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Patent Searching and Data


Title:
COMPOUND HAVING 11β-HSD1 INHIBITORY ACTIVITY
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2009/001817
Kind Code:
A1
Abstract:
Disclosed is a compound having an excellent 11β-HSD1 inhibitory activity. Specifically disclosed is a compound represented by the following formula (I). (I) (In the formula (I), X1 represents an oxygen atom, a group expressed as -(CR11R12)p- or the like; Y1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or the like; Z1 represents an oxygen atom or a group expressed as -(NR14)-; R1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C1-4 alkyl group, a C1-4 alkyl group substituted by 1-3 halogen atoms; a C1-4 alkoxy group, a C1-4 alkoxycarbonyl group, a carboxyl group, a carbamoyl group or an amino group, and m represents an integer of 1 or 2; and R2 represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group, and n represents an integer of 1 or 2.)

Inventors:
SUZUKI RYO (JP)
MIKAMI AYAKO (JP)
TANAKA HIROAKI (JP)
FUKUSHIMA HIROSHI (JP)
Application Number:
PCT/JP2008/061452
Publication Date:
December 31, 2008
Filing Date:
June 24, 2008
Export Citation:
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Assignee:
TAISHO PHARMACEUTICAL CO LTD (JP)
SUZUKI RYO (JP)
MIKAMI AYAKO (JP)
TANAKA HIROAKI (JP)
FUKUSHIMA HIROSHI (JP)
International Classes:
A61K31/404; C07D209/08; A61K31/47; A61K31/538; A61K31/5415; A61K31/55; A61P3/04; A61P3/06; A61P3/08; A61P3/10; A61P5/46; A61P9/00; A61P9/10; A61P9/12; A61P13/12; A61P17/06; A61P19/10; A61P25/24; A61P25/28; A61P27/06; A61P37/02; A61P43/00; C07D215/08; C07D215/18; C07D215/20; C07D215/48; C07D223/16; C07D241/40; C07D265/36; C07D279/16
Domestic Patent References:
WO2006024627A22006-03-09
WO2007068330A12007-06-21
WO2008024497A22008-02-28
WO2006055752A22006-05-26
WO2006068992A12006-06-29
WO2006066109A22006-06-22
WO2006040329A12006-04-20
WO2005110980A22005-11-24
WO2001090090A12001-11-29
WO2001090091A12001-11-29
WO2001090092A12001-11-29
WO2001090093A12001-11-29
WO2001090094A12001-11-29
WO2003065983A22003-08-14
WO2003104207A22003-12-18
WO2005108360A12005-11-17
WO2005108368A12005-11-17
WO2006024627A22006-03-09
WO2006024628A12006-03-09
WO2006048750A22006-05-11
WO2006074244A22006-07-13
WO2006104280A12006-10-05
WO2007068330A12007-06-21
Foreign References:
JP2006506451A2006-02-23
Other References:
See also references of EP 2172453A4
Attorney, Agent or Firm:
SATORI, Soichi (LTD. INTELLECTUAL PROPERTY DIVISION 24-1 Takada 3-chom, Toshima-kuTokyo 33, JP)
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Claims:
下記式(I)
[式(I)中、
X 1 は、酸素原子、又は式-(CR 11 R 12 ) p -(式中、R 11 およびR 12 は、同一又は異なって、水素原子、又はC 1-4 アルキル基を示し、pは0から2の整数を示す。)、硫黄原子、式-S(O)-、式-S(O) 2 -、又は式-N(R 13 )-(式中、R 13 は水素原子、C 1-4 アルキル基、C 1-4 アルキルカルボニル基、又はC 1-4 アルコキシカルボニル基)を示し、
Y 1 は、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、C 1-4 アルコキシ基、C 1-4 アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、C 1-4 アルキルスルホニル基、C 1-4 アルキルスルホニルC 1-4 アルコキシ基、又はカルバモイルメトキシ基を示し、
Z 1 は、酸素原子、又は式-(NR 14 )-(式中、R 14 は、水素原子、又はC 1-4 アルキル基を示す。)を示し、
R 1 は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-4 アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-4 アルキル基、C 1-4 アルコキシ基、C 1-4 アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、又はアミノ基を示し、mは、1又は2の整数を示し、
R 2 は、水素原子、又はC 1-4 アルキル基を示し、nは、1又は2の整数を示す。]
で表される化合物。
下記式(II)
[式(II)中、
X 1 は、酸素原子、又は式-(CR 11 R 12 ) p -(式中、R 11 およびR 12 は、同一又は異なって、水素原子、又はC 1-4 アルキル基を示し、pは0から2の整数を示す。)、硫黄原子、式-S(O)-、式-S(O) 2 -、又は式-N(R 13 )-(式中、R 13 は水素原子、C 1-4 アルキル基、C 1-4 アルキルカルボニル基、又はC 1-4 アルコキシカルボニル基)を示し、
Y 1 は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、C 1-4 アルコキシ基、C 1-4 アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、C 1-4 アルキルスルホニル基、C 1-4 アルキルスルホニルC 1-4 アルコキシ基、又はカルバモイルメトキシ基を示し、
Z 1 は、酸素原子、又は式-(NR 14 )-(式中、R 14 は、水素原子、又はC 1-4 アルキル基を示す。)を示し、
R 1 は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-4 アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-4 アルキル基、C 1-4 アルコキシ基、C 1-4 アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、又はアミノ基を示し、mは、1又は2の整数を示し、
R 2 は、水素原子、又はC 1-4 アルキル基を示し、nは、1又は2の整数を示す。]
で表される化合物。
下記式(III)
[式(III)中、
X 2 は、酸素原子、又は式-(CR 21 R 22 ) r -(式中、R 21 およびR 22 は、同一又は異なって、水素原子、又はC 1-4 アルキル基を示し、rは0から2の整数を示す。)を示し、
Y 2 は、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、C 1-4 アルコキシ基、C 1-4 アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、又はカルバモイル基を示し、
Z 2 は、酸素原子、又は式-(NR 23 )-(式中、R 23 は、水素原子、又はC 1-4 アルキル基を示す。)を示し、
R 3 は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-4 アルキル基、又はC 1-4 アルコキシ基を示し、m’は、1又は2の整数を示し、
R 4 は、水素原子、又はC 1-4 アルキル基を示し、n’は、1又は2の整数を示す。]
で表される化合物。
下記式(IV)
[式(IV)中、
X 2 は、酸素原子、又は式-(CR 21 R 22 ) r -(式中、R 21 およびR 22 は、同一又は異なって、水素原子、又はC 1-4 アルキル基を示し、rは0から2の整数を示す。)を示し、
Y 2 は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、C 1-4 アルコキシ基、C 1-4 アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、又はカルバモイル基を示し、
Z 2 は、酸素原子、又は式-(NR 23 )-(式中、R 23 は、水素原子、又はC 1-4 アルキル基を示す。)を示し、
R 3 は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-4 アルキル基、又はC 1-4 アルコキシ基を示し、m’は、1又は2の整数を示し、
R 4 は、水素原子、又はC 1-4 アルキル基を示し、n’は、1又は2の整数を示す。]
で表される化合物。
下記式(V)
[式(V)中、
X 3 は、-(CH 2 ) s -(式中、sは0又は1の整数を示す。)を示し、
Y 3 は、水素原子又はヒドロキシル基を示し、
R 5 は、水素原子、ハロゲン原子、C 1-4 アルキル基又はC 1-4 アルコキシ基を示し、
R 6 は、水素原子又はC 1-4 アルキル基を示す。]
で表される化合物。
前記式(V)において、Y 3 がヒドロキシル基である請求項5記載の化合物。
下記式(VI)
[式(VI)中、
X 3 は、-(CH 2 ) s -(式中、sは0又は1の整数を示す。)を示し、
R 5 は、水素原子、ハロゲン原子、C 1-4 アルキル基又はC 1-4 アルコキシ基を示し、
R 6 は、水素原子又はC 1-4 アルキル基を示す。]
で表される化合物。
 請求項1から7に記載の化合物を有効成分として含有する11β-HSD1阻害剤。
 請求項1から7に記載の化合物を有効成分として含有する2型糖尿病の予防又は治療薬。
Description:
11β-HSD1阻害活性を有する化合物

 本発明は、11β-ヒドロキシステロイド デ ヒドロゲナーゼ タイプ1(11β-HSD1)阻害剤とし 有用な化合物に関する。

 11β-HSD1はコルチゾン(不活性型グルココル チコイド)からコルチゾール(グルココルチコ ド)へ変換する酵素であり、主に肝臓、内臓 脂肪などで発現している。11β-HSD1は局所的な 作用を担っており、細胞内のコルチゾール濃 度を各臓器で増幅するファクターとして機能 していると考えられている。肝臓では糖新生 を担い、内臓脂肪の蓄積に関係しており、本 酵素の活性を阻害することで肝臓においては 糖新生の抑制による血糖降下作用、内臓脂肪 においては脂肪蓄積の抑制という効果が期待 される。従って、11β-HSD1阻害物質は、肥満、 耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖、高 脂血症、高血圧及びメタボリックシンドロー ムに対して有効性が期待できる(特許文献1参 )。

 この他にも11β-HSD1を阻害することにより 局所のグルココルチコイド濃度の上昇を抑 することができ、病態の改善が期待される 患として、神経変性疾患、認知障害、痴呆 うつ病等の精神疾患、骨粗鬆症、緑内障を む眼内圧の不全による病態(特許文献1参照) 動脈硬化症、心血管病変、脳梗塞、末梢血 病変、高血圧、糖尿病性腎症、糖尿病性神 症といった血管病変及び糖尿病の合併症(特 許文献2参照)、クッシング症候群(特許文献3 照)、筋肉疲労(特許文献4参照)、液性免疫よ 細胞性免疫がより関与高いと推定される結 、ハンセン病、乾癬等(特許文献5参照)が挙 られる。

 11β-HSD1の阻害剤としては、これまでチア ール誘導体、トリアゾール誘導体、ピロリ ノン誘導体など多様な化合物の報告がある( 特許文献6~19参照)。更に、2-アダマンチルウ ア誘導体の報告がある(特許文献20参照)。し し、本発明化合物に関連する置換アダマン ルアミノカルボニル基又は置換アダマンチ オキシカルボニル基を側鎖に有するテトラ ドロキノリン誘導体、インドリン誘導体、 トラヒドロベンゾアゼピン誘導体、ジヒド ベンゾオキサジン誘導体、テトラヒドロキ キサリン誘導体又はジヒドロベンゾチアジ 誘導体に関しては知られていない。また、 れら公知の11β-HSD1阻害剤の活性は十分とは えず、11β-HSD1阻害作用による治療効果を有 医薬品として満足できる化合物の開発が望 れている。

国際公開第WO06/055752号パンフレット

国際公開第WO06/068992号パンフレット

国際公開第WO06/066109号パンフレット

国際公開第WO06/040329号パンフレット

国際公開第WO05/110980号パンフレット

国際公開第WO01/090090号パンフレット

国際公開第WO01/090091号パンフレット

国際公開第WO01/090092号パンフレット

国際公開第WO01/090093号パンフレット

国際公開第WO01/090094号パンフレット

国際公開第WO03/065983号パンフレット

国際公開第WO03/104207号パンフレット

国際公開第WO05/108360号パンフレット

国際公開第WO05/108368号パンフレット

国際公開第WO06/024627号パンフレット

国際公開第WO06/024628号パンフレット

国際公開第WO06/048750号パンフレット

国際公開第WO06/074244号パンフレット

国際公開第WO06/104280号パンフレット

国際公開第WO07/068330号パンフレット

 本発明の目的は、優れた11β-HSD1阻害活性 有する化合物を提供することを課題とする

 本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭 検討を重ねた結果、下記式(I)、(II)、(III)、( IV)、(V)又は(VI)で表される化合物が、優れた11 β-HSD1阻害活性を有することを見出し、本発 を完成するに至った。

 すなわち、本発明は、下記式(I)

[式(I)中、
X 1 は、酸素原子、又は式-(CR 11 R 12 ) p -(式中、R 11 およびR 12 は、同一又は異なって、水素原子、又はC 1-4 アルキル基を示し、pは0から2の整数を示す。 )、硫黄原子、式-S(O)-、式-S(O) 2 -、又は式-N(R 13 )-(式中、R 13 は水素原子、C 1-4 アルキル基、C 1-4 アルキルカルボニル基、又はC 1-4 アルコキシカルボニル基)を示し、
Y 1 は、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原 子、C 1-4 アルコキシ基、C 1-4 アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、 カルバモイル基、C 1-4 アルキルスルホニル基、C 1-4 アルキルスルホニルC 1-4 アルコキシ基、又はカルバモイルメトキシ基 を示し、
Z 1 は、酸素原子、又は式-(NR 14 )-(式中、R 14 は、水素原子、又はC 1-4 アルキル基を示す。)を示し、
R 1 は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-4 アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換され たC 1-4 アルキル基、C 1-4 アルコキシ基、C 1-4 アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、 カルバモイル基、又はアミノ基を示し、mは 1又は2の整数を示し、
R 2 は、水素原子、又はC 1-4 アルキル基を示し、nは、1又は2の整数を示す 。]
で表される化合物を提供することである。 
 本発明の他の態様は、下記式(II)

[式(II)中、
X 1 は、酸素原子、又は式-(CR 11 R 12 ) p -(式中、R 11 およびR 12 は、同一又は異なって、水素原子、又はC 1-4 アルキル基を示し、pは0から2の整数を示す。 )、硫黄原子、式-S(O)-、式-S(O) 2 -、又は式-N(R 13 )-(式中、R 13 は水素原子、C 1-4 アルキル基、C 1-4 アルキルカルボニル基、又はC 1-4 アルコキシカルボニル基)を示し、
Y 1 は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、C 1-4 アルコキシ基、C 1-4 アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、 カルバモイル基、C 1-4 アルキルスルホニル基、C 1-4 アルキルスルホニルC 1-4 アルコキシ基、又はカルバモイルメトキシ基 を示し、
Z 1 は、酸素原子、又は式-(NR 14 )-(式中、R 14 は、水素原子、又はC 1-4 アルキル基を示す。)を示し、
R 1 は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-4 アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換され たC 1-4 アルキル基、C 1-4 アルコキシ基、C 1-4 アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、 カルバモイル基、又はアミノ基を示し、mは 1又は2の整数を示し、
R 2 は、水素原子、又はC 1-4 アルキル基を示し、nは、1又は2の整数を示す 。]
で表される化合物を提供することである。 
 本発明の他の態様は、下記式(III)

[式(III)中、
X 2 は、酸素原子、又は式-(CR 21 R 22 ) r -(式中、R 21 およびR 22 は、同一又は異なって、水素原子、又はC 1-4 アルキル基を示し、rは0から2の整数を示す。 )を示し、
Y 2 は、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原 子、C 1-4 アルコキシ基、C 1-4 アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、 又はカルバモイル基を示し、
Z 2 は、酸素原子、又は式-(NR 23 )-(式中、R 23 は、水素原子、又はC 1-4 アルキル基を示す。)を示し、
R 3 は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-4 アルキル基、又はC 1-4 アルコキシ基を示し、m’は、1又は2の整数を 示し、
R 4 は、水素原子、又はC 1-4 アルキル基を示し、n’は、1又は2の整数を示 す。]
で表される化合物を提供することである。 
 本発明の他の態様は、下記式(IV)

[式(IV)中、
X 2 は、酸素原子、又は式-(CR 21 R 22 ) r -(式中、R 21 およびR 22 は、同一又は異なって、水素原子、又はC 1-4 アルキル基を示し、rは0から2の整数を示す。 )を示し、
Y 2 は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、C 1-4 アルコキシ基、C 1-4 アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、 又はカルバモイル基を示し、
Z 2 は、酸素原子、又は式-(NR 23 )-(式中、R 23 は、水素原子、又はC 1-4 アルキル基を示す。)を示し、
R 3 は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C 1-4 アルキル基、又はC 1-4 アルコキシ基を示し、m’は、1又は2の整数を 示し、
R 4 は、水素原子、又はC 1-4 アルキル基を示し、n’は、1又は2の整数を示 す。]
で表される化合物を提供することである。 
 本発明の他の態様は、下記式(V)

[式(V)中、
X 3 は、-(CH 2 ) s -(式中、sは0又は1の整数を示す。)を示し、
Y 3 は、水素原子又はヒドロキシル基を示し、
R 5 は、水素原子、ハロゲン原子、C 1-4 アルキル基又はC 1-4 アルコキシ基を示し、
R 6 は、水素原子又はC 1-4 アルキル基を示す。]
で表される化合物を提供することである。
 本発明の他の態様は、前記式(V)において、Y 3 がヒドロキシル基である前記化合物を提供す ることである。
 本発明の他の態様は、下記式(VI)

[式(VI)中、
X 3 は、-(CH 2 ) s -(式中、sは0又は1の整数を示す。)を示し、
R 5 は、水素原子、ハロゲン原子、C 1-4 アルキル基又はC 1-4 アルコキシ基を示し、
R 6 は、水素原子又はC 1-4 アルキル基を示す。]
で表される化合物を提供することである。

 本発明により、優れた11β-HSD1阻害活性を する化合物を提供することが可能となった

 以下に、本発明の化合物についてさらに 細に説明する。

 ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原 、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。

 C 1-4 アルキル基とは、炭素数1個から4個を有する 鎖または分枝鎖状アルキル基を示し、例え メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ ピル基、n-ブチル基、t-ブチル基が挙げられ る。

 C 1-4 アルコキシ基とは、炭素数1個から4個を有す 直鎖または分枝鎖状アルコキシ基を示し、 えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ 、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、t-ブト キシ基が挙げられる。

 C 1-4 アルキルカルボニル基とは、炭素数1個から4 を有する直鎖または分枝鎖状アルキル基に ルボニル基が結合した基を示し、例えばア チル基、プロピオニル基、ブチリル基、イ ブチリル基が挙げられる。

 C 1-4 アルコキシカルボニル基とは、炭素数1個か 4個を有する直鎖または分枝鎖状アルコキシ にカルボニル基が結合した基を示し、例え メトキシカルボニル基、エトキシカルボニ 基、プロポキシカルボニル基、イソプロポ シカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基 t-ブトキシカルボニル基が挙げられる。

 C 1-4 アルキルスルホニル基とは、炭素数1個から4 を有する直鎖または分枝鎖状アルキルスル ニル基を示し、例えばメチルスルホニル基 エチルスルホニル基、プロピルスルホニル 、イソプロピルスルホニル基、n-ブチルス ホニル基、t-ブチルスルホニル基が挙げられ る。

 C 1-4 アルキルスルホニルC 1-4 アルコキシ基とは、炭素数1個から4個を有す 直鎖または分枝鎖状アルキルスルホニル基 置換された炭素数1個から4個を有する直鎖 たは分枝鎖状アルコキシ基を示し、例えば チルスルホニルメトキシ基、メチルスルホ ルエトキシ基、エチルスルホニルメトキシ 、エチルスルホニルエトキシ基、プロピル ルホニルメトキシ基、プロピルスルホニル トキシ基、イソプロピルスルホニルメトキ 基、イソプロピルスルホニルエトキシ基、n- ブチルスルホニルメトキシ基、n-ブチルスル ニルエトキシ基、t-ブチルスルホニルメト シ基、t-ブチルスルホニルエトキシ基、メチ ルスルホニルプロポキシ基、メチルスルホニ ルブトキシ基、エチルスルホニルプロポキシ 基、エチルスルホニルブトキシ基、プロピル スルホニルプロポキシ基、プロピルスルホニ ルブトキシ基、イソプロピルスルホニルプロ ポキシ基、イソプロピルスルホニルブトキシ 基、n-ブチルスルホニルプロポキシ基、n-ブ ルスルホニルブトキシ基、t-ブチルスルホニ ルプロポキシ基、t-ブチルスルホニルブトキ 基が挙げられる。
1~3個のハロゲン原子で置換されたC 1-4 アルキル基とは、1~3個のハロゲン原子で置換 された炭素数1個から4個を有する直鎖または 枝鎖状アルキル基を示し、例えばフルオロ チル基、ジフルオロメチル基、トリフルオ メチル基、2-フルオロエチル基、2,2-ジフル ロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、2 -クロロエチル基、3,3,3-トリフルオロプロピ 基、3-クロロプロピル基、4,4,4-トリフルオロ ブチル基、4-クロロブチル基が挙げられる。

