基を示す。]
で表される化合物を提供することである。
本発明の他の態様は、前記式(V)において、Y
3
がヒドロキシル基である前記化合物を提供す
ることである。
本発明の他の態様は、下記式(VI)
X 3
は、-(CH 2
) s
-(式中、sは0又は1の整数を示す。)を示し、
R 5
は、水素原子、ハロゲン原子、C 1-4
アルキル基又はC 1-4
アルコキシ基を示し、
R 6
は、水素原子又はC 1-4
アルキル基を示す。]
で表される化合物を提供することである。
本発明により、優れた11β-HSD1阻害活性を する化合物を提供することが可能となった
以下に、本発明の化合物についてさらに 細に説明する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原 、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
C 1-4 アルキル基とは、炭素数1個から4個を有する 鎖または分枝鎖状アルキル基を示し、例え メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ ピル基、n-ブチル基、t-ブチル基が挙げられ る。
C 1-4 アルコキシ基とは、炭素数1個から4個を有す 直鎖または分枝鎖状アルコキシ基を示し、 えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ 、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、t-ブト キシ基が挙げられる。
C 1-4 アルキルカルボニル基とは、炭素数1個から4 を有する直鎖または分枝鎖状アルキル基に ルボニル基が結合した基を示し、例えばア チル基、プロピオニル基、ブチリル基、イ ブチリル基が挙げられる。
C 1-4 アルコキシカルボニル基とは、炭素数1個か 4個を有する直鎖または分枝鎖状アルコキシ にカルボニル基が結合した基を示し、例え メトキシカルボニル基、エトキシカルボニ 基、プロポキシカルボニル基、イソプロポ シカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基 t-ブトキシカルボニル基が挙げられる。
C 1-4 アルキルスルホニル基とは、炭素数1個から4 を有する直鎖または分枝鎖状アルキルスル ニル基を示し、例えばメチルスルホニル基 エチルスルホニル基、プロピルスルホニル 、イソプロピルスルホニル基、n-ブチルス ホニル基、t-ブチルスルホニル基が挙げられ る。
C 1-4
アルキルスルホニルC 1-4
アルコキシ基とは、炭素数1個から4個を有す
直鎖または分枝鎖状アルキルスルホニル基
置換された炭素数1個から4個を有する直鎖
たは分枝鎖状アルコキシ基を示し、例えば
チルスルホニルメトキシ基、メチルスルホ
ルエトキシ基、エチルスルホニルメトキシ
、エチルスルホニルエトキシ基、プロピル
ルホニルメトキシ基、プロピルスルホニル
トキシ基、イソプロピルスルホニルメトキ
基、イソプロピルスルホニルエトキシ基、n-
ブチルスルホニルメトキシ基、n-ブチルスル
ニルエトキシ基、t-ブチルスルホニルメト
シ基、t-ブチルスルホニルエトキシ基、メチ
ルスルホニルプロポキシ基、メチルスルホニ
ルブトキシ基、エチルスルホニルプロポキシ
基、エチルスルホニルブトキシ基、プロピル
スルホニルプロポキシ基、プロピルスルホニ
ルブトキシ基、イソプロピルスルホニルプロ
ポキシ基、イソプロピルスルホニルブトキシ
基、n-ブチルスルホニルプロポキシ基、n-ブ
ルスルホニルブトキシ基、t-ブチルスルホニ
ルプロポキシ基、t-ブチルスルホニルブトキ
基が挙げられる。
1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-4
アルキル基とは、1~3個のハロゲン原子で置換
された炭素数1個から4個を有する直鎖または
枝鎖状アルキル基を示し、例えばフルオロ
チル基、ジフルオロメチル基、トリフルオ
メチル基、2-フルオロエチル基、2,2-ジフル
ロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、2
-クロロエチル基、3,3,3-トリフルオロプロピ
基、3-クロロプロピル基、4,4,4-トリフルオロ
ブチル基、4-クロロブチル基が挙げられる。
本発明の化合物は、テトラヒドロキノリ 誘導体、インドリン誘導体、テトラヒドロ ンゾアゼピン誘導体、ジヒドロベンゾオキ ジン誘導体、テトラヒドロキノキサリン誘 体又はジヒドロベンゾチアジン誘導体であ 、その薬学的に許容される塩でも良く、又 それらの水和物であっても良い。以下、本 明の化合物若しくはその薬学的に許容され 塩又はそれらの水和物を含めて、「本発明 化合物」という。
薬学的に許容される塩とは、例えば、塩 塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン 塩、硫酸塩、硝酸塩のような鉱酸塩、メタ スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベン ンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩 ようなスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸 、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩 酢酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アス ルビン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リン 酸塩のような有機酸塩等の酸付加塩、グリ ン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチ 塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩の うなアミノ酸塩、あるいはリチウム塩、ナ リウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マ ネシウム塩のような無機塩又はアンモニウ 塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピル ミン塩、シクロヘキシルアミン塩のような 機塩基との塩が挙げられる。
なお、本発明の化合物には、生体内にお て代謝されて本発明の化合物に変換される 合物、いわゆるプロドラッグも含まれる。
水和物とは、本発明の化合物又はその塩 医薬上許容される水和物又は溶媒和物であ 。本発明の化合物及びその塩は、大気にさ され、又は再結晶することなどにより、水 又は溶媒を吸収し、吸着水又は吸着溶媒が く場合や水和物又は溶媒和物となる場合が る。本発明における水和物には、そのよう 水和物又は溶媒和物をも含む。
本発明の化合物は、不斉中心を持つこと あり、その場合種々の光学異性体又は配置 ものが存在する。したがって、本発明の化 物は、(+)および(-)の別々の光学活性体とし 、およびラセミ体又は(±)混合物として存在 し得る。また、不斉中心を2個以上持つ化合 の場合には、さらにそれぞれの光学異性に るジアステレオマーも存在する。本発明の 合物は、これらすべての型を、任意の割合 含むものも含む。たとえば、ジアステレオ ーは当業者によく知られた方法、たとえば 別結晶法等によって分離することができ、 た、光学活性体はこの目的のためによく知 れた有機化学的手法によって得ることがで る。また、本発明の化合物は、シス体、ト ンス体などの異性体が存在することがある 本発明の化合物は、それらの異性体、及び れらの異性体を任意の割合で含んだものも む。
本発明の化合物は、11β-HSD1活性阻害作用 有し、11β-HSD1の関与する疾患、例えば、糖 病、メタボリックシンドローム、肥満症、 血圧症、動脈硬化症、高脂血症に有効に使 できる。すなわち、本発明の化合物は、11β -HSD1の阻害剤として、例えば、糖尿病、メタ リックシンドローム、肥満症、高血圧症、 脈硬化症、高脂血症、認知症、痴呆症、糖 病合併症、緑内障及び眼内圧の上昇に基づ 疾患、神経変性疾患及び認知障害、骨粗鬆 、クッシング症候群、筋肉疲労、結核、ハ セン病、乾癬の治療薬或いは予防薬として 用できる。本発明の化合物は、単独又は薬 的あるいは薬剤学的に許容される担体又は 釈剤と共に投与することができる。本発明 化合物を11β-HSD1阻害剤などとして使用する 合は、本発明の化合物をそのまま経口投与 又は非経口投与してもよい。また、本発明 化合物を有効成分として含む剤として経口 与、又は非経口投与してもよい。非経口投 としては、注射による静脈内投与があげら る。
本発明の化合物の投与量は、例えば1回 つき1mg~1000mg、好ましくは10mg~200mgが挙げら 、例えば1日当り1回~3回投与することができ 。本発明の化合物の投与量は、患者の年齢 体重及び症状によって適宜調整することが きる。
本発明の化合物の11β-HSD1活性阻害を評 するには、例えば、実施例に記載した方法 ど、公知の手法に従って行なうことができ 。
本化合物に係る化合物の製造方法を詳細に
明するが、例示されたものに特に限定され
い。また、反応に使用する溶媒においても
各反応を阻害しないものであればよく、特
下記の記載に限定されない。
[スキーム1]
(式中、X 1
、Y 1
、R 1
、R 2
、m、及びnはそれぞれ前記と同意義である。)
スキーム1は、環状アミン誘導体(2)とアダマ
ンチルアミン誘導体(3)を用いて、ウレア誘導
体(1)を合成する工程を示す。
例えば、第1段階として、環状アミン誘導体(2
)とN,N’-カルボニルジイミダゾールを用い活
中間体であるN-カルボニルイミダゾール誘
体に導き、次いで第2段階として、アダマン
ルアミン誘導体(3)と反応させてウレア誘導
(1)を合成することができる。第1段階の反応
は適当な塩基を用いて行うことができ、塩基
としては、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン等のアミン類があげられる。
この反応に使用する溶媒としては、ジクロロ
メタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン
N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等
反応に関与しない溶媒が挙げられ、これら
反応は-50~80℃で行うことができる。第2段階
の反応は、第1段階の反応液に直接アダマン
ルアミン誘導体(3)を加えて行うことができ
。或いは一度後処理をし、活性中間体であ
N-カルボニルイミダゾール誘導体を単離した
後に行うこともできる。第2段階の反応にお
ても、適当な塩基を用いて行うことができ
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソ
ロピルエチルアミン等のアミン類があげら
る。この反応に使用する溶媒としては、ジ
ロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエ
ン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチ
ル等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、こ
れらの反応は0℃~150℃で行うことができる。
、反応の順番を入れ替え、第1段階としてア
ダマンチルアミン誘導体(3)からN-カルボニル
ミダゾール誘導体に導き、次いで第2段階と
してこれと環状アミン誘導体(2)を反応させて
ウレア誘導体(1)を合成することができる。
また更に、この工程はN,N’-カルボニルジイ
ダゾールの替わりにトリホスゲン、トエク
ロメチルクロロホルメート、ホスゲンガス
フェニルクロロホルメート、置換フェニル
ロロホルメート、N,N’-ジスクシンイミジル
ーボネートを用いることができる。
[スキーム2]
(式中、X 1
、Y 1
、R 1
、R 2
、m、及びnはそれぞれ前記と同意義である。)
スキーム2は、環状アミン誘導体(2)とアダマ
ンチルアルコール誘導体(5)を用いて、カーバ
メート誘導体(4)を合成する工程を示す。
例えば、第1段階として、アダマンチルアル
ール誘導体(5)とトリホスゲンを用い活性中
体であるO-カルボニルクロライド誘導体に導
き、次いで第2段階として、環状アミン誘導
(2)と反応させてカーバメート誘導体(4)を合
することができる。第1段階の反応は塩基存
下で行うことができ、用いる塩基としては
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
ミン等のアミン類が挙げられる。この反応
使用する溶媒としては、クロロホルム、テ
ラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等
挙げられ、これらの反応は-50~80℃で行うこ
ができる。第2段階の反応は、第1段階の反
液に直接環状アミン誘導体(2)を加えて行う
とができる。或いは一度後処理をして活性
間体であるO-カルボニルクロライド誘導体を
単離した後に行うこともできる。第2段階の
応においても、塩基存在下で行うことがで
、用いる塩基としては、トリエチルアミン
ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類
は水素化ナトリウム、水素化カリウム、n-ブ
チルリチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム
等の無機塩基が挙げられる。この反応に使用
する溶媒としては、クロロホルム、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、トルエン、アセトニトリル、N,N-ジメチル
ルムアミド、水等が挙げられ、これらの反
は-50℃~150℃で行うことができる。又、反応
順番を入れ替え、第1段階として環状アミン
誘導体(2)からN-カルボニルクロライド誘導体
導き、次いで第2段階としてN-カルボニルク
ライド誘導体とアダマンチルアルコール誘
体(5)を反応させてカーバメート誘導体(4)を
成することができる。
また更に、この工程はトリホスゲンの替 りにN,N’-カルボニルジイミダゾール、トエ クロロメチルクロロホルメート、ホスゲンガ ス、フェニルクロロホルメート、置換フェニ ルクロロホルメート、N,N’-ジスクシンイミ ルカーボネートを用いることができる。
以下に、参考例、実施例及び試験例を示 て本発明をさらに具体的に説明する。
以下の参考例、実施例において、NHシリ ゲルカラムクロマトグラフィーとは、NH2タ プシリカゲル(クロマトレックスNH2タイプ、 士シリシア化学株式会社)を用いたカラムク ロマトグラフィー分離精製を示す。
参考例1
E-4-アミノアダマンタン-1-オール塩酸塩の合
5-ヒドロキシ-2-アダマンタノン(10.2g)の8Mア
モニア(メタノール溶液、50ml)溶液に10%パラ
ウム-活性炭素(1.00g)を加え、水素雰囲気下室
温で15時間攪拌した。反応液を濾過後、溶媒
減圧留去し得られた残渣をNHシリカゲルカ
ムクロマトグラフィー(展開溶媒 クロロホ
ムのみ~クロロホルム:メタノール=9:1)で精製
、4-アミノアダマンタン-1-オール(10.2g、E体:
Z体=4:1)を得た。得られた4-アミノアダマンタ
-1-オール(10.2g)をテトラヒドロフラン(50ml)に
加熱溶解し、4M塩酸(1,4-ジオキサン溶液、20ml)
を加え、室温で16時間攪拌した。析出した固
を濾取し4-アミノアダマンタン-1-オール塩
塩(12.1g、E体:Z体=4:1)を得た。得られたE/Z混合
物(9.15g)をエタノール(450ml)及び水(35.5ml)に加
溶解し、室温で2日間攪拌した。析出した固
を濾取し、表題化合物であるE-4-アミノアダ
マンタン-1-オール塩酸塩(3.59g)を無色粉末と
て得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ1.31 - 1.43 (m, 2 H),
1.56 - 1.72 (m, 6 H), 1.85 - 2.17 (m, 5 H), 3.1
7 - 3.25 (m, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 8.21 (brs, 3
H).
参考例2
E-4-アミノアダマンタン-1-オールの合成
参考例1で得られたE-4-アミノアダマンタン-1
-オール塩酸塩(3.60g)を水(20ml)に溶解し、氷冷
2.5M水酸化ナトリウム水溶液(12ml)を加えてpH=
12に調整した。クロロホルムにて6回抽出し、
合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて
乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去し
た。得られた残渣をn-ヘキサンにて粉末化し
濾取して表題化合物であるE-4-アミノアダマ
ンタン-1-オール(2.94g)を無色粉末として得た
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ1.09 - 1.26 (m, 2 H),
1.47 - 1.77 (m, 9 H), 1.86 - 2.00 (m, 3 H), 2.7
8 - 2.85 (m, 1 H).
参考例3
5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン及
7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン
合成
3-フルオロアニリン(5.0g)に水(50ml)、アクリル
(3.6g)を加え、3時間加熱還流後、室温に戻し
て3日間攪拌し、さらに7時間加熱還流した。
温で放冷した後、溶媒を減圧留去した。得
れた残渣に8M水酸化ナトリウム水溶液、ク
ロホルムを加え、水層を分離した。分離し
水層を氷冷下、12M塩酸水溶液を用いてpH=3に
整した後にクロロホルムを用いて抽出した
抽出した有機層を無水硫酸マグネシウムで
燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去し
。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
グラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチ
=4:1)で精製し、3-[N-(3-フルオロフェニル)]ア
ノプロピオニックアシッド(4.2g)を淡黄色粉
として得た。ここで得られた化合物(3.8g)を1
30℃に加熱したポリリン酸(35g)に加え、1.5時
攪拌した。反応液に氷冷下、水、8M水酸化ナ
トリウム水溶液を加え、中和した後にクロロ
ホルムを用いて抽出した。抽出した有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾
別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開
媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1~4:1~2:1)で精製
、低極性化合物として表題化合物である7-フ
ルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン(810mg)
黄色粉末として得た。また、高極性化合物
して得られた黄色油状物質をn-ヘキサン、ジ
エチルエーテル混合溶液で結晶化して、表題
化合物である5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-キノ
ン-4-オン(110mg)を黄色粉末として得た。
7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ2.69 (t, J=7.0 Hz,
2 H), 3.59 (td, J=7.0 Hz, 2.2 Hz, 2 H), 4.51 (br
s, 1 H), 6.33 (dd, J=10.4, 2.3 Hz, 1 H), 6.44 (td
like, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=8.9, 6.5
Hz, 1 H).
5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ2.70 (t, J=6.9 Hz,
2 H), 3.51 - 3.65 (m, 2 H), 4.56 (brs, 1 H), 6.
31 - 6.48 (m, 2 H), 7.10 - 7.30 (m, 1 H).
参考例4
5-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンの合
参考例3で得られた5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-
キノリン-4-オン(64mg)のトリフルオロ酢酸(5ml)
液にトリエチルシラン(0.37ml)を加え、室温
16時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、水
を加えて希釈し1M水酸化ナトリウム水溶液を
えてpH=11とし、ジエチルエーテルにて抽出
た。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水
酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別
、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシ
カゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒
n-ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製した。得
られた残渣をクロロホルムにて希釈し、1M塩
水溶液(15ml)に加え分液した。水層に2.5M水酸
化ナトリウム水溶液を加えてpH=11とし、酢酸
チルにて抽出した。有機層を飽和食塩水に
洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後
乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去して、表
化合物である5-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒド
キノリン(39mg)を淡黄色油状物質として得た
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.87 - 1.99 (m, 2
H), 2.72 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.22 - 3.32 (m, 2
H), 3.95 (brs, 1 H), 6.24 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.2
8 - 6.38 (m, 1 H), 6.84 - 6.93 (m, 1 H).
