Neue chemische Verbindungen und deren Verwendung in der Medizin, insbesondere für die Verwendung in der Tumortherapie

Die vorliegende Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen und deren Verwendung in der Medizin, insbesondere für einen Einsatz in der Tumortherapie mittels Bor-Neutronen-Einfang- Therapie (Boron Neutron Capture Therapy = BNCT) und zur Behandlung von rheumatoider Arthritis in der Bor-Neutronen-Einfang-Synovectomie (Boron Neutron Capture Synovectomy = BNCS).

Das Ziel einer Krebstherapie ist eine hinreichende Selektivität, um normale Zellen zu schützen und alle malignen Zellen zu zerstören, da eine kleine Zahl zurückbleibender maligner Zellen zu einer erneuten Krebsbildung, Metastasenbildung u.a. führen kann. Ein binäres System, bei dem zwei nichttoxische Komponenten erst beim Zusammentreffen in Tumorzellen das eigentliche Cytotoxin bilden, stellt eine ideale Therapie dar.

Die Bor-Neutronen-Einfang-Therapie (BNCT = Boron Neutron Capture Therapy) geht auf das bereits 1936 von LOCHER ¹ vorgeschlagene Konzept einer binären Krebstherapie zurück. Eine der beiden Komponenten ist eine nichttoxische, mit dem ¹⁰ B-Isotop angereicherte Borverbindung, die über eine ausreichende Tumorselektivität verfügt. Die andere Komponente stellt eine nichtionisierende Neutronenstrahlung dar, die mit dem ¹⁰ B eine Kernreaktion eingeht. Dazu werden thermische Neutronen verwendet. Die nachfolgende Reaktionsgleichung zeigt die Reaktion des Bors mit thermischen Neutronen (n _th ) und anschließender Zerfallsreaktionen:

Die auf das ⁷ Li- und das ⁴ He-Teilchen der BNC-Reaktion übertragene kinetische Energie wird an das umgebende Gewebe abgegeben. Da die energiereichen Folgeprodukte schwere Teilchen sind, vollzieht sich der Energieübertrag schnell und auf einer sehr kurzen Wegstrecke. Die Lineare- Energieübertragungs(LET)-Geschwindigkeit ist bei diesen Spezies hoch, und die enorme Energie, die bei der Neutroneneinfangreaktion freigesetzt wird, ist daher in einem sehr kleinen Volumen konzentriert. Aufgrund dieser hohen Energiedichte werden vor allem die Zellen geschädigt, in denen die LET-Teilchen entstanden sind. Eine Schädigung gesunder Nachbarzellen, die keine ¹⁰ B- Atome enthalten, wird dadurch weitgehend verhindert.

Die Anforderungen an eine erfolgreiche BNCT sind:

1.) um eine ausreichende Schädigung des Tumorgewebes zu erreichen, muss die

Konzentration an ¹⁰ B zwischen 20 und 35 μg pro Gramm Tumor liegen; 2.) Ausreichende Tumorselektivität und 3.) niedrige Cytotoxizität, sowie hohe Wasserlöslichkeit der Borverbindungen.

Obwohl seit den 1960ern verschiedene tumorselektive Borverbindungen synthetisiert und getestet wurden, sind bisher keine ausreichend tumorselektiven Verbindungen gefunden worden. Einen überblick über die verschiedensten Substanzklassen von BNCT-Reagenzien geben z.B.: A. H. SOLOWAY et al. ² und J. F. VALLIANT et al. ³ .

Phosphorhaltige Borverbindungen wurden auch als BNCT-Reagenzien untersucht. KACZMARCZYK et al. untersuchten 1975 ⁴ die Phosphate und Pyrophosphate von Dodecaboranen. Die nachfolgende Formel zeigt das Dinatriumsalz von Dodecaboranylmonophosphat:

Diese Verbindungen zeigten eine relativ hohe Aufnahmerate in Tumoren. Von TJARKS et al. wurden 2001 Dodecahydro-c/oso-dodecaboratsubstituierte Bisphosphonate synthetisiert ⁵ und auf Tumorselektivität hin untersucht ⁶ :

Carbaboranylsubstituierte Monophosphonate wurden von LEMMEN et al. zur Behandlung von calciumreichen Tumoren vorgeschlagen, da einfache Phosphonate eine hohe Affinität zu Knochenzellen haben ⁷ ' ⁸ Carbaboranylpolyphosphonsäuren wurden mit einer ähnlichen Anwendung bereits in EP 0068584 beschrieben. JP 11-080177 offenbart eine ähnliche

Verbindung, die Carbaboranylbisphosphonsäure, für den Einsatz in der BNCT, wobei hier die Bisphosphonsäurereste über einen Alkylspacer mit dem o/t/zo-Carbaboran verbunden sind:

Borreiche Oligophosphate der Struktur:

wurden in WO 96/00113 als BNCT-Reagenz für die Behandlung von Tumoren mit schneller Neutronenstrahlung vorgeschlagen. Der Transport zu den malignen Zellen soll durch Verwendung von Transportmolekülen, wie z.B. unilamellaren Liposomen erfolgen.

Aufgrund ihrer geringen Eigentoxizität und hohen Wasserlöslichkeit sind Kohlenhydrate hervorragend geeignet, die Hydrophobie des Carbaboranylrestes zu kompensieren und dadurch die nichtspezifische Proteinbindung zu begrenzen. In den letzten 15 Jahren rückte ihr Potenzial zur molekularen Erkennung von Tumorzellen in den Blickpunkt der BNCT-Forschung. Die Erkennung beruht auf der Bindung bestimmter Kohlenhydrate an Lectinrezeptoren. Endogene Lectine befinden sich auf der Oberfläche sowohl von gesunden als auch malignen Zellen und dienen als spezifische Rezeptoren, sowie zur Vermittlung von Endocytose von spezifischen Glycokonjugaten. ⁹ ' ¹⁰ ' ⁿ Während die Endocytose durch die Erkennung und Bindung von Glycosidresten von Oligosacchariden durch Lectine ausgelöst wird, spielt dagegen die Größe und Zusammensetzung des Aglycons eine untergeordnete Rolle. ⁹ Die Transformation von einer gesunden zu einer Tumorzelle geht häufig mit einer änderung der Lectinzusammensetzung und einer überexprimierung bestimmter Lectine einher. So spielt das lactosebindende Lectin (LBL) auf der Tumorzelloberfläche eine wichtige Rolle für das metastatische Wachstum des Tumors. ¹² Die Bindung von Borclustern an Oligosaccharidliganden führt zu borhaltigen

Neoglycokonjugaten, die möglicherweise zu einer selektiven Anreicherung von Bor in Tumorzellen führen. ¹³ Die Oligosaccharidreste wurden dabei über einen Spacer und einen geeigneten Prespacer an einen Carbaboran- ¹³ ' ¹⁴ oder c/oso-Dodecaboratcluster ¹⁵ geknüpft, um eine ausreichende Flexibilität und einen besseren Zugang zu dem Lectin zu ermöglichen:

Aber auch mono- und disubstituierte Glucosyl- oder Lactosylcarbaborane ohne Spacer wurden dargestellt. ¹⁶

Die Gruppe von D. GABEL synthetisierte BSH-substituierte Thioglycoside von Glucose,

Mannose und Galactose. Borverteilungsstudien dieser Substanzen in C57/bl Mäusen mit einem

B16 Melanom zeigten, dass sich die galactosylsubstituierte Verbindung am besten im Tumor anreicherte. ¹⁷

Eine andere Strategie verfolgt das Prodrugkonzept, bei dem hochwasserlösliche, untoxische

Carbaboranylglycoside, wie z.B. ein Glucosid oder Maltosid eingesetzt werden: ¹⁸

Diese können aufgrund ihrer Hydrophilie nicht die Zellmembran durchqueren. Ein Konjugat aus Glucohydrolasen und monoklonalen Antikörpern kann nach Bindung an ein tumorassoziiertes Antigen an der Oberfläche maligner Zellen durch enzymatische Hydrolyse den Zuckerrest abspalten. Der freigesetzte lipophilere Carbaboranylalkohol kann dann in die Zelle transportiert werden. Die Glycosidderivate selbst zeigten allerdings auch schon eine hohe Anreicherung in Tumorzellen. ¹⁹ Zur Erhöhung der Stabilität gegen Glucohydrolasen wurden auch C- verknüpfte Glycoside synthetisiert. Ein Konzept, wie sich diese Verbindungen anreichern sollen, fehlt. Die EC ₅ o-Werte dieser Verbindungen liegen bei etwa 0,4 mM. Für einen Einsatz in der BNCT werden aber Konzentrationen zwischen 2 und 3 mM bzw. etwa 100 mg Bor pro kg Körpergewebe benötigt. Deshalb wies ein Carbaboranylmaltosid auch schon bei einer Konzentration von 25 mg Bor pro kg Körpergewicht in Wistar-Ratten toxische Nebenwirkungen auf.