 本発明の化合物は、テトラヒドロキノリ 誘導体、インドリン誘導体、テトラヒドロ ンゾアゼピン誘導体、ジヒドロベンゾオキ ジン誘導体、テトラヒドロキノキサリン誘 体又はジヒドロベンゾチアジン誘導体であ 、その薬学的に許容される塩でも良く、又 それらの水和物であっても良い。以下、本 明の化合物若しくはその薬学的に許容され 塩又はそれらの水和物を含めて、「本発明 化合物」という。

 薬学的に許容される塩とは、例えば、塩 塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン 塩、硫酸塩、硝酸塩のような鉱酸塩、メタ スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベン ンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩 ようなスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸 、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩 酢酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アス ルビン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リン 酸塩のような有機酸塩等の酸付加塩、グリ ン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチ 塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩の うなアミノ酸塩、あるいはリチウム塩、ナ リウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マ ネシウム塩のような無機塩又はアンモニウ 塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピル ミン塩、シクロヘキシルアミン塩のような 機塩基との塩が挙げられる。

 なお、本発明の化合物には、生体内にお て代謝されて本発明の化合物に変換される 合物、いわゆるプロドラッグも含まれる。

 水和物とは、本発明の化合物又はその塩 医薬上許容される水和物又は溶媒和物であ 。本発明の化合物及びその塩は、大気にさ され、又は再結晶することなどにより、水 又は溶媒を吸収し、吸着水又は吸着溶媒が く場合や水和物又は溶媒和物となる場合が る。本発明における水和物には、そのよう 水和物又は溶媒和物をも含む。

 本発明の化合物は、不斉中心を持つこと あり、その場合種々の光学異性体又は配置 ものが存在する。したがって、本発明の化 物は、(+)および(-)の別々の光学活性体とし 、およびラセミ体又は(±)混合物として存在 し得る。また、不斉中心を2個以上持つ化合 の場合には、さらにそれぞれの光学異性に るジアステレオマーも存在する。本発明の 合物は、これらすべての型を、任意の割合 含むものも含む。たとえば、ジアステレオ ーは当業者によく知られた方法、たとえば 別結晶法等によって分離することができ、 た、光学活性体はこの目的のためによく知 れた有機化学的手法によって得ることがで る。また、本発明の化合物は、シス体、ト ンス体などの異性体が存在することがある 本発明の化合物は、それらの異性体、及び れらの異性体を任意の割合で含んだものも む。

 本発明の化合物は、11β-HSD1活性阻害作用 有し、11β-HSD1の関与する疾患、例えば、糖 病、メタボリックシンドローム、肥満症、 血圧症、動脈硬化症、高脂血症に有効に使 できる。すなわち、本発明の化合物は、11β -HSD1の阻害剤として、例えば、糖尿病、メタ リックシンドローム、肥満症、高血圧症、 脈硬化症、高脂血症、認知症、痴呆症、糖 病合併症、緑内障及び眼内圧の上昇に基づ 疾患、神経変性疾患及び認知障害、骨粗鬆 、クッシング症候群、筋肉疲労、結核、ハ セン病、乾癬の治療薬或いは予防薬として 用できる。本発明の化合物は、単独又は薬 的あるいは薬剤学的に許容される担体又は 釈剤と共に投与することができる。本発明 化合物を11β-HSD1阻害剤などとして使用する 合は、本発明の化合物をそのまま経口投与 又は非経口投与してもよい。また、本発明 化合物を有効成分として含む剤として経口 与、又は非経口投与してもよい。非経口投 としては、注射による静脈内投与があげら る。

  本発明の化合物の投与量は、例えば1回 つき1mg~1000mg、好ましくは10mg~200mgが挙げら 、例えば1日当り1回~3回投与することができ 。本発明の化合物の投与量は、患者の年齢 体重及び症状によって適宜調整することが きる。

  本発明の化合物の11β-HSD1活性阻害を評 するには、例えば、実施例に記載した方法 ど、公知の手法に従って行なうことができ 。

 本化合物に係る化合物の製造方法を詳細に 明するが、例示されたものに特に限定され い。また、反応に使用する溶媒においても 各反応を阻害しないものであればよく、特 下記の記載に限定されない。
[スキーム1]

(式中、X 1 、Y 1 、R 1 、R 2 、m、及びnはそれぞれ前記と同意義である。)
 スキーム1は、環状アミン誘導体(2)とアダマ ンチルアミン誘導体(3)を用いて、ウレア誘導 体(1)を合成する工程を示す。
例えば、第1段階として、環状アミン誘導体(2 )とN,N’-カルボニルジイミダゾールを用い活 中間体であるN-カルボニルイミダゾール誘 体に導き、次いで第2段階として、アダマン ルアミン誘導体(3)と反応させてウレア誘導 (1)を合成することができる。第1段階の反応 は適当な塩基を用いて行うことができ、塩基 としては、トリエチルアミン、ジイソプロピ ルエチルアミン等のアミン類があげられる。 この反応に使用する溶媒としては、ジクロロ メタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ ン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等 反応に関与しない溶媒が挙げられ、これら 反応は-50~80℃で行うことができる。第2段階 の反応は、第1段階の反応液に直接アダマン ルアミン誘導体(3)を加えて行うことができ 。或いは一度後処理をし、活性中間体であ N-カルボニルイミダゾール誘導体を単離した 後に行うこともできる。第2段階の反応にお ても、適当な塩基を用いて行うことができ 塩基としては、トリエチルアミン、ジイソ ロピルエチルアミン等のアミン類があげら る。この反応に使用する溶媒としては、ジ ロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエ ン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒド ロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチ ル等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、こ れらの反応は0℃~150℃で行うことができる。 、反応の順番を入れ替え、第1段階としてア ダマンチルアミン誘導体(3)からN-カルボニル ミダゾール誘導体に導き、次いで第2段階と してこれと環状アミン誘導体(2)を反応させて ウレア誘導体(1)を合成することができる。
また更に、この工程はN,N’-カルボニルジイ ダゾールの替わりにトリホスゲン、トエク ロメチルクロロホルメート、ホスゲンガス フェニルクロロホルメート、置換フェニル ロロホルメート、N,N’-ジスクシンイミジル ーボネートを用いることができる。
[スキーム2]

(式中、X 1 、Y 1 、R 1 、R 2 、m、及びnはそれぞれ前記と同意義である。)
 スキーム2は、環状アミン誘導体(2)とアダマ ンチルアルコール誘導体(5)を用いて、カーバ メート誘導体(4)を合成する工程を示す。
例えば、第1段階として、アダマンチルアル ール誘導体(5)とトリホスゲンを用い活性中 体であるO-カルボニルクロライド誘導体に導 き、次いで第2段階として、環状アミン誘導 (2)と反応させてカーバメート誘導体(4)を合 することができる。第1段階の反応は塩基存 下で行うことができ、用いる塩基としては トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル ミン等のアミン類が挙げられる。この反応 使用する溶媒としては、クロロホルム、テ ラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等 挙げられ、これらの反応は-50~80℃で行うこ ができる。第2段階の反応は、第1段階の反 液に直接環状アミン誘導体(2)を加えて行う とができる。或いは一度後処理をして活性 間体であるO-カルボニルクロライド誘導体を 単離した後に行うこともできる。第2段階の 応においても、塩基存在下で行うことがで 、用いる塩基としては、トリエチルアミン ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類 は水素化ナトリウム、水素化カリウム、n-ブ チルリチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム 等の無機塩基が挙げられる。この反応に使用 する溶媒としては、クロロホルム、ジエチル エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン 、トルエン、アセトニトリル、N,N-ジメチル ルムアミド、水等が挙げられ、これらの反 は-50℃~150℃で行うことができる。又、反応 順番を入れ替え、第1段階として環状アミン 誘導体(2)からN-カルボニルクロライド誘導体 導き、次いで第2段階としてN-カルボニルク ライド誘導体とアダマンチルアルコール誘 体(5)を反応させてカーバメート誘導体(4)を 成することができる。

 また更に、この工程はトリホスゲンの替 りにN,N’-カルボニルジイミダゾール、トエ クロロメチルクロロホルメート、ホスゲンガ ス、フェニルクロロホルメート、置換フェニ ルクロロホルメート、N,N’-ジスクシンイミ ルカーボネートを用いることができる。

 以下に、参考例、実施例及び試験例を示 て本発明をさらに具体的に説明する。

 以下の参考例、実施例において、NHシリ ゲルカラムクロマトグラフィーとは、NH2タ プシリカゲル(クロマトレックスNH2タイプ、 士シリシア化学株式会社)を用いたカラムク ロマトグラフィー分離精製を示す。

参考例1 
E-4-アミノアダマンタン-1-オール塩酸塩の合
 5-ヒドロキシ-2-アダマンタノン(10.2g)の8Mア モニア(メタノール溶液、50ml)溶液に10%パラ ウム-活性炭素(1.00g)を加え、水素雰囲気下室 温で15時間攪拌した。反応液を濾過後、溶媒 減圧留去し得られた残渣をNHシリカゲルカ ムクロマトグラフィー(展開溶媒 クロロホ ムのみ~クロロホルム:メタノール=9:1)で精製 、4-アミノアダマンタン-1-オール(10.2g、E体: Z体=4:1)を得た。得られた4-アミノアダマンタ -1-オール(10.2g)をテトラヒドロフラン(50ml)に 加熱溶解し、4M塩酸(1,4-ジオキサン溶液、20ml) を加え、室温で16時間攪拌した。析出した固 を濾取し4-アミノアダマンタン-1-オール塩 塩(12.1g、E体:Z体=4:1)を得た。得られたE/Z混合 物(9.15g)をエタノール(450ml)及び水(35.5ml)に加 溶解し、室温で2日間攪拌した。析出した固 を濾取し、表題化合物であるE-4-アミノアダ マンタン-1-オール塩酸塩(3.59g)を無色粉末と て得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ1.31 - 1.43 (m, 2 H), 1.56 - 1.72 (m, 6 H), 1.85 - 2.17 (m, 5 H), 3.1 7 - 3.25 (m, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 8.21 (brs, 3  H).

参考例2 
E-4-アミノアダマンタン-1-オールの合成
 参考例1で得られたE-4-アミノアダマンタン-1 -オール塩酸塩(3.60g)を水(20ml)に溶解し、氷冷 2.5M水酸化ナトリウム水溶液(12ml)を加えてpH= 12に調整した。クロロホルムにて6回抽出し、 合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて 乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去し た。得られた残渣をn-ヘキサンにて粉末化し 濾取して表題化合物であるE-4-アミノアダマ ンタン-1-オール(2.94g)を無色粉末として得た
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ1.09 - 1.26 (m, 2 H), 1.47 - 1.77 (m, 9 H), 1.86 - 2.00 (m, 3 H), 2.7 8 - 2.85 (m, 1 H).

参考例3 
5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン及 7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン 合成
3-フルオロアニリン(5.0g)に水(50ml)、アクリル (3.6g)を加え、3時間加熱還流後、室温に戻し て3日間攪拌し、さらに7時間加熱還流した。 温で放冷した後、溶媒を減圧留去した。得 れた残渣に8M水酸化ナトリウム水溶液、ク ロホルムを加え、水層を分離した。分離し 水層を氷冷下、12M塩酸水溶液を用いてpH=3に 整した後にクロロホルムを用いて抽出した 抽出した有機層を無水硫酸マグネシウムで 燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去し 。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ グラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチ =4:1)で精製し、3-[N-(3-フルオロフェニル)]ア ノプロピオニックアシッド(4.2g)を淡黄色粉 として得た。ここで得られた化合物(3.8g)を1 30℃に加熱したポリリン酸(35g)に加え、1.5時 攪拌した。反応液に氷冷下、水、8M水酸化ナ トリウム水溶液を加え、中和した後にクロロ ホルムを用いて抽出した。抽出した有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾 別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開 媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1~4:1~2:1)で精製 、低極性化合物として表題化合物である7-フ ルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン(810mg) 黄色粉末として得た。また、高極性化合物 して得られた黄色油状物質をn-ヘキサン、ジ エチルエーテル混合溶液で結晶化して、表題 化合物である5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-キノ ン-4-オン(110mg)を黄色粉末として得た。
7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ2.69 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.59 (td, J=7.0 Hz, 2.2 Hz, 2 H), 4.51 (br s, 1 H), 6.33 (dd, J=10.4, 2.3 Hz, 1 H), 6.44 (td  like, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=8.9, 6.5  Hz, 1 H).
5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ2.70 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.51 - 3.65 (m, 2 H), 4.56 (brs, 1 H), 6. 31 - 6.48 (m, 2 H), 7.10 - 7.30 (m, 1 H).

参考例4 
5-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンの合
参考例3で得られた5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H- キノリン-4-オン(64mg)のトリフルオロ酢酸(5ml) 液にトリエチルシラン(0.37ml)を加え、室温 16時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、水 を加えて希釈し1M水酸化ナトリウム水溶液を えてpH=11とし、ジエチルエーテルにて抽出 た。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水 酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別 、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシ カゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製した。得 られた残渣をクロロホルムにて希釈し、1M塩 水溶液(15ml)に加え分液した。水層に2.5M水酸 化ナトリウム水溶液を加えてpH=11とし、酢酸 チルにて抽出した。有機層を飽和食塩水に 洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後 乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去して、表 化合物である5-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒド キノリン(39mg)を淡黄色油状物質として得た
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.87 - 1.99 (m, 2 H), 2.72 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.22 - 3.32 (m, 2  H), 3.95 (brs, 1 H), 6.24 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.2 8 - 6.38 (m, 1 H), 6.84 - 6.93 (m, 1 H).

参考例5 
6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンの合
6-アミノキノリン(1.0g)の42%テトラフルオロほ 酸(5ml)溶液へ、氷冷下、亜硝酸ナトリウム(5 27mg)を加え同温で1時間攪拌した。反応液へジ エチルエーテル:酢酸エチル=1:1(10ml)を加え、 カンテーションした後沈殿物を乾燥した。 燥物に、トルエン(20ml)を加え2時間加熱還流 した。反応液をデカンテーションし、得られ た残渣に1M塩酸水溶液を加え溶解し、飽和炭 ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした 不溶物を濾別し、酢酸エチルで抽出した。 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥 を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( 展開溶媒 n-ヘキサン:ジエチルエーテル=4:1~1: 1)にて精製し、6-フルオロキノリン(273mg)を橙 油状物質として得た。得られた6-フルオロ ノリン(273mg)のメタノール(50ml)溶液へ、10%パ ジウム-活性炭素(50mg)を加え、60psiの水素雰 気下、室温で一晩攪拌した。反応液を濾過 、溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシ カゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒  n-ヘキサン:酢酸エチル=10:1~4:1)で精製し、表 題化合物である6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒド キノリン(172mg)を淡褐色油状物質として得た 。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.86 - 1.97 (m, 2 H), 2.74 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.23 - 3.30 (m, 2  H), 3.69 (brs, 1 H), 6.35 - 6.45 (m, 1 H), 6.62  - 6.72 (m, 2 H).

参考例6 
7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンの合
参考例3で得られた7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H- キノリン-4-オン(810mg)のトリフルオロ酢酸(10ml )溶液にトリエチルシラン(3.9ml)を加え、室温 3日間攪拌した。反応液に氷冷下、8M水酸化 トリウム水溶液を加え、pH=10~12に調整後ク ロホルムを用いて抽出した。抽出した有機 に水、12M塩酸水溶液を加え、水層を分離し 。分離した水層に8M水酸化ナトリウム水溶液 を加え、pH=10~12に調整後クロロホルムを用い 抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で 浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥 を濾別、溶媒を減圧留去して、表題化合物 ある7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリ (530mg)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.86 - 1.97 (m, 2 H), 2.70 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.20 - 3.38 (m, 2  H), 3.89 (brs, 1 H), 6.15 (dd, J=10.8, 2.6 Hz, 1  H), 6.27 (td like, J=8.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J=7.8, 7.0 Hz, 1 H).

参考例7 
8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンの合
2-フルオロアニリン(2.0g)のアセトニトリル(20m l)溶液へ、アクリル酸(1.4ml)を加え21時間加熱 流を行った。反応液を濃縮後、10%水酸化ナ リウム水溶液を加え、クロロホルムで洗浄 た。水層に12M塩酸水溶液を加えてpH=3.3に調 し、析出した結晶を濾取、乾燥を行い淡黄 固体としてN-(2-フルオロフェニル)-β-アラニ ン(1.35g)を得た。得られたN-(2-フルオロフェニ ル)-β-アラニン(1.30g)を130℃に加熱したポリリ ン酸(20g)へ加え、2.5時間攪拌した。反応液へ 水を加えた後、8M水酸化ナトリウム水溶液 てpH=5へ調製した。析出した結晶を濾取して8 -フルオロ-2,3-ジヒドロキノリン-4(1H)-オン(770m g)を黄色固体として得た。得られた8-フルオ -2,3-ジヒドロキノリン-4(1H)-オン(700mg)のトリ ルオロ酢酸(20ml)溶液へ、トリエチルシラン( 4.1ml)を加え室温で2時間攪拌した。さらにト エチルシラン(2.1ml)を加え室温で一晩攪拌し 。反応液を濃縮後、1M水酸化ナトリウム水 液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。 機層に6M塩酸水溶液を加えて攪拌し、水層を 分離した。水層を8M水酸化ナトリウム水溶液 てアルカリ性とし、クロロホルムで抽出し 。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 トリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶 を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲル ラムクロマトグラフィー(展開溶媒 n-ヘキ ン:酢酸エチル=20:1)にて精製して、表題化合 である8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノ ン(427mg)を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.90 - 2.01 (m, 2 H), 2.78 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.27 - 3.41 (m, 2  H), 3.99 (brs, 1 H), 6.43 - 6.57 (m, 1 H), 6.66  - 6.84 (m, 2 H).

参考例8 
7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンの合
7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-キノリン-2(1H)-オン (1.50g)のN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)溶液へ 炭酸カリウム(1.85g)とヨウ化メチル(0.63ml)を え、室温で一晩攪拌した。不溶物を濾別し 濾液を濃縮した。得られた残渣に酢酸エチ を加えた後、水、飽和チオ硫酸ナトリウム 溶液:飽和食塩水=1:1、飽和食塩水で順次洗 後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にn- ヘキサンを加え、結晶を濾取して7-メトキシ- 3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(1.38g)を無色結 晶として得た。得られた7-メトキシ-3,4-ジヒ ロキノリン-2(1H)-オン(1.38g)のテトラヒドロフ ラン溶液(30ml)に氷冷下、水素化リチウムアル ミニウム(592mg)を加え、4.5時間加熱還流を行 た後、室温で一晩攪拌した。反応液へ氷冷 、28%アンモニア水を加え、不溶物を濾別し 濾液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣 シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開 媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=20:1~9:1)にて精製 、表題化合物である7-メトキシ-1,2,3,4-テト ヒドロキノリン(1.18g)を黄色油状物質として た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.85 - 1.97 (m, 2 H), 2.69 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.19 - 3.32 (m, 2  H), 3.73 (s, 3 H), 3.82 (brs, 1 H), 6.04 (d, J=2. 5 Hz, 1 H), 6.20 (dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1 H), 6.84  (dt, J=8.2, 0.9 Hz, 1 H).