参考例5
6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンの合
6-アミノキノリン(1.0g)の42%テトラフルオロほ
酸(5ml)溶液へ、氷冷下、亜硝酸ナトリウム(5
27mg)を加え同温で1時間攪拌した。反応液へジ
エチルエーテル:酢酸エチル=1:1(10ml)を加え、
カンテーションした後沈殿物を乾燥した。
燥物に、トルエン(20ml)を加え2時間加熱還流
した。反応液をデカンテーションし、得られ
た残渣に1M塩酸水溶液を加え溶解し、飽和炭
ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした
不溶物を濾別し、酢酸エチルで抽出した。
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥
を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
展開溶媒 n-ヘキサン:ジエチルエーテル=4:1~1:
1)にて精製し、6-フルオロキノリン(273mg)を橙
油状物質として得た。得られた6-フルオロ
ノリン(273mg)のメタノール(50ml)溶液へ、10%パ
ジウム-活性炭素(50mg)を加え、60psiの水素雰
気下、室温で一晩攪拌した。反応液を濾過
、溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシ
カゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒
n-ヘキサン:酢酸エチル=10:1~4:1)で精製し、表
題化合物である6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒド
キノリン(172mg)を淡褐色油状物質として得た
。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.86 - 1.97 (m, 2
H), 2.74 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.23 - 3.30 (m, 2
H), 3.69 (brs, 1 H), 6.35 - 6.45 (m, 1 H), 6.62
- 6.72 (m, 2 H).
参考例6
7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンの合
参考例3で得られた7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-
キノリン-4-オン(810mg)のトリフルオロ酢酸(10ml
)溶液にトリエチルシラン(3.9ml)を加え、室温
3日間攪拌した。反応液に氷冷下、8M水酸化
トリウム水溶液を加え、pH=10~12に調整後ク
ロホルムを用いて抽出した。抽出した有機
に水、12M塩酸水溶液を加え、水層を分離し
。分離した水層に8M水酸化ナトリウム水溶液
を加え、pH=10~12に調整後クロロホルムを用い
抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥
を濾別、溶媒を減圧留去して、表題化合物
ある7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリ
(530mg)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.86 - 1.97 (m, 2
H), 2.70 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.20 - 3.38 (m, 2
H), 3.89 (brs, 1 H), 6.15 (dd, J=10.8, 2.6 Hz, 1
H), 6.27 (td like, J=8.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.84 (dd,
J=7.8, 7.0 Hz, 1 H).
参考例7
8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンの合
2-フルオロアニリン(2.0g)のアセトニトリル(20m
l)溶液へ、アクリル酸(1.4ml)を加え21時間加熱
流を行った。反応液を濃縮後、10%水酸化ナ
リウム水溶液を加え、クロロホルムで洗浄
た。水層に12M塩酸水溶液を加えてpH=3.3に調
し、析出した結晶を濾取、乾燥を行い淡黄
固体としてN-(2-フルオロフェニル)-β-アラニ
ン(1.35g)を得た。得られたN-(2-フルオロフェニ
ル)-β-アラニン(1.30g)を130℃に加熱したポリリ
ン酸(20g)へ加え、2.5時間攪拌した。反応液へ
水を加えた後、8M水酸化ナトリウム水溶液
てpH=5へ調製した。析出した結晶を濾取して8
-フルオロ-2,3-ジヒドロキノリン-4(1H)-オン(770m
g)を黄色固体として得た。得られた8-フルオ
-2,3-ジヒドロキノリン-4(1H)-オン(700mg)のトリ
ルオロ酢酸(20ml)溶液へ、トリエチルシラン(
4.1ml)を加え室温で2時間攪拌した。さらにト
エチルシラン(2.1ml)を加え室温で一晩攪拌し
。反応液を濃縮後、1M水酸化ナトリウム水
液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。
機層に6M塩酸水溶液を加えて攪拌し、水層を
分離した。水層を8M水酸化ナトリウム水溶液
てアルカリ性とし、クロロホルムで抽出し
。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
トリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶
を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲル
ラムクロマトグラフィー(展開溶媒 n-ヘキ
ン:酢酸エチル=20:1)にて精製して、表題化合
である8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノ
ン(427mg)を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.90 - 2.01 (m, 2
H), 2.78 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.27 - 3.41 (m, 2
H), 3.99 (brs, 1 H), 6.43 - 6.57 (m, 1 H), 6.66
- 6.84 (m, 2 H).
参考例8
7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンの合
7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-キノリン-2(1H)-オン
(1.50g)のN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)溶液へ
炭酸カリウム(1.85g)とヨウ化メチル(0.63ml)を
え、室温で一晩攪拌した。不溶物を濾別し
濾液を濃縮した。得られた残渣に酢酸エチ
を加えた後、水、飽和チオ硫酸ナトリウム
溶液:飽和食塩水=1:1、飽和食塩水で順次洗
後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にn-
ヘキサンを加え、結晶を濾取して7-メトキシ-
3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(1.38g)を無色結
晶として得た。得られた7-メトキシ-3,4-ジヒ
ロキノリン-2(1H)-オン(1.38g)のテトラヒドロフ
ラン溶液(30ml)に氷冷下、水素化リチウムアル
ミニウム(592mg)を加え、4.5時間加熱還流を行
た後、室温で一晩攪拌した。反応液へ氷冷
、28%アンモニア水を加え、不溶物を濾別し
濾液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開
媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=20:1~9:1)にて精製
、表題化合物である7-メトキシ-1,2,3,4-テト
ヒドロキノリン(1.18g)を黄色油状物質として
た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.85 - 1.97 (m, 2
H), 2.69 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.19 - 3.32 (m, 2
H), 3.73 (s, 3 H), 3.82 (brs, 1 H), 6.04 (d, J=2.
5 Hz, 1 H), 6.20 (dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1 H), 6.84
(dt, J=8.2, 0.9 Hz, 1 H).
参考例9
7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンの合成
7-メチルキノリン(2.00g)のメタノール(40ml)溶液
へ、10%パラジウム-活性炭素(200mg)を加え、60ps
i水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応
をセライト濾過後、溶媒を減圧留去し得ら
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=20:1~10:1)
で精製し、表題化合物である7-メチル-1,2,3,4-
トラヒドロキノリン(2.05g)を黄色油状物質と
して得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.86 - 1.98 (m, 2
H), 2.21 (s, 3 H), 2.72 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.23
- 3.32 (m, 2 H), 3.75 (brs, 1 H), 6.30 (s, 1 H
), 6.43 (d, J=7.5 Hz , 1 H), 6.83 (d, J=7.5 Hz,
1 H).
参考例10
6-シアノ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンの合成
1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(100mg)のN,N-ジメ
ルホルムアミド(1ml)溶液に氷冷下、N-ブロモ
クシイミド(134mg)のN,N-ジメチルホルムアミ
(1ml)溶液を滴下し、同温で1時間攪拌した。
応液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出
た。抽出した有機層を水、飽和食塩水で順
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、黄色油
物質として6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロキノ
リン(137mg)を得た。
ここで得られた6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ
ノリン(100mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)
溶液にシアン化銅(I)(51mg)を加え、マイクロウ
ェーブ反応装置(Biotage社製 Initiator SixtyTM)を
いて、マイクロウェーブ照射下160℃で7.5時
攪拌した。反応液に28%アンモニア水溶液を
え、クロロホルムを用いて抽出した。抽出
た有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
グネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶
を減圧留去した。得られた残渣をプレパラ
ィブTLC(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1
)で精製し、表題化合物である6-シアノ-1,2,3,4-
テトラヒドロキノリン(50mg)を淡黄色油状物質
として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.84 - 1.96 (m, 2
H), 2.72 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 3.35 (t, J=5.6 Hz,
2 H), 4.48 (brs, 1 H), 6.39 (d, J=8.1 Hz, 1 H),
7.12 - 7.22 (m, 2 H).
参考例11
メチル4-アミノアダマンタン-1-カルボキシレ
トの合成
80℃で加熱攪拌した60%発煙硫酸(135ml)に4-オキ
アダマンタン-1-オール(15.69g)のギ酸(250ml)溶
を2時間かけて滴下した。滴下終了後、80℃
3時間攪拌し、室温にてギ酸(100ml)を加え室
で一晩攪拌した。さらにギ酸(50ml)を追加し
80℃で12時間攪拌した後、室温で一晩攪拌し
。反応液を氷水にあけ、不溶物を濾別後、
ルエンで3回抽出した。有機層を4M水酸化ナ
リウム水溶液で抽出後、水層をクロロホル
で3回洗浄した。水層へ12M塩酸水溶液を加え
、pHを1~2に調整後、クロロホルムで抽出した
有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
リウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒
減圧留去して4-オキソアダマンタン-1-カル
キシリックアシッド(9.84g)を無色粉末として
た。得られた4-オキソアダマンタン-1-カル
キシリックアシッド(1.50g)の8Mアンモニア/メ
ノール溶液(30ml)に10%パラジウム-活性炭素(15
0mg)を加え、水素雰囲気下室温で一晩攪拌し
。反応液に水(10ml)を加え、セライト濾過を
い、メタノールで洗浄後、濾液を減圧濃縮
た。得られた結晶へアセトニトリル(30ml)を
え、室温で3時間攪拌した。結晶を濾取して4
-アミノアダマンタン-1-カルボキシリックア
ッド(1.28g)を無色粉末として得た。得られた4
-アミノアダマンタン-1-カルボキシリックア
ッド(1.28g)のメタノール溶液(13ml)に氷冷下、
セチルクロリド(2.34ml)を加え、室温で20分攪
拌した後、45℃で8時間攪拌した。室温で一晩
攪拌後、さらに45℃で4時間攪拌した。反応液
を室温に戻し、濃縮後、得られた結晶をクロ
ロホルムに溶解し、セライト濾過を行った。
濾液を減圧濃縮し、残渣をアセトニトリル(10
ml)で粉末化した。結晶を濾取し、アセトニト
リル、n-ヘキサンで順次洗浄して表題化合物
あるメチル4-アミノアダマンタン-1-カルボ
シレート(1.22g)を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.58 - 2.40 (m, 15
H), 3.49 (brs, 1 H), 3.67 (s, 3 H).
参考例12
2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピンの合
α-テトラロン(5.21g)のメタノール(25ml)溶液へ
ドロキシアミン塩酸塩(5.28g)とピリジン(25ml)
加え2時間加熱還流した。反応液を濃縮し、
エタノールで結晶化して、1番晶を得た。更
濾液から2番晶を得た後、その濾液を濃縮し
クロロホルムに溶解し、1M塩酸水溶液、飽
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム
乾燥した。先に得られた結晶を合わせてク
ロホルムに溶解し、1M塩酸水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。濾液から得られたクロロホルム溶液と
、結晶から得られたクロロホルム溶液を合わ
せて濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサンで
末化した。結晶を濾取して、3,4-ジヒドロナ
フタレン-1(2H)-オン オキシム(5.08g)を淡褐色
末として得た。ポリリン酸(74.1g)へ得られた3
,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン オキシム(5.
08g)を加え、120℃で1時間攪拌した。反応液を
温に戻した後、氷冷下、氷水を加え攪拌し
。析出した結晶を濾取した後、得られた結
をクロロホルムで溶解し、無水硫酸ナトリ
ムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減
留去して1,3,4,5,-テトラヒドロ-2H-1-ベンゾア
ピン-2-オン(4.47g)を褐色粉末として得た。得
られた1,3,4,5,-テトラヒドロ-2H-1-ベンゾアゼピ
ン-2-オン(4.47g)をテトラヒドロフラン(100ml)に
解し、水素化リチウムアルミニウム(2.12g)を
加え、4時間加熱還流した。反応液を室温に
却後、氷冷下、28%アンモニア水を加え、不
物を濾別し、濾液の溶媒を減圧留去した。
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
フィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=20:1
~9:1)にて精製し、表題化合物である2,3,4,5-テ
ラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン(2.92g)を淡黄色
状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.57 - 1.70 (m, 2
H), 1.74 - 1.86 (m, 2 H), 2.70 - 2.82 (m, 2 H),
2.99 - 3.09 (m, 2 H), 3.77 (brs, 1 H), 6.73 (d,
J=7.6 Hz, 1 H), 6.82 (td, J=7.3, 1.5 Hz, 1 H),
7.03 (td, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=7.3 Hz,
1 H).
参考例13
4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンの
成
アニリン(4.43g)のクロロホルム(20ml)溶液に3,3-
メチルアクリロイルクロリド(2.65ml)のクロ
ホルム(10ml)溶液を滴下し、1.5時間加熱還流
た。不溶物を濾別しクロロホルムにて洗浄
た後、濾液を1M塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液にて順次洗浄した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶
媒を減圧留去した。得られた残渣をn-ヘキサ
にて粉末化し、濾取して3-メチル-N-フェニ
ブタ-2-エンアミド(4.11g)を無色粉末として得
。得られた3-メチル-N-フェニルブタ-2-エン
ミド(2.06g)を130℃にて溶融し、塩化アルミニ
ム(1.88g)の粉末を加えて130℃にて0.5時間攪拌
した。反応温度を85℃に下げ、塩化アルミニ
ム(0.27g)の粉末を加え、85℃にて1時間攪拌し
た。室温で放冷した後、反応液を氷水に注ぎ
ジエチルエーテルにて抽出し、有機層を飽和
食塩水にて洗浄した。水層をクロロホルムで
抽出し、先ほど得られた有機層と合わせて無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別
し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶
n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1~1:1)にて精製し、
溶媒を減圧留去した。残渣をn-ヘキサンにて
末化し、濾取して4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ
ノリン-2(1H)-オン(1.01g)を無色粉末として得
。水素化リチウムアルミニウム(0.43g)のテト
ヒドロフラン(5ml)懸濁液を加熱還流し、そ
へ得られた4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロキノリ
-2(1H)-オン(1.01g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶
液を滴下し、3.5時間加熱還流した。一晩室温
にて放置した後、反応液に氷冷下28%アンモニ
ア水溶液を加え、不溶物を濾別した。濾液を
減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(展開溶媒 n-ヘキサ
:酢酸エチル=19:1~4:1)にて精製し、表題化合
である4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノ
ン(0.84g)を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.30 (s, 6 H), 1.7
1 - 1.78 (m, 2 H), 3.27 - 3.34 (m, 2 H), 3.86 (
brs, 1 H), 6.43 - 6.50 (m, 1 H), 6.60 - 6.67 (m,
1 H), 6.91 - 6.98 (m, 1 H), 7.15 - 7.22 (m, 1
H).
参考例14
3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジンの合成
2-アミノフェノール(8.01g)のN,N-ジメチルホル
アミド(70ml)溶液へ、炭酸カリウム(51.0g)と1,2-
ジブロモエタン(9.5ml)を加え130℃で7.5時間攪
後、室温で3日間攪拌した。さらに1,2-ジブロ
モエタン(9.5ml)を加え130℃で6時間攪拌した。
応液へ氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾
剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、得られた
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=20:1~5:1)にて
精製し、表題化合物である3,4-ジヒドロ-2H-1,4-
ベンゾオキサジン(3.77g)を褐色油状物質とし
得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ3.40 - 3.45 (m, 2
H), 3.72 (brs, 1 H), 4.23 - 4.28 (m, 2 H), 6.57
- 6.81 (m, 4 H).
参考例15
6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン
塩酸塩の合成
2-アミノ-4-メチルフェノール(5.0g)のN,N-ジメチ
ルホルムアミド(100ml)溶液に炭酸カリウム(28g)
、1,2-ジブロモエタン(10.5ml)を加え、130℃で6
間攪拌した。反応液中の固体をセライト濾
で除去後、濾液に氷冷下、水を加え、酢酸
チルを用いて抽出した。抽出した有機層を
、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧
去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
ロマトグラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢
エチル=4:1)で精製した。得られた茶褐色油状
物質を酢酸エチルに溶かし、4M塩酸(酢酸エチ
ル溶液)を加え、室温で1時間攪拌した。析出
た固体を濾取、減圧加熱乾燥することで表
化合物である6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベ
ゾオキサジン塩酸塩(2.6g)を濃褐色粉末とし
得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ2.21 (s, 3 H), 3.38 -
3.49 (m, 2 H), 4.20 - 4.34 (m, 2 H), 6.69 - 6.9
3 (m, 3 H).
参考例16
4-ヒドロキシアダマンタン-1-アセテートの合
4-オキソアダマンタン-1-オール(2.0g)のクロロ
ルム(20ml)溶液に無水酢酸(1.3ml)、4-ジメチル
ミノピリジン(1.6g)を加え、50℃で2時間攪拌
た。溶媒を減圧留去した後、水を加え、酢
エチルを用いて抽出した。抽出した有機層
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
で乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧
去し、無色粉末として4-オキソアダマンタ
-1-アセテート(2.3g)を得た。
ここで得られた4-オキソアダマンタン-1-アセ
ート(2.3g)のエタノール(20ml)溶液に氷冷下、
素化ホウ素ナトリウム(0.63g)を加え、同温で
1時間攪拌した。反応液を濃縮した後に酢酸
チルを用いて希釈し、飽和塩化アンモニウ
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し
溶媒を減圧留去し、表題化合物である4-ヒド
ロキシアダマンタン-1-アセテート(2.3g)を無色
粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.22-1.50 (m, 1 H),
1.53 - 1.83 (m, 3 H), 1.89 - 2.22 (m, 12 H), 2
.30-2.40 (m, 1 H), 3.75 (s, 0.4 H), 3.94 (s, 0.6
H).
参考例17
4-ヒドロキシアダマンタン-1-ベンゾエートの
成
4-オキソアダマンタン-1-オール(5.0g)のピリジ
(20ml)溶液に氷冷下、ベンゾイルクロライド(
4.2ml)を加えた。その後、室温に昇温して3日
攪拌した。1.2M塩酸水溶液を加え、クロロホ
ムを用いて抽出した。抽出した有機層を飽
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去する
とで4-オキソアダマンタン-1-ベンゾエート(8
.3g)を黄色粉末として得た。
ここで得られた(8.1g)のエタノール(100ml)溶液
氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(1.7g)を加
、同温で1.5時間攪拌した。反応液を濃縮し
後に酢酸エチルを用いて希釈し、飽和塩化
ンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤
濾別、溶媒を減圧留去した。得られた残渣
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開
媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製するこ
とで表題化合物である4-ヒドロキシアダマン
ン-1-ベンゾエート(6.7g)を無色粉末として得
。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.44 - 1.72 (m,
2 H), 1.77 - 1.90 (m, 1 H), 2.01 - 2.37 (m, 10
H), 2.42 - 2.60 (m, 1 H), 3.80 (t, J=3.1 Hz, 0.4
H), 4.01 (t, J=3.1 Hz, 0.6 H), 7.33 - 7.47 (m, 2
H), 7.47 - 7.59 (m, 1 H), 7.94 - 8.04 (m, 2 H)
.