Die erhöhten Konzentrationen an Fucosyltransferase nutzen carbaboranhaltige L-Fucosederivate, um eine Anreicherung im Tumorgewebe zu erzielen. ²⁰

Ein anderer Ansatzpunkt zielt auf den enormen Energiebedarf der Tumorzellen. So nehmen maligne Zellen gierig Glucose auf, um ihren gesteigerten Energiebedarf zu decken. In Tumorzellen wird die Glucose selbst bei ausreichender Zufuhr an Sauerstoff durch Glycolyse verstoffwechselt (sogenannter WARBURG-Effekt), ²¹ ' ²² obwohl dabei nur zwei Moleküle Adenosintriphosphat (ATP) im Gegensatz zu 36 Molekülen bei Verstoffwechselung unter Sauerstoffbeteiligung im KREBS-Zyklus entstehen. Der dadurch erhöhte Bedarf an Glucose muss durch die gesteigerte Aufnahme dieses Zuckers gedeckt werden.

Für diesen Zweck wurden Glucuronsäurederivate von o/t/zo-Carbaboranen für die Bindung an Glucosetransportproteine (GLUT) vorgeschlagen. ²³ Die Verknüpfung des Carbaborans erfolgt dabei über die 6-Position des Zuckers, da diese nicht für die molekulare Erkennung benötigt wird. Dieses Konzept wurde auch für glycosylierte Carbaboranyl-aminosäuren postuliert, wobei aber zusätzlich zu der möglichen Bindung an ein GLUT die Aminosäurefunktion eine Konjugation an Peptide ermöglichen soll. ²⁴

Keines der bisher synthetisierten BNCT -Reagenzien verfügt über ausreichende Tumorselektivität, ein optimales Verhältnis von Wasserlöslichkeit für den Transport im Blut und Lipophilie für den Transport durch die Zellmembran, sowie über ausreichende in vivo Stabilität.

Deshalb ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Verbindungen für die Verwendung in der Bor-Neutronen-Einfang-Therapie (Boron Neutron Capture Therapy = BNCT) anzugeben, die insbesondere über ausreichende Zellselektivität, sehr niedrige Cytotoxizität und in vivo Stabilität verfügen.

Die Verbindungen sollen dabei möglichst gezielt von Tumorzellen, insbesondere

Karzinomazellen, aufgenommen werden und sich in diesen anreichern.

Gelöst wird die Aufgabe durch Carbaboranylderivate von Glycophosphonsäureestern, insbesondere Mono-/Oligo-Carbaboranylbis-/oligophosphonsäureester von Glycosiden, der allgemeinen Formel:

In der obigen Formel 1 und den nachfolgenden Formeln steht:

H für ¹ H (normaler Wasserstoff), ² H (Deuterium) oder ³ H (Tritium) und

A für Sauerstoff, Schwefel oder Selen. Die Verbindungen stellen somit Phosphonate,

Thiophosphonate bzw. Selenophosphonate dar.

R ¹ ist ausgewählt aus Hydroxy (OH), sowie der Gruppe der verzweigten als auch unverzweigten Alkoxyreste (allgemeine Formel OAlkyl), der Alkenoxyreste (allgemeine Formel OAlkenyl), der O-Glycosidreste, Thioglycosidreste und Glycosylaminreste und (z. B. Halogen-, Alkyl- oder Acyl-) substituierte Verbindungen der genannten O-Glycosidreste, Thioglycosidreste oder Glycosylaminreste. Alternativ steht R ¹ für PO ₄ ^2" , P ₂ O ₇ ³ OdCr A ^" , bevorzugt ausgewählt aus O ^" , S ^" oder Se ^" (d. h. einen einfach geladenen Sauerstoff, Schwefel oder Selen) und ein entsprechendes Gegenion M ⁺ . Das Gegenion M ⁺ ist bevorzugt ein Ammoniumkation der Formel [NR ₄ J ⁺ oder ein Phosphoniumkation der Formel [PP _M ] ⁺ mit R = Alkyl oder ein Kation eines Elementes, welches bevorzugt ausgewählt ist aus einer der folgenden Gruppen:

I. Alkalimetalle, wie z.B. Li, Na, K,

IL Erdalkalimetalle, wie z.B. Mg, Ca, Sr, Ba

III. übergangsmetalle, wie z.B. Sc, Y, Ti, Zr, Fe, Co, Ni, Cu, Zn

IV. Elementen der Gruppe 13, wie z.B. Al, Ga, In.

Bevorzugte R in [NR ₄ J ⁺ oder [PR ₄ J ⁺ sind ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl oder ÏŽo-Propyl, /7-ButyL

M ⁺ steht sowohl für einfach als auch mehrfach positiv geladene Ionen.

Im Falle das R ¹ ein Phosphat- (PO ₄ ^2" ) oder Diphosphatrest (P ₂ Oy ^3' ) ist, enthält die Verbindung bevorzugt ebenfalls Gegenionen die wie oben ausgewählt sind.

R ² und R ⁴ sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe der Alkoxyreste (allgemeine Formel OAlkyl), der Alkenoxyreste, der O-Glycosidreste, Thioglycosidreste und Glycosylaminreste und (z. B. Halogen-, Alkyl- oder Acyl-) substituierte Verbindungen der genannten O-Glycosidreste, Thioglycosidreste oder Glycosylaminreste.

Alternativ steht R ² und /oder R ⁴ für PO ₄ ^2" , P ₂ O ₇ ^3" oder A ^" ausgewählt aus O , S ^" oder Se ^" (d. h. einen einfach geladenen Sauerstoff, Schwefel oder Selen) und ein entsprechendes Gegenion M ⁺ , bevorzugt ausgewählt aus den oben genannten Kationen. Auch im Falle das R ² und /oder R ⁴ Phosphat- (PO ₄ ^2" ) oder Diphosphatrest (P ₂ O ₇ ^3" ) sind, enthält die Verbindung bevorzugt ebenfalls Gegenionen ausgewählt aus den oben genannten Kationen.

R ist ausgewählt aus der Gruppe der verzweigten als auch unverzweigten Alkoxyreste (allgemeine Formel OAlkyl), der Alkenoxyreste, der O-Glycosidreste, Thiogylcosidreste, Glycosylaminreste und (z. B. Halogen-, Alkyl- oder Acyl-) substituierte Verbindungen der genannten Reste oder ein Phosphonatrest mit der allgemeinen Formel:

wobei R ⁵ und R ⁶ in Formel 2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxyl (OH), der Gruppe der verzweigten als auch unverzweigten Alkoxyreste (allgemeine Formel OAlkyl), der Alkenoxyreste, der O-Glycosidreste, Thioglycosidreste und Glycosylaminreste und (z. B.

Halogen-, Alkyl- oder Acyl-) substituierte Verbindungen der genannten O-Glycosidreste, Thioglycosidreste oder Glycosylaminreste.

Alternativ steht R ⁵ und/oder R ⁶ für PO ₄ ^2" , P ₂ O ₇ ^3" oder A ^" ausgewählt aus O , S ^" oder Se ^" (d. h. einen einfach geladenen Sauerstoff, Schwefel oder Selen) und ein entsprechendes Gegenion M ⁺ , bevorzugt ausgewählt aus den oben genannten Kationen. Auch im Falle das R ⁵ und /oder R ⁶ Phosphat- (PO ₄ ^2" ) oder Diphosphatrest (P ₂ O ₇ ^3" ) sind, enthält die Verbindung bevorzugt ebenfalls Gegenionen ausgewählt aus den oben genannten Kationen.