参考例9 
7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンの合成
7-メチルキノリン(2.00g)のメタノール(40ml)溶液 へ、10%パラジウム-活性炭素(200mg)を加え、60ps i水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応 をセライト濾過後、溶媒を減圧留去し得ら た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=20:1~10:1) で精製し、表題化合物である7-メチル-1,2,3,4- トラヒドロキノリン(2.05g)を黄色油状物質と して得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.86 - 1.98 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.72 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.23  - 3.32 (m, 2 H), 3.75 (brs, 1 H), 6.30 (s, 1 H ), 6.43 (d, J=7.5 Hz , 1 H), 6.83 (d, J=7.5 Hz,  1 H).

参考例10 
6-シアノ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンの合成
1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(100mg)のN,N-ジメ ルホルムアミド(1ml)溶液に氷冷下、N-ブロモ クシイミド(134mg)のN,N-ジメチルホルムアミ (1ml)溶液を滴下し、同温で1時間攪拌した。 応液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出 た。抽出した有機層を水、飽和食塩水で順 洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、黄色油 物質として6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロキノ リン(137mg)を得た。
ここで得られた6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ ノリン(100mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2ml) 溶液にシアン化銅(I)(51mg)を加え、マイクロウ ェーブ反応装置(Biotage社製 Initiator SixtyTM)を いて、マイクロウェーブ照射下160℃で7.5時 攪拌した。反応液に28%アンモニア水溶液を え、クロロホルムを用いて抽出した。抽出 た有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 グネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶 を減圧留去した。得られた残渣をプレパラ ィブTLC(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1 )で精製し、表題化合物である6-シアノ-1,2,3,4- テトラヒドロキノリン(50mg)を淡黄色油状物質 として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.84 - 1.96 (m, 2 H), 2.72 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 3.35 (t, J=5.6 Hz,  2 H), 4.48 (brs, 1 H), 6.39 (d, J=8.1 Hz, 1 H),  7.12 - 7.22 (m, 2 H).

参考例11 
メチル4-アミノアダマンタン-1-カルボキシレ トの合成
80℃で加熱攪拌した60%発煙硫酸(135ml)に4-オキ アダマンタン-1-オール(15.69g)のギ酸(250ml)溶 を2時間かけて滴下した。滴下終了後、80℃ 3時間攪拌し、室温にてギ酸(100ml)を加え室 で一晩攪拌した。さらにギ酸(50ml)を追加し 80℃で12時間攪拌した後、室温で一晩攪拌し 。反応液を氷水にあけ、不溶物を濾別後、 ルエンで3回抽出した。有機層を4M水酸化ナ リウム水溶液で抽出後、水層をクロロホル で3回洗浄した。水層へ12M塩酸水溶液を加え 、pHを1~2に調整後、クロロホルムで抽出した 有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ リウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒 減圧留去して4-オキソアダマンタン-1-カル キシリックアシッド(9.84g)を無色粉末として た。得られた4-オキソアダマンタン-1-カル キシリックアシッド(1.50g)の8Mアンモニア/メ ノール溶液(30ml)に10%パラジウム-活性炭素(15 0mg)を加え、水素雰囲気下室温で一晩攪拌し 。反応液に水(10ml)を加え、セライト濾過を い、メタノールで洗浄後、濾液を減圧濃縮 た。得られた結晶へアセトニトリル(30ml)を え、室温で3時間攪拌した。結晶を濾取して4 -アミノアダマンタン-1-カルボキシリックア ッド(1.28g)を無色粉末として得た。得られた4 -アミノアダマンタン-1-カルボキシリックア ッド(1.28g)のメタノール溶液(13ml)に氷冷下、 セチルクロリド(2.34ml)を加え、室温で20分攪 拌した後、45℃で8時間攪拌した。室温で一晩 攪拌後、さらに45℃で4時間攪拌した。反応液 を室温に戻し、濃縮後、得られた結晶をクロ ロホルムに溶解し、セライト濾過を行った。 濾液を減圧濃縮し、残渣をアセトニトリル(10 ml)で粉末化した。結晶を濾取し、アセトニト リル、n-ヘキサンで順次洗浄して表題化合物 あるメチル4-アミノアダマンタン-1-カルボ シレート(1.22g)を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.58 - 2.40 (m, 15  H), 3.49 (brs, 1 H), 3.67 (s, 3 H).

参考例12 
2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピンの合
α-テトラロン(5.21g)のメタノール(25ml)溶液へ ドロキシアミン塩酸塩(5.28g)とピリジン(25ml) 加え2時間加熱還流した。反応液を濃縮し、 エタノールで結晶化して、1番晶を得た。更 濾液から2番晶を得た後、その濾液を濃縮し クロロホルムに溶解し、1M塩酸水溶液、飽 食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム 乾燥した。先に得られた結晶を合わせてク ロホルムに溶解し、1M塩酸水溶液、飽和食塩 水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。濾液から得られたクロロホルム溶液と 、結晶から得られたクロロホルム溶液を合わ せて濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサンで 末化した。結晶を濾取して、3,4-ジヒドロナ フタレン-1(2H)-オン オキシム(5.08g)を淡褐色 末として得た。ポリリン酸(74.1g)へ得られた3 ,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン オキシム(5. 08g)を加え、120℃で1時間攪拌した。反応液を 温に戻した後、氷冷下、氷水を加え攪拌し 。析出した結晶を濾取した後、得られた結 をクロロホルムで溶解し、無水硫酸ナトリ ムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減 留去して1,3,4,5,-テトラヒドロ-2H-1-ベンゾア ピン-2-オン(4.47g)を褐色粉末として得た。得 られた1,3,4,5,-テトラヒドロ-2H-1-ベンゾアゼピ ン-2-オン(4.47g)をテトラヒドロフラン(100ml)に 解し、水素化リチウムアルミニウム(2.12g)を 加え、4時間加熱還流した。反応液を室温に 却後、氷冷下、28%アンモニア水を加え、不 物を濾別し、濾液の溶媒を減圧留去した。 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ フィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=20:1 ~9:1)にて精製し、表題化合物である2,3,4,5-テ ラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン(2.92g)を淡黄色 状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.57 - 1.70 (m, 2 H), 1.74 - 1.86 (m, 2 H), 2.70 - 2.82 (m, 2 H),  2.99 - 3.09 (m, 2 H), 3.77 (brs, 1 H), 6.73 (d,  J=7.6 Hz, 1 H), 6.82 (td, J=7.3, 1.5 Hz, 1 H),  7.03 (td, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=7.3 Hz, 1 H).

参考例13 
4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンの 成
アニリン(4.43g)のクロロホルム(20ml)溶液に3,3- メチルアクリロイルクロリド(2.65ml)のクロ ホルム(10ml)溶液を滴下し、1.5時間加熱還流 た。不溶物を濾別しクロロホルムにて洗浄 た後、濾液を1M塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液にて順次洗浄した。無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶 媒を減圧留去した。得られた残渣をn-ヘキサ にて粉末化し、濾取して3-メチル-N-フェニ ブタ-2-エンアミド(4.11g)を無色粉末として得 。得られた3-メチル-N-フェニルブタ-2-エン ミド(2.06g)を130℃にて溶融し、塩化アルミニ ム(1.88g)の粉末を加えて130℃にて0.5時間攪拌 した。反応温度を85℃に下げ、塩化アルミニ ム(0.27g)の粉末を加え、85℃にて1時間攪拌し た。室温で放冷した後、反応液を氷水に注ぎ ジエチルエーテルにて抽出し、有機層を飽和 食塩水にて洗浄した。水層をクロロホルムで 抽出し、先ほど得られた有機層と合わせて無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別 し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶  n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1~1:1)にて精製し、 溶媒を減圧留去した。残渣をn-ヘキサンにて 末化し、濾取して4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ ノリン-2(1H)-オン(1.01g)を無色粉末として得 。水素化リチウムアルミニウム(0.43g)のテト ヒドロフラン(5ml)懸濁液を加熱還流し、そ へ得られた4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロキノリ -2(1H)-オン(1.01g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶 液を滴下し、3.5時間加熱還流した。一晩室温 にて放置した後、反応液に氷冷下28%アンモニ ア水溶液を加え、不溶物を濾別した。濾液を 減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカ ラムクロマトグラフィー(展開溶媒 n-ヘキサ :酢酸エチル=19:1~4:1)にて精製し、表題化合 である4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノ ン(0.84g)を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.30 (s, 6 H), 1.7 1 - 1.78 (m, 2 H), 3.27 - 3.34 (m, 2 H), 3.86 ( brs, 1 H), 6.43 - 6.50 (m, 1 H), 6.60 - 6.67 (m,  1 H), 6.91 - 6.98 (m, 1 H), 7.15 - 7.22 (m, 1 H).

参考例14 
3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジンの合成
2-アミノフェノール(8.01g)のN,N-ジメチルホル アミド(70ml)溶液へ、炭酸カリウム(51.0g)と1,2- ジブロモエタン(9.5ml)を加え130℃で7.5時間攪 後、室温で3日間攪拌した。さらに1,2-ジブロ モエタン(9.5ml)を加え130℃で6時間攪拌した。 応液へ氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾 剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、得られた 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( 展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=20:1~5:1)にて 精製し、表題化合物である3,4-ジヒドロ-2H-1,4- ベンゾオキサジン(3.77g)を褐色油状物質とし 得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ3.40 - 3.45 (m, 2 H), 3.72 (brs, 1 H), 4.23 - 4.28 (m, 2 H), 6.57 - 6.81 (m, 4 H).

参考例15 
6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン 塩酸塩の合成
2-アミノ-4-メチルフェノール(5.0g)のN,N-ジメチ ルホルムアミド(100ml)溶液に炭酸カリウム(28g) 、1,2-ジブロモエタン(10.5ml)を加え、130℃で6 間攪拌した。反応液中の固体をセライト濾 で除去後、濾液に氷冷下、水を加え、酢酸 チルを用いて抽出した。抽出した有機層を 、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧 去した。得られた残渣をシリカゲルカラム ロマトグラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢 エチル=4:1)で精製した。得られた茶褐色油状 物質を酢酸エチルに溶かし、4M塩酸(酢酸エチ ル溶液)を加え、室温で1時間攪拌した。析出 た固体を濾取、減圧加熱乾燥することで表 化合物である6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベ ゾオキサジン塩酸塩(2.6g)を濃褐色粉末とし 得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ2.21 (s, 3 H), 3.38 - 3.49 (m, 2 H), 4.20 - 4.34 (m, 2 H), 6.69 - 6.9 3 (m, 3 H).

参考例16 
4-ヒドロキシアダマンタン-1-アセテートの合
4-オキソアダマンタン-1-オール(2.0g)のクロロ ルム(20ml)溶液に無水酢酸(1.3ml)、4-ジメチル ミノピリジン(1.6g)を加え、50℃で2時間攪拌 た。溶媒を減圧留去した後、水を加え、酢 エチルを用いて抽出した。抽出した有機層 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ で乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧 去し、無色粉末として4-オキソアダマンタ -1-アセテート(2.3g)を得た。
ここで得られた4-オキソアダマンタン-1-アセ ート(2.3g)のエタノール(20ml)溶液に氷冷下、 素化ホウ素ナトリウム(0.63g)を加え、同温で 1時間攪拌した。反応液を濃縮した後に酢酸 チルを用いて希釈し、飽和塩化アンモニウ 水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫 マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し 溶媒を減圧留去し、表題化合物である4-ヒド ロキシアダマンタン-1-アセテート(2.3g)を無色 粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.22-1.50 (m, 1 H),  1.53 - 1.83 (m, 3 H), 1.89 - 2.22 (m, 12 H), 2 .30-2.40 (m, 1 H), 3.75 (s, 0.4 H), 3.94 (s, 0.6  H).

参考例17 
4-ヒドロキシアダマンタン-1-ベンゾエートの 成
4-オキソアダマンタン-1-オール(5.0g)のピリジ (20ml)溶液に氷冷下、ベンゾイルクロライド( 4.2ml)を加えた。その後、室温に昇温して3日 攪拌した。1.2M塩酸水溶液を加え、クロロホ ムを用いて抽出した。抽出した有機層を飽 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去する とで4-オキソアダマンタン-1-ベンゾエート(8 .3g)を黄色粉末として得た。
ここで得られた(8.1g)のエタノール(100ml)溶液 氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(1.7g)を加 、同温で1.5時間攪拌した。反応液を濃縮し 後に酢酸エチルを用いて希釈し、飽和塩化 ンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤 濾別、溶媒を減圧留去した。得られた残渣 シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開 媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製するこ とで表題化合物である4-ヒドロキシアダマン ン-1-ベンゾエート(6.7g)を無色粉末として得 。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.44 - 1.72 (m,  2 H), 1.77 - 1.90 (m, 1 H), 2.01 - 2.37 (m, 10  H), 2.42 - 2.60 (m, 1 H), 3.80 (t, J=3.1 Hz, 0.4 H), 4.01 (t, J=3.1 Hz, 0.6 H), 7.33 - 7.47 (m, 2  H), 7.47 - 7.59 (m, 1 H), 7.94 - 8.04 (m, 2 H) .

参考例18 
6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジ ンの合成
6-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン3(4H)-オン(1 .5g)のテトラヒドロフラン溶液(30ml)に氷冷下 リチウムアルミニウムハイドライド(683mg)を え、3.5時間加熱還流した。反応液を室温に 却後、氷冷下、28%アンモニア水を加え、不 物を濾別し、濾液の溶媒を減圧留去した。 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ フィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=20: 1~5:1)にて精製し、表題化合物である6-フルオ -3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン(1.35g) 赤色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ3.38 - 3.44 (m, 2 H), 3.83 (brs, 1 H), 4.18 - 4.23 (m, 2 H), 6.26 - 6.36 (m, 2 H), 6.64 - 6.72 (m, 1 H).

参考例19 
7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジ ンの合成
5-フルオロ-2-ニトロフェノール(9.50g)のメタノ ール(10ml)溶液に5%パラジウム-活性炭素(1.90g) 加え、水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。 媒を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られ 残渣をクロロホルムにて粉末化し、濾取し 2-アミノ-5-フルオロフェノール(6.81g)を褐色 末として得た。得られた2-アミノ-5-フルオロ フェノール(3.00g)のN,N-ジメチルホルムアミド( 20ml)溶液に炭酸カリウム(16.31g)及び1,2-ジブロ エタン(3.05ml)を加え、125℃で10時間攪拌した 。室温で一晩放置した後、反応液にさらに1,2 -ジブロモエタン(1.52ml)を加え125℃で7時間攪 した。室温で放冷した後、氷冷下反応液に を加えた。酢酸エチルにて抽出し、有機層 水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫 ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し溶媒 減圧留去した。得られた残渣をNHシリカゲル カラムクロマトグラフィー(展開溶媒 n-ヘキ ン:酢酸エチル=9:1~7:3)で精製し、表題化合物 である7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオ キサジン(1.15g)を赤褐色油状物質として得た
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ3.35 - 3.42 (m, 2 H), 3.60 (brs, 1 H), 4.22 - 4.26 (m, 2 H), 6.44 - 6.56 (m, 3 H).

参考例20 
7-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン の合成
2-アミノ-5-メチルフェノール(5.0g)のN,N-ジメチ ルホルムアミド(50ml)溶液に炭酸カリウム(28.3g )及び1,2-ジブロモエタン(10.6ml)を加え、130℃ 11時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液に酢 酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて順次洗 浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去した。得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=20:1~ 9:1)で精製し、表題化合物である7-メチル-3,4- ヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン(980mg)を褐色 状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ2.21 (s, 3 H),3.36 -  3.43 (m, 2 H),3.59 (brs, 1 H),4.20 - 4.27 (m, 2 H),6.48 - 6.63 (m, 3 H).

参考例21 
5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン の合成
2-アミノ-m-クレゾール(5.0g)のN,N-ジメチルホル ムアミド(50ml)溶液に炭酸カリウム(28.3g)及び1, 2-ジブロモエタン(5.3ml)を加え、130℃で4時間 拌後、室温で一晩攪拌した。反応液に1,2-ジ ロモエタン(5.3ml)を加え、130℃で6時間攪拌 た。さらに1,2-ジブロモエタン(3.5ml)を加え、 130℃で5時間攪拌し、室温で一晩攪拌した。 溶物を濾別後、濾液に酢酸エチルを加え、 、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を 水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別 溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリ ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 n- ヘキサン:酢酸エチル=20:1~10:1)で精製し、表題 化合物である5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベン ゾオキサジン(2.69g)を褐色油状物質として得 。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ2.12 (s, 3 H),3.42 -  3.63 (m, 3 H),4.19 - 4.29 (m, 2 H),6.54 - 6.73  (m, 3 H).

参考例22 
メチル 3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン- 6-カルボキシレートの合成
4-ヒドロキシ-3-ニトロベンゾイックアシッド( 10.0g)のメタノール(100ml)溶液に濃硫酸(1ml)を加 え、80℃で19.5時間攪拌した。反応液を濃縮後 、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液と酢酸エチルを加えた。この混合物を攪 拌した後、水層を分離した。分離した水層へ 1M塩酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し 。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を 別後、溶媒を減圧留去し、メチル 4-ヒドロ キシ-3-ニトロベンゾエート(10.9g)を黄色固体 して得た。得られたメチル 4-ヒドロキシ-3- トロベンゾエート(10.9g)のテトラヒドロフラ ン:メタノール=1:1(100ml)溶液へ、10%パラジウム -活性炭素(550mg)を加え、水素雰囲気下室温で 晩攪拌した。反応液をセライト濾過後、溶 を減圧留去しメチル3-アミノ-4-ヒドロキシ ンゾエート(9.1g)を淡褐色固体として得た。 られたメチル 3-アミノ-4-ヒドロキシベンゾ ート(9.1g)のN,N-ジメチルホルムアミド(80ml)溶 液に炭酸カリウム(37.3g)及び1,2-ジブロモエタ (14ml)を加え、130℃で2時間攪拌後、室温で一 晩攪拌した。不溶物を濾別後、濾液に酢酸エ チルを加え、水で洗浄した。有機層を6M塩酸 溶液で抽出し、得られた水層に8M水酸化ナ リウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し 。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 燥剤を濾別し溶媒を減圧留去した。得られ 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ (展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=10:1~5:1)で 製し、表題化合物であるメチル 3,4-ジヒド -2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボキシレー (7.10g)を桃色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ3.39 - 3.47 (m, 2 H ),3.82 - 3.89 (m, 4 H),4.26 - 4.34 (m, 2 H),6.78  (d, J=8.4 Hz, 1 H),7.29 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.37  (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H).

参考例23 
6-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン塩 酸塩の合成
2-アミノ-4-ニトロフェノール(2.0g)のN,N-ジメチ ルホルムアミド(50ml)溶液に炭酸カリウム(9.0g) 、1,2-ジブロモエタン(3.4ml)を加え、130℃で10 間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチ を用いて抽出した。抽出した有機層を飽和 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去した。 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ フィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1) で精製した。得られた橙色粉末を酢酸エチル に溶かし、4M塩酸(酢酸エチル溶液)を加え、 温で1時間攪拌した。析出した固体を濾取、 圧加熱乾燥することで表題化合物である6- トロ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン塩 塩(1.0g)を淡褐色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 3.30 - 3.37 (m, 2 H) , 4.20 - 4.27 (m, 2 H), 6.83 (d, J=8.7 Hz, 1 H),  7.40 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=2.8 Hz , 1 H).