参考例18
6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジ
ンの合成
6-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン3(4H)-オン(1
.5g)のテトラヒドロフラン溶液(30ml)に氷冷下
リチウムアルミニウムハイドライド(683mg)を
え、3.5時間加熱還流した。反応液を室温に
却後、氷冷下、28%アンモニア水を加え、不
物を濾別し、濾液の溶媒を減圧留去した。
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
フィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=20:
1~5:1)にて精製し、表題化合物である6-フルオ
-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン(1.35g)
赤色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ3.38 - 3.44 (m, 2
H), 3.83 (brs, 1 H), 4.18 - 4.23 (m, 2 H), 6.26
- 6.36 (m, 2 H), 6.64 - 6.72 (m, 1 H).
参考例19
7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジ
ンの合成
5-フルオロ-2-ニトロフェノール(9.50g)のメタノ
ール(10ml)溶液に5%パラジウム-活性炭素(1.90g)
加え、水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。
媒を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られ
残渣をクロロホルムにて粉末化し、濾取し
2-アミノ-5-フルオロフェノール(6.81g)を褐色
末として得た。得られた2-アミノ-5-フルオロ
フェノール(3.00g)のN,N-ジメチルホルムアミド(
20ml)溶液に炭酸カリウム(16.31g)及び1,2-ジブロ
エタン(3.05ml)を加え、125℃で10時間攪拌した
。室温で一晩放置した後、反応液にさらに1,2
-ジブロモエタン(1.52ml)を加え125℃で7時間攪
した。室温で放冷した後、氷冷下反応液に
を加えた。酢酸エチルにて抽出し、有機層
水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫
ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し溶媒
減圧留去した。得られた残渣をNHシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(展開溶媒 n-ヘキ
ン:酢酸エチル=9:1~7:3)で精製し、表題化合物
である7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオ
キサジン(1.15g)を赤褐色油状物質として得た
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ3.35 - 3.42 (m, 2
H), 3.60 (brs, 1 H), 4.22 - 4.26 (m, 2 H), 6.44
- 6.56 (m, 3 H).
参考例20
7-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン
の合成
2-アミノ-5-メチルフェノール(5.0g)のN,N-ジメチ
ルホルムアミド(50ml)溶液に炭酸カリウム(28.3g
)及び1,2-ジブロモエタン(10.6ml)を加え、130℃
11時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液に酢
酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて順次洗
浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=20:1~
9:1)で精製し、表題化合物である7-メチル-3,4-
ヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン(980mg)を褐色
状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ2.21 (s, 3 H),3.36 -
3.43 (m, 2 H),3.59 (brs, 1 H),4.20 - 4.27 (m, 2
H),6.48 - 6.63 (m, 3 H).
参考例21
5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン
の合成
2-アミノ-m-クレゾール(5.0g)のN,N-ジメチルホル
ムアミド(50ml)溶液に炭酸カリウム(28.3g)及び1,
2-ジブロモエタン(5.3ml)を加え、130℃で4時間
拌後、室温で一晩攪拌した。反応液に1,2-ジ
ロモエタン(5.3ml)を加え、130℃で6時間攪拌
た。さらに1,2-ジブロモエタン(3.5ml)を加え、
130℃で5時間攪拌し、室温で一晩攪拌した。
溶物を濾別後、濾液に酢酸エチルを加え、
、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を
水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別
溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリ
ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 n-
ヘキサン:酢酸エチル=20:1~10:1)で精製し、表題
化合物である5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベン
ゾオキサジン(2.69g)を褐色油状物質として得
。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ2.12 (s, 3 H),3.42 -
3.63 (m, 3 H),4.19 - 4.29 (m, 2 H),6.54 - 6.73
(m, 3 H).
参考例22
メチル 3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-
6-カルボキシレートの合成
4-ヒドロキシ-3-ニトロベンゾイックアシッド(
10.0g)のメタノール(100ml)溶液に濃硫酸(1ml)を加
え、80℃で19.5時間攪拌した。反応液を濃縮後
、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液と酢酸エチルを加えた。この混合物を攪
拌した後、水層を分離した。分離した水層へ
1M塩酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し
。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を
別後、溶媒を減圧留去し、メチル 4-ヒドロ
キシ-3-ニトロベンゾエート(10.9g)を黄色固体
して得た。得られたメチル 4-ヒドロキシ-3-
トロベンゾエート(10.9g)のテトラヒドロフラ
ン:メタノール=1:1(100ml)溶液へ、10%パラジウム
-活性炭素(550mg)を加え、水素雰囲気下室温で
晩攪拌した。反応液をセライト濾過後、溶
を減圧留去しメチル3-アミノ-4-ヒドロキシ
ンゾエート(9.1g)を淡褐色固体として得た。
られたメチル 3-アミノ-4-ヒドロキシベンゾ
ート(9.1g)のN,N-ジメチルホルムアミド(80ml)溶
液に炭酸カリウム(37.3g)及び1,2-ジブロモエタ
(14ml)を加え、130℃で2時間攪拌後、室温で一
晩攪拌した。不溶物を濾別後、濾液に酢酸エ
チルを加え、水で洗浄した。有機層を6M塩酸
溶液で抽出し、得られた水層に8M水酸化ナ
リウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し
。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
燥剤を濾別し溶媒を減圧留去した。得られ
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=10:1~5:1)で
製し、表題化合物であるメチル 3,4-ジヒド
-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボキシレー
(7.10g)を桃色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ3.39 - 3.47 (m, 2 H
),3.82 - 3.89 (m, 4 H),4.26 - 4.34 (m, 2 H),6.78
(d, J=8.4 Hz, 1 H),7.29 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.37
(dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H).
参考例23
6-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン塩
酸塩の合成
2-アミノ-4-ニトロフェノール(2.0g)のN,N-ジメチ
ルホルムアミド(50ml)溶液に炭酸カリウム(9.0g)
、1,2-ジブロモエタン(3.4ml)を加え、130℃で10
間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチ
を用いて抽出した。抽出した有機層を飽和
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去した。
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
フィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1)
で精製した。得られた橙色粉末を酢酸エチル
に溶かし、4M塩酸(酢酸エチル溶液)を加え、
温で1時間攪拌した。析出した固体を濾取、
圧加熱乾燥することで表題化合物である6-
トロ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン塩
塩(1.0g)を淡褐色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 3.30 - 3.37 (m, 2 H)
, 4.20 - 4.27 (m, 2 H), 6.83 (d, J=8.7 Hz, 1 H),
7.40 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=2.8 Hz
, 1 H).
参考例24
6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベ
ゾオキサジンの合成
4-ヒドロキシ-3-ニトロベンゾトリフルオリド(
1.00g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液へ、10%パ
ラジウム-活性炭素(100mg)を加え、水素雰囲気
室温で一晩攪拌した。反応液をセライト濾
後、溶媒を減圧留去し2-アミノ-4-(トリフル
ロメチル)フェノール(780mg)を灰色粉末とし
得た。
得られた2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)フ
ノール(780mg)の酢酸エチル(8ml)溶液へ、氷冷
、水(8ml)と炭酸水素ナトリウム(739mg)を加え
後、クロロアセチルクロリド(0.42ml)を滴下し
た。室温で3日間攪拌した後、反応液へ水を
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し
。得られた残渣にクロロホルムとn-ヘキサン
を加えて粉末化し、これを濾取して2-クロロ-
N-[2-ヒドロキシフェニル-5-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]アセトアミド(1.00g)を淡褐色粉末
として得た。得られた2-クロロ-N-[2-ヒドロキ
フェニル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]
セトアミド(1.00g)のN,N-ジメチルホルムアミ
(15ml)溶液に炭酸カリウム(708mg)を加え、室温
2時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液に酢
酸エチルを加え、有機層を水で2回洗浄した
得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、
水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾
後、溶媒を減圧留去し6-(トリフルオロメチ
)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(860mg)を無
色粉末として得た。
得られた6-(トリフルオロメチル)-2H-1,4-ベンゾ
オキサジン-3(4H)-オン(860mg)のテトラヒドロフ
ン(5ml)溶液へ、ボラン-テトラヒドロフラン
体(1.03Mのテトラヒドロフラン溶液、7.7ml)を
え、3.5時間加熱還流した。反応液へメタノ
ルを加え1時間加熱還流後、1M塩酸水溶液を
えさらに30分加熱還流を行った。反応液を
温に戻した後、溶媒を減圧留去した。得ら
た残渣へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、
和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウム
乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
トグラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エ
ル=20:1~10:1)で精製し、表題化合物である6-(ト
リフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾ
キサジン(730mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ3.41 - 3.48 (m, 2 H
),3.90 (brs, 1H),4.25 - 4.31 (m, 2 H),6.79 - 6.85
(m, 2 H),6.87 - 6.93 (m, 1 H).
参考例25
3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジンの合成
2-アミノチオフェノール(5.01g)の酢酸エチル(20
ml)溶液に1,2-ジブロモエタン(4.14m)を加え、窒
雰囲気下60℃に加熱し攪拌した。反応液に
リエチルアミン(9.72ml)を30分かけて滴下し、6
0℃にて10時間攪拌した。室温で一晩放置した
後、不溶物を濾別し、濾液を水、飽和食塩水
にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチ
ル=9:1~3:1)で精製し、表題化合物である3,4-ジ
ドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン(3.69g)を赤褐色油
物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ3.03 - 3.08 (m, 2
H), 3.60 - 3.65 (m, 2 H), 6.46 (dd, J=8.1, 1.3 H
z, 1 H), 6.61 (ddd, J=7.7, 7.1, 1.3 Hz, 1 H), 6.8
8 (ddd, J=8.1, 7.1, 1.6 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J=7.7,
1.6 Hz, 1 H).
参考例26
1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリンの合成
窒素雰囲気下、水素化ホウ素リチウム(741mg)
テトラヒドロフラン(50ml)溶液へ、氷冷下、
ウ化メチル(1.93ml)を滴下し室温で10分攪拌し
。そこへキノキサリン(1.32g)のテトラヒドロ
フラン(100ml)溶液を15分かけて滴下した後、室
温で5分攪拌した。反応液へメタノール(10ml)
加え5分攪拌した後、さらにメタノール(40ml)
加え室温で30分攪拌した。反応液を濃縮後
得られた残渣をメタノールに再度溶解し、
媒を減圧留去した。得られた残渣に4M水酸化
ナトリウム水溶液(100ml)を加えクロロホルム
4回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム
乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去
た。得られた残渣へn-ヘキサンを加えて粉
化し、これを濾取して表題化合物である1,2,3
,4-テトラヒドロキノキサリン(1.17g)を淡褐色
晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ3.42 (s, 4 H),6.45 -
6.53 (m, 2 H),6.55 - 6.62 (m, 2 H).
参考例27
1-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン
合成
参考例26で得られた1,2,3,4-テトラヒドロキノ
サリン(360mg)のエタノール(10ml)溶液へ、氷冷
、無水酢酸(254μl)を滴下し室温で10分攪拌し
た。反応液へ1M水酸化ナトリウム水溶液(10ml)
加え、クロロホルムで抽出した。有機層を
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去
て表題化合物である1-アセチル-1,2,3,4-テト
ヒドロキノキサリン(494mg)を褐色油状物質と
て得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ2.27 (s, 3 H),3.40 -
3.50 (m, 2 H),3.80 - 3.90 (m, 2 H),4.06 (brs, 1
H),6.55 - 6.71 (m, 2 H),6.91 - 7.06 (m, 2 H).
参考例28
tert-ブチル 3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カ
ルボキシレートの合成
参考例26で得られた1,2,3,4-テトラヒドロキノ
サリン(1.15g)のテトラヒドロフラン(80ml)溶液
、1M水酸化ナトリウム(8ml)を加えた後、氷冷
下ジ-tert-ブチルジカルボネート(1.87g)を加え
室温で一晩攪拌した。不溶物を濾別後、溶
を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲ
カラムクロマトグラフィー(展開溶媒 n-ヘキ
サン:酢酸エチル=9:1~5:1)で精製し、表題化合
であるtert-ブチル 3,4-ジヒドロキノキサリン
-1(2H)-カルボキシレート(2.69g)を黄色油状物質
して得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ1.52 (s, 9 H),3.36 -
3.50 (m, 2 H),3.70 - 3.81 (m, 2 H),3.95 (brs, 1
H),6.56 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H),6.65 (dd, J=7.8,
1.5 Hz, 1 H),6.82 - 6.94 (m, 1 H),7.49 (d, J=7.9
Hz, 1 H).
参考例29
1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリンの
成
参考例28で得られたtert-ブチル 3,4-ジヒドロ
ノキサリン-1(2H)-カルボキシレート(1.06g)のテ
トラヒドロフラン(20ml)溶液へ、水素化ナトリ
ウム(60%オイル懸濁、181mg)を加え5分攪拌後、
ウ化メチル(281μl)を加え室温で1時間攪拌し
。さらに水素化ナトリウム(60%オイル懸濁、
181mg)を加え30分攪拌後、ヨウ化メチル(281μl)
加え室温で一晩攪拌した。反応液へ水を加
、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム
乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留
し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
グラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチ
=10:1~5:1)で精製し、tert-ブチル 4-メチル-3,4-
ヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボキシレート(
331mg)を褐色粉末として得た。得られたtert-ブ
ル 4-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-
カルボキシレート(331mg)の酢酸エチル(2ml)溶液
へ4N塩酸(酢酸エチル溶液、1.1ml)を加え、室温
で一晩攪拌した。反応液へ8M水酸化ナトリウ
水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した
有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
リウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒
減圧留去し、表題化合物である1-メチル-1,2,
3,4-テトラヒドロキノキサリン(179mg)を褐色油
物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ2.86 (s, 3 H),3.23 -
3.31 (m, 2 H),3.44 - 3.52 (m, 2 H),3.68 (brs, 1
H),6.43 - 6.51 (m, 1 H),6.53 - 6.62 (m, 2 H),6.63
- 6.72 (m, 1 H).
参考例30
E-4-アミノアダマンタン-1-カルボキサミドの
成
参考例11で得られたメチル4-アミノアダマン
ン-1-カルボキシレート(1.87g)のテトラヒドロ
ラン(20ml)溶液へ、水(10ml)、クロロギ酸ベン
ル(1.53g)、炭酸ナトリウム(1.13g)を加え室温
5時間攪拌した。さらにクロロギ酸ベンジル(
0.76g)を加え室温で2時間攪拌した。不溶物を
別後、溶媒を濃縮し、クロロホルムで抽出
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後
乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
ィー(展開溶媒 クロロホルム:メタノール=200
:1~100:1)で精製し、メチル4-{[2-(ベンジルオキ
)-2-オキソエチル]アミノ}-アダマンタン-1-カ
ボキシレート(3.30g)を無色粉末として得た。
得られたメチル4-{[2-(ベンジルオキシ)-2-オキ
エチル]アミノ}-アダマンタン-1-カルボキシ
ート(3.30g)のテトラヒドロフラン(20ml)懸濁液
へ、メタノール(10ml)、8M水酸化ナトリウム水
液(10ml)を加え、室温で3時間攪拌した。反応
液を濃縮後、得られた残渣へ1M水酸化ナトリ
ム水溶液を加え、ジエチルエーテルで洗浄
た。得られた水層へ12M塩酸水溶液を加え、
ロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、4-{[2-(
ベンジルオキシ)-2-オキソエチル]アミノ}-ア
マンタン-1-カルボン酸(2.95g)を淡褐色粘性物
として得た。
得られた4-{[2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチ
]アミノ}-アダマンタン-1-カルボン酸(2.95g)の
クロロホルム(80ml)溶液にN,N-ジイソプロピル
チルアミン(4.7ml)、1-ヒドロキシベンゾトリ
ゾール1水和物(2.05g)、1-エチル-3-(3-ジメチル
ミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(2.57g)
加え、室温で1時間攪拌した。反応液にアン
ニア(8Mメタノール溶液、3.4ml)を加え、室温
一晩攪拌した。不溶物を濾別後、有機層を
、1M塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層
濃縮後、析出した結晶を濾取、酢酸エチル
洗浄し、ベンジルZ-N-(5-カルバモイルアダマ
タン-2-イル)グリシナート(820mg)を得た。濾
を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ
クロマトグラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:
酸エチル=1:1~1:3)で精製し、ベンジルE-N-(5-カ
バモイルアダマンタン-2-イル)グリシナート
(1.17g)を無色粉末として得た。
得られたE-ベンジルN-(5-カルバモイルアダマ
タン-2-イル)グリシナート(1.17g)のメタノール
(40ml)溶液へ、10%パラジウム-活性炭素(100mg)を
え、水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。反
液をセライト濾過後、溶媒を減圧留去し、
題化合物であるE-4-アミノアダマンタン-1-カ
ルボキサミド(700mg)を無色粉末として得た。
別途メタノールによる再結晶で得られた結晶
を用いたX線結晶構造解析によりE体であるこ
を確認した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δ1.38 - 1.50 (m, 2 H),1.6
8 - 2.03 (m, 12 H),6.75 (brs, 1 H),7.00 (brs, 1 H
).