Bevorzugte Alkoxyreste oder Alkenoxyreste an R ¹ und/oder R ³ und/oder R ⁴ und gegebenenfalls R ⁵ und R ⁶ haben eine Kettenlänge von Ci bis C ₁₀ , vorzugsweise von Ci bis C3, und sind vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy.

Bevorzugte O-Glycosidreste an R ¹ und/oder R ² und/oder R ³ und/oder R ⁴ und gegebenenfalls R ⁵ und R ⁶ sind Mono- oder Disaccharide. Bevorzugte O-Glycosidreste an den Resten R ¹ bis R ⁶ sind Allose, Altrose, Glucose, Mannose, Gulose, Idose, Galactose, Talose, Lactose, Maltose und Saccharose und (z. B. Halogen- oder Alkyl-) substituierte Verbindungen der genannten O- Glycosidreste. Besonders bevorzugte O-Glycosidreste an den Resten R ¹ bis R ⁶ sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Glucose, Mannose, Galactose, Lactose und Saccharose. Bevorzugte Thioglycosidreste an R ¹ und/oder R ² und/oder R ³ und/oder R ⁴ und gegebenenfalls R ⁵ und R ⁶ sind Thiomono- oder disaccharide. Bevorzugte Thioglycosidreste an den Resten R ¹ bis R ⁶ sind Thioallose, Thioaltrose, Thioglucose, Thiomannose, Thiogulose, Thioidose, Thiogalactose, Thiotalose, Thiolactose, Thiomaltose und Thiosaccharose und (z. B. Halogenoder Alkyl-) substituierte Verbindungen der genannten Thioglycosidreste. Besonders bevorzugte Thioglycosidreste an den Resten R ¹ bis R ⁶ sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Thioglucose, Thiomannose, Thiogalactose, Thiolactose und Thiosaccharose. Bevorzugte Glycosaminreste an R ¹ und/oder R ² und/oder R ³ und/oder R ⁴ und gegebenenfalls R ⁵ und R ⁶ sind Mono- oder Diglycosylamine. Bevorzugte Glycosylaminreste an den Resten R ¹ bis R ⁶ sind Glucosamin, N-Acetylglucosamin, Galactosamin, N-Acetylgalactosamin, Lactosamin, N- Acetyllactosamin, Neuraminsäure, N-Acetylneuraminsäure (Sialinsäure) und (z. B. Halogen-, Alkyl- oder Acyl-) substituierte Verbindungen der genannten Glycosylaminreste. Besonders bevorzugte Glycosylaminreste an den Resten R ¹ bis R ⁶ sind Galactosamin, N-Acetylgalactosamin, Neuraminsäure und N-Acetylneuraminsäure.

Ein oder mehrere O-Glycosidrest, Thioglycosidreste und/oder Glycosylaminreste in R ¹ , R ² , R ³ R ⁴ , R ⁵ und/oder R ⁶ sind bevorzugt mit einem Linker (Spacer) Z substituiert, der den O- Glycosidrest, Thioglycosidrest oder Glycosylaminrest mit dem Phosphor verbindet.

Der Linker ist bevorzugt ein divalenter substituierter oder unsubstuierter Alkylrest (Alkdiyl), eine Etherbrücke oder eine Thioetherbrücke mit einem oder mehreren Sauerstoffatomen. Der

Linker hat bevorzugt eine Kettenlänge mit einem bis 10, vorzugsweise 1 bis 4,

Kohlenstoffatomen.

Besonders bevorzugte Linker sind ausgewählt aus

In Formel Ll ist i vorzugsweise eine ganze Zahl von 1 bis 10, bevorzugt 1 bis 4.

In Formel L2 ist i vorzugsweise eine ganze Zahl von 1 bis 10, bevorzugt 1 bis 4.

Die einzelnen K in Formel L2 sind unabhängig voneinander ausgewählt aus CH ₂ , CHOH, O oder

S, wobei mindestens ein K CHOH, O oder S ist.

Bevorzugte Beispiele für Linker gemäß Formel L2 sind:

Im Falle der Linker gemäß Formel 2 (und auch Formel 3 bis 5) ist das Phosphoratom bevorzugt an ein Sauerstoffatom (K = O) gebunden.

Bevorzugte Linker sind ausgewählt aus -CH ₂ - (Methdiyl), -CH ₂ -CH ₂ - (Ethyldiyl) und -CH ₂ - CH ₂ -CH ₂ - (Propdiyl), -CH ₂ -O-, -CH ₂ -CH ₂ -O-, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -O- und -CH ₂ -O-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ - O-.

Der Linker ist bevorzugt mit einer Hydroxylgruppe des Glycosids verethert.

Ein bevorzugtes Beispiel für über einen Linker Z verbundenes Glycosidderivat ist:

wobei A, CB, n, m, R ² , R ³ und R ⁴ wie oben ausgewählt sind.

Ein Beispiel mit zwei über einen Linker Z = -(CH ₂ ) _S -O- gebundenen Glycosiden ist:

wobei A ^" und M ⁺ wie oben ausgewählt sind.

Unter der Bezeichnung Carbaboran (auch Carboran) versteht man ikosaedrische Borcluster, in denen ein oder mehrere BH ^" -Gruppen formal durch CH-Gruppen ersetzt sind. Neben den geschlossenen (closo) treten auch offene Käfigstrukturen wie nido-, arachno- und hypho- Carbaborane auf.

Bevorzugte Carbaboranreste CB sind closo- oder m<io-Dicarbaborane, vorzugsweise unsubstituierte oder substituierte meto-Carbaborane (wie z. B. 1 ,7-Dicarba-closo- dodecaboran(12)) oder para-Carbaborane. o/t/zo-Carbaborane sind weniger bevorzugt. Die substituierten Carbaborane sind bevorzugt an den Boratomen mit Alkylgruppen (bevorzugt Methylgruppen), Deuterium, Tritium, Halogenen (wie Chlor, Brom oder Iod) substituiert. Im Falle des Iod sind alle Isotope, auch die radioaktiven eingeschlossen. Besonders bevorzugt ist das unsubstituierte l,7-Dicarba-c/oso-dodecaboran(12).

In den erfϊndungsgemäßen Verbindungen sind die Phosphoratome der Formel 1 direkt an ein Kohlenstoffatom eines Carbaboranrestes gebunden.

Da bei einem Teil der Verbindungen die Phosphoratome chiral sind, treten mehrere Diastereomere und Enantiomere auf, die in der vorliegenden Erfindung alle eingeschlossen sind.

(CB) _n und (CB) _m stehen jeweils für ein Carbaboran oder eine Kette mit n Carbaboranresten. n ist eine ganze Zahl von 1 bis 4, bevorzugt ausgewählt aus 1, 2 und 3. m ist eine ganze Zahl von 0 bis 5, bevorzugt ausgewählt aus 0, 1, 2 und 3. Wenn m = 0, ist R ³ direkt an den Phosphor (P) gebunden. Die einzelnen Carbaboranreste der beiden Ketten (CB) _n und (CB) _m sind entweder direkt über 2 C-Atome miteinander verknüpft, wie z. B. im I,l '-Bis(meto-Carbaboran) oder über einen divalenten Rest mit bevorzugt 1 bis 5 Nichtwasserstoffatomen, bevorzugt ausgewählt aus Kohlenstoff, Phosphor und Silicium.

Bevorzugt ist der divalente Rest ein Phosphinat- oder Phosphinitrest der allgemeinen Formel:

wobei A die oben genannte Bedeutung hat und T ein Alkoxyrest oder Alkenoxyrest (der Formel OAlkyl oder OAlkenyl) oder ein Alkyl oder Arylrest, oder ein Carbaboran-haltiger Rest ist (wie oben zu (CB) _n und (CB) _m definiert).