参考例24 
6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベ ゾオキサジンの合成
4-ヒドロキシ-3-ニトロベンゾトリフルオリド( 1.00g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液へ、10%パ ラジウム-活性炭素(100mg)を加え、水素雰囲気 室温で一晩攪拌した。反応液をセライト濾 後、溶媒を減圧留去し2-アミノ-4-(トリフル ロメチル)フェノール(780mg)を灰色粉末とし 得た。
得られた2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)フ ノール(780mg)の酢酸エチル(8ml)溶液へ、氷冷 、水(8ml)と炭酸水素ナトリウム(739mg)を加え 後、クロロアセチルクロリド(0.42ml)を滴下し た。室温で3日間攪拌した後、反応液へ水を え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和 塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し 。得られた残渣にクロロホルムとn-ヘキサン を加えて粉末化し、これを濾取して2-クロロ- N-[2-ヒドロキシフェニル-5-(トリフルオロメチ ル)フェニル]アセトアミド(1.00g)を淡褐色粉末 として得た。得られた2-クロロ-N-[2-ヒドロキ フェニル-5-(トリフルオロメチル)フェニル] セトアミド(1.00g)のN,N-ジメチルホルムアミ (15ml)溶液に炭酸カリウム(708mg)を加え、室温 2時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液に酢 酸エチルを加え、有機層を水で2回洗浄した 得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、 水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾 後、溶媒を減圧留去し6-(トリフルオロメチ )-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(860mg)を無 色粉末として得た。
得られた6-(トリフルオロメチル)-2H-1,4-ベンゾ オキサジン-3(4H)-オン(860mg)のテトラヒドロフ ン(5ml)溶液へ、ボラン-テトラヒドロフラン 体(1.03Mのテトラヒドロフラン溶液、7.7ml)を え、3.5時間加熱還流した。反応液へメタノ ルを加え1時間加熱還流後、1M塩酸水溶液を えさらに30分加熱還流を行った。反応液を 温に戻した後、溶媒を減圧留去した。得ら た残渣へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、 和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウム 乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去 た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ トグラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エ ル=20:1~10:1)で精製し、表題化合物である6-(ト リフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾ キサジン(730mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ3.41 - 3.48 (m, 2 H ),3.90 (brs, 1H),4.25 - 4.31 (m, 2 H),6.79 - 6.85  (m, 2 H),6.87 - 6.93 (m, 1 H).

参考例25 
3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジンの合成
2-アミノチオフェノール(5.01g)の酢酸エチル(20 ml)溶液に1,2-ジブロモエタン(4.14m)を加え、窒 雰囲気下60℃に加熱し攪拌した。反応液に リエチルアミン(9.72ml)を30分かけて滴下し、6 0℃にて10時間攪拌した。室温で一晩放置した 後、不溶物を濾別し、濾液を水、飽和食塩水 にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾 燥した後、乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチ ル=9:1~3:1)で精製し、表題化合物である3,4-ジ ドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン(3.69g)を赤褐色油 物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ3.03 - 3.08 (m, 2 H), 3.60 - 3.65 (m, 2 H), 6.46 (dd, J=8.1, 1.3 H z, 1 H), 6.61 (ddd, J=7.7, 7.1, 1.3 Hz, 1 H), 6.8 8 (ddd, J=8.1, 7.1, 1.6 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J=7.7,  1.6 Hz, 1 H).

参考例26 
1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリンの合成
窒素雰囲気下、水素化ホウ素リチウム(741mg) テトラヒドロフラン(50ml)溶液へ、氷冷下、 ウ化メチル(1.93ml)を滴下し室温で10分攪拌し 。そこへキノキサリン(1.32g)のテトラヒドロ フラン(100ml)溶液を15分かけて滴下した後、室 温で5分攪拌した。反応液へメタノール(10ml) 加え5分攪拌した後、さらにメタノール(40ml) 加え室温で30分攪拌した。反応液を濃縮後 得られた残渣をメタノールに再度溶解し、 媒を減圧留去した。得られた残渣に4M水酸化 ナトリウム水溶液(100ml)を加えクロロホルム 4回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム 乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去 た。得られた残渣へn-ヘキサンを加えて粉 化し、これを濾取して表題化合物である1,2,3 ,4-テトラヒドロキノキサリン(1.17g)を淡褐色 晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ3.42 (s, 4 H),6.45 -  6.53 (m, 2 H),6.55 - 6.62 (m, 2 H).

参考例27 
1-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン 合成
参考例26で得られた1,2,3,4-テトラヒドロキノ サリン(360mg)のエタノール(10ml)溶液へ、氷冷 、無水酢酸(254μl)を滴下し室温で10分攪拌し た。反応液へ1M水酸化ナトリウム水溶液(10ml) 加え、クロロホルムで抽出した。有機層を 和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去 て表題化合物である1-アセチル-1,2,3,4-テト ヒドロキノキサリン(494mg)を褐色油状物質と て得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ2.27 (s, 3 H),3.40 -  3.50 (m, 2 H),3.80 - 3.90 (m, 2 H),4.06 (brs, 1 H),6.55 - 6.71 (m, 2 H),6.91 - 7.06 (m, 2 H).

参考例28 
tert-ブチル 3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カ ルボキシレートの合成
参考例26で得られた1,2,3,4-テトラヒドロキノ サリン(1.15g)のテトラヒドロフラン(80ml)溶液 、1M水酸化ナトリウム(8ml)を加えた後、氷冷 下ジ-tert-ブチルジカルボネート(1.87g)を加え 室温で一晩攪拌した。不溶物を濾別後、溶 を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲ カラムクロマトグラフィー(展開溶媒 n-ヘキ サン:酢酸エチル=9:1~5:1)で精製し、表題化合 であるtert-ブチル 3,4-ジヒドロキノキサリン -1(2H)-カルボキシレート(2.69g)を黄色油状物質 して得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ1.52 (s, 9 H),3.36 -  3.50 (m, 2 H),3.70 - 3.81 (m, 2 H),3.95 (brs, 1 H),6.56 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H),6.65 (dd, J=7.8,  1.5 Hz, 1 H),6.82 - 6.94 (m, 1 H),7.49 (d, J=7.9  Hz, 1 H).

参考例29 
1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリンの 成
参考例28で得られたtert-ブチル 3,4-ジヒドロ ノキサリン-1(2H)-カルボキシレート(1.06g)のテ トラヒドロフラン(20ml)溶液へ、水素化ナトリ ウム(60%オイル懸濁、181mg)を加え5分攪拌後、 ウ化メチル(281μl)を加え室温で1時間攪拌し 。さらに水素化ナトリウム(60%オイル懸濁、 181mg)を加え30分攪拌後、ヨウ化メチル(281μl) 加え室温で一晩攪拌した。反応液へ水を加 、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽 食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム 乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留 し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ グラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチ =10:1~5:1)で精製し、tert-ブチル 4-メチル-3,4- ヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボキシレート( 331mg)を褐色粉末として得た。得られたtert-ブ ル 4-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)- カルボキシレート(331mg)の酢酸エチル(2ml)溶液 へ4N塩酸(酢酸エチル溶液、1.1ml)を加え、室温 で一晩攪拌した。反応液へ8M水酸化ナトリウ 水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した 有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ リウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒 減圧留去し、表題化合物である1-メチル-1,2, 3,4-テトラヒドロキノキサリン(179mg)を褐色油 物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ2.86 (s, 3 H),3.23 -  3.31 (m, 2 H),3.44 - 3.52 (m, 2 H),3.68 (brs, 1 H),6.43 - 6.51 (m, 1 H),6.53 - 6.62 (m, 2 H),6.63  - 6.72 (m, 1 H). 

参考例30 
E-4-アミノアダマンタン-1-カルボキサミドの 成
参考例11で得られたメチル4-アミノアダマン ン-1-カルボキシレート(1.87g)のテトラヒドロ ラン(20ml)溶液へ、水(10ml)、クロロギ酸ベン ル(1.53g)、炭酸ナトリウム(1.13g)を加え室温 5時間攪拌した。さらにクロロギ酸ベンジル( 0.76g)を加え室温で2時間攪拌した。不溶物を 別後、溶媒を濃縮し、クロロホルムで抽出 た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後 乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得 れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ ィー(展開溶媒 クロロホルム:メタノール=200 :1~100:1)で精製し、メチル4-{[2-(ベンジルオキ )-2-オキソエチル]アミノ}-アダマンタン-1-カ ボキシレート(3.30g)を無色粉末として得た。
得られたメチル4-{[2-(ベンジルオキシ)-2-オキ エチル]アミノ}-アダマンタン-1-カルボキシ ート(3.30g)のテトラヒドロフラン(20ml)懸濁液 へ、メタノール(10ml)、8M水酸化ナトリウム水 液(10ml)を加え、室温で3時間攪拌した。反応 液を濃縮後、得られた残渣へ1M水酸化ナトリ ム水溶液を加え、ジエチルエーテルで洗浄 た。得られた水層へ12M塩酸水溶液を加え、 ロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩 で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、4-{[2-( ベンジルオキシ)-2-オキソエチル]アミノ}-ア マンタン-1-カルボン酸(2.95g)を淡褐色粘性物 として得た。
得られた4-{[2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチ ]アミノ}-アダマンタン-1-カルボン酸(2.95g)の クロロホルム(80ml)溶液にN,N-ジイソプロピル チルアミン(4.7ml)、1-ヒドロキシベンゾトリ ゾール1水和物(2.05g)、1-エチル-3-(3-ジメチル ミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(2.57g) 加え、室温で1時間攪拌した。反応液にアン ニア(8Mメタノール溶液、3.4ml)を加え、室温 一晩攪拌した。不溶物を濾別後、有機層を 、1M塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム 溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層 濃縮後、析出した結晶を濾取、酢酸エチル 洗浄し、ベンジルZ-N-(5-カルバモイルアダマ タン-2-イル)グリシナート(820mg)を得た。濾 を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ クロマトグラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン: 酸エチル=1:1~1:3)で精製し、ベンジルE-N-(5-カ バモイルアダマンタン-2-イル)グリシナート (1.17g)を無色粉末として得た。
得られたE-ベンジルN-(5-カルバモイルアダマ タン-2-イル)グリシナート(1.17g)のメタノール (40ml)溶液へ、10%パラジウム-活性炭素(100mg)を え、水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。反 液をセライト濾過後、溶媒を減圧留去し、 題化合物であるE-4-アミノアダマンタン-1-カ ルボキサミド(700mg)を無色粉末として得た。
別途メタノールによる再結晶で得られた結晶 を用いたX線結晶構造解析によりE体であるこ を確認した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δ1.38 - 1.50 (m, 2 H),1.6 8 - 2.03 (m, 12 H),6.75 (brs, 1 H),7.00 (brs, 1 H ).

参考例31 
S-{E-4-[(ベンジルオキシ)カルボニルアミノ]ア マンタン-1-イル}エタンチオエート
参考例1で得られたE-4-アミノアダマンタン-1- ール塩酸塩(5.0g)のテトラヒドロフラン(100ml) 懸濁溶液に炭酸ナトリウム(13g)を加え、30分 攪拌した。そこに室温でベンジルオキシカ ボニルクロライド(4.2ml)を加え、15時間攪拌 た。反応液に水を加え、酢酸エチルを用い 抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で 浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥 を濾別、溶媒を減圧留去した。得られた残 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展 溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、 無色油状物質としてベンジル(E-5-ヒドロキシ ダマンタン-2-イル)カーバメート(4.1g)を得た 。
ここで得られたベンジル(E-5-ヒドロキシアダ ンタン-2-イル)カーバメート(4.1g)のクロロホ ルム(50ml)溶液に室温でトリエチルアミン(4.7ml )、メタンスルホニルクロライド(1.8ml)を加え 2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈 した後に水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マ グネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を 減圧留去した。得られた残渣にチオ酢酸(20ml) を加え、100℃で9時間攪拌した。氷冷下、飽 炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和し 酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有 層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシ ムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留 した。得られた残渣をシリカゲルカラムク マトグラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸 チル=9:1)で精製することで表題化合物である S-{E-4-[(ベンジルオキシ)カルボニルアミノ]ア マンタン-1-イル}エタンチオエート(2.2g)を淡 褐色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.50 - 1.82 (m,  4 H), 1.94 - 2.32 (m, 12 H), 3.80 - 3.94 (m, 1  H), 4.93 - 5.20 (m, 3 H), 7.29 - 7.41 (m, 5 H).

参考例32 
E-5-メチルスルホニルアダマンタン-2-アミン 合成
参考例31で得られたS-{E-4-[(ベンジルオキシ)カ ルボニルアミノ]アダマンタン-1-イル}エタン オエート(2.2g)のメタノール(40ml)溶液に室温 ヨウ化メチル(0.57ml)、ナトリウムメトキシ (1.3g)を加え、24時間攪拌した。反応液に水を 加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出し た有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグ ネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減 圧留去した。得られた残渣のクロロホルム(50 ml)溶液に室温でm-クロロ過安息香酸(3.1g)を加 、3日間攪拌した。反応液をクロロホルムで 希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 、飽和亜硫酸二ナトリウム水溶液で順次洗浄 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を 濾別、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開 媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製するこ でベンジル[E-5-(メチルスルホニル)アダマン タン-2-イル]カーバメート(1.5g)を無色粉末と て得た。得られた無色粉末(1.5g)のメタノー (20ml)溶液にパラジウム-炭素(0.2g)を加え、水 置換下、室温で24時間攪拌した。反応液を ライト濾過し、溶媒を減圧留去することで 題化合物であるE-5-メチルスルホニルアダマ タン-2-アミン(0.63g)を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.42 - 1.62 (m,  4 H), 1.92 - 2.26 (m, 11 H), 2.76 (s, 3 H), 3.01  - 3.09 (m, 1 H).

参考例33 
E-5-[2-(メチルスルホニル)エトキシ]アダマン ン-2-アミン 塩酸塩の合成
参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン-1- ール(812mg)のテトラヒドロフラン(10ml)懸濁液 にジ-tert-ブチルジカルボネート
(1.11g)を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を 圧留去した後、得られた残渣をn-ヘキサンに て粉末化し、濾取してtert-ブチル(E-5-ヒドロ シアダマンタン-2-イル)カルバメート(1.19g)を 無色粉末として得た。得られたtert-ブチル(E-5 -ヒドロキシアダマンタン-2-イル)カルバメー (300mg)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に水素 ナトリウム(54mg)及びメチルビニルスルホン( 0.15ml)を加え、室温で7.5時間攪拌した。反応 に水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有 層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し無水硫 ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し溶 を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチ (10ml)に溶解し、4N塩酸(酢酸エチル溶液、10ml) を加えて室温で一晩攪拌した。析出物を濾取 して酢酸エチルにて洗浄し、表題化合物であ るE-5-[2-(メチルスルホニル)エトキシ]アダマ タン-2-アミン塩酸塩(314mg)を無色粉末として た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D 6 ) δ1.38 - 1.48 (m, 2 H), 1.70 - 1.98 (m, 8 H), 2.05 - 2.20 (m, 3 H), 2.98 (s, 3 H), 3.24 - 3.4 2 (m, 3 H), 3.73 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 8.04 - 8.21  (m, 2 H).

参考例34 
5-ベンジルオキシアダマンタン-2-オールの合
4-オキソアダマンタン-1-オール(5.0g)のN,N-ジメ チルホルムアミド(50ml)溶液に氷冷下、水素化 ナトリウム(60%,1.4g)、ベンジルブロマイド(3.9m l)を加えた。その後、室温に昇温して1時間攪 拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶 液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽 出した有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒 を減圧留去することで5-ベンジルオキシアダ ンタン-2-オン(8g)を無色油状物質として得た 。
ここで得られた化合物(7.7g)のエタノール(100ml )溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(1.7g )を加え、同温で15分間攪拌した。反応液を濃 縮した後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加 え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した 有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネ シウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧 留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢 酸エチル=4:1)で精製することで表題化合物で る5-ベンジルオキシアダマンタン-2-オール(4 .5g)を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.36 - 1.48 (m,  1 H), 1.52 - 1.96 (m, 8 H), 1.99 - 2.28 (m, 5 H ), 3.76 (m, 0.4 H), 3.92 (m, 0.6 H), 4.46 - 4.58 (m, 2 H), 7.18 - 7.38 (m, 5 H).

実施例A-1 
N-[E-1-ヒドロキシアダマンタン-4-イル]-3,4-ジ ドロキノリン-1(2H)-カルボキサミド(化合物A-1 )の合成
 参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン-1 -オール(300mg)のクロロホルム(5ml)及びN,N-ジメ ルホルムアミド(5ml)混合溶液にN,N’-カルボ ルジイミダゾール(400mg)を加え、室温で1時 攪拌した。その後、反応液にトリエチルア ン(0.31ml)と1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(440mg) のクロロホルム(5ml)溶液を加え、加熱還流し 6時間攪拌した。室温で放冷した後、反応液 を1.2M塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥 を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( 開溶媒 クロロホルム:メタノール=49:1)で精 し、表題化合物(295mg)を無色固体として得た 。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.36 - 1.63 (m, 4 H), 1.68 - 1.81 (m, 4 H), 1.84 - 1.99 (m, 4 H),  2.03 - 2.23 (m, 3 H), 2.77 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.72 - 3.80 (m, 2 H), 3.92 - 4.00 (m, 1 H), 5.4 1 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.99 - 7.12 (m, 1 H), 7.19  (m, 2 H), 7.29 - 7.37 (m, 1 H).

実施例A-2 
6-クロロ-N-[E-1-ヒドロキシアダマンタン-4-イ ]-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキサミド( 化合物A-2)の合成
 参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン-1 -オール(225mg)のクロロホルム(5ml)及びN,N-ジメ ルホルムアミド(3ml)混合溶液にN,N’-カルボ ルジイミダゾール(241mg)を加え、室温で1時 攪拌した。その後、反応液にトリエチルア ン(0.23ml)と6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノ ン(260mg)のクロロホルム(3ml)溶液を加え、加 還流し、8時間攪拌した。室温で放冷した後 、反応液を酢酸エチルで希釈し、1.2M塩酸、 和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫 マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、 媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカ ルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 ク ロホルム:メタノール=19:1)で精製し、表題化 物(170mg)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ1.36 - 1.63 (m, 4 H ), 1.67 - 1.81 (m, 4 H), 1.83 - 2.00 (m, 4 H),  2.04 - 2.23 (m, 3 H), 2.74 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3 .68 - 3.78 (m, 2 H), 3.88 - 4.07 (m, 1 H), 5.26 (d, J=6.37 Hz, 1 H), 7.10 - 7.21 (m, 2 H), 7.24 - 7.35 (m, 1 H).

実施例A-3 
6-メチル-N-[E-1-ヒドロキシアダマンタン-4-イ ]-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキサミド( 化合物A-3)の合成
 E-4-アミノアダマンタン-1-オール(0.12g)をク ロホルム(3.0ml)及びN,N-ジメチルホルムアミド (2.0ml)に懸濁し、室温下でN,N’-カルボニルジ ミダゾール(0.12g)を加え、1時間攪拌した。 に6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(0.12m l)およびトリエチルアミン(0.12ml)を加え、8時 加熱還流した。反応液を1M塩酸水溶液(30ml) 滴下して、酢酸エチルにて抽出し、水、飽 炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水に 洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後 乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得 れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ ィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1~酢 酸エチルのみ)にて精製し、無色粉末として 題化合物(0.16g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.40 - 1.59 (m,  5 H), 1.69 - 1.78 (m, 4 H), 1.84 - 1.95 (m, 4 H ), 2.06 - 2.16 (m, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.72 (t,  J=6.7 Hz, 2 H), 3.70 - 3.78 (m, 2 H), 3.92 - 3 .98 (m, 1 H), 5.37 - 5.43 (m, 1 H), 6.98 - 7.03 (m, 2 H), 7.18 - 7.23 (m, 1 H).