参考例31
S-{E-4-[(ベンジルオキシ)カルボニルアミノ]ア
マンタン-1-イル}エタンチオエート
参考例1で得られたE-4-アミノアダマンタン-1-
ール塩酸塩(5.0g)のテトラヒドロフラン(100ml)
懸濁溶液に炭酸ナトリウム(13g)を加え、30分
攪拌した。そこに室温でベンジルオキシカ
ボニルクロライド(4.2ml)を加え、15時間攪拌
た。反応液に水を加え、酢酸エチルを用い
抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥
を濾別、溶媒を減圧留去した。得られた残
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展
溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、
無色油状物質としてベンジル(E-5-ヒドロキシ
ダマンタン-2-イル)カーバメート(4.1g)を得た
。
ここで得られたベンジル(E-5-ヒドロキシアダ
ンタン-2-イル)カーバメート(4.1g)のクロロホ
ルム(50ml)溶液に室温でトリエチルアミン(4.7ml
)、メタンスルホニルクロライド(1.8ml)を加え
2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈
した後に水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を
減圧留去した。得られた残渣にチオ酢酸(20ml)
を加え、100℃で9時間攪拌した。氷冷下、飽
炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和し
酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有
層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシ
ムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留
した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
マトグラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸
チル=9:1)で精製することで表題化合物である
S-{E-4-[(ベンジルオキシ)カルボニルアミノ]ア
マンタン-1-イル}エタンチオエート(2.2g)を淡
褐色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.50 - 1.82 (m,
4 H), 1.94 - 2.32 (m, 12 H), 3.80 - 3.94 (m, 1
H), 4.93 - 5.20 (m, 3 H), 7.29 - 7.41 (m, 5 H).
参考例32
E-5-メチルスルホニルアダマンタン-2-アミン
合成
参考例31で得られたS-{E-4-[(ベンジルオキシ)カ
ルボニルアミノ]アダマンタン-1-イル}エタン
オエート(2.2g)のメタノール(40ml)溶液に室温
ヨウ化メチル(0.57ml)、ナトリウムメトキシ
(1.3g)を加え、24時間攪拌した。反応液に水を
加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出し
た有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減
圧留去した。得られた残渣のクロロホルム(50
ml)溶液に室温でm-クロロ過安息香酸(3.1g)を加
、3日間攪拌した。反応液をクロロホルムで
希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
、飽和亜硫酸二ナトリウム水溶液で順次洗浄
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を
濾別、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開
媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製するこ
でベンジル[E-5-(メチルスルホニル)アダマン
タン-2-イル]カーバメート(1.5g)を無色粉末と
て得た。得られた無色粉末(1.5g)のメタノー
(20ml)溶液にパラジウム-炭素(0.2g)を加え、水
置換下、室温で24時間攪拌した。反応液を
ライト濾過し、溶媒を減圧留去することで
題化合物であるE-5-メチルスルホニルアダマ
タン-2-アミン(0.63g)を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.42 - 1.62 (m,
4 H), 1.92 - 2.26 (m, 11 H), 2.76 (s, 3 H), 3.01
- 3.09 (m, 1 H).
参考例33
E-5-[2-(メチルスルホニル)エトキシ]アダマン
ン-2-アミン 塩酸塩の合成
参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン-1-
ール(812mg)のテトラヒドロフラン(10ml)懸濁液
にジ-tert-ブチルジカルボネート
(1.11g)を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を
圧留去した後、得られた残渣をn-ヘキサンに
て粉末化し、濾取してtert-ブチル(E-5-ヒドロ
シアダマンタン-2-イル)カルバメート(1.19g)を
無色粉末として得た。得られたtert-ブチル(E-5
-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)カルバメー
(300mg)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に水素
ナトリウム(54mg)及びメチルビニルスルホン(
0.15ml)を加え、室温で7.5時間攪拌した。反応
に水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有
層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し無水硫
ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し溶
を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチ
(10ml)に溶解し、4N塩酸(酢酸エチル溶液、10ml)
を加えて室温で一晩攪拌した。析出物を濾取
して酢酸エチルにて洗浄し、表題化合物であ
るE-5-[2-(メチルスルホニル)エトキシ]アダマ
タン-2-アミン塩酸塩(314mg)を無色粉末として
た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D 6
) δ1.38 - 1.48 (m, 2 H), 1.70 - 1.98 (m, 8 H),
2.05 - 2.20 (m, 3 H), 2.98 (s, 3 H), 3.24 - 3.4
2 (m, 3 H), 3.73 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 8.04 - 8.21
(m, 2 H).
参考例34
5-ベンジルオキシアダマンタン-2-オールの合
4-オキソアダマンタン-1-オール(5.0g)のN,N-ジメ
チルホルムアミド(50ml)溶液に氷冷下、水素化
ナトリウム(60%,1.4g)、ベンジルブロマイド(3.9m
l)を加えた。その後、室温に昇温して1時間攪
拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶
液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽
出した有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒
を減圧留去することで5-ベンジルオキシアダ
ンタン-2-オン(8g)を無色油状物質として得た
。
ここで得られた化合物(7.7g)のエタノール(100ml
)溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(1.7g
)を加え、同温で15分間攪拌した。反応液を濃
縮した後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した
有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢
酸エチル=4:1)で精製することで表題化合物で
る5-ベンジルオキシアダマンタン-2-オール(4
.5g)を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.36 - 1.48 (m,
1 H), 1.52 - 1.96 (m, 8 H), 1.99 - 2.28 (m, 5 H
), 3.76 (m, 0.4 H), 3.92 (m, 0.6 H), 4.46 - 4.58
(m, 2 H), 7.18 - 7.38 (m, 5 H).
実施例A-1
N-[E-1-ヒドロキシアダマンタン-4-イル]-3,4-ジ
ドロキノリン-1(2H)-カルボキサミド(化合物A-1
)の合成
参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン-1
-オール(300mg)のクロロホルム(5ml)及びN,N-ジメ
ルホルムアミド(5ml)混合溶液にN,N’-カルボ
ルジイミダゾール(400mg)を加え、室温で1時
攪拌した。その後、反応液にトリエチルア
ン(0.31ml)と1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(440mg)
のクロロホルム(5ml)溶液を加え、加熱還流し
6時間攪拌した。室温で放冷した後、反応液
を1.2M塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥
を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
開溶媒 クロロホルム:メタノール=49:1)で精
し、表題化合物(295mg)を無色固体として得た
。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.36 - 1.63 (m, 4
H), 1.68 - 1.81 (m, 4 H), 1.84 - 1.99 (m, 4 H),
2.03 - 2.23 (m, 3 H), 2.77 (t, J=6.7 Hz, 2 H),
3.72 - 3.80 (m, 2 H), 3.92 - 4.00 (m, 1 H), 5.4
1 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.99 - 7.12 (m, 1 H), 7.19
(m, 2 H), 7.29 - 7.37 (m, 1 H).
実施例A-2
6-クロロ-N-[E-1-ヒドロキシアダマンタン-4-イ
]-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキサミド(
化合物A-2)の合成
参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン-1
-オール(225mg)のクロロホルム(5ml)及びN,N-ジメ
ルホルムアミド(3ml)混合溶液にN,N’-カルボ
ルジイミダゾール(241mg)を加え、室温で1時
攪拌した。その後、反応液にトリエチルア
ン(0.23ml)と6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノ
ン(260mg)のクロロホルム(3ml)溶液を加え、加
還流し、8時間攪拌した。室温で放冷した後
、反応液を酢酸エチルで希釈し、1.2M塩酸、
和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫
マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、
媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカ
ルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 ク
ロホルム:メタノール=19:1)で精製し、表題化
物(170mg)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ1.36 - 1.63 (m, 4 H
), 1.67 - 1.81 (m, 4 H), 1.83 - 2.00 (m, 4 H),
2.04 - 2.23 (m, 3 H), 2.74 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3
.68 - 3.78 (m, 2 H), 3.88 - 4.07 (m, 1 H), 5.26
(d, J=6.37 Hz, 1 H), 7.10 - 7.21 (m, 2 H), 7.24
- 7.35 (m, 1 H).
実施例A-3
6-メチル-N-[E-1-ヒドロキシアダマンタン-4-イ
]-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキサミド(
化合物A-3)の合成
E-4-アミノアダマンタン-1-オール(0.12g)をク
ロホルム(3.0ml)及びN,N-ジメチルホルムアミド
(2.0ml)に懸濁し、室温下でN,N’-カルボニルジ
ミダゾール(0.12g)を加え、1時間攪拌した。
に6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(0.12m
l)およびトリエチルアミン(0.12ml)を加え、8時
加熱還流した。反応液を1M塩酸水溶液(30ml)
滴下して、酢酸エチルにて抽出し、水、飽
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水に
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後
乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
ィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1~酢
酸エチルのみ)にて精製し、無色粉末として
題化合物(0.16g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.40 - 1.59 (m,
5 H), 1.69 - 1.78 (m, 4 H), 1.84 - 1.95 (m, 4 H
), 2.06 - 2.16 (m, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.72 (t,
J=6.7 Hz, 2 H), 3.70 - 3.78 (m, 2 H), 3.92 - 3
.98 (m, 1 H), 5.37 - 5.43 (m, 1 H), 6.98 - 7.03
(m, 2 H), 7.18 - 7.23 (m, 1 H).
実施例A-4
6-メトキシ-N-[E-1-ヒドロキシアダマンタン-4-
ル]-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキサミ
(化合物A-4)の合成
E-4-アミノアダマンタン-1-オール(0.12g)をク
ロホルム(3.0ml)及びN,N-ジメチルホルムアミド
(2.0ml)に懸濁し、室温下でN,N’-カルボニルジ
ミダゾール(0.12g)を加え、1時間攪拌した。
に6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(0.
12ml)およびトリエチルアミン(0.12ml)を加え、8
間加熱還流した。反応液を1M塩酸水溶液(30ml
)に滴下して、酢酸エチルにて抽出し、水、
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
て洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
フィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1~
酢酸エチルのみ)にて精製し、無色粉末とし
表題化合物(0.16g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.38 - 1.57 (m,
5 H), 1.67 - 1.78 (m, 4 H), 1.84 - 1.96 (m, 4 H
), 2.05 - 2.15 (m, 3 H), 2.74 (t, J=6.8 Hz, 2 H)
, 3.69 - 3.77 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.90 - 3
.98 (m, 1 H), 5.27 - 5.36 (m, 1 H), 6.71 - 6.79
(m, 2 H), 7.22 (d, J=8.70 Hz, 1 H).
実施例A-5
N-アダマンタン-2-イル-3,4-ジヒドロキノリン-1
(2H)-カルボキサミド(化合物A-5)の合成
2-アダマンタンアミン塩酸塩(0.15g)のクロロ
ルム(5.0ml)懸濁液に、室温下でトリエチルア
ミン(0.28ml)を加え、5分間攪拌後、N,N’-カル
ニルジイミダゾール(0.14g)を加え、1時間攪拌
した。更に1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(0.11ml
)を加え、7時間加熱還流した。反応液を1M塩
水溶液(30ml)に滴下して、酢酸エチルにて抽
し水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウ
で乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留
した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
マトグラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸
チル=9:1~3:1)にて精製し、無色粉末として表
化合物(0.19g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.59 - 1.99 (m, 16
H), 2.76 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.73 - 3.80 (m, 2
H), 3.96 - 4.03 (m, 1 H), 5.49 - 5.58 (m, 1 H),
7.01 - 7.08 (m, 1 H), 7.14 - 7.23 (m, 2 H), 7.
33 - 7.38 (m, 1 H).
実施例A-6
N-[E-1-ヒドロキシアダマンタン-4-イル]-2,3-ジ
ドロ-1H-インドール-1-カルボキサミド(化合物
A-6)の合成
参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン-1
-オール(100mg)のクロロホルム(5ml)及びN,N-ジメ
ルホルムアミド(2ml)混合溶液にN-メチルモル
ホリン(0.12ml)とN,N’-カルボニルジイミダゾー
ル(180mg)を加え、室温で1時間攪拌した。その
、反応液にインドリン(176mg)のクロロホルム
(2ml)溶液を加え、60℃で2時間攪拌した。室温
放冷した後、反応液を1.2M塩酸、飽和食塩水
で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢
酸エチル=1:1)で精製し、表題化合物(30mg)を無
固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.45 - 1.62 (m,
4 H), 1.65 - 1.84 (m, 4 H), 1.87 - 2.01 (m, 2 H
), 2.08 - 2.30 (m, 3 H), 3.19 (t, J=8.6 Hz, 2 H)
, 3.96 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 4.01 - 4.12 (m, 1 H),
4.72 - 4.87 (m, 1 H), 6.84 - 6.95 (m, 1 H), 7.
09 - 7.22 (m, 2 H), 7.74 - 7.91 (m, 1 H).
実施例A-7
N-[E-1-ヒドロキシアダマンタン-4-イル]-N-メチ
-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキサミド(
化合物A-7)の合成
1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(1.02g)のテトラ
ドロフラン溶液(40ml)にN,N’-カルボニルジイ
ミダゾールを加え、16時間加熱還流を行った
反応液を濃縮後、クロロホルムを加え、水
飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウ
で乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留
した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
マトグラフィー(展開溶媒n-ヘキサン:酢酸エ
チル=10:1~5:1)で精製を行い、黄色油状物質と
て1-(1H-イミダゾール-1-イルカルボニル)-1,2,3,
4-テトラヒドロキノリン(510mg)を得た。得られ
た1-(1H-イミダゾール-1-イルカルボニル)-1,2,3,4
-テトラヒドロキノリン(510mg)のアセトニトリ
(5ml)溶液にヨウ化メチル(0.56ml)を加え、室温
で一晩攪拌した。さらにヨウ化メチル(0.28ml)
加え2時間室温で攪拌後、50℃で30分攪拌し
。反応液を濃縮後、得られた残渣にジエチ
エーテルを加え結晶を濾取、乾燥を行い淡
色粉末として1-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イ
ルカルボニル)-3-メチル-1H-イミダゾール-3-イ
ム ヨウ化物(750mg)を得た。得られた1-(3,4-ジ
ヒドロキノリン-1(2H)-イルカルボニル)-3-メチ
-1H-イミダゾール-3-イウム ヨウ化物(144mg)の
クロロホルム溶液(5ml)にトリエチルアミン(54
l)とE-4-(メチルアミノ)アダマンタン-1-オール
(71mg)を加え、室温で一晩攪拌後、60℃で8時間
、70℃で9時間攪拌した。反応液に1M塩酸水溶
を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩
で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム
乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
トグラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エ
ル=1:1~クロロホルム:メタノール=50:1)で精製
、ヘキサン/ジエチルエーテルで結晶化を行
い無色粉末として表題化合物(20mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.44 - 1.54 (m,
3 H), 1.71 - 1.91 (m, 8 H), 1.92 2.02 (m, 2 H)
, 2.12 - 2.25 (m, 1 H), 2.51 - 2.62 (m, 2 H), 2
.71 - 2.84 (m, 5 H), 3.63 3.70 (m, 2 H), 3.77
(brs, 1 H), 6.89 6.97 (m, 1 H), 7.03 - 7.17 (m,
2 H), 7.22 - 7.31 (m, 1 H).
実施例1
5-フルオロ-N-(E-1-ヒドロキシアダマンタン-4-
ル )-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキサ
ド(化合物1)の合成
参考例1で得られたE-4-アミノアダマンタン-1-
ール塩酸塩(79mg)のN,N-ジメチルホルムアミド
(3ml)溶液にトリエチルアミン(0.13ml)及びN,N’-
ルボニルジイミダゾール(69mg)を加え、室温
1時間攪拌した。その後、反応液に参考例4
得られた5-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノ
リン(39mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)溶液
を加え、120℃に加熱し、8時間攪拌した。反
液にN,N-ジメチルアミノピリジン(3mg)を加え12
0℃でさらに3時間攪拌した。室温で放冷した
、反応液を1M塩酸水溶液にあけ、酢酸エチ
で抽出した。抽出した有機層を水、飽和炭
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得ら
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ー(展開溶媒 クロロホルム:メタノール=97:3~1
9:1)で精製し、表題化合物(化合物1、17mg)を無
粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.25 - 1.55 (m, 5
H), 1.71 - 1.79 (m, 4 H), 1.85 - 1.97 (m, 4 H),
2.08 - 2.18 (m, 3 H), 2.75 - 2.82 (m, 2 H), 3.
74 - 3.80 (m, 2 H), 3.93 - 4.00 (m, 1 H), 5.41
- 5.48 (m, 1 H), 6.77 - 6.84 (m, 1 H), 7.10 - 7
.21 (m, 2 H).
実施例2
6-フルオロ-N-(E-1-ヒドロキシアダマンタン-4-
ル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキサミ
(化合物2)の合成
N,N’-カルボニルジイミダゾール(185mg)とトリ
チルアミン(159μl)のクロロホルム(5ml)溶液へ
、参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン-
1-オール(127mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2
ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に
考例5で得られた6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒ
ロキノリン(172mg)を加え、5.5時間加熱還流し
後、室温で一晩攪拌し、さらに8.5時間加熱
流した。室温で放冷した後、反応液に1M塩
水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。
度溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルを加
、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾
し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に
クロロホルムとジエチルエーテルを加えて
末化し、結晶を濾取して表題化合物(化合物2
、140mg)を淡褐色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.35 - 1.57 (m, 5
H), 1.67 - 1.80 (m, 4 H), 1.83 - 1.99 (m, 4 H),
2.05 - 2.17 (m, 3 H),2.75 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3
.69 - 3.77 (m, 2 H), 3.91 - 3.99 (m, 1 H), 5.24
(d, J=7.0 Hz, 1 H), 6.86 - 6.95 (m, 2 H), 7.25
- 7.32 (m, 1 H).