Bevorzugt hat ein Carbaboran-haltiger Rest T folgende Struktur:

wobei die einzelnen • unabhängig voneinander ausgewählt sind aus B-H, B-Alkyl oder B- HHaallooggeenn,, AA,, RR ³³ uunndd RR ⁴⁴ ddiiee oobbeenn ggeennaannnntteenn Bedeutungen haben und das obere C im Carbaboran an den Phosphor (s. Formel 3) gebunden ist.

Im Falle, dass der in Formel 1 durch (CB) _n mit n = 1 bezeichnete Carbaboranrest ein meta-closo- Carbaboran ist, haben die Verbindungen gemäß Formel 1 folgende Struktur:

wobei in dieser und den nachfolgenden Formeln die einzelnen • unabhängig voneinander ausgewählt sind aus B-H, B-Alkyl oder B-Halogen und wobei A, CB, n und m, sowie R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ die oben genannten Bedeutungen haben.

Im Falle, dass der in Formel 1 durch (CB) _n mit n = 1 bezeichnete Carbaboranrest ein para-closo- Carbaboran ist, haben die Verbindungen gemäß Formel 1 folgende Struktur:

wobei in dieser und den nachfolgenden Formeln die •, A, CB, n und m, sowie R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ die oben genannten Bedeutungen haben.

Im Falle, dass der in Formel 1 bezeichnete Carbaboran-haltige Rest aus Carbaboranresten besteht, die über einen divalenten Phosphonitrest, der einen Carbaboran-haltigen Rest gemäß Formel 4 trägt, verbunden sind, haben die Verbindungen gemäß Formel 1 beispielsweise folgende Struktur:

Vorteilhaft wird in den erfindungsgemäßen Verbindungen über die Phosphonatreste eine ausreichende Calciumaffinität und zum anderen durch die Glycosidreste eine Erkennung durch Lectinrezeptoren auf der Tumorzelloberfläche erreicht. Zusätzlich wirken die Verbindungen durch die Phosphonatgruppen als Phosphatmimetika, wodurch eine Bindung speziell an calciumreiches Tumorgewebe erfolgt.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen werden nachfolgend aufgeführt:

wobei A ein Sauerstoff, Schwefel oder Selen darstellt und die Glycoside unabhängig voneinander aus den oben genannten O-Glycosiden (O in Formel 7A oder 7B) oder Thioglycosiden (S in Formel 7A oder 7B) ausgewählt sind;

oder

wobei A ^" ausgewählt aus O ^" , S ^" oder Se ^" (d. h. einen einfach geladenen Sauerstoff, Schwefel oder Selen) und M ⁺ ein Kation ausgewählt aus den oben genannten darstellt und die Glycoside unabhängig voneinander aus den oben genannten ausgewählt sind;

wobei A ein Sauerstoff, Schwefel oder Selen darstellt und die Glycoside unabhängig voneinander aus den oben genannten ausgewählt sind;

wobei A ^" ausgewählt aus O ^" , S ^" oder Se ^" (d. h. einen einfach geladenen Sauerstoff, Schwefel oder Selen) und M ⁺ ein Kation ausgewählt aus den oben genannten darstellt und die Glycoside unabhängig voneinander aus den oben genannten ausgewählt sind;

wobei A ^" ausgewählt aus O ^" , S ^" oder Se ^" (d. h. einen einfach geladenen Sauerstoff, Schwefel oder Selen) und M ⁺ ein Kation ausgewählt aus den oben genannten darstellt und die Glycoside unabhängig voneinander aus den oben genannten ausgewählt sind.

Weitere Beispiele bevorzugter Verbindungen werden nachfolgend angegeben:

wobei A ^" und M+ wie oben ausgewählt sind. wobei A wie oben ausgewählt ist.

Die Herstellung der c/oso-Carbaborane erfolgt in bekannter Weise aus nido- bzw. arachno- Boranen durch Pyrolyse oder elektrische Entladung in Gegenwart von Acetylen (bzw. substituierten Acetylenen) und Lewisbasen, wie Acetonitril, Alkylaminen oder AlkylsulfÏŠden.

Die folgende Reaktionsgleichung zeigt die Synthese des c/oso-Carbaborans (Wasserstoffatome nur teilweise dargestellt):

Von dem c/oso-[Bi ₂ Hi ₂ ] ^2~ -Anion leitet sich durch formalen Austausch von zwei [BH] ^" -Gruppen durch CH-Gruppen das isoelektronische, neutrale c/θ5θ-Dicarbadodecaboran(12) (C2B10H12) ab. Aufgrund der Ikosaederstruktur sind drei verschiedene Isomere möglich, das 1,2-, das 1,7- und das l,12-Dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12). Oft werden diese Verbindungen auch als ortho-, meta- und/?αra-Carbaborane bezeichnet (Formel 13).

Durch Erhöhung der Temperatur können aus dem o/t/zo-Isomer die beiden anderen thermodynamisch stabileren Isomere erzeugt werden. Die folgende Reaktionsgleichung zeigt die thermisch induzierte Isomerisierung des o/t/zo-Carbaborans:

Die drei Isomere des Carbaborans unterscheiden sich zum Teil erheblich in ihren physikalischen Eigenschaften. So nimmt der Schmelzpunkt von 295 ⁰ C für das o/t/zo-Isomer über 272 ⁰ C für das meta- bis auf 261 ⁰ C für das /?αra-Isomer ab. Gegenüber thermischen, hydrolytischen und

oxidativen Einflüssen sind alle drei Isomere stabil. Weiterhin weisen die Wasserstoffatome der beiden CH-Gruppen eine gegenüber den Wasserstoffatomen der BH-Gruppe leicht erhöhte Acidität auf. Darauf beruht die Möglichkeit zur selektiven Funktionalisierung der Kohlenstoffatome durch elektrophile Substitution oder Deprotonierung durch starke Basen und anschließendem Umsatz mit elektrophilen Reagenzien.

Ortho- und meto-Carbaborane lassen sich durch Verwendung von starken Basen unter Abspaltung von Bor in offene, nestförmige m<io-Carbaborane überführen.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Arzneimittel, welches mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthält.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich vorteilhaft zur Radiotherapie von Tumoren, insbesondere Bor-Neutronen-Einfang-Therapie (BNCT = Boron Neutron Capture Therapy). Der Begriff Tumore schließt dabei im Sinne der Erfindung benigne (gutartige) und maligne (bösartige), d. h. Karzinome mit ein. Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von primären und metastasierenden Gehirntumoren (Glioblastoma multiforme), Knochentumoren, sowie zur Behandlung von calcifizierenden Tumoren des Weichteilgewebes, Melanomen, Kopf - und Halstumoren und Lebertumoren.

Für die Bor-Neutronen-Einfang-Therapie werden bevorzugt mit dem ¹⁰ B-Isotop angereicherte Verbindungen verwendet.

Durch ihren Gehalt an Zuckerresten binden die erfindungsgemäßen Verbindungen spezifisch an Rezeptoren auf der Oberfläche von karzinogenen Zellen. Vorteilhaft sind die Verbindungen selbst nicht toxisch, weisen eine geringe unspezifische Proteinbindung auf und sind gut wasserlöslich.

Bestandteil der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Radiotherapie von Tumoren und Karzinomen durch Verabreichung mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen und anschließender Bestrahlung des Tumorgewebes mit einer Neutronenstrahlung, bevorzugt mit einer Energie von 0,01 eV bis 1 MeV, besonders bevorzugt 0,02 eV bis 25 keV (Bor-Neutronen- Einfang-Therapie - BNCT = Boron Neutron Capture Therapy). Die Neutronenstrahlung wird vorzugsweise aus thermischen (durchschnittlich 0,025 eV) bzw. epithermischen (0,5 eV bis 10 keV) Neutronen gebildet.