実施例A-4 
6-メトキシ-N-[E-1-ヒドロキシアダマンタン-4- ル]-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキサミ (化合物A-4)の合成
 E-4-アミノアダマンタン-1-オール(0.12g)をク ロホルム(3.0ml)及びN,N-ジメチルホルムアミド (2.0ml)に懸濁し、室温下でN,N’-カルボニルジ ミダゾール(0.12g)を加え、1時間攪拌した。 に6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(0. 12ml)およびトリエチルアミン(0.12ml)を加え、8 間加熱還流した。反応液を1M塩酸水溶液(30ml )に滴下して、酢酸エチルにて抽出し、水、 和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水 て洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥 、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ フィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1~ 酢酸エチルのみ)にて精製し、無色粉末とし 表題化合物(0.16g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.38 - 1.57 (m,  5 H), 1.67 - 1.78 (m, 4 H), 1.84 - 1.96 (m, 4 H ), 2.05 - 2.15 (m, 3 H), 2.74 (t, J=6.8 Hz, 2 H) , 3.69 - 3.77 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.90 - 3 .98 (m, 1 H), 5.27 - 5.36 (m, 1 H), 6.71 - 6.79 (m, 2 H), 7.22 (d, J=8.70 Hz, 1 H).

実施例A-5 
N-アダマンタン-2-イル-3,4-ジヒドロキノリン-1 (2H)-カルボキサミド(化合物A-5)の合成
 2-アダマンタンアミン塩酸塩(0.15g)のクロロ ルム(5.0ml)懸濁液に、室温下でトリエチルア ミン(0.28ml)を加え、5分間攪拌後、N,N’-カル ニルジイミダゾール(0.14g)を加え、1時間攪拌 した。更に1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(0.11ml )を加え、7時間加熱還流した。反応液を1M塩 水溶液(30ml)に滴下して、酢酸エチルにて抽 し水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽 食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウ で乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留 した。得られた残渣をシリカゲルカラムク マトグラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸 チル=9:1~3:1)にて精製し、無色粉末として表 化合物(0.19g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.59 - 1.99 (m, 16  H), 2.76 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.73 - 3.80 (m, 2 H), 3.96 - 4.03 (m, 1 H), 5.49 - 5.58 (m, 1 H),  7.01 - 7.08 (m, 1 H), 7.14 - 7.23 (m, 2 H), 7. 33 - 7.38 (m, 1 H).

実施例A-6 
N-[E-1-ヒドロキシアダマンタン-4-イル]-2,3-ジ ドロ-1H-インドール-1-カルボキサミド(化合物 A-6)の合成
 参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン-1 -オール(100mg)のクロロホルム(5ml)及びN,N-ジメ ルホルムアミド(2ml)混合溶液にN-メチルモル ホリン(0.12ml)とN,N’-カルボニルジイミダゾー ル(180mg)を加え、室温で1時間攪拌した。その 、反応液にインドリン(176mg)のクロロホルム (2ml)溶液を加え、60℃で2時間攪拌した。室温 放冷した後、反応液を1.2M塩酸、飽和食塩水 で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ ウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧 留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢 酸エチル=1:1)で精製し、表題化合物(30mg)を無 固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.45 - 1.62 (m,  4 H), 1.65 - 1.84 (m, 4 H), 1.87 - 2.01 (m, 2 H ), 2.08 - 2.30 (m, 3 H), 3.19 (t, J=8.6 Hz, 2 H) , 3.96 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 4.01 - 4.12 (m, 1 H),  4.72 - 4.87 (m, 1 H), 6.84 - 6.95 (m, 1 H), 7. 09 - 7.22 (m, 2 H), 7.74 - 7.91 (m, 1 H).

実施例A-7 
N-[E-1-ヒドロキシアダマンタン-4-イル]-N-メチ -3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキサミド( 化合物A-7)の合成
 1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(1.02g)のテトラ ドロフラン溶液(40ml)にN,N’-カルボニルジイ ミダゾールを加え、16時間加熱還流を行った 反応液を濃縮後、クロロホルムを加え、水 飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウ で乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留 した。得られた残渣をシリカゲルカラムク マトグラフィー(展開溶媒n-ヘキサン:酢酸エ チル=10:1~5:1)で精製を行い、黄色油状物質と て1-(1H-イミダゾール-1-イルカルボニル)-1,2,3, 4-テトラヒドロキノリン(510mg)を得た。得られ た1-(1H-イミダゾール-1-イルカルボニル)-1,2,3,4 -テトラヒドロキノリン(510mg)のアセトニトリ (5ml)溶液にヨウ化メチル(0.56ml)を加え、室温 で一晩攪拌した。さらにヨウ化メチル(0.28ml) 加え2時間室温で攪拌後、50℃で30分攪拌し 。反応液を濃縮後、得られた残渣にジエチ エーテルを加え結晶を濾取、乾燥を行い淡 色粉末として1-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イ ルカルボニル)-3-メチル-1H-イミダゾール-3-イ ム ヨウ化物(750mg)を得た。得られた1-(3,4-ジ ヒドロキノリン-1(2H)-イルカルボニル)-3-メチ -1H-イミダゾール-3-イウム ヨウ化物(144mg)の クロロホルム溶液(5ml)にトリエチルアミン(54 l)とE-4-(メチルアミノ)アダマンタン-1-オール (71mg)を加え、室温で一晩攪拌後、60℃で8時間 、70℃で9時間攪拌した。反応液に1M塩酸水溶 を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩 で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム 乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去 た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ トグラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エ ル=1:1~クロロホルム:メタノール=50:1)で精製 、ヘキサン/ジエチルエーテルで結晶化を行 い無色粉末として表題化合物(20mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.44 - 1.54 (m,  3 H), 1.71 - 1.91 (m, 8 H), 1.92  2.02 (m, 2 H) , 2.12 - 2.25 (m, 1 H), 2.51 - 2.62 (m, 2 H), 2 .71 - 2.84 (m, 5 H), 3.63  3.70 (m, 2 H), 3.77  (brs, 1 H), 6.89  6.97 (m, 1 H), 7.03 - 7.17 (m,  2 H), 7.22 - 7.31 (m, 1 H).

実施例1 
5-フルオロ-N-(E-1-ヒドロキシアダマンタン-4- ル )-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキサ ド(化合物1)の合成
参考例1で得られたE-4-アミノアダマンタン-1- ール塩酸塩(79mg)のN,N-ジメチルホルムアミド (3ml)溶液にトリエチルアミン(0.13ml)及びN,N’- ルボニルジイミダゾール(69mg)を加え、室温 1時間攪拌した。その後、反応液に参考例4 得られた5-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノ リン(39mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)溶液 を加え、120℃に加熱し、8時間攪拌した。反 液にN,N-ジメチルアミノピリジン(3mg)を加え12 0℃でさらに3時間攪拌した。室温で放冷した 、反応液を1M塩酸水溶液にあけ、酢酸エチ で抽出した。抽出した有機層を水、飽和炭 水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次 浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得ら た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ー(展開溶媒 クロロホルム:メタノール=97:3~1 9:1)で精製し、表題化合物(化合物1、17mg)を無 粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.25 - 1.55 (m, 5 H), 1.71 - 1.79 (m, 4 H), 1.85 - 1.97 (m, 4 H),  2.08 - 2.18 (m, 3 H), 2.75 - 2.82 (m, 2 H), 3. 74 - 3.80 (m, 2 H), 3.93 - 4.00 (m, 1 H), 5.41  - 5.48 (m, 1 H), 6.77 - 6.84 (m, 1 H), 7.10 - 7 .21 (m, 2 H).

実施例2 
6-フルオロ-N-(E-1-ヒドロキシアダマンタン-4- ル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキサミ (化合物2)の合成
N,N’-カルボニルジイミダゾール(185mg)とトリ チルアミン(159μl)のクロロホルム(5ml)溶液へ 、参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン- 1-オール(127mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2 ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に 考例5で得られた6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒ ロキノリン(172mg)を加え、5.5時間加熱還流し 後、室温で一晩攪拌し、さらに8.5時間加熱 流した。室温で放冷した後、反応液に1M塩 水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。 度溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルを加 、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾 し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に クロロホルムとジエチルエーテルを加えて 末化し、結晶を濾取して表題化合物(化合物2 、140mg)を淡褐色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.35 - 1.57 (m, 5 H), 1.67 - 1.80 (m, 4 H), 1.83 - 1.99 (m, 4 H),  2.05 - 2.17 (m, 3 H),2.75 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3 .69 - 3.77 (m, 2 H), 3.91 - 3.99 (m, 1 H), 5.24 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 6.86 - 6.95 (m, 2 H), 7.25  - 7.32 (m, 1 H).

実施例3 
7-フルオロ-N-(E-1-ヒドロキシアダマンタン-4- ル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキサミ (化合物3)の合成
参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン-1- ール(391mg)のクロロホルム(5ml)、N,N-ジメチル ホルムアミド(5ml)混合溶液にN,N’-カルボニル ジイミダゾール(417mg)を加え、室温で1時間攪 した。その後、反応液にトリエチルアミン( 0.36ml)と参考例6で得られた7-フルオロ-1,2,3,4- トラヒドロキノリン(530mg)のクロロホルム(5ml )溶液を加え、3時間加熱還流し、室温で一晩 拌した。その後さらに5時間加熱還流した。 室温で放冷した後、反応液を酢酸エチルで希 釈し、1.2M塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗 した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト ラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=1 :1~クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、表 題化合物(化合物3、250mg)を無色粉末として得 。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.41 (s, 1 H), 1 .45 - 1.66 (m, 4 H), 1.70 - 1.81 (m, 4 H), 1.84- 1.98 (m, 4 H), 2.08 - 2.21 (m, 3 H), 2.73 (t, J= 6.7 Hz, 2 H), 3.72 (t, J=6.2Hz, 2 H), 3.91-4.04 (m , 1 H), 5.35 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 6.76 (td, J=8.3,  2.6 Hz, 1 H), 7.04 - 7.19 (m, 2 H).

実施例4 
8-フルオロ-N-(E-1-ヒドロキシアダマンタン-4- ル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキサミ (化合物4)の合成
N,N’-カルボニルジイミダゾール(219mg)とトリ チルアミン(188μl)のクロロホルム(5ml)溶液へ 、参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン- 1-オール(150mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2 ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に 考例7で得られた8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒ ロキノリン(204mg)を加え、5.5時間加熱還流し 後、室温で一晩攪拌し、さらに6.5時間加熱 流した。4-ジメチルアミノピリジン(31mg)を え、3時間加熱還流した後、室温で一晩攪拌 た。反応液に1M塩酸水溶液を加え、クロロ ルムで抽出した。一度溶媒を減圧留去した 、酢酸エチルを加え、1M塩酸水溶液、水:飽 食塩水=1:1、飽和食塩水で順次洗浄した。有 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤 濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残 に、ジエチルエーテルとn-ヘキサンを加え 末化し、得られた結晶を濾取し、ジエチル ーテルで洗浄して表題化合物(化合物4、42mg) 無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.32 - 1.54 (m, 5 H), 1.67 - 1.79 (m, 4 H), 1.83 - 2.01 (m, 4 H),  2.03 - 2.18 (m, 3 H), 2.79 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.73 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.91 - 3.99 (m, 1 H),  4.95 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 6.95 - 7.04 (m, 2 H), 7 .06 - 7.14 (m, 1 H).

実施例5 
N-(E-1-ヒドロキシアダマンタン-4-イル)-7-メト シ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキサミ (化合物5)の合成
N,N’-カルボニルジイミダゾール(219mg)とトリ チルアミン(188μl)のクロロホルム(5ml)溶液へ 、参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン- 1-オール(150mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2 ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に 考例8で得られた7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒ ロキノリン(220mg)を加え、7時間加熱還流した 後、室温で一晩攪拌し、さらに6時間加熱還 した。室温で放冷した後、反応液をクロロ ルムで希釈し、1M塩酸水溶液で洗浄した。有 機層を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え 、1M塩酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄 た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後 乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得 れた残渣に、ジエチルエーテルとn-ヘキサ を加え粉末化し、得られた結晶を濾取して 題化合物(化合物5、205mg)を無色粉末として得 た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.33 - 1.97 (m, 13  H), 2.05 - 2.21 (m, 3 H), 2.70 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.69 - 3.80 (m, 5 H), 3.92 - 4.02 (m, 1 H),  5.50 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.64 (dd, J=8.5, 2.5 Hz , 1 H), 6.91 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=8.5  Hz, 1 H).

実施例6 
N-(E-1-ヒドロキシアダマンタン-4-イル)-7-メチ -3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキサミド( 化合物6)の合成
N,N’-カルボニルジイミダゾール(219mg)とトリ チルアミン(188μl)のクロロホルム(5ml)溶液へ 、参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン- 1-オール(150mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2 ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に 考例9で得られた7-メチル-1,2,3,4-テトラヒド キノリン(199mg)を加え、7時間加熱還流した後 、室温で一晩攪拌し、さらに7-メチル-1,2,3,4- トラヒドロキノリン(66mg)を加え5.5時間加熱 流した。室温で放冷した後、反応液をクロ ホルムで希釈し、1M塩酸水溶液で洗浄した 有機層を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを え、1M塩酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗 浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。 得られた残渣に、ジエチルエーテルとn-ヘキ ンを加え粉末化し、得られた結晶を濾取し 表題化合物(化合物6、223mg)を無色粉末とし 得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.35 - 1.56 (m, 5 H), 1.69 - 1.80 (m, 4 H) 1.84 - 1.95 (m, 4 H)  2.06 - 2.19 (m, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.72 (t, J= 6.8 Hz, 2 H), 3.73 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.93 - 4. 01 (m, 1 H), 5.47 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.88 (dd,  J=7.7 Hz, 1 H),7.06 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.17 (s,  1 H).

実施例7 
6-シアノ-N-(E-1-ヒドロキシアダマンタン-4-イ )-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキサミド( 化合物7)の合成
参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン-1- ール(270mg)のクロロホルム(5ml)、N,N-ジメチル ホルムアミド(5ml)混合溶液にN,N’-カルボニル ジイミダゾール(290mg)を加え、室温で1時間攪 した。その後、反応液にトリエチルアミン( 0.25ml)と参考例10で得られた6-シアノ-1,2,3,4-テ ラヒドロキノリン(390mg)のクロロホルム(5ml) 液を加え、3時間加熱還流し、室温に戻して 一晩攪拌した。その後10時間加熱還流した。 温で放冷した後、反応液を酢酸エチルで希 し、1.2M塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄 した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=1: 1~クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、表 化合物(化合物7、45mg)を褐色粉末として得た 。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.38 - 1.68 (m,  5 H), 1.72 - 1.82 (m, 4 H), 1.85 - 2.04 (m, 4 H ), 2.09 - 2.22 (m, 3 H), 2.78 (t, J=6.5 Hz, 2 H) , 3.21 (s, 3 H), 3.77 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.95 -  4.04 (m, 1 H), 5.42 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 2 H), 7.51 - 7.57 (m, 1 H).

実施例8 
N-(E-1-メトキシアダマンタン-4-イル)-3,4-ジヒ ロキノリン-1(2H)-カルボキサミド(化合物8)の 成
実施例A-1で得られたN-(E-1-ヒドロキシアダマ タン-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カル キサミド(200mg)のアセトニトリル(20ml)溶液に 酸化銀(I)(710mg)、ヨウ化メチル(0.38ml)を加え、 室温で一晩攪拌した。その後9時間加熱還流 、室温で一晩攪拌した。その後さらに7時間 熱還流した。室温で放冷した後、セライト 過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣 シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開 溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、 題化合物(化合物8、57mg)を淡褐色粉末として た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.42 - 1.64 (m,  4 H), 1.70 - 1.82 (m, 4 H), 1.85 - 2.04 (m, 4 H ), 2.09 - 2.22 (m, 3 H), 2.78 (t, J=6.5 Hz, 2 H) , 3.73 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.95 - 4.04 (m, 1 H),  5.22 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.02 - 7.12 (m, 1 H), 7.15 - 7.24 (m, 2 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H).

実施例9 
メチル 4-[(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イルカ ボニル)アミノ]アダマンタン-1-カルボキシ ート(化合物9a),(化合物9b)の合成
 参考例11で得られたメチル 4-アミノアダマ タン-1-カルボキシレート(739mg)のクロロホル ム(10ml)溶液にN,N’-カルボニルジイミダゾー (629mg)を加え、室温で1時間攪拌した。その後 、反応液にトリエチルアミン(0.59ml)及び1,2,3,4 -テトラヒドロキノリン(0.53ml)を加え、3時間 熱還流した。室温で16時間攪拌した後さらに 3時間加熱還流した。室温で放冷した後、反 液を1M塩酸水溶液にあけ、酢酸エチルにて抽 出した。抽出した有機層を1M塩酸水溶液、飽 炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水に 順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾 後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト ラフィー(展開溶媒 クロロホルムのみ~クロ ロホルム:酢酸エチル=9:1)で3回精製し、高極 異性体として表題化合物(化合物9b、554mg)を 色粉末として得た。またさらに、表題化合 の異性体混合物(化合物9a及び9bの混合物、439 mg)を無色粉末として得た。
化合物9b
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.51 - 1.65 (m, 4 H), 1.86 - 2.09 (m, 11 H), 2.76 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.76 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.95  - 4.00 (m, 1 H), 5.48 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 1 H), 7.16 - 7.23 (m, 2 H), 7.32 -  7.36 (m, 1 H).
化合物9a及び9bの混合物
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.50 - 1.65 (m, 2 H), 1.70 - 2.12 (m, 13 H), 2.72 - 2.80 (m, 2 H) , 3.66 (s, 3 H), 3.71 - 3.80 (m, 2 H), 3.89 - 4 .02 (m, 1 H), 5.38 - 5.54 (m, 1 H), 7.01 - 7.11 (m, 1 H), 7.15 - 7.24 (m, 2 H), 7.31 - 7.38 (m,  1 H).

実施例10 
Z-4-[(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イルカルボニ )アミノ]アダマンタン-1-カルボン酸(化合物1 0a),E-4-[(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イルカルボ ニル)アミノ]アダマンタン-1-カルボン酸(化合 物10b)の合成
 実施例9で得られたメチル 4-[(3,4-ジヒドロ ノリン-1(2H)-イルカルボニル)アミノ]アダマ タン-1-カルボキシレート(化合物9a及び9bの混 合物、439mg)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に1 M水酸化ナトリウム水溶液(5ml)を加え、室温で 16時間攪拌した後、3時間加熱還流した。室温 で放冷した後、氷冷下1M塩酸水溶液を滴下しp H=2に調整しクロロホルムにて抽出した。有機 層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネ シウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減 圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン: 酢酸エチル=9:1~1:1~酢酸エチルのみ)及びプレ ラティブTLC(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチ =1:2)にて精製し、低極性化合物として表題化 合物(化合物10a、91mg)を無色粉末として得た。 また、高極性化合物として表題化合物(化合 10b、172mg)を無色粉末として得た。化合物10b 、別途アセトンによる再結晶で得られた結 を用いたX線結晶構造解析によりE体であるこ とを確認した。
化合物10a
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.72 - 2.05 (m, 14  H), 2.07 - 2.15 (m, 2 H), 2.76 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.76 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.91 - 3.98 (m, 1  H), 5.44 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 1 H ), 7.15 - 7.23 (m, 2 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H).
化合物10b
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.50 - 1.69 (m, 4 H), 1.87 - 2.12 (m, 12 H), 2.76 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.76 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.96 - 4.01 (m, 1  H), 5.49 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.02 - 7.11 (m, 1 H ), 7.15 - 7.24 (m, 2 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H).
実施例11a 
N-(Z-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル)-3,4- ヒドロキノリン-1(2H)-カルボキサミド(化合物 11a)の合成
実施例10で得られたZ-4-[(3,4-ジヒドロキノリン -1(2H)-イルカルボニル)アミノ]アダマンタン-1- カルボン酸(化合物10a、55mg)のクロロホルム(3m l)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(81μl )、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(3 6mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル) ルボジイミド塩酸塩(45mg)を加え、室温で1時 攪拌した。反応液にアンモニア(8Mメタノー 溶液、58μl)を加え、室温で20時間攪拌した 水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。 出した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水 液、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫 マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、 媒を減圧留去した。析出した固体をジエチ エーテルにて洗浄し、表題化合物(化合物11a 40mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.53 - 2.07 (m, 13  H), 2.08 - 2.18 (m, 2 H), 2.76 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.75 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.91 - 3.98 (m, 1  H), 5.22 (brs, 1 H), 5.43 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 5.5 2 (brs, 1 H), 7.00 - 7.09 (m, 1 H), 7.14 - 7.23 (m, 2 H), 7.29 - 7.39 (m, 1 H).