実施例3
7-フルオロ-N-(E-1-ヒドロキシアダマンタン-4-
ル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキサミ
(化合物3)の合成
参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン-1-
ール(391mg)のクロロホルム(5ml)、N,N-ジメチル
ホルムアミド(5ml)混合溶液にN,N’-カルボニル
ジイミダゾール(417mg)を加え、室温で1時間攪
した。その後、反応液にトリエチルアミン(
0.36ml)と参考例6で得られた7-フルオロ-1,2,3,4-
トラヒドロキノリン(530mg)のクロロホルム(5ml
)溶液を加え、3時間加熱還流し、室温で一晩
拌した。その後さらに5時間加熱還流した。
室温で放冷した後、反応液を酢酸エチルで希
釈し、1.2M塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
ラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=1
:1~クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、表
題化合物(化合物3、250mg)を無色粉末として得
。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.41 (s, 1 H), 1
.45 - 1.66 (m, 4 H), 1.70 - 1.81 (m, 4 H), 1.84-
1.98 (m, 4 H), 2.08 - 2.21 (m, 3 H), 2.73 (t, J=
6.7 Hz, 2 H), 3.72 (t, J=6.2Hz, 2 H), 3.91-4.04 (m
, 1 H), 5.35 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 6.76 (td, J=8.3,
2.6 Hz, 1 H), 7.04 - 7.19 (m, 2 H).
実施例4
8-フルオロ-N-(E-1-ヒドロキシアダマンタン-4-
ル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキサミ
(化合物4)の合成
N,N’-カルボニルジイミダゾール(219mg)とトリ
チルアミン(188μl)のクロロホルム(5ml)溶液へ
、参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン-
1-オール(150mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2
ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に
考例7で得られた8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒ
ロキノリン(204mg)を加え、5.5時間加熱還流し
後、室温で一晩攪拌し、さらに6.5時間加熱
流した。4-ジメチルアミノピリジン(31mg)を
え、3時間加熱還流した後、室温で一晩攪拌
た。反応液に1M塩酸水溶液を加え、クロロ
ルムで抽出した。一度溶媒を減圧留去した
、酢酸エチルを加え、1M塩酸水溶液、水:飽
食塩水=1:1、飽和食塩水で順次洗浄した。有
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤
濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残
に、ジエチルエーテルとn-ヘキサンを加え
末化し、得られた結晶を濾取し、ジエチル
ーテルで洗浄して表題化合物(化合物4、42mg)
無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.32 - 1.54 (m, 5
H), 1.67 - 1.79 (m, 4 H), 1.83 - 2.01 (m, 4 H),
2.03 - 2.18 (m, 3 H), 2.79 (t, J=6.8 Hz, 2 H),
3.73 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.91 - 3.99 (m, 1 H),
4.95 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 6.95 - 7.04 (m, 2 H), 7
.06 - 7.14 (m, 1 H).
実施例5
N-(E-1-ヒドロキシアダマンタン-4-イル)-7-メト
シ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキサミ
(化合物5)の合成
N,N’-カルボニルジイミダゾール(219mg)とトリ
チルアミン(188μl)のクロロホルム(5ml)溶液へ
、参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン-
1-オール(150mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2
ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に
考例8で得られた7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒ
ロキノリン(220mg)を加え、7時間加熱還流した
後、室温で一晩攪拌し、さらに6時間加熱還
した。室温で放冷した後、反応液をクロロ
ルムで希釈し、1M塩酸水溶液で洗浄した。有
機層を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え
、1M塩酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後
乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得
れた残渣に、ジエチルエーテルとn-ヘキサ
を加え粉末化し、得られた結晶を濾取して
題化合物(化合物5、205mg)を無色粉末として得
た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.33 - 1.97 (m, 13
H), 2.05 - 2.21 (m, 3 H), 2.70 (t, J=6.8 Hz, 2
H), 3.69 - 3.80 (m, 5 H), 3.92 - 4.02 (m, 1 H),
5.50 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.64 (dd, J=8.5, 2.5 Hz
, 1 H), 6.91 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=8.5
Hz, 1 H).
実施例6
N-(E-1-ヒドロキシアダマンタン-4-イル)-7-メチ
-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキサミド(
化合物6)の合成
N,N’-カルボニルジイミダゾール(219mg)とトリ
チルアミン(188μl)のクロロホルム(5ml)溶液へ
、参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン-
1-オール(150mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2
ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に
考例9で得られた7-メチル-1,2,3,4-テトラヒド
キノリン(199mg)を加え、7時間加熱還流した後
、室温で一晩攪拌し、さらに7-メチル-1,2,3,4-
トラヒドロキノリン(66mg)を加え5.5時間加熱
流した。室温で放冷した後、反応液をクロ
ホルムで希釈し、1M塩酸水溶液で洗浄した
有機層を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを
え、1M塩酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗
浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣に、ジエチルエーテルとn-ヘキ
ンを加え粉末化し、得られた結晶を濾取し
表題化合物(化合物6、223mg)を無色粉末とし
得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.35 - 1.56 (m, 5
H), 1.69 - 1.80 (m, 4 H) 1.84 - 1.95 (m, 4 H)
2.06 - 2.19 (m, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.72 (t, J=
6.8 Hz, 2 H), 3.73 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.93 - 4.
01 (m, 1 H), 5.47 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.88 (dd,
J=7.7 Hz, 1 H),7.06 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.17 (s,
1 H).
実施例7
6-シアノ-N-(E-1-ヒドロキシアダマンタン-4-イ
)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキサミド(
化合物7)の合成
参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン-1-
ール(270mg)のクロロホルム(5ml)、N,N-ジメチル
ホルムアミド(5ml)混合溶液にN,N’-カルボニル
ジイミダゾール(290mg)を加え、室温で1時間攪
した。その後、反応液にトリエチルアミン(
0.25ml)と参考例10で得られた6-シアノ-1,2,3,4-テ
ラヒドロキノリン(390mg)のクロロホルム(5ml)
液を加え、3時間加熱還流し、室温に戻して
一晩攪拌した。その後10時間加熱還流した。
温で放冷した後、反応液を酢酸エチルで希
し、1.2M塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=1:
1~クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、表
化合物(化合物7、45mg)を褐色粉末として得た
。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.38 - 1.68 (m,
5 H), 1.72 - 1.82 (m, 4 H), 1.85 - 2.04 (m, 4 H
), 2.09 - 2.22 (m, 3 H), 2.78 (t, J=6.5 Hz, 2 H)
, 3.21 (s, 3 H), 3.77 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.95 -
4.04 (m, 1 H), 5.42 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.42 -
7.49 (m, 2 H), 7.51 - 7.57 (m, 1 H).
実施例8
N-(E-1-メトキシアダマンタン-4-イル)-3,4-ジヒ
ロキノリン-1(2H)-カルボキサミド(化合物8)の
成
実施例A-1で得られたN-(E-1-ヒドロキシアダマ
タン-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カル
キサミド(200mg)のアセトニトリル(20ml)溶液に
酸化銀(I)(710mg)、ヨウ化メチル(0.38ml)を加え、
室温で一晩攪拌した。その後9時間加熱還流
、室温で一晩攪拌した。その後さらに7時間
熱還流した。室温で放冷した後、セライト
過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開
溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、
題化合物(化合物8、57mg)を淡褐色粉末として
た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.42 - 1.64 (m,
4 H), 1.70 - 1.82 (m, 4 H), 1.85 - 2.04 (m, 4 H
), 2.09 - 2.22 (m, 3 H), 2.78 (t, J=6.5 Hz, 2 H)
, 3.73 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.95 - 4.04 (m, 1 H),
5.22 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.02 - 7.12 (m, 1 H),
7.15 - 7.24 (m, 2 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H).
実施例9
メチル 4-[(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イルカ
ボニル)アミノ]アダマンタン-1-カルボキシ
ート(化合物9a),(化合物9b)の合成
参考例11で得られたメチル 4-アミノアダマ
タン-1-カルボキシレート(739mg)のクロロホル
ム(10ml)溶液にN,N’-カルボニルジイミダゾー
(629mg)を加え、室温で1時間攪拌した。その後
、反応液にトリエチルアミン(0.59ml)及び1,2,3,4
-テトラヒドロキノリン(0.53ml)を加え、3時間
熱還流した。室温で16時間攪拌した後さらに
3時間加熱還流した。室温で放冷した後、反
液を1M塩酸水溶液にあけ、酢酸エチルにて抽
出した。抽出した有機層を1M塩酸水溶液、飽
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水に
順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾
後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
ラフィー(展開溶媒 クロロホルムのみ~クロ
ロホルム:酢酸エチル=9:1)で3回精製し、高極
異性体として表題化合物(化合物9b、554mg)を
色粉末として得た。またさらに、表題化合
の異性体混合物(化合物9a及び9bの混合物、439
mg)を無色粉末として得た。
化合物9b
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.51 - 1.65 (m, 4
H), 1.86 - 2.09 (m, 11 H), 2.76 (t, J=6.7 Hz, 2
H), 3.66 (s, 3 H), 3.76 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.95
- 4.00 (m, 1 H), 5.48 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.02
- 7.09 (m, 1 H), 7.16 - 7.23 (m, 2 H), 7.32 -
7.36 (m, 1 H).
化合物9a及び9bの混合物
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.50 - 1.65 (m, 2
H), 1.70 - 2.12 (m, 13 H), 2.72 - 2.80 (m, 2 H)
, 3.66 (s, 3 H), 3.71 - 3.80 (m, 2 H), 3.89 - 4
.02 (m, 1 H), 5.38 - 5.54 (m, 1 H), 7.01 - 7.11
(m, 1 H), 7.15 - 7.24 (m, 2 H), 7.31 - 7.38 (m,
1 H).
実施例10
Z-4-[(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イルカルボニ
)アミノ]アダマンタン-1-カルボン酸(化合物1
0a),E-4-[(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イルカルボ
ニル)アミノ]アダマンタン-1-カルボン酸(化合
物10b)の合成
実施例9で得られたメチル 4-[(3,4-ジヒドロ
ノリン-1(2H)-イルカルボニル)アミノ]アダマ
タン-1-カルボキシレート(化合物9a及び9bの混
合物、439mg)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に1
M水酸化ナトリウム水溶液(5ml)を加え、室温で
16時間攪拌した後、3時間加熱還流した。室温
で放冷した後、氷冷下1M塩酸水溶液を滴下しp
H=2に調整しクロロホルムにて抽出した。有機
層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減
圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:
酢酸エチル=9:1~1:1~酢酸エチルのみ)及びプレ
ラティブTLC(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチ
=1:2)にて精製し、低極性化合物として表題化
合物(化合物10a、91mg)を無色粉末として得た。
また、高極性化合物として表題化合物(化合
10b、172mg)を無色粉末として得た。化合物10b
、別途アセトンによる再結晶で得られた結
を用いたX線結晶構造解析によりE体であるこ
とを確認した。
化合物10a
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.72 - 2.05 (m, 14
H), 2.07 - 2.15 (m, 2 H), 2.76 (t, J=6.7 Hz, 2
H), 3.76 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.91 - 3.98 (m, 1
H), 5.44 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 1 H
), 7.15 - 7.23 (m, 2 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H).
化合物10b
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.50 - 1.69 (m, 4
H), 1.87 - 2.12 (m, 12 H), 2.76 (t, J=6.8 Hz, 2
H), 3.76 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.96 - 4.01 (m, 1
H), 5.49 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.02 - 7.11 (m, 1 H
), 7.15 - 7.24 (m, 2 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H).
実施例11a
N-(Z-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル)-3,4-
ヒドロキノリン-1(2H)-カルボキサミド(化合物
11a)の合成
実施例10で得られたZ-4-[(3,4-ジヒドロキノリン
-1(2H)-イルカルボニル)アミノ]アダマンタン-1-
カルボン酸(化合物10a、55mg)のクロロホルム(3m
l)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(81μl
)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(3
6mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)
ルボジイミド塩酸塩(45mg)を加え、室温で1時
攪拌した。反応液にアンモニア(8Mメタノー
溶液、58μl)を加え、室温で20時間攪拌した
水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。
出した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水
液、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫
マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、
媒を減圧留去した。析出した固体をジエチ
エーテルにて洗浄し、表題化合物(化合物11a
40mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.53 - 2.07 (m, 13
H), 2.08 - 2.18 (m, 2 H), 2.76 (t, J=6.8 Hz, 2
H), 3.75 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.91 - 3.98 (m, 1
H), 5.22 (brs, 1 H), 5.43 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 5.5
2 (brs, 1 H), 7.00 - 7.09 (m, 1 H), 7.14 - 7.23
(m, 2 H), 7.29 - 7.39 (m, 1 H).
実施例11b
N-(E-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル)-3,4-
ヒドロキノリン-1(2H)-カルボキサミド(化合物
11b)の合成
実施例10で得られたE-4-[(3,4-ジヒドロキノリン
-1(2H)-イルカルボニル)アミノ]アダマンタン-1-
カルボン酸(化合物10b、177mg)を用いて、実施
11aと同様の操作にて反応及び精製を行い、
題化合物(化合物11b、162mg)を無色粉末として
た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.51 - 1.69 (m, 5
H), 1.85 - 2.06 (m, 8 H), 2.07 - 2.14 (m, 2 H),
2.77 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.76 (t, J=6.2 Hz, 2 H
), 3.95 - 4.02 (m, 1 H), 5.29 (brs, 1 H), 5.48 (
d, J=7.0 Hz, 1 H), 5.59 (brs, 1 H), 7.03 - 7.10
(m, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 2 H), 7.30 - 7.38 (m,
1 H).
実施例12
N-(E-1-フルオロアダマンタン-4-イル)-3,4-ジヒ
ロキノリン-1(2H)-カルボキサミド(化合物12)の
合成
実施例A-1で得られたN-(E-1-ヒドロキシアダマ
タン-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カル
キサミド(100mg)のクロロホルム(2ml)溶液に-60
冷却下、ジエチルアミノサルファトリフル
ライド(54mg)のクロロホルム(1ml)溶液を滴下
、室温で一晩攪拌した。氷冷下、反応液を
酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤
濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残
をプレパラティブTLC(展開溶媒 n-ヘキサン:
酸エチル=1:1)で精製し、表題化合物(化合物12
、60mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.41 - 1.64 (m,
4 H), 1.82 - 2.01 (m, 6 H), 2.01 - 2.14 (m, 2 H
), 2.14 - 2.30 (m, 3 H), 2.76 (t, J=6.7 Hz, 2 H)
, 3.78 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.91 - 4.06 (m, 1 H),
5.37 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 7.01 - 7.12 (m, 1 H),
7.14 - 7.25 (m, 2 H), 7.28 - 7.36 (m, 1 H).
実施例13
N-(E-1-ヒドロキシアダマンタン-4-イル)-2,3,4,5-
トラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボキ
ミド(化合物13)の合成
N,N’-カルボニルジイミダゾール(219mg)とトリ
チルアミン(188μl)のクロロホルム(5ml)溶液へ
、参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン-
1-オール(150mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2
ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に
考例12で得られた2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベ
ゾアゼピン(199mg)を加え、6時間加熱還流し
後、室温で一晩攪拌し、さらに7時間加熱還
した。室温で放冷した後、反応液をクロロ
ルムで希釈し、1M塩酸水溶液で洗浄した。
機層を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加
、1M塩酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後
、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得
られた残渣に、ジエチルエーテルとn-ヘキサ
を加え粉末化し、得られた結晶を濾取して
題化合物(化合物13、153mg)を無色粉末として
た。
1H NMR (499 MHz, CHLOROFORM-D,55℃にて測定) δ1.01
- 2.14 (m, 19 H), 2.69 - 2.78 (m, 2 H), 3.86 -
3.91 (m, 1 H), 4.46 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.20 -
7.30 (m, 4 H).
実施例14
N-(E-1-ヒドロキシアダマンタン-4-イル )-4,4-ジ
メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキサ
ミド(化合物14)の合成
トリホスゲン(133mg)のクロロホルム(5ml)溶液に
氷冷下トリエチルアミン(0.19ml)及び参考例13
得られた4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキ
リン(145mg)のクロロホルム(2ml)溶液を加え、
冷下10分間攪拌した。その後、反応液に参
例2で得られたE-4-アミノアダマンタン-1-オー
ル(140mg)及びトリエチルアミン(0.19ml)を加え、
室温で1時間攪拌した。続いて反応液にN,N-ジ
チルホルムアミド(5ml)を加えて室温で20時間
攪拌した。反応液を1M塩酸水溶液にあけ、酢
エチルにて抽出した。抽出した有機層を1M
酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水
液、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫
マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、
媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカ
ルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 ク
ロホルムのみ~クロロホルム:メタノール=9:1)
精製し、残渣をジエチルエーテル及びn-ヘ
サンの混合溶媒にて粉末化し、濾取して表
化合物(化合物14、212mg)を淡黄色粉末として
た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.29 (s, 6 H), 1.3
8 - 1.56 (m, 5 H), 1.69 - 1.79 (m, 6 H), 1.84 -
1.94 (m, 2 H), 2.04 - 2.18 (m, 3 H), 3.78 (t,
J=6.2 Hz, 2 H), 3.93 - 3.99 (m, 1 H), 5.36 - 5.4
5 (m, 1 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 7.15 - 7.23 (
m, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.35 - 7.43 (m,
1 H).
実施例15
N-(E-1-ヒドロキシアダマンタン-4-イル )-2-メ
ル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキサミ
(化合物15)の合成
参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン-1
-オール(100mg)のクロロホルム(3ml)及びN,N-ジメ
ルホルムアミド(2ml)混合溶液にN,N’-カルボ
ルジイミダゾール(107mg)を加え、室温で1時
攪拌した。その後、反応液にトリエチルア
ン(0.10ml)と1,2,3,4-テトラヒドロキナルジン(95
l)を加え、9時間加熱還流した。室温で放冷
た後、反応液を1M塩酸水溶液にあけ、酢酸エ
チルにて抽出した。抽出した有機層を水、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水に
て順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した
。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(展開溶媒 クロロホルムのみ~ク
ロホルム:メタノール=97:3~47:3)で精製し、残
をジエチルエーテル及びn-ヘキサンの混合溶
媒にて粉末化し、濾取して表題化合物(化合
15、76mg)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.14 (d, J=6.7 Hz,
3 H), 1.32 - 1.79 (m, 10 H), 1.81 - 1.99 (m, 3
H), 2.02 - 2.12 (m, 1 H), 2.17 - 2.33 (m, 2 H),
2.51 - 2.76 (m, 2 H), 3.88 - 4.04 (m, 1 H), 4.