Nach bevorzugt parenteraler oder auch oraler Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen binden diese an die Tumor bzw. Karzinomzellen. Die Verabreichung erfolgt

bevorzugt intravenös, intra-arteriell, intracranial, intrathecal oder direkt in das Tumorgewebe oder umliegende Gewebe (d. h. z. B. intracerebral im Falle eines Hirntumors). Durch die Bestrahlung mit einer vorzugsweise nichtionisierenden Neutronenstrahlung mit bevorzugt von 5 bis zu 50 Grey wird nach folgender Reaktionsgleichung eine Neutroneneinfang- reaktion des Bors mit anschließenden Zerfallsreaktionen in den Tumor bzw. Karzinomzellen in Gang gesetzt, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen gebunden haben:

Die auf das ⁷ Li- und das ⁴ He-Teilchen der BNC-Reaktion übertragene kinetische Energie wird an das umgebende Gewebe abgegeben. Da die energiereichen Folgeprodukte schwere Teilchen sind, vollzieht sich der Energieübertrag schnell und auf einer sehr kurzen Wegstrecke. Die Lineare- Energieübertragungs(LET)-Geschwindigkeit ist bei diesen Spezies hoch, und die enorme Energie, die bei der Neutroneneinfangreaktion freigesetzt wird, ist daher in einem sehr kleinen Volumen konzentriert. Aufgrund dieser hohen Energiedichte werden nahezu ausschließlich die Tumor bzw. Karzinomzellen zerstört, welche die erfmdungsgemäßen Verbindungen gebunden hatten und in denen oder an deren Oberfläche die LET-Teilchen entstanden sind. Eine Schädigung gesunder Nachbarzellen, die keine ¹⁰ B-Atome enthalten, wird weitgehend verhindert.

Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt ausgehend von einer Carbaboran- haltigen Verbindung bevorzugt in einer fünfstufigen Synthese mit folgenden Schritten: a.) Deprotonierung einer Carbaboran-haltigen Verbindung mit einem überschuss einer Base, vorzugsweise einer Metallbase, insbesondere einem Alkalimetallorganyl, besonders bevorzugt eine organische Lithiumverbindung,

b.) Umsatz mit einem überschuss einer Verbindung der allgemeinen Formel

unter Salzeliminierung wobei X ein Halogen (F, Cl, Br oder I) ist,

wobei R ⁹ ein Alkoxyrest oder Alkenoxyrest (der Formel OAlkyl oder OAlkenyl) oder ein Aminrest der Formel NR ¹⁰ R ¹¹ ist, wobei R ⁷ , R ⁸ , sowie gegebenenfalls R ¹⁰ und R ¹¹ , jeweils unabhängig von einander ausgewählt sind aus Alkyl und Alkenyl.

c.) Glycosylierung durch Reaktion mit einem bis auf eine Hydroxygruppe oder eine Thiolgruppe geschützten unsubstituierten oder (z. B. einem Linker) substituierten Glycosids unter Zusatz eines Salzes aus einem //-substituierten Heteroaromaten als Kation (nachfolgend „Azoliumsalz"). Die nicht geschützte Hydroxygruppe oder Thiolgruppe ist entweder direkt mit dem Glycosid (bzw. Glycosamin) oder ist Teil des Linkers (Spacer) Z. Gegebenenfalls gefolgt von Phoshorylierung. durch Kondensation mit Trialkylammoniumphosphat oder Bis(trialkylammonium)diphosphat unter Zusatz eines Azoliumsalzes,

d.) Oxidation, Sulfurierung bzw. Selenierung.

e.) Abspaltung des O-Alkylesters und/oder der Glycosidschutzgruppen.

Unter dem Begriff Carbaboran-haltige Verbindung (CB) ist eine Verbindung zu verstehen, die mindestens einen substituierten oder unsubstituierten Carbaboranrest (bevozugt einen meta- Carbaboranrest) enthalten.

Beispiele für Verbindungen mit 2 meto-Carbaboran-Resten sind die weiter unten genannten Biscarbaboranylphosphonite.

Der Schritt b.) kann vorteilhaft in situ durchgeführt werden, d. h. die Zugabe der Verbindung der allgemeinen Formel 14 erfolgt ohne vorherige Abtrennung der Base bzw. des deprotonierten meto-Carbaborans.

Im Falle dass einer oder mehrere der Reste R ¹ , R ² , R ⁴ , R ⁵ oder R ⁶ ein Phosphat- bzw. Diphosphat ist, erfolgt bevorzugt nach der Glycosylierung in Schritt c.) eine Phosphorylierung durch Zusatz von Trialkylammoniumphosphat bzw. Bis(trialkylammonium)diphosphat unter Zusatz eines Azoliumsalzes. Dazu wird die Glycosylierung um eine Monoglycolisierung zu erzielen, bevorzugt zuerst mit 0,5 bis 2 Moläquivalenten , vorzugsweise einem Moläquivalent

Glycosid, Thioglycosid oder Glycosamin pro Phosphoratom unter Zusatz eines Azoliumsalzes durchgeführt.

Bevorzugt ist Alkyl im Trialkylammoniumphosphat bzw. Bis(trialkylammonium)diphosphat ausgewählt aus Cl bis C6-Alkyl. Besonders bevorzugte Reagenzien sind. υri-n- butylammoniumphosphat bzw. Bis(tri-/?-butylammonium)diphosphat.

Bevorzugte Reste R ⁷ , R ⁸ , sowie gegebenenfalls R ¹⁰ und R ¹¹ , sind Alkylreste und Alkenylreste mit 1 bis 5 C- Atomen, besonders bevorzugt jeweils unabhängig von einander ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl.

Die Synthese wird in dem folgenden Schema anhand zweier Verbindungstypen:

1. mit R ¹ bis R ⁴ = O-Glycosid oder Thioglycosid (S) (links) und

2. R ¹ und R ⁴ = A M ⁺ , sowie R ² und R ³ = O-Glycosid oder Thioglycosid (S) (rechts)

beispielhaft dargestellt:

„ProtGlycosid" steht für ein geschütztes Glycosid.

In dem ersten Schritt (Schritt a)) wird die Carbaboran-haltige Verbindung (wie z. B. meta- Carbaboran) bevorzugt unter Schutzgas, vorzugsweise Stickstoff oder Argon, mit einem überschuss einer Base in einem organischen Lösungsmittel (vorzugsweise ausgewählt aus aprotischen Lösungsmittel wie z. B. Diethylether, Benzol oder Toluol) doppelt deprotoniert. Die eingesetzte Base wird für die Doppeldeprotonierung bevorzugt in über 1,5 äquivalenten, besonders bevorzugt 2 bis 3 äquivalenten (Moläquivalente pro mol Carbaboran) eingesetzt. Als Basen kommen vorzugsweise Lithiumalkylverbindungen, besonders bevorzugt MeLi oder /7-BuLi zum Einsatz. Dieser erste Schritt wird bevorzugt bei Temperaturen von -15 ⁰ C bis 0 ⁰ C durchgeführt.

Die deprotonierte Carbaboran-haltige Verbindung wird anschließend im Schritt b) bevorzugt bei -70 ⁰ C bis 0 ⁰ C zu einer durch organische Lösungsmittel (vorzugsweise wie oben ausgewählt) verdünnten Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel

mit X = Halogen (F, Cl, Br oder I), wobei R ⁹ ein Alkoxyrest ist oder ein Aminrest der Formel NR ¹⁰ R ¹¹ , wobei R ⁷ und R ⁸ , sowie gegebenenfalls R ¹⁰ und R ¹¹ , jeweils unabhängig von einander ausgewählt sind aus Alkyl, Alkenyl, bevorzugt unter Schutzgas zugegeben, wodurch sich unter Salzeliminierung ein Bisphosphonit der folgenden Formel bildet:

wobei CB, n, R ⁷ und R ⁸ , sowie R ⁹ die oben genannten Bedeutungen haben.

Im Falle, dass meta-closo-Carbaboran als Carbaboran-haltige Verbindung eingesetzt wird, hat das Carbaboranylbisphosphonit folgende Formel

Im Falle, dass para-c/oso-Carbaboran als Carbaboran-haltige Verbindung eingesetzt wird, hat das Carbaboranylbisphosphonit folgende Formel

Bevorzugte Alkylreste an R ⁷ , R ⁸ und gegebenenfalls R ¹⁰ und R ¹¹ sind ausgewählt aus Methyl,

Ethyl, n-Propyl, Isopropyl.