実施例11b 
N-(E-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル)-3,4- ヒドロキノリン-1(2H)-カルボキサミド(化合物 11b)の合成
実施例10で得られたE-4-[(3,4-ジヒドロキノリン -1(2H)-イルカルボニル)アミノ]アダマンタン-1- カルボン酸(化合物10b、177mg)を用いて、実施 11aと同様の操作にて反応及び精製を行い、 題化合物(化合物11b、162mg)を無色粉末として た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.51 - 1.69 (m, 5 H), 1.85 - 2.06 (m, 8 H), 2.07 - 2.14 (m, 2 H),  2.77 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.76 (t, J=6.2 Hz, 2 H ), 3.95 - 4.02 (m, 1 H), 5.29 (brs, 1 H), 5.48 ( d, J=7.0 Hz, 1 H), 5.59 (brs, 1 H), 7.03 - 7.10  (m, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 2 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H).

実施例12 
N-(E-1-フルオロアダマンタン-4-イル)-3,4-ジヒ ロキノリン-1(2H)-カルボキサミド(化合物12)の 合成
実施例A-1で得られたN-(E-1-ヒドロキシアダマ タン-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カル キサミド(100mg)のクロロホルム(2ml)溶液に-60 冷却下、ジエチルアミノサルファトリフル ライド(54mg)のクロロホルム(1ml)溶液を滴下 、室温で一晩攪拌した。氷冷下、反応液を 酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ 水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機 を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤 濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残 をプレパラティブTLC(展開溶媒 n-ヘキサン: 酸エチル=1:1)で精製し、表題化合物(化合物12 、60mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.41 - 1.64 (m,  4 H), 1.82 - 2.01 (m, 6 H), 2.01 - 2.14 (m, 2 H ), 2.14 - 2.30 (m, 3 H), 2.76 (t, J=6.7 Hz, 2 H) , 3.78 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.91 - 4.06 (m, 1 H),  5.37 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 7.01 - 7.12 (m, 1 H), 7.14 - 7.25 (m, 2 H), 7.28 - 7.36 (m, 1 H).

実施例13 
N-(E-1-ヒドロキシアダマンタン-4-イル)-2,3,4,5- トラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-カルボキ ミド(化合物13)の合成
N,N’-カルボニルジイミダゾール(219mg)とトリ チルアミン(188μl)のクロロホルム(5ml)溶液へ 、参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン- 1-オール(150mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2 ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に 考例12で得られた2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベ ゾアゼピン(199mg)を加え、6時間加熱還流し 後、室温で一晩攪拌し、さらに7時間加熱還 した。室温で放冷した後、反応液をクロロ ルムで希釈し、1M塩酸水溶液で洗浄した。 機層を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加 、1M塩酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄 した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後 、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得 られた残渣に、ジエチルエーテルとn-ヘキサ を加え粉末化し、得られた結晶を濾取して 題化合物(化合物13、153mg)を無色粉末として た。
1H NMR (499 MHz, CHLOROFORM-D,55℃にて測定) δ1.01  - 2.14 (m, 19 H), 2.69 - 2.78 (m, 2 H), 3.86 -  3.91 (m, 1 H), 4.46 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 4 H).

実施例14 
N-(E-1-ヒドロキシアダマンタン-4-イル )-4,4-ジ メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキサ ミド(化合物14)の合成
トリホスゲン(133mg)のクロロホルム(5ml)溶液に 氷冷下トリエチルアミン(0.19ml)及び参考例13 得られた4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキ リン(145mg)のクロロホルム(2ml)溶液を加え、 冷下10分間攪拌した。その後、反応液に参 例2で得られたE-4-アミノアダマンタン-1-オー ル(140mg)及びトリエチルアミン(0.19ml)を加え、 室温で1時間攪拌した。続いて反応液にN,N-ジ チルホルムアミド(5ml)を加えて室温で20時間 攪拌した。反応液を1M塩酸水溶液にあけ、酢 エチルにて抽出した。抽出した有機層を1M 酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水 液、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫 マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、 媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカ ルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 ク ロホルムのみ~クロロホルム:メタノール=9:1) 精製し、残渣をジエチルエーテル及びn-ヘ サンの混合溶媒にて粉末化し、濾取して表 化合物(化合物14、212mg)を淡黄色粉末として た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.29 (s, 6 H), 1.3 8 - 1.56 (m, 5 H), 1.69 - 1.79 (m, 6 H), 1.84 -  1.94 (m, 2 H), 2.04 - 2.18 (m, 3 H), 3.78 (t,  J=6.2 Hz, 2 H), 3.93 - 3.99 (m, 1 H), 5.36 - 5.4 5 (m, 1 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 7.15 - 7.23 ( m, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.35 - 7.43 (m,  1 H).

実施例15 
N-(E-1-ヒドロキシアダマンタン-4-イル )-2-メ ル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキサミ (化合物15)の合成
 参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン-1 -オール(100mg)のクロロホルム(3ml)及びN,N-ジメ ルホルムアミド(2ml)混合溶液にN,N’-カルボ ルジイミダゾール(107mg)を加え、室温で1時 攪拌した。その後、反応液にトリエチルア ン(0.10ml)と1,2,3,4-テトラヒドロキナルジン(95 l)を加え、9時間加熱還流した。室温で放冷 た後、反応液を1M塩酸水溶液にあけ、酢酸エ チルにて抽出した。抽出した有機層を水、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水に て順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した 。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー(展開溶媒 クロロホルムのみ~ク ロホルム:メタノール=97:3~47:3)で精製し、残 をジエチルエーテル及びn-ヘキサンの混合溶 媒にて粉末化し、濾取して表題化合物(化合 15、76mg)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.14 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 1.32 - 1.79 (m, 10 H), 1.81 - 1.99 (m, 3 H), 2.02 - 2.12 (m, 1 H), 2.17 - 2.33 (m, 2 H),  2.51 - 2.76 (m, 2 H), 3.88 - 4.04 (m, 1 H), 4. 61 - 4.86 (m, 1 H), 5.27 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.0 5 - 7.13 (m, 1 H), 7.17 - 7.31 (m, 3 H).

実施例16 
N-(E-1-ヒドロキシアダマンタン-4-イル)-2,3-ジ ドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン4-カルボキサミ (化合物16)の合成
N,N’-カルボニルジイミダゾール(292mg)とトリ チルアミン(251μl)のクロロホルム(7ml)溶液へ 、参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン- 1-オール(200mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(3 ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に 考例14で得られた3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオ キサジン(243mg)を加え、6時間加熱還流した後 室温で一晩攪拌し、さらに2時間加熱還流し た。室温で放冷した後、反応液をクロロホル ムで希釈し、1M塩酸水溶液で洗浄した。有機 を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、1 M塩酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し 。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得ら た残渣をクロロホルムに溶解し、ジエチル ーテルとn-ヘキサンを加え粉末化し、得られ た結晶を濾取、n-ヘキサンで洗浄して表題化 物(化合物16、296mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.35 - 1.62 (m, 5 H) 1.71 - 1.81 (m, 4 H) 1.85 - 1.94 (m, 2 H) 2 .08 - 2.20 (m, 3 H),3.88 (t, J=4.8 Hz, 2 H), 3.93  - 4.00 (m, 1 H), 4.25 (t, J=4.8 Hz ,2 H), 5.65 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 6.90 - 6.99 (m, 2 H), 7.03  - 7.12 (m, 1 H), 7.30 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1 H).

実施例17 
N-(E-1-ヒドロキシアダマンタン-4-イル)-6-メチ -2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン4-カル キサミド(化合物17)の合成
トリホスゲン(162mg)のクロロホルム(5ml)溶液に 氷冷下、トリエチルアミン(0.46ml)、参考例15 得られた6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾ キサジン塩酸塩(202mg)を加え、同温で15分間 拌した。次に参考例2で得られたE-4-アミノア ダマンタン-1-オール(200mg)を加え、氷冷下で30 分、室温に昇温して30分攪拌した。その後、N ,N-ジメチルホルムアミド(5ml)を加え、室温で 晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し 1.2M塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した 。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー(展開溶媒 クロロホルム:メタノール=19:1 )で精製、クロロホルム、ジエチルエーテル 合溶液で再結晶し、表題化合物(化合物17、12 0mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.38(s, 1 H), 1.4 4 - 1.62 (m, 4 H), 1.64 - 1.81 (m, 4 H), 1.82 -  1.96 (m, 2 H), 2.08 - 2.22 (m, 3 H), 2.29 (s,  3 H), 3.86 (t, J=4.6 Hz, 2 H), 3.90 - 4.00 (m, 1  H), 4.22 (t, J=4.6 Hz, 2 H), 5.68 (d, J=6.5 Hz, 1 H), 6.78 - 6.91 (m, 2 H), 7.14 (s, 1 H).

実施例18 
Z-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル 3,4-ジヒ ロキノリン-1(2H)-カルボキシレート(化合物18a ),及びE-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル3,4- ヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート(化合 物18b)の合成
トリホスゲン(570mg)のクロロホルム(20ml)溶液 氷冷下、トリエチルアミン(1.34ml)、参考例16 得られた4-ヒドロキシアダマンタン-1-アセ ート(1.0g)を加え、同温で1時間攪拌した。次 1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(700mg)のクロロ ルム(5ml)溶液を加え、室温に昇温して3時間 拌した。2時間加熱還流後、室温に戻して一 晩攪拌し、さらに8時間加熱還流した。室温 放冷後、水、1.2M塩酸水溶液、飽和食塩水で 次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウ で乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留 した。得られた残渣をシリカゲルカラムク マトグラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸 チル=19:1)で精製し、5-アセトキシアダマン ン-2-イル3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキ シレート(E体及びZ体の混合物、530mg)を無色油 状物質として得た。ここで得られた5-アセト シアダマンタン-2-イル3,4-ジヒドロキノリン -1(2H)-カルボキシレート(E体及びZ体の混合物53 0mg)のメタノール(5ml)、水(3ml)混合溶液に炭酸 リウム(300mg)を加え、70℃で3時間、室温に戻 して一晩、さらに70℃で1.5時間攪拌した。溶 を減圧留去した後、酢酸エチルを加え、水 飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水 酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し 溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリ ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 n -ヘキサン:酢酸エチル=9:1~4:1~1:1)で精製し、低 極性化合物として表題化合物(化合物18a、170mg )を無色粉末として得た。化合物18aは、別途 セトンによる再結晶で得られた結晶を用い X線結晶構造解析によりZ体であることを確認 した。また、高極性化合物として得られた無 色粉末をn-ヘキサン、ジエチルエーテル混合 液で洗浄することで表題化合物(化合物18b、 200mg)を無色粉末として得た。
化合物18a
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.36 (brs, 1 H), 1.47 - 1.63 (m, 2 H), 1.66 - 1.78 (m, 6 H), 1.8 4 - 2.05 (m, 4 H), 2.05 - 2.19 (m, 1 H), 2.30 -  2.44 (m, 2 H), 2.78 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.78 (t  like, J=6.2 Hz, 2 H), 4.84 (t, J=3.3 Hz, 1 H),  6.91 - 7.23 (m, 3 H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1 H).
化合物18b
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.37 (s, 1 H), 1 .40 - 1.62 (m, 2 H), 1.66 - 2.06 (m, 10 H), 2.07  - 2.20 (m, 1 H), 2.20 - 2.34 (m, 2 H), 2.78 (t , J=6.4 Hz, 2 H), 3.80 (t like, J=6.2 Hz, 2 H),  4.95 (t, J=3.3 Hz, 1 H), 6.89 - 7.25 (m, 3 H), 7 .73 (d, J=8.4 Hz, 1 H).

実施例19 
6-フルオロ-N-(E-1-ヒドロキシアダマンタン-4- ル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン4-カ ボキサミド(化合物19)の合成
N,N’-カルボニルジイミダゾール(219mg)とトリ チルアミン(188μl)のクロロホルム(5ml)溶液へ 、参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン- 1-オール(150mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2 ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に 考例18で得られた6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1 ,4-ベンゾオキサジン(207mg)を加え、8時間加熱 流した後、室温で一晩攪拌し、さらに6時間 加熱還流した。室温で放冷した後、反応液を クロロホルムで希釈し、1M塩酸水溶液で洗浄 た。有機層を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチ を加え、1M塩酸水溶液、水、飽和食塩水で 次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム 乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去 た。得られた残渣をクロロホルムに溶解し ジエチルエーテルとn-ヘキサンを加え粉末化 し、得られた結晶を濾取して表題化合物(化 物19,169mg)を淡桃色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) 1.34 - 1.65 (m, 5 H ), 1.73 - 1.81 (m, 4 H), 1.86 - 1.94 (m, 2 H),  2.12 - 2.21 (m, 3 H), 3.83 - 3.88 (m, 2 H), 3.94  - 4.01 (m, 1 H), 4.20 - 4.25 (m, 2 H), 5.54 (d , J=6.5 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J=7.6, 3.0 Hz, 1 H), 6.87 - 6.93 (m, 1 H), 7.10 (dd, J=9.8, 3.0 Hz, 1  H).

実施例20 
メチル4-[(E-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル) カルバモイル] -3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオ サジン-6-カルボキシレート(化合物20)の合成
N,N’-カルボニルジイミダゾール(728mg)とトリ チルアミン(0.63ml)のクロロホルム(20ml)溶液 、参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン -1-オール(500mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド( 8ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に 考例22で得られたメチル3,4-ジヒドロ-2H-1,4- ンゾオキサジン-6-カルボキシレート(867mg)を え、1.5時間加熱還流した後、室温で一晩攪 し、さらに8時間加熱還流した。室温で放冷 した後、反応液をクロロホルムで希釈し、水 で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣に酢 酸エチルを加え、水、1M塩酸水溶液、飽和炭 水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次 浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した 得られた残渣をクロロホルムに溶解し、ジ チルエーテルとn-ヘキサンを加え粉末化し 得られた結晶を濾取して表題化合物(化合物2 0,972mg)を淡褐色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ1.47 - 1.83 (m, 9 H ), 1.85 - 1.96 (m, 2 H), 2.10 - 2.23 (m, 3 H),  3.85 - 3.94 (m, 5 H), 3.95 - 4.03 (m, 1 H), 4.27  - 4.34 (m, 2 H), 5.61 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8.70, 2.0 Hz, 1  H), 8.11 (d, J=2.0 Hz, 1 H).

実施例21 
4-[(E-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)カルバ モイル] -3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジ -6-カルボン酸(化合物21)の合成
実施例20で得られたメチル4-[(E-5-ヒドロキシ ダマンタン-2-イル)カルバモイル] -3,4-ジヒ ロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボキシレー ト(700mg)のテトラヒドロフラン:メタノール=1:1 (20ml)溶液へ、8M水酸化ナトリウム水溶液(10ml) 加え室温で一晩攪拌した。反応液へ6M塩酸 溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出 際、水層から析出した結晶を濾取した。有 層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ ムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減 留去した。得られた残渣をメタノールに溶 後ジエチルエーテルを加えて粉末化し、得 れた結晶を濾取した。この結晶と、水層か 回収した結晶を合わせてメタノールに溶解 、ジエチルエーテルを加えて粉末化した。 られた結晶を濾取して表題化合物(化合物21,6 00mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δ1.27 - 1.39 (m, 2 H),1.5 6 - 1.74 (m, 6 H), 1.82 - 1.93 (m, 2 H), 1.95 -  2.11 (m, 3 H),3.65 - 3.72 (m, 1 H),3.73 - 3.79  (m, 2 H),4.20 - 4.27 (m, 2 H),4.41 (s, 1 H),6.55  (d, J=5.1 Hz, 1 H),6.92 (d, J=8.5 Hz, 1 H),7.49 (d d, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H),8.22 (d, J=2.1 Hz, 1 H),12. 52 (brs, 1H).

実施例22 
N-(E-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-2,3-ジ ドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4,6-ジカルボキ ミド(化合物22)の合成
実施例21で得られた4-[(E-5-ヒドロキシアダマ タン-2-イル)カルバモイル] -3,4-ジヒドロ-2H-1 ,4-ベンゾオキサジン-6-カルボン酸(300mg)のク ロホルム(20ml)溶液へ、N,N-ジイソプロピルエ ルアミン(0.42ml)、1-ヒドロキシベンゾトリア ゾール1水和物(187mg)、1-エチル-3-(3-ジメチル ミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(234mg)を 加え、室温で1時間攪拌した。反応液にアン ニア(8Mメタノール溶液、0.30ml)を加え、室温 2日間攪拌した。析出していた結晶を濾取し クロロホルムで洗浄した。得られた結晶をク ロロホルム/メタノールに溶解し、ジクロロ ーテルを加えて粉末化し、無色粉末(268mg)を た。得られた粉末(20mg)を水で洗浄し、表題 合物(化合物22,10mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δ1.27 - 1.39 (m, 2 H),1.5 6 - 1.73 (m, 6 H),1.79 - 1.91 (m, 2 H),1.94 - 2. 11 (m, 3 H),3.64 - 3.81 (m, 3 H),4.17 - 4.24 (m, 2 H),4.41 (s, 1 H),6.46 (d, J=5.3 Hz, 1 H),6.88 ( d, J=8.5 Hz, 1 H),7.13 (brs, 1 H),7.45 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H),7.76 (brs, 1 H),8.09 (d, J=2.1 Hz, 1  H).

実施例23 
N-(E-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-7-メチ -2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-カル ボキサミド(化合物23)の合成
N,N’-カルボニルジイミダゾール(219mg)とトリ チルアミン(188μl)のクロロホルム(5ml)溶液へ 、参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン- 1-オール(150mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2 ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に 考例20で得られた7-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4- ベンゾオキサジン(201mg)を加え、7.5時間加熱 流した後、室温で一晩攪拌し、さらに1.5時 加熱還流した。室温で放冷した後、反応液 クロロホルムで希釈し、水で洗浄した。有 層を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え 水、1M塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾 別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を クロロホルムに溶解し、ジエチルエーテルと n-ヘキサンを加え粉末化した。不純物が含ま ていたことから、得られた結晶を再度クロ ホルムに溶解後、ジエチルエーテルとn-ヘ サンを加え粉末化し、結晶を濾取して表題 合物(化合物23,148mg)を薄桃色粉末として得た
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ1.31 - 1.63 (m, 5 H ), 1.70 - 1.80 (m, 4 H), 1.84 - 1.94 (m, 2 H),  2.08 - 2.18 (m, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 3.81 - 3.90  (m, 2 H), 3.91 - 4.01 (m, 1 H), 4.18 - 4.26 (m , 2 H), 5.64 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.71 - 6.80 (m,  2 H), 7.17 (d, J=8.1 Hz, 1 H).