61 - 4.86 (m, 1 H), 5.27 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.0
5 - 7.13 (m, 1 H), 7.17 - 7.31 (m, 3 H).
実施例16
N-(E-1-ヒドロキシアダマンタン-4-イル)-2,3-ジ
ドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン4-カルボキサミ
(化合物16)の合成
N,N’-カルボニルジイミダゾール(292mg)とトリ
チルアミン(251μl)のクロロホルム(7ml)溶液へ
、参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン-
1-オール(200mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(3
ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に
考例14で得られた3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオ
キサジン(243mg)を加え、6時間加熱還流した後
室温で一晩攪拌し、さらに2時間加熱還流し
た。室温で放冷した後、反応液をクロロホル
ムで希釈し、1M塩酸水溶液で洗浄した。有機
を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、1
M塩酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し
。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得ら
た残渣をクロロホルムに溶解し、ジエチル
ーテルとn-ヘキサンを加え粉末化し、得られ
た結晶を濾取、n-ヘキサンで洗浄して表題化
物(化合物16、296mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.35 - 1.62 (m, 5
H) 1.71 - 1.81 (m, 4 H) 1.85 - 1.94 (m, 2 H) 2
.08 - 2.20 (m, 3 H),3.88 (t, J=4.8 Hz, 2 H), 3.93
- 4.00 (m, 1 H), 4.25 (t, J=4.8 Hz ,2 H), 5.65
(d, J=7.0 Hz, 1 H), 6.90 - 6.99 (m, 2 H), 7.03
- 7.12 (m, 1 H), 7.30 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1 H).
実施例17
N-(E-1-ヒドロキシアダマンタン-4-イル)-6-メチ
-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン4-カル
キサミド(化合物17)の合成
トリホスゲン(162mg)のクロロホルム(5ml)溶液に
氷冷下、トリエチルアミン(0.46ml)、参考例15
得られた6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾ
キサジン塩酸塩(202mg)を加え、同温で15分間
拌した。次に参考例2で得られたE-4-アミノア
ダマンタン-1-オール(200mg)を加え、氷冷下で30
分、室温に昇温して30分攪拌した。その後、N
,N-ジメチルホルムアミド(5ml)を加え、室温で
晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し
1.2M塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した
。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(展開溶媒 クロロホルム:メタノール=19:1
)で精製、クロロホルム、ジエチルエーテル
合溶液で再結晶し、表題化合物(化合物17、12
0mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.38(s, 1 H), 1.4
4 - 1.62 (m, 4 H), 1.64 - 1.81 (m, 4 H), 1.82 -
1.96 (m, 2 H), 2.08 - 2.22 (m, 3 H), 2.29 (s,
3 H), 3.86 (t, J=4.6 Hz, 2 H), 3.90 - 4.00 (m, 1
H), 4.22 (t, J=4.6 Hz, 2 H), 5.68 (d, J=6.5 Hz,
1 H), 6.78 - 6.91 (m, 2 H), 7.14 (s, 1 H).
実施例18
Z-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル 3,4-ジヒ
ロキノリン-1(2H)-カルボキシレート(化合物18a
),及びE-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル3,4-
ヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート(化合
物18b)の合成
トリホスゲン(570mg)のクロロホルム(20ml)溶液
氷冷下、トリエチルアミン(1.34ml)、参考例16
得られた4-ヒドロキシアダマンタン-1-アセ
ート(1.0g)を加え、同温で1時間攪拌した。次
1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(700mg)のクロロ
ルム(5ml)溶液を加え、室温に昇温して3時間
拌した。2時間加熱還流後、室温に戻して一
晩攪拌し、さらに8時間加熱還流した。室温
放冷後、水、1.2M塩酸水溶液、飽和食塩水で
次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウ
で乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留
した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
マトグラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸
チル=19:1)で精製し、5-アセトキシアダマン
ン-2-イル3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキ
シレート(E体及びZ体の混合物、530mg)を無色油
状物質として得た。ここで得られた5-アセト
シアダマンタン-2-イル3,4-ジヒドロキノリン
-1(2H)-カルボキシレート(E体及びZ体の混合物53
0mg)のメタノール(5ml)、水(3ml)混合溶液に炭酸
リウム(300mg)を加え、70℃で3時間、室温に戻
して一晩、さらに70℃で1.5時間攪拌した。溶
を減圧留去した後、酢酸エチルを加え、水
飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水
酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し
溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリ
ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 n
-ヘキサン:酢酸エチル=9:1~4:1~1:1)で精製し、低
極性化合物として表題化合物(化合物18a、170mg
)を無色粉末として得た。化合物18aは、別途
セトンによる再結晶で得られた結晶を用い
X線結晶構造解析によりZ体であることを確認
した。また、高極性化合物として得られた無
色粉末をn-ヘキサン、ジエチルエーテル混合
液で洗浄することで表題化合物(化合物18b、
200mg)を無色粉末として得た。
化合物18a
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.36 (brs, 1 H),
1.47 - 1.63 (m, 2 H), 1.66 - 1.78 (m, 6 H), 1.8
4 - 2.05 (m, 4 H), 2.05 - 2.19 (m, 1 H), 2.30 -
2.44 (m, 2 H), 2.78 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.78 (t
like, J=6.2 Hz, 2 H), 4.84 (t, J=3.3 Hz, 1 H),
6.91 - 7.23 (m, 3 H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1 H).
化合物18b
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.37 (s, 1 H), 1
.40 - 1.62 (m, 2 H), 1.66 - 2.06 (m, 10 H), 2.07
- 2.20 (m, 1 H), 2.20 - 2.34 (m, 2 H), 2.78 (t
, J=6.4 Hz, 2 H), 3.80 (t like, J=6.2 Hz, 2 H),
4.95 (t, J=3.3 Hz, 1 H), 6.89 - 7.25 (m, 3 H), 7
.73 (d, J=8.4 Hz, 1 H).
実施例19
6-フルオロ-N-(E-1-ヒドロキシアダマンタン-4-
ル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン4-カ
ボキサミド(化合物19)の合成
N,N’-カルボニルジイミダゾール(219mg)とトリ
チルアミン(188μl)のクロロホルム(5ml)溶液へ
、参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン-
1-オール(150mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2
ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に
考例18で得られた6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1
,4-ベンゾオキサジン(207mg)を加え、8時間加熱
流した後、室温で一晩攪拌し、さらに6時間
加熱還流した。室温で放冷した後、反応液を
クロロホルムで希釈し、1M塩酸水溶液で洗浄
た。有機層を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチ
を加え、1M塩酸水溶液、水、飽和食塩水で
次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム
乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去
た。得られた残渣をクロロホルムに溶解し
ジエチルエーテルとn-ヘキサンを加え粉末化
し、得られた結晶を濾取して表題化合物(化
物19,169mg)を淡桃色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) 1.34 - 1.65 (m, 5 H
), 1.73 - 1.81 (m, 4 H), 1.86 - 1.94 (m, 2 H),
2.12 - 2.21 (m, 3 H), 3.83 - 3.88 (m, 2 H), 3.94
- 4.01 (m, 1 H), 4.20 - 4.25 (m, 2 H), 5.54 (d
, J=6.5 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J=7.6, 3.0 Hz, 1 H),
6.87 - 6.93 (m, 1 H), 7.10 (dd, J=9.8, 3.0 Hz, 1
H).
実施例20
メチル4-[(E-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)
カルバモイル] -3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオ
サジン-6-カルボキシレート(化合物20)の合成
N,N’-カルボニルジイミダゾール(728mg)とトリ
チルアミン(0.63ml)のクロロホルム(20ml)溶液
、参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン
-1-オール(500mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(
8ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に
考例22で得られたメチル3,4-ジヒドロ-2H-1,4-
ンゾオキサジン-6-カルボキシレート(867mg)を
え、1.5時間加熱還流した後、室温で一晩攪
し、さらに8時間加熱還流した。室温で放冷
した後、反応液をクロロホルムで希釈し、水
で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣に酢
酸エチルを加え、水、1M塩酸水溶液、飽和炭
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した
得られた残渣をクロロホルムに溶解し、ジ
チルエーテルとn-ヘキサンを加え粉末化し
得られた結晶を濾取して表題化合物(化合物2
0,972mg)を淡褐色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ1.47 - 1.83 (m, 9 H
), 1.85 - 1.96 (m, 2 H), 2.10 - 2.23 (m, 3 H),
3.85 - 3.94 (m, 5 H), 3.95 - 4.03 (m, 1 H), 4.27
- 4.34 (m, 2 H), 5.61 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 6.99
(d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8.70, 2.0 Hz, 1
H), 8.11 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
実施例21
4-[(E-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)カルバ
モイル] -3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジ
-6-カルボン酸(化合物21)の合成
実施例20で得られたメチル4-[(E-5-ヒドロキシ
ダマンタン-2-イル)カルバモイル] -3,4-ジヒ
ロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボキシレー
ト(700mg)のテトラヒドロフラン:メタノール=1:1
(20ml)溶液へ、8M水酸化ナトリウム水溶液(10ml)
加え室温で一晩攪拌した。反応液へ6M塩酸
溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出
際、水層から析出した結晶を濾取した。有
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減
留去した。得られた残渣をメタノールに溶
後ジエチルエーテルを加えて粉末化し、得
れた結晶を濾取した。この結晶と、水層か
回収した結晶を合わせてメタノールに溶解
、ジエチルエーテルを加えて粉末化した。
られた結晶を濾取して表題化合物(化合物21,6
00mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δ1.27 - 1.39 (m, 2 H),1.5
6 - 1.74 (m, 6 H), 1.82 - 1.93 (m, 2 H), 1.95 -
2.11 (m, 3 H),3.65 - 3.72 (m, 1 H),3.73 - 3.79
(m, 2 H),4.20 - 4.27 (m, 2 H),4.41 (s, 1 H),6.55
(d, J=5.1 Hz, 1 H),6.92 (d, J=8.5 Hz, 1 H),7.49 (d
d, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H),8.22 (d, J=2.1 Hz, 1 H),12.
52 (brs, 1H).
実施例22
N-(E-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-2,3-ジ
ドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4,6-ジカルボキ
ミド(化合物22)の合成
実施例21で得られた4-[(E-5-ヒドロキシアダマ
タン-2-イル)カルバモイル] -3,4-ジヒドロ-2H-1
,4-ベンゾオキサジン-6-カルボン酸(300mg)のク
ロホルム(20ml)溶液へ、N,N-ジイソプロピルエ
ルアミン(0.42ml)、1-ヒドロキシベンゾトリア
ゾール1水和物(187mg)、1-エチル-3-(3-ジメチル
ミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(234mg)を
加え、室温で1時間攪拌した。反応液にアン
ニア(8Mメタノール溶液、0.30ml)を加え、室温
2日間攪拌した。析出していた結晶を濾取し
クロロホルムで洗浄した。得られた結晶をク
ロロホルム/メタノールに溶解し、ジクロロ
ーテルを加えて粉末化し、無色粉末(268mg)を
た。得られた粉末(20mg)を水で洗浄し、表題
合物(化合物22,10mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δ1.27 - 1.39 (m, 2 H),1.5
6 - 1.73 (m, 6 H),1.79 - 1.91 (m, 2 H),1.94 - 2.
11 (m, 3 H),3.64 - 3.81 (m, 3 H),4.17 - 4.24 (m,
2 H),4.41 (s, 1 H),6.46 (d, J=5.3 Hz, 1 H),6.88 (
d, J=8.5 Hz, 1 H),7.13 (brs, 1 H),7.45 (dd, J=8.5,
2.1 Hz, 1 H),7.76 (brs, 1 H),8.09 (d, J=2.1 Hz, 1
H).
実施例23
N-(E-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-7-メチ
-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-カル
ボキサミド(化合物23)の合成
N,N’-カルボニルジイミダゾール(219mg)とトリ
チルアミン(188μl)のクロロホルム(5ml)溶液へ
、参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン-
1-オール(150mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2
ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に
考例20で得られた7-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-
ベンゾオキサジン(201mg)を加え、7.5時間加熱
流した後、室温で一晩攪拌し、さらに1.5時
加熱還流した。室温で放冷した後、反応液
クロロホルムで希釈し、水で洗浄した。有
層を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え
水、1M塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾
別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を
クロロホルムに溶解し、ジエチルエーテルと
n-ヘキサンを加え粉末化した。不純物が含ま
ていたことから、得られた結晶を再度クロ
ホルムに溶解後、ジエチルエーテルとn-ヘ
サンを加え粉末化し、結晶を濾取して表題
合物(化合物23,148mg)を薄桃色粉末として得た
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ1.31 - 1.63 (m, 5 H
), 1.70 - 1.80 (m, 4 H), 1.84 - 1.94 (m, 2 H),
2.08 - 2.18 (m, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 3.81 - 3.90
(m, 2 H), 3.91 - 4.01 (m, 1 H), 4.18 - 4.26 (m
, 2 H), 5.64 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.71 - 6.80 (m,
2 H), 7.17 (d, J=8.1 Hz, 1 H).
実施例24
7-フルオロ-N-(E-5-ヒドロキシアダマンタン-2-
ル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-カ
ルボキサミド(化合物24)の合成
トリホスゲン(138mg)のクロロホルム(3ml)溶液に
氷冷下トリエチルアミン(0.19ml)及び参考例19
得られた7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベン
オキサジン(142mg)のクロロホルム(1ml)溶液を
え、同温で10分間攪拌した。その後、反応液
に参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン-
1-オール(153mg)及びトリエチルアミン(0.19ml)、N
,N-ジメチルホルムアミド(3ml)を加えて室温で2
0時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エ
ルにて抽出した。有機層を1M塩酸水溶液、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩
水にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(展開溶媒 クロロホルムのみ~
ロロホルム:メタノール=47:3)で精製した。残
をジエチルエーテル及びn-ヘキサンの混合
媒にて粉末化し、濾取して表題化合物(化合
24、190mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.38 (s, 1 H), 1.4
6 - 1.60 (m, 4 H), 1.71 - 1.81 (m, 4 H), 1.85 -
1.94 (m, 2 H), 2.09 - 2.18 (m, 3 H), 3.86 (dd,
J=5.2, 4.2 Hz, 2 H), 3.92 - 3.99 (m, 1 H), 4.24
(dd, J=5.2, 4.2 Hz, 2 H), 5.46 - 5.53 (m, 1 H),
6.64 - 6.73 (m, 2 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H).
実施例25
N-(E-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-5-メチ
-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-カル
ボキサミド(化合物25)の合成
トリホスゲン(356mg)のクロロホルム(5ml)溶液に
、氷冷下、トリエチルアミン(0.50ml)及び参考
21で得られた5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベ
ゾオキサジン(358mg)のクロロホルム(3ml)溶液
加え、同温で30分間攪拌した。その後、反応
液に参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタ
-1-オール(200mg)及びトリエチルアミン(251μl)
N,N-ジメチルホルムアミド(5ml)を加えて室温
2日間攪拌した。反応液をクロロホルムで希
釈し、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、
残渣に酢酸エチルを加え、1M塩酸水溶液、飽
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム
乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
トグラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エ
ル=1:1~クロロホルム:メタノール=9:1)で精製
た。残渣をクロロホルムに溶解後、ジエチ
エーテルとn-ヘキサンを加え粉末化し、結晶
を濾取して表題化合物(化合物25,168mg)を淡褐
粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δ1.25 - 1.38 (m, 2 H),1.5
4 - 1.73 (m, 8 H),1.90 - 2.03 (m, 3 H),2.10 (s,
3 H),3.62 - 3.76 (m, 3 H),4.08 - 4.16 (m, 2 H),
4.40 (s, 1 H), 6.31 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 6.65 - 6
.78 (m, 2 H), 6.92 ‐7.00 (m, 1 H).
実施例26
N-(E-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-6-(トリ
フルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオ
サジン-4-カルボキサミド(化合物26)の合成
トリホスゲン(356mg)のクロロホルム(5ml)溶液に
、氷冷下、トリエチルアミン(0.50ml)及び参考
24で得られた6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジ
ドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン(488mg)のクロロ
ルム(3ml)溶液を加え、同温で30分間攪拌した
その後、反応液に参考例2で得られたE-4-ア
ノアダマンタン-1-オール(200mg)及びトリエチ
アミン(251μl)、N,N-ジメチルホルムアミド(5ml
)を加えて室温で一晩攪拌した。反応液をク
ロホルムで希釈し、水で洗浄した。有機層
減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、1M塩
酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶
媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 n-ヘ
サン:酢酸エチル=1:1~クロロホルム:メタノー
ル=10:1~9:1)で精製した。残渣をクロロホルム
溶解後、ジエチルエーテルを加え粉末化し
結晶を濾取して表題化合物(化合物26,324mg)を
色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ1.36 (s, 1 H), 1.46
- 1.65 (m, 4 H), 1.71 - 1.82 (m, 4 H),1.85 - 1.
96 (m, 2 H),2.09 - 2.21 (m, 3 H),3.86 - 3.94 (m,
2 H),3.94 - 4.04 (m, 1 H),4.26 - 4.34 (m, 2 H),5
.47 (d, J=7.6 Hz, 1 H),7.04 (d, J=8.3 Hz, 1 H),7.3
1 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H),7.66 (d, J=2.2 Hz, 1 H
).