Bevorzugte Alkoxyreste an R ⁹ sind ausgewählt aus Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy.

Die Verbindung gemäß Formel 14, d. h. das Alkyl-N,λ/-dialkylamidohalogenphosphit bzw. Bis- (λ/,λ/-dialkylamido)halogenphosphit, wird bevorzugt in 2 bis 3 äquivalenten pro Mol Carbaboran-haltige Verbindung eingesetzt.

Die so als Ergebnis des Schritts b) erhaltenen Carbaboranylbisphosphonite bilden die Ausgangssubstanz für die Glycosylierungsreaktion (Schritt c)) mit verschiedenen Glycosiden, vorzugsweise Mono- und Disacchariden. Die Hydroxygruppen bzw. Thiolgruppen der Kohlenhydrate sind bis auf eine mit säurelabilen Schutzgruppen wie z.B. Isopropylidenschutzgruppen versehen.

Die Glycosylierung erfolgt analog der Phosphoramiditmethode ²⁵ , die bei der Synthese von Oligonukleotiden Anwendung findet. Dazu wird der Reaktionslösung aus Carbabor- anylamidophosphonit und Glycosid in einem organischen Lösungsmittel, bevorzugt einem

aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. ausgewählt aus Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, besonders bevorzugt Acetonitril, ein Aktivierungsreagenz zugesetzt. Standardmäßig wird dazu in der chemischen DNA-Synthese als Aktivierungsreagenz das 1H-Tetrazol verwendet. Dieses führt bei den vorliegenden Carbaboranylphosphoniten selbst bei sehr langen Reaktionszeiten zu keinem vollständigen Umsatz und erzeugt eine Vielzahl an Nebenprodukten. Stärker saure Aktivierungsreagenzien, wie 4-Nitrophenyl-l-H-tetrazol ²⁶ fuhren zu Zersetzungsreaktionen. Daher werden erfindungsgemäß Azoliumsalze als Aktivierungsreagenz verwendet, die über bessere Reaktivitäten, auch bei stark elektronenziehenden Substituenten verfügen.

Das Azoliumsalz enthält daher bevorzugt einen 1 bis 3 Stickstoffatome enthaltenden ηeteroaromaten, vorzugsweise Imidazolium, Benzimidazolium oder ein N-Alkyl- oder N- Arylimidazolium als Kation. Bevorzugte Anionen sind Trifluormethansulfonat (CF ₃ SO ₃ - Triflat), Trifluoracetat (TFA), Tosylat und Tetrafluoroborat (BF ₄ ^" ).

Das Azoliumsalz ist bevorzugt ausgewählt aus Imidazoliumtriflat, Imidazoliumperchlorat, Imidazoliumtetrafluoroborat, N-(Methyl)imidazoliumtriflat, N-(Phenyl)imidazoliumtriflat, N- (Phenyl)imidazo liumperchlorat, N-(Phenyl)imidazoliumtetrafluoroborat, N-(/?- Acetylphenyl)- imidazo liumtriflat, 2-(Phenyl)imidazo liumtriflat, 4-(Methyl)imidazo liumtriflat,4-(Methyl)imi- dazoliumtriflat, 4-(Methyl)imidazoliumtosylat, 4-(Methyl)imidazoliumtrifluoracetat, Benz- imidazo liumtriflat, Benzimidazo liumtetrafluoroborat, N-(Methyl)benzimidazo liumtriflat, 2-(Phenyl)benzimidazo liumtriflat, 2-(Phenyl)benzimidazo liumperchlorat. Ein besonders bevorzugtes Aktivierungsreagenz ist Benzimidazo liumtriflat (BIT).

Durch vorzugsweise Verwendung von R ⁷ = R ⁸ = Alkyl, wie Methyl, erfolgt der Umsatz von Carbaboranylbisphosphoniten (Formel 14) mit dem Glycosid bereits bei Raumtemperatur (RT) innerhalb kurzer Zeit.

Bei der Darstellung von Tetraglycosylbisphosphonaten erhöht sich die Reaktionszeit bei RT auf mehrere Tage, so dass hier durch Erhitzen, vorzugsweise in der Mikrowelle auf Temperaturen von bevorzugt 70 bis 100 ⁰ C, die Reaktionsdauer auf wenige Stunden reduziert werden kann.

Die optionale Phosphorylierung erfolgt bevorzugt in situ nach der Monoglycosylierung der Phosphoratome durch Reaktion mit Tri-n-butylammoniumphosphat zur Darstellung von Diphosphonaten bzw. mit Bis(tri-/?-butylammonium)diphosphat zur Darstellung von Triphosphonaten unter Zusatz eines Azoliumsalzes.

Nach erfolgter Glycosylierung wird in situ oxidiert, sulfuriert bzw. seleniert (Schritt d)) und chromatographisch aufgereinigt.

Die Oxidation erfolgt bevorzugt durch ein Iod/ Wassergemisch oder durch Zugabe eines organischen Peroxids, bevorzugt ein Alkylhydroperoxid, besonders bevorzugt durch tert- Butylhydroperoxid. Dazu wird das Peroxid bei RT in einem überschuss, vorzugsweise von 1,1 bis 1,5 äquivalenten pro P- Atom eingesetzt.

Die Sulfurierung erfolgt (vorzugsweise unter Schutzgas) mit einem Disulfϊd oder Dithiol, wie z.B. Tetraethylthiuramdisulfid (TETD), oder mit einem Tetrasulfid wie Bis[3- (triethoxysilyl)propyl]tetrasulfid (TEST), bevorzugt jedoch mit 3H-l,2-Benzodithiol-3-on-l,l- dioxid (dem sogenannten BEAUCAGE-Reagenz) als Sulfurierungsreagens. Das Sulfurierungs- reagens wird bei RT mit 1,0 bis 1,5 äquivalenten pro P-Atom eingesetzt.

Die Selenierung erfolgt (vorzugsweise unter Schutzgas) bevorzugt mit Kaliumselenocyanat oder 3H-l,2-Benzothiaselenol-3-on, besonders bevorzugt 3H-l,2-Benzothiaselenol-3-on als Selenierungsreagens. Das Selenierungsreagens wird bei RT mit 1,0 bis 1,5 äquivalenten pro P- Atom eingesetzt.

In einem letzten Schritt (Schritt e)) wird entweder der O-Alkylester und/oder die Glycosidschutzgruppen abgespalten. Die Spaltung des O-Alkylesters erfolgt z. B. durch Thiophenol/ Triethylamin in Dioxan analog der Literatur ²⁷ . Alternativ können die O-Alkylester durch Verwendung von Trimethylsilylchlorid, Trimethylsilylbromid oder Trimethylsilyliodid und anschließender wässriger Hydrolyse gespalten werden. Im Falle der Sauerstoffphosphonate verliert der Phosphor dadurch seine Chiralität, wogegen bei den Thiophosphonaten die Chiralität erhalten bleibt. Durch Ionenaustausch können die entsprechenden Salze generiert werden. Die Abspaltung der Glycosidschutzgruppen erfolgt bevorzugt durch saure Hydrolyse, z. B. mit Trifluoressigsäure. Die entschützten Glycosidreste unterliegen der Anomerisierung, d.h. es stellt sich ein Gleichgewicht zwischen der jeweiligen α- und ß-Form ein. Dadurch bilden sich erneut P-Diastereomere aus.

Entsprechend können mit dem erfmdungsgemäßen Verfahren auch Verbindungen hergestellt werden, die mehrere Carbaboranylreste enthalten, wie z. B. Oligocarbaboranyl- oligophosphonsäureester. Zur Herstellung dieser Verbindung wird als meto-Carbaboran-haltige Verbindung in Schritt a) anstelle des meta-c/oso-Carbaborans eine Verbindung eingesetzt, die mehrere Carbaboranylreste enthält, wie z. B. I,l '-Bis(meto-Carbaboran) oder ein

Biscarbaboranylphosphonit eingesetzt. Die Synthese des Biscarbaboranylphosphonites erfolgt ausgehend von einem Carbaboran, bevorzugt meta-closo-Carbaboran, durch folgende Schritte:

1. Deprotonierung des Carbaborans, bevorzugt des meto-Carbaboran, wie oben in Schritt a) jedoch mit geringeren Mengen der Base, bevorzugt 0,75 bis 1,25 äquivalenten (Moläquivalente bezogen auf das Carbaboran), um eine einfache Deprotonierung zu erzielen,

2. Umsetzen mit einer Verbindung

wobei X ein Halogen (F, Cl, Br oder I) ist, T ein Alkoxyrest oder Alkenoxyrest (der Formel OAlkyl oder OAlkenyl) oder ein

Carbaboran-haltiger Rest oder ein Aminrest der Formel NR 10r R. l l .