実施例24 
7-フルオロ-N-(E-5-ヒドロキシアダマンタン-2- ル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-カ ルボキサミド(化合物24)の合成
トリホスゲン(138mg)のクロロホルム(3ml)溶液に 氷冷下トリエチルアミン(0.19ml)及び参考例19 得られた7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベン オキサジン(142mg)のクロロホルム(1ml)溶液を え、同温で10分間攪拌した。その後、反応液 に参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン- 1-オール(153mg)及びトリエチルアミン(0.19ml)、N ,N-ジメチルホルムアミド(3ml)を加えて室温で2 0時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エ ルにて抽出した。有機層を1M塩酸水溶液、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩 水にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウム で乾燥後、乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー(展開溶媒 クロロホルムのみ~ ロロホルム:メタノール=47:3)で精製した。残 をジエチルエーテル及びn-ヘキサンの混合 媒にて粉末化し、濾取して表題化合物(化合 24、190mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.38 (s, 1 H), 1.4 6 - 1.60 (m, 4 H), 1.71 - 1.81 (m, 4 H), 1.85 -  1.94 (m, 2 H), 2.09 - 2.18 (m, 3 H), 3.86 (dd, J=5.2, 4.2 Hz, 2 H), 3.92 - 3.99 (m, 1 H), 4.24 (dd, J=5.2, 4.2 Hz, 2 H), 5.46 - 5.53 (m, 1 H), 6.64 - 6.73 (m, 2 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H).

実施例25 
N-(E-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-5-メチ -2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-カル ボキサミド(化合物25)の合成
トリホスゲン(356mg)のクロロホルム(5ml)溶液に 、氷冷下、トリエチルアミン(0.50ml)及び参考 21で得られた5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベ ゾオキサジン(358mg)のクロロホルム(3ml)溶液 加え、同温で30分間攪拌した。その後、反応 液に参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタ -1-オール(200mg)及びトリエチルアミン(251μl) N,N-ジメチルホルムアミド(5ml)を加えて室温 2日間攪拌した。反応液をクロロホルムで希 釈し、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、 残渣に酢酸エチルを加え、1M塩酸水溶液、飽 炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で 次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム 乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去 た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ トグラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エ ル=1:1~クロロホルム:メタノール=9:1)で精製 た。残渣をクロロホルムに溶解後、ジエチ エーテルとn-ヘキサンを加え粉末化し、結晶 を濾取して表題化合物(化合物25,168mg)を淡褐 粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δ1.25 - 1.38 (m, 2 H),1.5 4 - 1.73 (m, 8 H),1.90 - 2.03 (m, 3 H),2.10 (s,  3 H),3.62 - 3.76 (m, 3 H),4.08 - 4.16 (m, 2 H),  4.40 (s, 1 H), 6.31 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 6.65 - 6 .78 (m, 2 H), 6.92 ‐7.00 (m, 1 H).

実施例26 
N-(E-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-6-(トリ フルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオ サジン-4-カルボキサミド(化合物26)の合成
トリホスゲン(356mg)のクロロホルム(5ml)溶液に 、氷冷下、トリエチルアミン(0.50ml)及び参考 24で得られた6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジ ドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン(488mg)のクロロ ルム(3ml)溶液を加え、同温で30分間攪拌した その後、反応液に参考例2で得られたE-4-ア ノアダマンタン-1-オール(200mg)及びトリエチ アミン(251μl)、N,N-ジメチルホルムアミド(5ml )を加えて室温で一晩攪拌した。反応液をク ロホルムで希釈し、水で洗浄した。有機層 減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、1M塩 酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶 媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 n-ヘ サン:酢酸エチル=1:1~クロロホルム:メタノー ル=10:1~9:1)で精製した。残渣をクロロホルム 溶解後、ジエチルエーテルを加え粉末化し 結晶を濾取して表題化合物(化合物26,324mg)を 色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ1.36 (s, 1 H), 1.46 - 1.65 (m, 4 H), 1.71 - 1.82 (m, 4 H),1.85 - 1. 96 (m, 2 H),2.09 - 2.21 (m, 3 H),3.86 - 3.94 (m, 2 H),3.94 - 4.04 (m, 1 H),4.26 - 4.34 (m, 2 H),5 .47 (d, J=7.6 Hz, 1 H),7.04 (d, J=8.3 Hz, 1 H),7.3 1 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H),7.66 (d, J=2.2 Hz, 1 H ).

実施例27 
N-(E-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-2,3-ジ ドロ-4H-1,4-ベンゾチアジン-4-カルボキサミド (化合物27)の合成
トリホスゲン(445mg)のクロロホルム(10ml)溶液 氷冷下トリエチルアミン(0.62ml)及び参考例25 得られた3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン( 452mg)のクロロホルム(2ml)溶液を加え、同温で1 0分間攪拌した。その後、反応液に参考例2で られたE-4-アミノアダマンタン-1-オール(500mg )及びトリエチルアミン(0.62ml)、N,N-ジメチル ルムアミド(8ml)を加えて室温で17時間攪拌し 。反応液を1M塩酸水溶液にあけ、酢酸エチ にて抽出した。有機層を1M塩酸水溶液、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水 にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去した 。得られた残渣をジエチルエーテルにて粉末 化し、濾取して表題化合物の粗生成物(788mg) 薄桃色粉末として得た。得られた粗生成物(1 50mg)をクロロホルム及びジエチルエーテルに 粉末化し、濾取して表題化合物(化合物27、1 11mg)を薄桃色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.34 (s, 1 H), 1.4 3 - 1.48 (m, 4 H), 1.69 - 1.77 (m, 4 H), 1.83 -  1.91 (m, 2 H), 2.04 - 2.15 (m, 3 H), 3.16 - 3. 21 (m, 2 H), 3.88 - 3.98 (m, 3 H), 5.26 - 5.33  (m, 1 H), 7.06 - 7.15 (m, 2 H), 7.22 - 7.30 (m, 2 H).

実施例28 
N-(E-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-2,3-ジ ドロ-4H-1,4-ベンゾチアジン-4-カルボキサミド  1-オキシド(化合物28)の合成
実施例27で得られたN-(E-5-ヒドロキシアダマン タン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾチアジ -4-カルボキサミド(150mg)のメタノール(6ml)溶 に氷冷下3-クロロ過安息香酸(83mg)を加え、 冷下30分間攪拌した。水を加えて希釈し酢酸 エチルにて抽出した。有機層を5%チオ硫酸ナ リウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し 。水層をクロロホルムにて再度抽出し、先 得られた有機層と合わせて無水硫酸マグネ ウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し溶媒を減圧 去した。得られた残渣をシリカゲルカラム ロマトグラフィー(展開溶媒 クロロホルム み~クロロホルム:メタノール=47:3)で精製し 。得られた残渣を少量のクロロホルムに加 溶解後、ジエチルエーテルを加えて粉末化 、濾取して表題化合物(化合物28、130mg)を無 粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.36 - 1.63 (m, 5 H), 1.69 - 1.80 (m, 4 H), 1.81 - 1.95 (m, 2 H),  2.01 - 2.15 (m, 2 H), 2.20 - 2.30 (m, 1 H), 3. 07 - 3.17 (m, 1 H), 3.26 - 3.36 (m, 1 H), 3.71  - 3.82 (m, 1 H), 3.94 - 4.00 (m, 1 H), 4.47 - 4 .59 (m, 1 H), 5.32 - 5.37 (m, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 1 H), 7.48 - 7.57 (m, 2 H), 7.83 - 7.87 (m,  1 H).

実施例29 
N-(E-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-2,3-ジ ドロ-4H-1,4-ベンゾチアジン-4-カルボキサミド  1,1-ジオキシド(化合物29)の合成
実施例27で得られたN-(E-5-ヒドロキシアダマン タン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾチアジ -4-カルボキサミド(200mg)の酢酸(8ml)溶液に30% 酸化水素水(175μl)を加え、85℃で3時間攪拌 た。室温で放冷した後、反応液を0.5M水酸化 トリウム水溶液にあけ、クロロホルムにて2 回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し 、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥 剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた 残渣を少量のクロロホルムに加熱溶解した後 ジエチルエーテルを加えて粉末化し、濾取し て表題化合物(化合物29、126mg)を淡黄色粉末と して得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.35 - 1.68 (m, 5 H), 1.73 - 1.81 (m, 4 H), 1.85 - 1.93 (m, 2 H),  2.09 - 2.21 (m, 3 H), 3.52 - 3.58 (m, 2 H), 3. 94 - 3.99 (m, 1 H), 4.42 - 4.47 (m, 2 H), 5.32  - 5.38 (m, 1 H), 7.36 - 7.46 (m, 2 H), 7.55 - 7 .61 (m, 1 H), 7.97 - 8.01 (m, 1 H).

実施例30 
4-アセチル-N-(E-5-ヒドロキシアダマンタン-2- ル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボキ ミド(化合物30)の合成 
N,N’-カルボニルジイミダゾール(219mg)とトリ チルアミン(188μl)のクロロホルム(5ml)溶液へ 、参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン- 1-オール(150mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2 ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に 考例27で得られた1-アセチル-1,2,3,4-テトラヒ ロキノキサリン(238mg)を加え、7時間加熱還 した後、室温で一晩攪拌し、さらに7時間加 還流した。室温で放冷した後、反応液をク ロホルムで希釈し、1M塩酸水溶液で洗浄し 。有機層を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル 加え、1M塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を 濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣 にジエチルエーテルとn-ヘキサンを加え粉末 し、結晶を濾取して表題化合物(化合物30,30m g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ1.36 (s, 1 H),1.45 -  1.63 (m, 4 H),1.71 - 1.81 (m, 4 H),1.85 - 1.95  (m, 2 H), 2.07 - 2.21 (m, 3 H),2.28 (s, 3 H),3.84  - 4.02 (m, 5 H),5.24 - 5.35 (m, 1 H),7.11 - 7.2 9 (m, 3 H),7.45 - 7.54 (m, 1 H).

実施例31 
tert-ブチル 4-[(E-5-ヒドロキシアダマンタン-2- イル)カルバモイル]-3,4-ジヒドロキノキサリ -1(2H)-カルボキシレート(化合物31)の合成 
N,N’-カルボニルジイミダゾール(363mg)とトリ チルアミン(312μl)のクロロホルム(10ml)溶液 、参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン -1-オール(250mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド( 4ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に 考例28で得られたtert-ブチル 3,4-ジヒドロキ ノキサリン-1(2H)-カルボキシレート(698mg)を加 6時間加熱還流した後、室温で一晩攪拌し、 さらに8時間加熱還流した。室温で放冷した 、反応液に水を加えクロロホルムで抽出し 。有機層を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル 加え、0.1M塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリ ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤 濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展 開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=5:1~1:1~クロロ ルム:メタノール=9:1)で精製し、表題化合物( 化合物31,290mg)を無色アモルファスとして得た 。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ1.35 (s, 1 H),1.43 -  1.61 (m, 13 H),1.70 - 1.79 (m, 4 H),1.84 - 1.93 (m, 2 H),2.06 - 2.19 (m, 3 H),3.80 - 3.86 (m, 4 H),3.89 - 3.97 (m, 1 H),5.38 (d, J=6.5 Hz, 1 H), 7.04 - 7.20 (m, 2 H), 7.28‐7.33 (m, 1 H),8.00‐ 8.05 (m, 1 H).

実施例32 
N-(E-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-3,4-ジ ドロキノキサリン-1(2H)-カルボキサミド塩酸 (化合物32)の合成 
実施例31で得られたtert-ブチル 4-[(E-5-ヒドロ シアダマンタン-2-イル)カルバモイル]-3,4-ジ ヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボキシレート(1 90mg)の酢酸エチル(5ml)溶液へ、4N塩酸(酢酸エ ル溶液、1ml)を加え室温で一晩攪拌した。反 液を濃縮後、得られた残渣へ酢酸エチルと ソプロピルエーテルを加え析出した結晶を 取し、表題化合物(化合物32,71mg)を薄桃色粉 として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δ1.29 - 1.42 (m, 2 H),1.5 0 - 1.72 (m, 8 H),1.93 - 2.02 (m, 3 H),3.17 - 3. 26 (m, 2 H),3.54 - 3.61 (m, 2 H),3.63 - 3.70 (m, 1 H),5.88 (d, J=6.7 Hz, 1 H),6.55 - 6.64 (m, 1 H ), 6.68 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1 H),6.84 - 6.92 (m,  1 H),7.19 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1 H).

実施例33 
N-(E-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-4-メチ -3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボキサ ド塩酸塩(化合物33)の合成
N,N’-カルボニルジイミダゾール(195mg)とトリ チルアミン(167μl)のクロロホルム(5ml)溶液へ 、参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン- 1-オール(170mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2 ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に 考例29で得られた1-メチル-1,2,3,4-テトラヒド キノキサリン(178mg)を加え6時間加熱還流し 後、室温で一晩攪拌し、さらに5時間加熱還 した。室温で放冷した後、反応液をクロロ ルムで希釈し、水で洗浄した。有機層を減 濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、水、飽 食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸 トリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒 減圧留去した。得られた残渣をシリカゲル ラムクロマトグラフィー(展開溶媒 n-ヘキ ン:酢酸エチル=1:1~クロロホルム:メタノール= 10:1)で精製した。得られた残渣にジエチルエ テルとn-ヘキサンを加え粉末化し、結晶を 取してN-(E-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル) -4-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カル ボキサミド(134mg)を褐色粉末として得た。得 れたN-(E-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)-4- メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボ キサミド(80mg)のエタノール(2ml)溶液へ、氷冷 、4N塩酸(酢酸エチル溶液、1ml)を加え同温で 2時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた 渣をメタノールに溶解後、ジエチルエーテ を加え粉末化し、結晶を濾取して表題化合 (化合物33,61mg)を紫色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)δ1.28 - 1.40 (m, 2 H),1.5 0 - 1.71 (m, 8 H),1.92 - 2.01 (m, 3 H),2.89 (s,  3 H),3.20 - 3.27 (m, 2 H),3.62 - 3.70 (m, 3 H),5. 83 (d, J=6.4 Hz, 1 H),6.60‐6.67 (m, 1 H),6.73 -  6.78 (m, 1 H),6.94‐7.01 (m, 1 H),7.17‐7.21 (m, 1  H).

実施例34 
N-アダマンタン-2-イル-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベン ゾオキサジン-4-カルボキサミド(化合物34)の 成
トリホスゲン(119mg)のクロロホルム(3ml)溶液に 氷冷下トリエチルアミン(332μl)及び参考例14 得られた3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジ (108mg)のクロロホルム(2ml)溶液を加え、同温 10分間攪拌した。その後、反応液に2-アダマ タンアミン塩酸塩(150mg)及びトリエチルアミ ン(166μl)を加えて室温で16時間攪拌した。反 液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出した。 機層を1M塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別 し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリ カゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒  n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製した。得ら た残渣を少量のクロロホルムに溶解した後 エチルエーテルを加えて粉末化し、濾取し 表題化合物(化合物34、96mg)を無色粉末とし 得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.61 - 1.66 (m, 4 H), 1.71 - 1.76 (m, 2 H), 1.79 - 1.89 (m, 6 H),  1.92 - 1.99 (m, 2 H), 3.89 (dd, J=5.1, 4.0 Hz,  2 H), 3.96 - 4.02 (m, 1 H), 4.25 (dd, J=5.1, 4.0 Hz, 2 H), 5.72 - 5.81 (m, 1 H), 6.90 - 6.97 (m,  2 H), 7.03 - 7.09 (m, 1 H), 7.31 - 7.35 (m, 1 H).

実施例35 
メチル 4-[(2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジ ン-4-イルカルボニル)アミノ]アダマンタン-1- ルボキシレート(化合物35a)、(化合物35b)の合 成
トリホスゲン(223mg)のクロロホルム(5ml)溶液に 氷冷下トリエチルアミン(0.31ml)及び参考例14 得られた3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジ (203mg)のクロロホルム(2ml)溶液を加え、同温 10分間攪拌した。その後、反応液に参考例11 得られたメチル 4-アミノアダマンタン-1-カ ルボキシレート(314mg)及びトリエチルアミン(0 .31ml)を加えて氷冷下3時間攪拌した。室温に 温してさらに16時間攪拌した。反応液を酢酸 エチルにて希釈し、有機層を水、1M塩酸水溶 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食 水にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウ で乾燥後、乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去 た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ トグラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エ ル=4:1~1:1)で精製し、表題化合物の異性体混 物(化合物35a及び35bの混合物、474mg)を淡黄色 アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.53 - 1.69 (m, 4 H), 1.78 - 2.12 (m, 9 H), 3.66 (s, 3 H), 3.86 -  3.91 (m, 2 H), 3.95 - 4.01 (m, 1 H), 4.22 - 4. 28 (m, 2 H), 5.69 - 5.75 (m, 1 H), 6.90 - 6.99  (m, 2 H), 7.03 - 7.11 (m, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H).

実施例36 
4-[(2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イ カルボニル)アミノ]アダマンタン-1-カルボン 酸(化合物36a)、(化合物36b)の合成
実施例35で得られたメチル 4-[(2,3-ジヒドロ-4H -1,4-ベンゾオキサジン-4-イルカルボニル)アミ ノ]アダマンタン-1-カルボキシレート(化合物3 5a及び35bの混合物、474mg)のテトラヒドロフラ (6ml)溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(6ml)を え、3時間加熱還流した。室温で放冷した後 、氷冷下1M塩酸水溶液を滴下しpH=1~2に調整し 酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩 にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 た。乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去し、表 化合物の異性体混合物(化合物36a及び36bの混 合物、469mg)を薄桃色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.54 - 1.69 (m, 3 H), 1.76 - 2.14 (m, 10 H), 3.86 - 3.92 (m, 2 H) , 3.95 - 4.02 (m, 1 H), 4.22 - 4.28 (m, 2 H), 5 .66 - 5.76 (m, 1 H), 6.91 - 6.99 (m, 2 H), 7.04 - 7.11 (m, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H).

実施例37 
N-[Z-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル]-2,3- ヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-カルボキサ ミド(化合物37a)、N-[E-5-カルバモイルアダマン タン-2-イル]-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサ ン-4-カルボキサミド(化合物37b)の合成
実施例36で得られた4-[(2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベン ゾオキサジン-4-イルカルボニル)アミノ]アダ ンタン-1-カルボン酸(化合物36a及び36bの混合 物、469mg)のクロロホルム(10ml)溶液にN,N-ジイ プロピルエチルアミン(0.67ml)、1-ヒドロキシ ンゾトリアゾール1水和物(294mg)、1-エチル-3- (3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 酸塩(368mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反 応液にアンモニア(8Mメタノール溶液、0.48ml) 加え、室温で20時間攪拌した。反応液を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホ ルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー(展開溶媒 酢酸エチルのみ~クロロホル :メタノール=9:1)及びプレパラティブTLC(展開 媒 酢酸エチルのみ)にて精製し、クロロホ ム、ジエチルエーテルにて生じた粉末を濾 し、低極性化合物として表題化合物(化合物 37a、41mg)を無色粉末として得た。また、高極 化合物として表題化合物(化合物37b、294mg)を 無色粉末として得た。
化合物37a
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.60 - 1.90 (m, 10  H), 2.02 - 2.08 (m, 1H), 2.10 - 2.18 (m, 2 H), 3.85 - 3.91 (m, 2 H), 3.92 - 3.99 (m, 1 H), 4.2 1 - 4.29 (m, 2 H), 5.31 (brs, 1 H), 5.54 (brs, 1  H), 5.64 - 5.70 (m, 1 H), 6.90 - 6.97 (m, 2 H) , 7.03 - 7.09 (m, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H).
化合物37b
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.55 - 1.71 (m, 4 H), 1.87 - 2.15 (m, 9 H), 3.89 (dd, J=5.2, 4.1 H z, 2 H), 3.95 - 4.02 (m, 1 H), 4.25 (dd, J=5.2,  4.1 Hz, 2 H), 5.33 (brs, 1 H), 5.58 (brs, 1 H),  5.68 - 5.76 (m, 1 H), 6.91 - 6.98 (m, 2 H), 7.04  - 7.11 (m, 1 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H).