実施例27
N-(E-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-2,3-ジ
ドロ-4H-1,4-ベンゾチアジン-4-カルボキサミド
(化合物27)の合成
トリホスゲン(445mg)のクロロホルム(10ml)溶液
氷冷下トリエチルアミン(0.62ml)及び参考例25
得られた3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン(
452mg)のクロロホルム(2ml)溶液を加え、同温で1
0分間攪拌した。その後、反応液に参考例2で
られたE-4-アミノアダマンタン-1-オール(500mg
)及びトリエチルアミン(0.62ml)、N,N-ジメチル
ルムアミド(8ml)を加えて室温で17時間攪拌し
。反応液を1M塩酸水溶液にあけ、酢酸エチ
にて抽出した。有機層を1M塩酸水溶液、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水
にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去した
。得られた残渣をジエチルエーテルにて粉末
化し、濾取して表題化合物の粗生成物(788mg)
薄桃色粉末として得た。得られた粗生成物(1
50mg)をクロロホルム及びジエチルエーテルに
粉末化し、濾取して表題化合物(化合物27、1
11mg)を薄桃色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.34 (s, 1 H), 1.4
3 - 1.48 (m, 4 H), 1.69 - 1.77 (m, 4 H), 1.83 -
1.91 (m, 2 H), 2.04 - 2.15 (m, 3 H), 3.16 - 3.
21 (m, 2 H), 3.88 - 3.98 (m, 3 H), 5.26 - 5.33
(m, 1 H), 7.06 - 7.15 (m, 2 H), 7.22 - 7.30 (m,
2 H).
実施例28
N-(E-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-2,3-ジ
ドロ-4H-1,4-ベンゾチアジン-4-カルボキサミド
1-オキシド(化合物28)の合成
実施例27で得られたN-(E-5-ヒドロキシアダマン
タン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾチアジ
-4-カルボキサミド(150mg)のメタノール(6ml)溶
に氷冷下3-クロロ過安息香酸(83mg)を加え、
冷下30分間攪拌した。水を加えて希釈し酢酸
エチルにて抽出した。有機層を5%チオ硫酸ナ
リウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し
。水層をクロロホルムにて再度抽出し、先
得られた有機層と合わせて無水硫酸マグネ
ウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し溶媒を減圧
去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
ロマトグラフィー(展開溶媒 クロロホルム
み~クロロホルム:メタノール=47:3)で精製し
。得られた残渣を少量のクロロホルムに加
溶解後、ジエチルエーテルを加えて粉末化
、濾取して表題化合物(化合物28、130mg)を無
粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.36 - 1.63 (m, 5
H), 1.69 - 1.80 (m, 4 H), 1.81 - 1.95 (m, 2 H),
2.01 - 2.15 (m, 2 H), 2.20 - 2.30 (m, 1 H), 3.
07 - 3.17 (m, 1 H), 3.26 - 3.36 (m, 1 H), 3.71
- 3.82 (m, 1 H), 3.94 - 4.00 (m, 1 H), 4.47 - 4
.59 (m, 1 H), 5.32 - 5.37 (m, 1 H), 7.32 - 7.38
(m, 1 H), 7.48 - 7.57 (m, 2 H), 7.83 - 7.87 (m,
1 H).
実施例29
N-(E-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-2,3-ジ
ドロ-4H-1,4-ベンゾチアジン-4-カルボキサミド
1,1-ジオキシド(化合物29)の合成
実施例27で得られたN-(E-5-ヒドロキシアダマン
タン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾチアジ
-4-カルボキサミド(200mg)の酢酸(8ml)溶液に30%
酸化水素水(175μl)を加え、85℃で3時間攪拌
た。室温で放冷した後、反応液を0.5M水酸化
トリウム水溶液にあけ、クロロホルムにて2
回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し
、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥
剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた
残渣を少量のクロロホルムに加熱溶解した後
ジエチルエーテルを加えて粉末化し、濾取し
て表題化合物(化合物29、126mg)を淡黄色粉末と
して得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.35 - 1.68 (m, 5
H), 1.73 - 1.81 (m, 4 H), 1.85 - 1.93 (m, 2 H),
2.09 - 2.21 (m, 3 H), 3.52 - 3.58 (m, 2 H), 3.
94 - 3.99 (m, 1 H), 4.42 - 4.47 (m, 2 H), 5.32
- 5.38 (m, 1 H), 7.36 - 7.46 (m, 2 H), 7.55 - 7
.61 (m, 1 H), 7.97 - 8.01 (m, 1 H).
実施例30
4-アセチル-N-(E-5-ヒドロキシアダマンタン-2-
ル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボキ
ミド(化合物30)の合成
N,N’-カルボニルジイミダゾール(219mg)とトリ
チルアミン(188μl)のクロロホルム(5ml)溶液へ
、参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン-
1-オール(150mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2
ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に
考例27で得られた1-アセチル-1,2,3,4-テトラヒ
ロキノキサリン(238mg)を加え、7時間加熱還
した後、室温で一晩攪拌し、さらに7時間加
還流した。室温で放冷した後、反応液をク
ロホルムで希釈し、1M塩酸水溶液で洗浄し
。有機層を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル
加え、1M塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を
濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣
にジエチルエーテルとn-ヘキサンを加え粉末
し、結晶を濾取して表題化合物(化合物30,30m
g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ1.36 (s, 1 H),1.45 -
1.63 (m, 4 H),1.71 - 1.81 (m, 4 H),1.85 - 1.95
(m, 2 H), 2.07 - 2.21 (m, 3 H),2.28 (s, 3 H),3.84
- 4.02 (m, 5 H),5.24 - 5.35 (m, 1 H),7.11 - 7.2
9 (m, 3 H),7.45 - 7.54 (m, 1 H).
実施例31
tert-ブチル 4-[(E-5-ヒドロキシアダマンタン-2-
イル)カルバモイル]-3,4-ジヒドロキノキサリ
-1(2H)-カルボキシレート(化合物31)の合成
N,N’-カルボニルジイミダゾール(363mg)とトリ
チルアミン(312μl)のクロロホルム(10ml)溶液
、参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン
-1-オール(250mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(
4ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に
考例28で得られたtert-ブチル 3,4-ジヒドロキ
ノキサリン-1(2H)-カルボキシレート(698mg)を加
6時間加熱還流した後、室温で一晩攪拌し、
さらに8時間加熱還流した。室温で放冷した
、反応液に水を加えクロロホルムで抽出し
。有機層を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル
加え、0.1M塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリ
ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤
濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展
開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=5:1~1:1~クロロ
ルム:メタノール=9:1)で精製し、表題化合物(
化合物31,290mg)を無色アモルファスとして得た
。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ1.35 (s, 1 H),1.43 -
1.61 (m, 13 H),1.70 - 1.79 (m, 4 H),1.84 - 1.93
(m, 2 H),2.06 - 2.19 (m, 3 H),3.80 - 3.86 (m, 4
H),3.89 - 3.97 (m, 1 H),5.38 (d, J=6.5 Hz, 1 H),
7.04 - 7.20 (m, 2 H), 7.28‐7.33 (m, 1 H),8.00‐
8.05 (m, 1 H).
実施例32
N-(E-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-3,4-ジ
ドロキノキサリン-1(2H)-カルボキサミド塩酸
(化合物32)の合成
実施例31で得られたtert-ブチル 4-[(E-5-ヒドロ
シアダマンタン-2-イル)カルバモイル]-3,4-ジ
ヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボキシレート(1
90mg)の酢酸エチル(5ml)溶液へ、4N塩酸(酢酸エ
ル溶液、1ml)を加え室温で一晩攪拌した。反
液を濃縮後、得られた残渣へ酢酸エチルと
ソプロピルエーテルを加え析出した結晶を
取し、表題化合物(化合物32,71mg)を薄桃色粉
として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δ1.29 - 1.42 (m, 2 H),1.5
0 - 1.72 (m, 8 H),1.93 - 2.02 (m, 3 H),3.17 - 3.
26 (m, 2 H),3.54 - 3.61 (m, 2 H),3.63 - 3.70 (m,
1 H),5.88 (d, J=6.7 Hz, 1 H),6.55 - 6.64 (m, 1 H
), 6.68 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1 H),6.84 - 6.92 (m,
1 H),7.19 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1 H).
実施例33
N-(E-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-4-メチ
-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボキサ
ド塩酸塩(化合物33)の合成
N,N’-カルボニルジイミダゾール(195mg)とトリ
チルアミン(167μl)のクロロホルム(5ml)溶液へ
、参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン-
1-オール(170mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2
ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に
考例29で得られた1-メチル-1,2,3,4-テトラヒド
キノキサリン(178mg)を加え6時間加熱還流し
後、室温で一晩攪拌し、さらに5時間加熱還
した。室温で放冷した後、反応液をクロロ
ルムで希釈し、水で洗浄した。有機層を減
濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、水、飽
食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸
トリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒
減圧留去した。得られた残渣をシリカゲル
ラムクロマトグラフィー(展開溶媒 n-ヘキ
ン:酢酸エチル=1:1~クロロホルム:メタノール=
10:1)で精製した。得られた残渣にジエチルエ
テルとn-ヘキサンを加え粉末化し、結晶を
取してN-(E-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)
-4-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カル
ボキサミド(134mg)を褐色粉末として得た。得
れたN-(E-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-4-
メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボ
キサミド(80mg)のエタノール(2ml)溶液へ、氷冷
、4N塩酸(酢酸エチル溶液、1ml)を加え同温で
2時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた
渣をメタノールに溶解後、ジエチルエーテ
を加え粉末化し、結晶を濾取して表題化合
(化合物33,61mg)を紫色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δ1.28 - 1.40 (m, 2 H),1.5
0 - 1.71 (m, 8 H),1.92 - 2.01 (m, 3 H),2.89 (s,
3 H),3.20 - 3.27 (m, 2 H),3.62 - 3.70 (m, 3 H),5.
83 (d, J=6.4 Hz, 1 H),6.60‐6.67 (m, 1 H),6.73 -
6.78 (m, 1 H),6.94‐7.01 (m, 1 H),7.17‐7.21 (m, 1
H).
実施例34
N-アダマンタン-2-イル-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベン
ゾオキサジン-4-カルボキサミド(化合物34)の
成
トリホスゲン(119mg)のクロロホルム(3ml)溶液に
氷冷下トリエチルアミン(332μl)及び参考例14
得られた3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジ
(108mg)のクロロホルム(2ml)溶液を加え、同温
10分間攪拌した。その後、反応液に2-アダマ
タンアミン塩酸塩(150mg)及びトリエチルアミ
ン(166μl)を加えて室温で16時間攪拌した。反
液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出した。
機層を1M塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別
し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒
n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製した。得ら
た残渣を少量のクロロホルムに溶解した後
エチルエーテルを加えて粉末化し、濾取し
表題化合物(化合物34、96mg)を無色粉末とし
得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.61 - 1.66 (m, 4
H), 1.71 - 1.76 (m, 2 H), 1.79 - 1.89 (m, 6 H),
1.92 - 1.99 (m, 2 H), 3.89 (dd, J=5.1, 4.0 Hz,
2 H), 3.96 - 4.02 (m, 1 H), 4.25 (dd, J=5.1, 4.0
Hz, 2 H), 5.72 - 5.81 (m, 1 H), 6.90 - 6.97 (m,
2 H), 7.03 - 7.09 (m, 1 H), 7.31 - 7.35 (m, 1
H).
実施例35
メチル 4-[(2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジ
ン-4-イルカルボニル)アミノ]アダマンタン-1-
ルボキシレート(化合物35a)、(化合物35b)の合
成
トリホスゲン(223mg)のクロロホルム(5ml)溶液に
氷冷下トリエチルアミン(0.31ml)及び参考例14
得られた3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジ
(203mg)のクロロホルム(2ml)溶液を加え、同温
10分間攪拌した。その後、反応液に参考例11
得られたメチル 4-アミノアダマンタン-1-カ
ルボキシレート(314mg)及びトリエチルアミン(0
.31ml)を加えて氷冷下3時間攪拌した。室温に
温してさらに16時間攪拌した。反応液を酢酸
エチルにて希釈し、有機層を水、1M塩酸水溶
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
水にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウ
で乾燥後、乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
トグラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エ
ル=4:1~1:1)で精製し、表題化合物の異性体混
物(化合物35a及び35bの混合物、474mg)を淡黄色
アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.53 - 1.69 (m, 4
H), 1.78 - 2.12 (m, 9 H), 3.66 (s, 3 H), 3.86 -
3.91 (m, 2 H), 3.95 - 4.01 (m, 1 H), 4.22 - 4.
28 (m, 2 H), 5.69 - 5.75 (m, 1 H), 6.90 - 6.99
(m, 2 H), 7.03 - 7.11 (m, 1 H), 7.29 - 7.34 (m,
1 H).
実施例36
4-[(2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イ
カルボニル)アミノ]アダマンタン-1-カルボン
酸(化合物36a)、(化合物36b)の合成
実施例35で得られたメチル 4-[(2,3-ジヒドロ-4H
-1,4-ベンゾオキサジン-4-イルカルボニル)アミ
ノ]アダマンタン-1-カルボキシレート(化合物3
5a及び35bの混合物、474mg)のテトラヒドロフラ
(6ml)溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(6ml)を
え、3時間加熱還流した。室温で放冷した後
、氷冷下1M塩酸水溶液を滴下しpH=1~2に調整し
酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩
にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
た。乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去し、表
化合物の異性体混合物(化合物36a及び36bの混
合物、469mg)を薄桃色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.54 - 1.69 (m, 3
H), 1.76 - 2.14 (m, 10 H), 3.86 - 3.92 (m, 2 H)
, 3.95 - 4.02 (m, 1 H), 4.22 - 4.28 (m, 2 H), 5
.66 - 5.76 (m, 1 H), 6.91 - 6.99 (m, 2 H), 7.04
- 7.11 (m, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H).
実施例37
N-[Z-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル]-2,3-
ヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-カルボキサ
ミド(化合物37a)、N-[E-5-カルバモイルアダマン
タン-2-イル]-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサ
ン-4-カルボキサミド(化合物37b)の合成
実施例36で得られた4-[(2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベン
ゾオキサジン-4-イルカルボニル)アミノ]アダ
ンタン-1-カルボン酸(化合物36a及び36bの混合
物、469mg)のクロロホルム(10ml)溶液にN,N-ジイ
プロピルエチルアミン(0.67ml)、1-ヒドロキシ
ンゾトリアゾール1水和物(294mg)、1-エチル-3-
(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
酸塩(368mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反
応液にアンモニア(8Mメタノール溶液、0.48ml)
加え、室温で20時間攪拌した。反応液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホ
ルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(展開溶媒 酢酸エチルのみ~クロロホル
:メタノール=9:1)及びプレパラティブTLC(展開
媒 酢酸エチルのみ)にて精製し、クロロホ
ム、ジエチルエーテルにて生じた粉末を濾
し、低極性化合物として表題化合物(化合物
37a、41mg)を無色粉末として得た。また、高極
化合物として表題化合物(化合物37b、294mg)を
無色粉末として得た。
化合物37a
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.60 - 1.90 (m, 10
H), 2.02 - 2.08 (m, 1H), 2.10 - 2.18 (m, 2 H),
3.85 - 3.91 (m, 2 H), 3.92 - 3.99 (m, 1 H), 4.2
1 - 4.29 (m, 2 H), 5.31 (brs, 1 H), 5.54 (brs, 1
H), 5.64 - 5.70 (m, 1 H), 6.90 - 6.97 (m, 2 H)
, 7.03 - 7.09 (m, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H).
化合物37b
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.55 - 1.71 (m, 4
H), 1.87 - 2.15 (m, 9 H), 3.89 (dd, J=5.2, 4.1 H
z, 2 H), 3.95 - 4.02 (m, 1 H), 4.25 (dd, J=5.2,
4.1 Hz, 2 H), 5.33 (brs, 1 H), 5.58 (brs, 1 H),
5.68 - 5.76 (m, 1 H), 6.91 - 6.98 (m, 2 H), 7.04
- 7.11 (m, 1 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H).
実施例38
N-(E-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル)-6-フ
オロ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-
カルボキサミド(化合物38)の合成
トリホスゲン(119mg)のクロロホルム(5ml)溶液に
、氷冷下、トリエチルアミン(169μl)及び参考
18で得られた6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-
ンゾオキサジン(123mg)のクロロホルム(3ml)溶
を加え、同温で1時間攪拌した。その後、反
液に参考例30で得られたE-4-アミノアダマン
ン-1-カルボキサミド(130mg)及びトリエチルア
ミン(141μl)、N,N-ジメチルホルムアミド(5ml)を
えて室温で一晩攪拌した。反応液をクロロ
ルムで希釈し、水で洗浄した。有機層を減
濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、1M塩酸
溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸
トリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒
減圧留去した。得られた残渣をクロロホル
に溶解後、ジエチルエーテルを加え粉末化
、結晶を濾取して表題化合物(化合物38,101mg)
橙色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ1.53 - 1.75 (m, 4 H
),1.88 - 1.93 (m, 2 H),1.94 - 2.09 (m, 5 H),2.10
- 2.18 (m, 2 H),3.81 - 3.90 (m, 2 H),3.96 - 4.04
(m, 1 H),4.19 - 4.27 (m, 2 H),5.24 (brs, 1 H),5.5
1 - 5.65 (m, 2 H),6.73 - 6.83 (m, 1 H),6.87 - 6.
95 (m, 1 H),7.11 (dd, J=9.8, 3.0 Hz, 1 H).