Das so gebildete Triscarbaboranylbisphosphinit oder Biscarbaboranylphosphinit, wie z. B.

wird im erfindungsgemäßen Verfahren, wie oben in den Schritten a) bis e) beschrieben umgesetzt.

Zur Synthese von Verbindungen, die 3 oder 4 Carbaboranylreste enthalten, wird das in Schritt 2 gebildete Biscarbaboranylphosphonit erneut einer Deprotonierung unterzogen. Zur Synthese von Verbindungen, die 3 Carbaboranylreste enthalten, wird dazu entsprechend Schritt 1 eine Monodeprotonierung (d. h. Deprotonierung nur eines Carbaboranylrestes) mit bevorzugt 0,75 bis 1 ,25 äquivalenten Base durchgeführt. Zur Synthese von Verbindungen, die 4 Carbaboranylreste

enthalten, wird dazu entsprechend Schritt a) eine zweifache Deprotonierung (d. h. eine Deprotonierung beider Carbaboranylreste) mit bevorzugt über 1,5 äquivalenten Base durchgeführt.

In dem folgenden Syntheseschema wird die Herstellung von Verbindungen, die mehrere Carbaboranylreste enthalten, anhand eines Beispiels für ein Biscarbaboranderivat gezeigt:

Schema 2: Syntheseweg zur Darstellung von Bis(phosphonitocarbaboranyl)phosphiniten

Dazu wird in einem ersten Schritt (Schritt 1) Carbaboran, wie z. B. meto-Carbaboran bevorzugt unter Schutzgas (vorzugsweise Stickstoff oder Argon) mit 0,75 bis 1,25 äquivalenten, bevorzugt einem äquivalent einer wie oben ausgewählten Base in einem organischen Lösungsmittel, einfach deprotoniert. Um die Monodeprotonierung zu erzielen wird nur ca. 1 äquivalent der Base eingesetzt und bevorzugt ein aprotisches Lösungsmittel, besonders bevorzugt Benzol, Toluol oder 1 ,2-Dimethoxyethan (DME), verwendet. Im Falle der Monodeprotonierung ist die Auswahl des Lösungsmittels kritischer als bei der Doppeldeprotonierung. Die besten Ergebnisse wurden mit Benzol, Toluol und 1 ,2-Dimethoxyethan (DME) erzielt.

Dieser erste Schritt wird bevorzugt bei Temperaturen von -15 ⁰ C bis +5 ⁰ C durchgeführt.

Zu dem im 1. Schritt deprotonierten Carbaboran werden anschließend 0,25 bis 1 äquivalente, bevorzugt ca. ein halbes äquivalent (jeweils bezogen auf das Carbaboran), einer Verbindung der allgemeinen Formel:

mit X = Halogen (Cl, Br, I) wobei T ein Alkoxyrest oder Alkenoxyrest ist oder ein carbaboranhaltiger Rest oder ein Aminrest der Formel NR ¹⁰ R ¹¹ , wobei R ¹⁰ und R ¹¹ jeweils unabhängig von einander ausgewählt sind aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, zugegeben. Bevorzugte Alkoxyrest oder Alkenoxyrest an T sind wie oben zu R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ ausgewählt.

Bei der Reaktion werden die beiden Halogenatome der Verbindung gemäß Formel 17 durch die beiden deprotonierten Carbaboranreste ersetzt. Vorzugsweise wird die Verbindung gemäß Formel 17 daher in 0,3 bis 1 Moläquivalenten, besonders bevorzugt in ca. 0,5 Moläquivalenten, pro Moläquivalent bezogen auf das Carbaboran eingesezt.

Bevorzugt wird dazu die Verbindung gemäß Formel 17 in einem organischen Lösungsmittel verdünnt und langsam unter Schutzgas zugetropft. Das Lösungsmittel ist bevorzugt aprotisch (z. B. ausgewählt aus Benzol, Toluol oder 1 ,2-Dimethoxyethan (DME)).

Unter Salzeliminierung bildet sich in Schritt 2 ein Biscarbaboranylphosphinit, wie z. B. der Formel:

mit T wie oben definiert. Dieser zweite Schritt wird bevorzugt bei Temperaturen von -15 ⁰ C bis +5 ⁰ C durchgeführt.

Dieses Biscarbaboranylphosphinit wird erneut in einem dritten Schritt in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Diethylether, Benzol, Toluol, bevorzugt unter Schutzgas mit einem überschuß einer Base wie oben unter a) beschrieben doppelt deprotoniert. Dieser dritte Schritt wird bevorzugt bei Temperaturen von -15 ⁰ C bis +5 ⁰ C durchgeführt.

Das deprotonierte Carbaboran wird anschließend in einem vierten Schritt zu einer durch organische Lösungsmittel, vorzugsweise Diethylether, Benzol, Toluol verdünnten Lösung von einer im überschuss vorgelegten Verbindung der allgemeinen Formel

mit X = Halogen (F, Cl, Br oder I), wobei R ⁹ ein Alkoxyrest ist oder ein Aminrest der Formel NR ¹⁰ R ¹¹ , wobei R ⁷ und R ⁸ jeweils unabhängig von einander ausgewählt sind aus Alkyl, Alkenyl, wobei

R ¹⁰ und R ¹¹ jeweils unabhängig von einander ausgewählt sind aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-

Propyl, n-Butyl bevorzugt unter Schutzgas zugegeben, wodurch sich unter Salzeliminierung ein

Bis(phosphonitocarbaboranyl)-phosphinit mit bevorzugt der allgemeinen Formel:

bildet. Dieser vierte Schritt wird bevorzugt bei Temperaturen von -15 ⁰ C bis +5 ⁰ C durchgeführt.

Entsprechend dem für Monocarbaboranverbindungen gezeigten Weg durch Umsatz mit einer entsprechenden Anzahl an geschützten Glycosiden unter Katalyse eines (wie oben ausgewählten) Azoliumsalzes wird die Verbindung gemäß Formel 19 glycosyliert. Dazu wird das Bis(phosphonitocarbaboranyl)-phosphinit in einem aprotischen Lösungsmittel, bevorzugt einem polaren Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril, suspendiert und vorzugsweise mit 1,0 bis 1,5

äquivalenten eines geschützten Glycosids pro P-Atom und 1,0 bis 1,5 äquivalenten eines Azoliumsalzes pro P-Atom umgesetzt. Die Reaktion wird bei RT durchgeführt und ist nach einigen Stunden beendet. Die Synthese der Bis(bisglycophosphonitocarbaboranyl)-phosphinite benötigt mehrere Tage bei RT und kann vorteilhaft durch Erhitzen der Reaktionslösung auf 60 bis 100 ⁰ C bevorzugt 70 bis 90 ⁰ C (z. B. in der Mikrowelle) auf wenige Stunden reduziert werden.

Das Azoliumsalz ist wie oben ausgewählt und bevorzugt Benzimidazoliumtriflat, N-(Methyl)- imidazoliumtriflat oder N-(Phenyl)imidazoliumtrifiat.

Im Falle dass einer oder mehrere der Reste R ¹ , R ² , R ⁴ , R ⁵ oder R ⁶ ein Phosphat- bzw. Diphosphat ist, erfolgt bevorzugt nach der Monoglycolisierung eine Phosphorylierung wie oben beschrieben.

Nach erfolgter Glycosylierung wird, wie oben beschrieben, in situ oxidiert, sulfuriert bzw. seleniert und chromatographisch aufgereinigt.