実施例38 
N-(E-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル)-6-フ オロ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4- カルボキサミド(化合物38)の合成
トリホスゲン(119mg)のクロロホルム(5ml)溶液に 、氷冷下、トリエチルアミン(169μl)及び参考 18で得られた6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4- ンゾオキサジン(123mg)のクロロホルム(3ml)溶 を加え、同温で1時間攪拌した。その後、反 液に参考例30で得られたE-4-アミノアダマン ン-1-カルボキサミド(130mg)及びトリエチルア ミン(141μl)、N,N-ジメチルホルムアミド(5ml)を えて室温で一晩攪拌した。反応液をクロロ ルムで希釈し、水で洗浄した。有機層を減 濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、1M塩酸 溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽 食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸 トリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒 減圧留去した。得られた残渣をクロロホル に溶解後、ジエチルエーテルを加え粉末化 、結晶を濾取して表題化合物(化合物38,101mg) 橙色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ1.53 - 1.75 (m, 4 H ),1.88 - 1.93 (m, 2 H),1.94 - 2.09 (m, 5 H),2.10  - 2.18 (m, 2 H),3.81 - 3.90 (m, 2 H),3.96 - 4.04 (m, 1 H),4.19 - 4.27 (m, 2 H),5.24 (brs, 1 H),5.5 1 - 5.65 (m, 2 H),6.73 - 6.83 (m, 1 H),6.87 - 6. 95 (m, 1 H),7.11 (dd, J=9.8, 3.0 Hz, 1 H).

実施例39 
N-(E-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル)-6-メ ル-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-カ ルボキサミド(化合物39)の合成
トリホスゲン(119mg)のクロロホルム(5ml)溶液に 、氷冷下、トリエチルアミン(301μl)及び参考 15で得られた6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベ ゾオキサジン塩酸塩(149mg)を加え、同温で30 間攪拌した。その後、反応液に参考例30で得 られたE-4-アミノアダマンタン-1-カルボキサ ド(130mg)及びトリエチルアミン(141μl)、N,N-ジ チルホルムアミド(5ml)を加えて室温で一晩 拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、 で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣に 酸エチルを加え、1M塩酸水溶液、飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄 した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後 、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1~1 :2~クロロホルム:メタノール=1:1)で精製した。 得られた残渣をクロロホルムに溶解後、ジエ チルエーテルを加え粉末化し、結晶を濾取し て表題化合物(化合物39,66mg)を淡褐色粉末とし て得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D)δ1.53 - 1.74 (m, 4 H ),1.87 - 1.93 (m, 2 H),1.94 - 2.07 (m, 5 H),2.08  - 2.16 (m, 2 H),2.29 (s, 3 H),3.82 - 3.90 (m, 2  H),3.95 - 4.03 (m, 1 H),4.18 - 4.26 (m, 2 H),5.21 (brs, 1 H),5.57 (brs, 1 H),5.77 (d, J=7.9 Hz, 1 H ),6.81 - 6.92 (m, 2 H),7.14 (s, 1 H).

実施例40 
N-(E-1-メトキシアダマンタン-4-イル)-2,3-ジヒ ロ-4H-1,4-ベンゾキサジン-4-カルボキサミド( 合物40)の合成
実施例16で得られたN-(E-1-ヒドロキシアダマン タン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾキサジ 4-カルボキサミド(100mg)のアセトニトリル(5ml )溶液にヨウ化メチル(0.19ml)、酸化銀(I)(348mg) 加え、室温で3日間攪拌した。その後10時間 熱還流した。室温で放冷した後、セライト 過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣 プレパラティブTLC(展開溶媒 n-ヘキサン:酢 エチル=1:1)で精製、クロロホルム-ジエチル ーテルで再結晶することで表題化合物(化合 40、40mg)を淡褐色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.43 - 1.67 (m,  4 H), 1.72 - 1.85 (m, 4 H), 1.86 - 1.99 (m, 3 H ), 2.04 - 2.30 (m, 3 H), 3.23 (s, 3 H), 3.84 -  3.91 (m, 2 H), 3.91 - 4.06 (m, 1 H), 4.20 - 4.30  (m, 2 H), 5.57 - 5.74 (m, 1 H), 6.86 - 7.03 (m , 2 H), 7.02 - 7.14 (m, 1 H), 7.24 - 7.38 (m, 1  H).

実施例41 
N-(E-1-メチルスルホニルアダマンタン-4-イル)- 2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾキサジン-4-カルボキ サミド(化合物41)の合成
参考例14で得られた3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾ キサジン(27mg)のクロロホルム(1ml)溶液に氷 下、トリエチルアミン(0.08ml)、トリホスゲン (29mg)を加え、同温で1時間攪拌した。次に参 例32で得られたE-5-メチルスルホニルアダマ タン-2-アミン(42mg)のクロロホルム(2ml)溶液を 室温で加え、24時間攪拌した。反応液を酢酸 チルで希釈し、1.2M塩酸水溶液、飽和食塩水 で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去した。得ら れた残渣をプレパラティブTLC(展開溶媒 n-ヘ サン:酢酸エチル=1:1)で精製、クロロホルム- ジエチルエーテルで再結晶することで表題化 合物(化合物41、35mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.54 - 1.84 (m,  4 H), 1.91 - 2.39 (m, 9 H), 2.76 (s, 3 H), 3.89 (dd, J=5.2, 4.2 Hz, 2 H), 3.95 - 4.07 (m, 1 H)  4.26 (dd, J=5.2, 4.2 Hz, 2 H), 5.68 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 6.87 - 7.02 (m, 2 H), 7.03 - 7.15 (m, 1  H), 7.22 - 7.36 (m, 1 H).

実施例42 
Z-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル 2,3-ジヒ ロ-4H-1,4-ベンゾキサジン-4-カルボキシレート (化合物42a),E-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イ  2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾキサジン-4-カルボ キシレート(化合物42b)の合成
トリホスゲン(230mg)のクロロホルム(5ml)溶液に 氷冷下、参考例34で得られた5-ベンジルオキ アダマンタン-2-オール(500mg)とトリエチルア ン(0.41ml)のクロロホルム(5ml)溶液を加え、同 温で1時間攪拌した。反応液をジエチルエー ルで希釈し、1.2M塩酸水溶液、飽和食塩水で 次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 燥剤を濾別、溶媒を減圧留去した。得られ 残渣のジエチルエーテル(5ml)溶液を参考例14 で得られた3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジ ン(288mg)のジエチルエーテル(5ml)、8M水酸化ナ リウム水溶液(2ml)の混合溶液に氷冷下滴下 た。滴下後、室温に昇温して24時間攪拌した 。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽 出した。抽出した有機層を6M塩酸水溶液、飽 食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウム 乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去し 。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ グラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチ =9:1)で精製することで5-ベンジルオキシアダ マンタン-2-イル 2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾキ ジン-4-カルボキシレート(E体及びZ体の混合 、460mg)を無色油状物質として得た。

 ここで得られた無色油状物質(460mg)のエタノ ール(10ml)溶液にパラジウム-活性炭素(50mg)を え、水素置換下24時間攪拌した。反応液をセ ライト濾過し、溶媒を減圧留去した。得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ー(展開溶媒 クロロホルムのみ)で精製、n-ヘ キサン-ジエチルエーテルで再結晶すること 低極性化合物として表題化合物(化合物42a、8 5mg)を無色粉末として得た。また、高極性化 物として表題化合物(化合物42b、102mg)を無色 末として得た。
化合物42a
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.30 - 1.62 (m,  3 H), 1.62 - 1.82 (m, 6 H), 1.88 - 2.04 (m, 2 H ), 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 2.36 - 2.41 (m, 2 H),  3.86 - 3.99 (m, 2 H), 4.23 - 4.31 (m, 2 H), 4.87  (t, J=3.2 Hz, 1 H), 6.84 - 6.95 (m, 2 H), 6.96 - 7.05 (m, 1 H), 7.76 - 7.98 (m, 1 H).
化合物42b
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.34 - 1.59 (m,  3 H), 1.62 - 1.99 (m, 8 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H ), 2.22 - 2.34 (m, 2 H), 3.90 - 3.99 (m, 2 H),  4.23 - 4.31 (m, 2 H), 4.98 (t, J=3.6 Hz, 1 H), 6 .84 - 6.95 (m, 2 H), 6.96 - 7.06 (m, 1 H), 7.75 - 7.96 (m, 1 H).

実施例43 
Z-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル 6-メチル- 2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾキサジン-4-カルボキ シレート(化合物43a),E-5-ヒドロキシアダマン ン-2-イル 6-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾ キサジン-4-カルボキシレート(化合物43b)の合
トリホスゲン(128mg)のクロロホルム(5ml)溶液に 氷冷下、参考例15で得られた6-メチル-3,4-ジヒ ドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン塩酸塩(200mg)、ト リエチルアミン(0.45ml)のクロロホルム(5ml)溶 を滴下し、同温で2時間攪拌した。反応液に 冷下、1.2M塩酸水溶液を加え、クロロホルム を用いて抽出した。抽出した有機層を飽和食 塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去することで 茶褐色油状物質を得た。次に参考例17で得ら た4-ヒドロキシアダマンタン-1-ベンゾエー (324mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に 冷下、水素化ナトリウム(60%,73mg)を加え、30 間攪拌した。そこに先ほど得られた茶褐色 状物質のN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)溶液 滴下した。滴下終了後、室温に昇温して24 間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し 1.2M塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無 硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別 溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリ ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 n -ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製することで4- {[(6-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾキサジン -4-イル)カルボニル]アミノ}アダマンタン-1-イ ル-ベンゾエート(E体及びZ体の混合物、135mg) 無色油状物質として得た。
ここで得られた無色油状物質(135mg)のメタノ ル(2ml)溶液に8M水酸化ナトリウム水溶液(1ml) 加え、室温で4日間攪拌した。溶媒を減圧留 した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した 抽出した有機層を水、飽和食塩水で順次洗 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤 濾別、溶媒を減圧留去した。得られた残渣 プレパラティブTLC(展開溶媒 n-ヘキサン:酢 エチル=1:1)で精製することで低極性化合物 して表題化合物(化合物43a、19mg)を淡褐色粉 として得た。また、高極性化合物として表 化合物(化合物43b、15mg)を褐色粉末として得 。
化合物43a
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.29 - 1.65 (m,  3 H), 1.68 - 1.77 (m, 6 H), 1.90 - 2.04 (m, 2 H ), 2.08 - 2.20 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.33 -  2.43 (m, 2 H), 3.82 - 3.98 (m, 2 H), 4.20 - 4.28  (m, 2 H), 4.86 (t, J=3.3 Hz, 1 H), 6.74 - 6.85 (m, 2 H), 7.66 - 7.82 (m, 1 H).
化合物43b
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.32 - 1.58 (m,  3 H), 1.65 - 2.03 (m, 8 H), 2.12 - 2.23 (m, 1 H ), 2.24 - 2.37 (m, 5 H), 3.83 - 3.99 (m, 2 H),  4.17 - 4.31 (m, 2 H), 4.97 (t, J=3.6 Hz, 1 H), 6 .67 - 6.91 (m, 2 H), 7.62 - 7.78 (m, 1 H).

実施例44 
Z-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル 6-フルオ -2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾキサジン-4-カルボ キシレート(化合物44a),E-5-ヒドロキシアダマ タン-2-イル 6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベ ンゾキサジン-4-カルボキシレート(化合物44b) 合成
トリホスゲン(230mg)のクロロホルム(5ml)溶液に 氷冷下、参考例34で得られた5-ベンジルオキ アダマンタン-2-オール(500mg)とトリエチルア ン(0.41ml)のクロロホルム(5ml)溶液を滴下し、 同温で30分間攪拌した。反応液をジエチルエ テルで希釈し、1.2M塩酸水溶液、飽和食塩水 で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去した。得ら れた残渣のジエチルエーテル(5ml)溶液を参考 18で得られた6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4- ンゾオキサジン(327mg)のジエチルエーテル(5ml )、2M水酸化ナトリウム水溶液(3ml)の混合溶液 氷冷下滴下した。滴下後、室温に昇温して3 時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチル エーテルで抽出した。抽出した有機層を1.2M 酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫 マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶 を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲ カラムクロマトグラフィー(展開溶媒 n-ヘキ サン:酢酸エチル=19:1~9:1)で精製することで5- ンジルオキシアダマンタン-2-イル 6-フルオ -2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾキサジン-4-カルボ キシレート(E体及びZ体の混合物、530mg)を無色 油状物質として得た。

 ここで得られた無色油状物質(530mg)のエタノ ール(10ml)溶液にパラジウム-炭素(60mg)を加え 水素置換下24時間攪拌した。反応液をセライ ト濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( 開溶媒 クロロホルムのみ)で精製、n-ヘキサ ン-ジエチルエーテルで再結晶することで低 性化合物として表題化合物(化合物44a、35mg) 無色粉末として得た。また、高極性化合物 して表題化合物(化合物44b、60mg)を無色粉末 して得た。
化合物44a
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.32 - 1.64 (m,  4 H), 1.65 - 1.82 (m, 5 H), 1.88 - 2.02 (m, 2 H ), 2.08 - 2.20 (m, 1 H), 2.36 - 2.40 (m, 2 H),  3.90 - 3.99 (m, 2 H), 4.18 - 4.24 (m, 2 H), 4.84  (t, J=3.0 Hz, 1 H), 6.66 - 6.75 (m, 1 H), 6.78 - 6.86 (m, 1 H), 7.74 - 7.92 (m, 1 H).
化合物44b
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.34 - 1.64 (m,  3 H), 1.68 - 1.98 (m, 8 H), 2.15 - 2.22 (m, 1 H ), 2.23 - 2.36 (m, 2 H), 3.89 - 3.98 (m, 2 H),  4.20 - 4.29 (m, 2 H), 4.99 (t, J=3.5 Hz, 1 H), 6 .64 - 6.76 (m, 1 H), 6.78 - 6.88 (m, 1 H), 7.66 - 7.88 (m, 1 H).

実施例45 
6-アミノ-N-(E-1-ヒドロキシアダマンタン-4-イ )-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン4-カル キサミド(化合物45)の合成
参考例2で得られたE-4-アミノアダマンタン-1- ール(124mg)のクロロホルム(2ml)、N,N-ジメチル ホルムアミド(2ml)混合溶液にN,N’-カルボニル ジイミダゾール(132mg)を加え、室温で30分間攪 拌した。その後、反応液にトリエチルアミン (0.36ml)と参考例23で得られた6-ニトロ-3,4-ジヒ ロ-2H-1,4-ベンゾキサジン塩酸塩(240mg)のクロ ホルム(5ml)溶液を加え、室温で1時間、加熱 流して4時間攪拌した。室温で放冷した後、 反応液を酢酸エチルで希釈し、1.2M塩酸水溶 、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無 硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別 、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシ カゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 クロロホルム:メタノール=49:1)で精製するこ でN-(E-1-ヒドロキシアダマンタン-4-イル)-6- トロ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン4- ルボキサミド(90mg)を淡黄色粉末として得た
ここで得られた淡黄色粉末(90mg)のエタノール (15ml)溶液にパラジウム-炭素(10mg)を加え、室 で水素置換下24時間攪拌した。反応液をセラ イト濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 クロロホルム:メタノール=9:1)で精 製することで表題化合物(化合物45、33mg)を淡 色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.28 - 1.68 (m,  5 H), 1.70 - 1.82 (m, 4 H),1.83 - 1.98 (m, 2 H),  2.08 - 2.22 (m, 3 H), 3.78 - 3.88 (m, 2 H), 3. 90 - 4.04 (m, 1 H), 4.12 - 4.25 (m, 2 H), 5.72  (d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.45 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H) , 6.68 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=8.7 Hz, 1  H).

実施例46 
N-{E-5-[2-(メチルスルホニル)エトキシ]アダマ タン-2-イル}-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサ ジン-4-カルボキサミド(化合物46)の合成
トリホスゲン(79mg)のクロロホルム(2ml)溶液に 冷下トリエチルアミン(111μl)及び参考例14で 得られた3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン (72mg)を加え、同温で10分間攪拌した。その後 反応液に参考例33で得られたE-5-[2-(メチルス ルホニル)エトキシ]アダマンタン-2-アミン  酸塩(150mg)及びトリエチルアミン(101μl)のク ロホルム(3ml)溶液を加えて室温にて一晩攪拌 した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルにて 抽出した。有機層を0.5M塩酸水溶液、飽和炭 水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順 洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後 乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去した。得ら た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ー(展開溶媒 クロロホルムのみ~クロロホル :メタノール=47:3)で精製した。得られた残渣 をジエチルエーテル及びn-ヘキサンの混合溶 にて粉末化し、濾取して表題化合物(化合物 46、166mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ1.45 - 1.64 (m, 4 H), 1.76 - 1.84 (m, 4 H), 1.86 - 1.95 (m, 2 H),  2.11 - 2.22 (m, 3 H), 3.01 (s, 3 H), 3.14 - 3. 21 (m, 2 H), 3.83 - 3.91 (m, 4 H), 3.92 - 3.99  (m, 1 H), 4.25 (dd, J=4.9, 4.4 Hz, 2 H), 5.61 -  5.68 (m, 1 H), 6.90 - 6.99 (m, 2 H), 7.04 - 7.11  (m, 1 H), 7.27 - 7.31 (m, 1 H).
上記実施例で得た本発明化合物を表1に示す

 試験例[11βHSD1阻害試験]
 試験化合物の評価は以下のように行った。
 11βHSD1酵素反応は、96Well Polypropylene Microplat esを用い、全量で 100μl の反応液中で行った 。反応液は、30mM TrisHCl(pH7.4)/1mM EDTA緩衝液中 に終濃度100μMのNADPH、終濃度1mMのG6P、終濃度0 .8μg/mlのヒト肝臓ミクロソーム(酵素源、Tissue  Transformation Technologies社)、DMSOに溶解した試 化合物10μl、を加えたものを用い、終濃度10 0nMのコルチゾンを加えることで酵素反応を開 始させた。20℃で80分間インキュベーション た後、非特異的な阻害剤である1mMの 18βグ チルレチン酸を10μl加えることで反応を停止 させた。次に、生成したコルチゾール量をHTR F(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence)法による検 キット(セティ メディカルラボ株式会社)を いて定量した。本系はユーロピウムで標識 れた抗コルチゾール抗体とXL665が標識され コルチゾールの間で生じる蛍光共鳴エネル ー移動を検出する系であり、未標識のコル ゾールを加えると競合反応により、結合の グナルが減弱する。この時、キット付属の 度既知のコルチゾールから得られる標準曲 を用いて、反応によって生成するコルチゾ ル量を評価した。HTRF反応は、96 Well Half Are a Microplates中で、30μlの酵素反応液に、キッ 付属の抗コルチゾール抗体液15μl、XL665標識 ルチゾール液15μlを加え、室温で1時間攪拌 、更に20℃で1時間静置して行った。この反 液40μlを384well Microplatesに移して蛍光を測定 した。酵素反応開始前に18βグリチルレチン を添加したウェルのコルチゾール生成量を ックグラウンドとして、化合物を含まない ェルのコルチゾール生成量を100%の酵素活性 して、それぞれの化合物について公比3の希 釈系列を用いて評価し、IC50値を算出した。
本発明化合物のIC50値を表2に示す。

 本発明により、優れた11β-HSD1阻害作用を し、糖尿病等の予防又は治療に有効な医薬 を提供することによって、患者の負担を軽 し、医薬品産業の発達に寄与することが期 される。