実施例39
N-(E-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル)-6-メ
ル-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-カ
ルボキサミド(化合物39)の合成
トリホスゲン(119mg)のクロロホルム(5ml)溶液に
、氷冷下、トリエチルアミン(301μl)及び参考
15で得られた6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベ
ゾオキサジン塩酸塩(149mg)を加え、同温で30
間攪拌した。その後、反応液に参考例30で得
られたE-4-アミノアダマンタン-1-カルボキサ
ド(130mg)及びトリエチルアミン(141μl)、N,N-ジ
チルホルムアミド(5ml)を加えて室温で一晩
拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、
で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣に
酸エチルを加え、1M塩酸水溶液、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後
、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1~1
:2~クロロホルム:メタノール=1:1)で精製した。
得られた残渣をクロロホルムに溶解後、ジエ
チルエーテルを加え粉末化し、結晶を濾取し
て表題化合物(化合物39,66mg)を淡褐色粉末とし
て得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ1.53 - 1.74 (m, 4 H
),1.87 - 1.93 (m, 2 H),1.94 - 2.07 (m, 5 H),2.08
- 2.16 (m, 2 H),2.29 (s, 3 H),3.82 - 3.90 (m, 2
H),3.95 - 4.03 (m, 1 H),4.18 - 4.26 (m, 2 H),5.21
(brs, 1 H),5.57 (brs, 1 H),5.77 (d, J=7.9 Hz, 1 H
),6.81 - 6.92 (m, 2 H),7.14 (s, 1 H).
実施例40
N-(E-1-メトキシアダマンタン-4-イル)-2,3-ジヒ
ロ-4H-1,4-ベンゾキサジン-4-カルボキサミド(
合物40)の合成
実施例16で得られたN-(E-1-ヒドロキシアダマン
タン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾキサジ
4-カルボキサミド(100mg)のアセトニトリル(5ml
)溶液にヨウ化メチル(0.19ml)、酸化銀(I)(348mg)
加え、室温で3日間攪拌した。その後10時間
熱還流した。室温で放冷した後、セライト
過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣
プレパラティブTLC(展開溶媒 n-ヘキサン:酢
エチル=1:1)で精製、クロロホルム-ジエチル
ーテルで再結晶することで表題化合物(化合
40、40mg)を淡褐色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.43 - 1.67 (m,
4 H), 1.72 - 1.85 (m, 4 H), 1.86 - 1.99 (m, 3 H
), 2.04 - 2.30 (m, 3 H), 3.23 (s, 3 H), 3.84 -
3.91 (m, 2 H), 3.91 - 4.06 (m, 1 H), 4.20 - 4.30
(m, 2 H), 5.57 - 5.74 (m, 1 H), 6.86 - 7.03 (m
, 2 H), 7.02 - 7.14 (m, 1 H), 7.24 - 7.38 (m, 1
H).
実施例41
N-(E-1-メチルスルホニルアダマンタン-4-イル)-
2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾキサジン-4-カルボキ
サミド(化合物41)の合成
参考例14で得られた3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾ
キサジン(27mg)のクロロホルム(1ml)溶液に氷
下、トリエチルアミン(0.08ml)、トリホスゲン
(29mg)を加え、同温で1時間攪拌した。次に参
例32で得られたE-5-メチルスルホニルアダマ
タン-2-アミン(42mg)のクロロホルム(2ml)溶液を
室温で加え、24時間攪拌した。反応液を酢酸
チルで希釈し、1.2M塩酸水溶液、飽和食塩水
で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去した。得ら
れた残渣をプレパラティブTLC(展開溶媒 n-ヘ
サン:酢酸エチル=1:1)で精製、クロロホルム-
ジエチルエーテルで再結晶することで表題化
合物(化合物41、35mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.54 - 1.84 (m,
4 H), 1.91 - 2.39 (m, 9 H), 2.76 (s, 3 H), 3.89
(dd, J=5.2, 4.2 Hz, 2 H), 3.95 - 4.07 (m, 1 H)
4.26 (dd, J=5.2, 4.2 Hz, 2 H), 5.68 (d, J=6.4 Hz,
1 H), 6.87 - 7.02 (m, 2 H), 7.03 - 7.15 (m, 1
H), 7.22 - 7.36 (m, 1 H).
実施例42
Z-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル 2,3-ジヒ
ロ-4H-1,4-ベンゾキサジン-4-カルボキシレート
(化合物42a),E-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イ
2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾキサジン-4-カルボ
キシレート(化合物42b)の合成
トリホスゲン(230mg)のクロロホルム(5ml)溶液に
氷冷下、参考例34で得られた5-ベンジルオキ
アダマンタン-2-オール(500mg)とトリエチルア
ン(0.41ml)のクロロホルム(5ml)溶液を加え、同
温で1時間攪拌した。反応液をジエチルエー
ルで希釈し、1.2M塩酸水溶液、飽和食塩水で
次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
燥剤を濾別、溶媒を減圧留去した。得られ
残渣のジエチルエーテル(5ml)溶液を参考例14
で得られた3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジ
ン(288mg)のジエチルエーテル(5ml)、8M水酸化ナ
リウム水溶液(2ml)の混合溶液に氷冷下滴下
た。滴下後、室温に昇温して24時間攪拌した
。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽
出した。抽出した有機層を6M塩酸水溶液、飽
食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウム
乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去し
。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
グラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチ
=9:1)で精製することで5-ベンジルオキシアダ
マンタン-2-イル 2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾキ
ジン-4-カルボキシレート(E体及びZ体の混合
、460mg)を無色油状物質として得た。
ここで得られた無色油状物質(460mg)のエタノ
ール(10ml)溶液にパラジウム-活性炭素(50mg)を
え、水素置換下24時間攪拌した。反応液をセ
ライト濾過し、溶媒を減圧留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(展開溶媒 クロロホルムのみ)で精製、n-ヘ
キサン-ジエチルエーテルで再結晶すること
低極性化合物として表題化合物(化合物42a、8
5mg)を無色粉末として得た。また、高極性化
物として表題化合物(化合物42b、102mg)を無色
末として得た。
化合物42a
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.30 - 1.62 (m,
3 H), 1.62 - 1.82 (m, 6 H), 1.88 - 2.04 (m, 2 H
), 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 2.36 - 2.41 (m, 2 H),
3.86 - 3.99 (m, 2 H), 4.23 - 4.31 (m, 2 H), 4.87
(t, J=3.2 Hz, 1 H), 6.84 - 6.95 (m, 2 H), 6.96
- 7.05 (m, 1 H), 7.76 - 7.98 (m, 1 H).
化合物42b
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.34 - 1.59 (m,
3 H), 1.62 - 1.99 (m, 8 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H
), 2.22 - 2.34 (m, 2 H), 3.90 - 3.99 (m, 2 H),
4.23 - 4.31 (m, 2 H), 4.98 (t, J=3.6 Hz, 1 H), 6
.84 - 6.95 (m, 2 H), 6.96 - 7.06 (m, 1 H), 7.75
- 7.96 (m, 1 H).
実施例43
Z-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル 6-メチル-
2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾキサジン-4-カルボキ
シレート(化合物43a),E-5-ヒドロキシアダマン
ン-2-イル 6-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾ
キサジン-4-カルボキシレート(化合物43b)の合
トリホスゲン(128mg)のクロロホルム(5ml)溶液に
氷冷下、参考例15で得られた6-メチル-3,4-ジヒ
ドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン塩酸塩(200mg)、ト
リエチルアミン(0.45ml)のクロロホルム(5ml)溶
を滴下し、同温で2時間攪拌した。反応液に
冷下、1.2M塩酸水溶液を加え、クロロホルム
を用いて抽出した。抽出した有機層を飽和食
塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去することで
茶褐色油状物質を得た。次に参考例17で得ら
た4-ヒドロキシアダマンタン-1-ベンゾエー
(324mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に
冷下、水素化ナトリウム(60%,73mg)を加え、30
間攪拌した。そこに先ほど得られた茶褐色
状物質のN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)溶液
滴下した。滴下終了後、室温に昇温して24
間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し
1.2M塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無
硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別
溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリ
ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 n
-ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製することで4-
{[(6-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾキサジン
-4-イル)カルボニル]アミノ}アダマンタン-1-イ
ル-ベンゾエート(E体及びZ体の混合物、135mg)
無色油状物質として得た。
ここで得られた無色油状物質(135mg)のメタノ
ル(2ml)溶液に8M水酸化ナトリウム水溶液(1ml)
加え、室温で4日間攪拌した。溶媒を減圧留
した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した
抽出した有機層を水、飽和食塩水で順次洗
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤
濾別、溶媒を減圧留去した。得られた残渣
プレパラティブTLC(展開溶媒 n-ヘキサン:酢
エチル=1:1)で精製することで低極性化合物
して表題化合物(化合物43a、19mg)を淡褐色粉
として得た。また、高極性化合物として表
化合物(化合物43b、15mg)を褐色粉末として得
。
化合物43a
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.29 - 1.65 (m,
3 H), 1.68 - 1.77 (m, 6 H), 1.90 - 2.04 (m, 2 H
), 2.08 - 2.20 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.33 -
2.43 (m, 2 H), 3.82 - 3.98 (m, 2 H), 4.20 - 4.28
(m, 2 H), 4.86 (t, J=3.3 Hz, 1 H), 6.74 - 6.85
(m, 2 H), 7.66 - 7.82 (m, 1 H).
化合物43b
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.32 - 1.58 (m,
3 H), 1.65 - 2.03 (m, 8 H), 2.12 - 2.23 (m, 1 H
), 2.24 - 2.37 (m, 5 H), 3.83 - 3.99 (m, 2 H),
4.17 - 4.31 (m, 2 H), 4.97 (t, J=3.6 Hz, 1 H), 6
.67 - 6.91 (m, 2 H), 7.62 - 7.78 (m, 1 H).
実施例44
Z-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル 6-フルオ
-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾキサジン-4-カルボ
キシレート(化合物44a),E-5-ヒドロキシアダマ
タン-2-イル 6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベ
ンゾキサジン-4-カルボキシレート(化合物44b)
合成
トリホスゲン(230mg)のクロロホルム(5ml)溶液に
氷冷下、参考例34で得られた5-ベンジルオキ
アダマンタン-2-オール(500mg)とトリエチルア
ン(0.41ml)のクロロホルム(5ml)溶液を滴下し、
同温で30分間攪拌した。反応液をジエチルエ
テルで希釈し、1.2M塩酸水溶液、飽和食塩水
で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去した。得ら
れた残渣のジエチルエーテル(5ml)溶液を参考
18で得られた6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-
ンゾオキサジン(327mg)のジエチルエーテル(5ml
)、2M水酸化ナトリウム水溶液(3ml)の混合溶液
氷冷下滴下した。滴下後、室温に昇温して3
時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチル
エーテルで抽出した。抽出した有機層を1.2M
酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫
マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶
を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲ
カラムクロマトグラフィー(展開溶媒 n-ヘキ
サン:酢酸エチル=19:1~9:1)で精製することで5-
ンジルオキシアダマンタン-2-イル 6-フルオ
-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾキサジン-4-カルボ
キシレート(E体及びZ体の混合物、530mg)を無色
油状物質として得た。
ここで得られた無色油状物質(530mg)のエタノ
ール(10ml)溶液にパラジウム-炭素(60mg)を加え
水素置換下24時間攪拌した。反応液をセライ
ト濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
開溶媒 クロロホルムのみ)で精製、n-ヘキサ
ン-ジエチルエーテルで再結晶することで低
性化合物として表題化合物(化合物44a、35mg)
無色粉末として得た。また、高極性化合物
して表題化合物(化合物44b、60mg)を無色粉末
して得た。
化合物44a
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.32 - 1.64 (m,
4 H), 1.65 - 1.82 (m, 5 H), 1.88 - 2.02 (m, 2 H
), 2.08 - 2.20 (m, 1 H), 2.36 - 2.40 (m, 2 H),
3.90 - 3.99 (m, 2 H), 4.18 - 4.24 (m, 2 H), 4.84
(t, J=3.0 Hz, 1 H), 6.66 - 6.75 (m, 1 H), 6.78
- 6.86 (m, 1 H), 7.74 - 7.92 (m, 1 H).
化合物44b
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.34 - 1.64 (m,
3 H), 1.68 - 1.98 (m, 8 H), 2.15 - 2.22 (m, 1 H
), 2.23 - 2.36 (m, 2 H), 3.89 - 3.98 (m, 2 H),
4.20 - 4.29 (m, 2 H), 4.99 (t, J=3.5 Hz, 1 H), 6
.64 - 6.76 (m, 1 H), 6.78 - 6.88 (m, 1 H), 7.66
- 7.88 (m, 1 H).
実施例45
6-アミノ-N-(E-1-ヒドロキシアダマンタン-4-イ
)-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン4-カル
キサミド(化合物45)の合成
参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン-1-
ール(124mg)のクロロホルム(2ml)、N,N-ジメチル
ホルムアミド(2ml)混合溶液にN,N’-カルボニル
ジイミダゾール(132mg)を加え、室温で30分間攪
拌した。その後、反応液にトリエチルアミン
(0.36ml)と参考例23で得られた6-ニトロ-3,4-ジヒ
ロ-2H-1,4-ベンゾキサジン塩酸塩(240mg)のクロ
ホルム(5ml)溶液を加え、室温で1時間、加熱
流して4時間攪拌した。室温で放冷した後、
反応液を酢酸エチルで希釈し、1.2M塩酸水溶
、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無
硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別
、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシ
カゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒
クロロホルム:メタノール=49:1)で精製するこ
でN-(E-1-ヒドロキシアダマンタン-4-イル)-6-
トロ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン4-
ルボキサミド(90mg)を淡黄色粉末として得た
ここで得られた淡黄色粉末(90mg)のエタノール
(15ml)溶液にパラジウム-炭素(10mg)を加え、室
で水素置換下24時間攪拌した。反応液をセラ
イト濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒 クロロホルム:メタノール=9:1)で精
製することで表題化合物(化合物45、33mg)を淡
色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.28 - 1.68 (m,
5 H), 1.70 - 1.82 (m, 4 H),1.83 - 1.98 (m, 2 H),
2.08 - 2.22 (m, 3 H), 3.78 - 3.88 (m, 2 H), 3.
90 - 4.04 (m, 1 H), 4.12 - 4.25 (m, 2 H), 5.72
(d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.45 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H)
, 6.68 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=8.7 Hz, 1
H).
実施例46
N-{E-5-[2-(メチルスルホニル)エトキシ]アダマ
タン-2-イル}-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサ
ジン-4-カルボキサミド(化合物46)の合成
トリホスゲン(79mg)のクロロホルム(2ml)溶液に
冷下トリエチルアミン(111μl)及び参考例14で
得られた3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン
(72mg)を加え、同温で10分間攪拌した。その後
反応液に参考例33で得られたE-5-[2-(メチルス
ルホニル)エトキシ]アダマンタン-2-アミン
酸塩(150mg)及びトリエチルアミン(101μl)のク
ロホルム(3ml)溶液を加えて室温にて一晩攪拌
した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルにて
抽出した。有機層を0.5M塩酸水溶液、飽和炭
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後
乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去した。得ら
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ー(展開溶媒 クロロホルムのみ~クロロホル
:メタノール=47:3)で精製した。得られた残渣
をジエチルエーテル及びn-ヘキサンの混合溶
にて粉末化し、濾取して表題化合物(化合物
46、166mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.45 - 1.64 (m, 4
H), 1.76 - 1.84 (m, 4 H), 1.86 - 1.95 (m, 2 H),
2.11 - 2.22 (m, 3 H), 3.01 (s, 3 H), 3.14 - 3.
21 (m, 2 H), 3.83 - 3.91 (m, 4 H), 3.92 - 3.99
(m, 1 H), 4.25 (dd, J=4.9, 4.4 Hz, 2 H), 5.61 -
5.68 (m, 1 H), 6.90 - 6.99 (m, 2 H), 7.04 - 7.11
(m, 1 H), 7.27 - 7.31 (m, 1 H).
上記実施例で得た本発明化合物を表1に示す
試験化合物の評価は以下のように行った。
11βHSD1酵素反応は、96Well Polypropylene Microplat
esを用い、全量で 100μl の反応液中で行った
。反応液は、30mM TrisHCl(pH7.4)/1mM EDTA緩衝液中
に終濃度100μMのNADPH、終濃度1mMのG6P、終濃度0
.8μg/mlのヒト肝臓ミクロソーム(酵素源、Tissue
Transformation Technologies社)、DMSOに溶解した試
化合物10μl、を加えたものを用い、終濃度10
0nMのコルチゾンを加えることで酵素反応を開
始させた。20℃で80分間インキュベーション
た後、非特異的な阻害剤である1mMの 18βグ
チルレチン酸を10μl加えることで反応を停止
させた。次に、生成したコルチゾール量をHTR
F(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence)法による検
キット(セティ メディカルラボ株式会社)を
いて定量した。本系はユーロピウムで標識
れた抗コルチゾール抗体とXL665が標識され
コルチゾールの間で生じる蛍光共鳴エネル
ー移動を検出する系であり、未標識のコル
ゾールを加えると競合反応により、結合の
グナルが減弱する。この時、キット付属の
度既知のコルチゾールから得られる標準曲
を用いて、反応によって生成するコルチゾ
ル量を評価した。HTRF反応は、96 Well Half Are
a Microplates中で、30μlの酵素反応液に、キッ
付属の抗コルチゾール抗体液15μl、XL665標識
ルチゾール液15μlを加え、室温で1時間攪拌
、更に20℃で1時間静置して行った。この反
液40μlを384well Microplatesに移して蛍光を測定
した。酵素反応開始前に18βグリチルレチン
を添加したウェルのコルチゾール生成量を
ックグラウンドとして、化合物を含まない
ェルのコルチゾール生成量を100%の酵素活性
して、それぞれの化合物について公比3の希
釈系列を用いて評価し、IC50値を算出した。
本発明化合物のIC50値を表2に示す。
本発明により、優れた11β-HSD1阻害作用を し、糖尿病等の予防又は治療に有効な医薬 を提供することによって、患者の負担を軽 し、医薬品産業の発達に寄与することが期 される。