Die Oxidation erfolgt bevorzugt durch ein Iod/ Wassergemisch oder ein organisches Peroxid, wie te/t-Butylhydroperoxid, besonders bevorzugt durch te/t-Butylhydroperoxid. Dazu wird das

Peroxid bevorzugt bei RT in einem überschuss, vorzugsweise von 1 ,0 bis 1 ,5 äquivalenten pro

P-Atom, eingesetzt.

Die Sulfurierung erfolgt vorzugsweise unter Schutzgas bevorzugt durch 3H-l,2-Benzodithiol-3- on-l,l-dioxid (das sogenannte BEAUCAGE-Reagenz). Das Sulfurierungsreagens wird bevorzugt bei RT in vorzugsweise 1 ,0 bis 1 ,5 äquivalenten pro P-Atom eingesetzt.

Die Selenierung erfolgt vorzugsweise unter Schutzgas bevorzugt durch Kaliumselenocyanat oder durch 3H-l,2-Benzothioselenol-3-on, besonders bevorzugt durch 3H-l,2-Benzothioselenol-3-on.

Das Oxidationsmittel wird bevorzugt bei RT in vorzugsweise 1,0 bis 1,5 äquivalenten pro P-

Atom eingesetzt.

In einem letzten Schritt werden entweder der O-Alkylester und/oder die Glycosidschutzgruppen abgespalten. Die Spaltung des O-Alkylesters erfolgt beispielsweise durch Thiophenol/ Triethylamin in Dioxan bzw. durch Verwendung von Trimethylsilylchlorid, Trimethylsilylbromid oder Trimethylsilyliodid und anschließender wässriger Hydrolyse. Durch Ionenaustausch können die entsprechenden Salze generiert werden. Die Abspaltung der Glycosidschutzgruppen erfolgt durch saure Hydrolyse.

Teil der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung unter Verwendung von Carbaboranyldialkylaminophosphoniten und Reaktion mit geschützten Glycosiden unter Verwendung von Azoliumsalzen als Aktivierungsreagenz.

Gegenstand der Erfindung sind auch die als Zwischenprodukte bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen anfallenden Verbindungen der allgemeinen Formel

R ⁹ ist ein Alkoxyrest oder ein Aminrest der Formel NR ¹⁰ R ¹¹ , wobei R ⁷ und R ⁸ jeweils unabhängig von einander ausgewählt sind aus Alkyl, Alkenyl, wobei R ¹⁰ und R ¹¹ jeweils unabhängig von einander ausgewählt sind aus Alkyl, Alkenyl.

Bevorzugte Reste R ⁷ , R ⁸ , R ¹⁰ und R ¹¹ sind jeweils unabhängig von einander ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl. Die Reste R ⁷ , R ⁸ , R ¹⁰ und R ¹¹ sind bevorzugt verzweigte oder unverzweigte Alkyl- oder Alkenylreste mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, wobei die einzelnen Reste R ⁷ , R ⁸ , R ¹⁰ und R ¹¹ jeweils zueinander unterschiedlich oder identisch sind. Im Falle, dass beide R ¹⁰ und beide R ¹¹ Methylreste sind z. B. beide Reste R ⁹ = N(CH ₃ ) ₂ .

(CB) _n steht, wie oben beschrieben für eine Kette von direkt, oder über divalente Reste miteinander verbundenen meta- und/oder /?αra-Carbaboranreste, wobei n die Anzahl der Carbaboranreste angibt und eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.

Bevorzugte Alkoxyreste an R ⁹ und weitere bevorzugte Alkylreste an R ⁷ und R ⁸ sind wie oben definiert.

Im Falle, dass meta-closo-Carbaboran als Carbaboran-haltige Verbindung eingesetzt wird (n = 0), haben bevorzugte Carbaboranylbisphosphonite folgende Formel

Bevorzugte derartige Zwischenprodukte sind:

1 ,7-Bis(N,λ/-dimethylamidomethylphosponito)- 1 ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran( 12),

1 ,7-Bis(N,λ/-diisopropylamidomethylphosphonito)- 1 ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran( 12) und l,7-Bis[bis(N,λ/-dimethylamido)phosphonito]-l,7-dicarba-c/Î ¸5θ-dodecaboran(12)

Im Falle, dass /?αra-c/oso-Carbaboran als Carbaboran-haltige Verbindung eingesetzt wird (n = 0), haben bevorzugte Carbaboranylbisphosphonite folgende Formel

Bevorzugte derartige Zwischenprodukte sind:

1 , 12-Bis(λ/,λ/-dimethylamidomethylphosponito)- 1 , 12-dicarba-c/oso-dodecaboran( 12) und 1 , 12-Bis[bis(λ/,λ/-dimethylamido)phosphonito]-l , 12-dicarba-c/oso-dodecaboran(12),

Beispiele für Verbindungen mit zwei (n = 1) direkt miteinander verbundenen metα-closo- Carbaboranresten sind Zwischenprodukte der allgemeinen Formel:

Bevorzugte derartige Zwischenprodukte sind:

7,7 '-Bis-[N,λ/-dimethylamido-O-methylphosphonito]- 1 , 1 '-bis[ 1 ,7-dicarba-c/oso- dodecaboran(12)] und

7,7 '-Bis-[bis(N,λ/-dimethylamido)phosphonito]- 1 , 1 '-bis[ 1 ,7-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran( 12)] .

Beispiele für weitere Verbindungen mit zwei (n = 1) über einen Phosphonitrest (gemäß Formel 3) als divalenten Rest miteinander verbundenen meta-c/oso-Carbaboranresten sind Zwischenprodukte der allgemeinen Formel:

R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ und T sind jeweils wie oben definiert.

Bevorzugte derartige Zwischenprodukte sind:

1 , 1 '-Bis- {[7,7 '-bis(N,λ/-dimethylamido-O-methylphosphonito)]- 1 ,7-dicarba-c/oso- dodecaboran( 12)yl} -N,λ/-dimethylamidophosphinit,

1 , 1 '-Bis- {[7,7 '-bis(bis-λ/,λ/-dimethylamido)phosphonito)]- 1 ,7-dicarba-c/oso- dodecaboran( 12)yl} -N,λ/-dimethylamidophosphinit,

1 , 1 '-Bis- {[7,7 '-bis(N,λ/-dimethylamido-O-methylphosphonito)]- 1 ,7-dicarba-c/oso- dodecaboran( 12)yl} -O-methylphosphinit und

1 , 1 '-Bis- {[7,7 '-bis(bis-λ/,λ/-dimethylamido)phosphonito)]- 1 ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran (12)yl}-O-methylphosphinit.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der genannten Zwischenprodukte als Edukte für die Darstellung von Carbaboranylphosphonaten.

Speziell die Verbindungen der Formel 15 mit n = 1 und der Formel 16, besonders bevorzugt 1 ,7-Bis(N,λ/-dimethylamidomethylphosphonito)- 1 ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran( 12) und 1 ,7-Bis(λ/,λ/-diisopropylamidomethylphosponito)-l ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12) und l,7-Bis[bis(N,λ/-dimethylamido)phosphonito]-l,7-dicarba-c/Î ¸5θ-dodecaboran(12) und 1 , 12-Bis[bis(N,λ/-dimethylamido)phosphonito]-l , 12-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12) und 1 , 12-Bis(N,λ/-dimethylamidomethylphosphonito)- 1 , 12-dicarba-c/oso-dodecaboran( 12) eignen sich als Edukte für die Darstellung von Monocarbaboranylbisphosphonaten.

Speziell die Verbindungen der Formel 15 mit n = 2, der Formel 19 und der Formel 20, besonders bevorzugt

1 , 1 '-Bis- {[7,7 '-bis(N,λ/-dimethylamido-O-methylphosphonito)]- 1 ,7-dicarba-c/oso- dodecaboran (12)yl}-N,λ/-dimethylamidophosphinit,

1 , 1 '-Bis- {[7,7 '-bis(bis-λ/,λ/-dimethylamido)phosphonito)]- 1 ,7-dicarba-c/oso- dodecaboran( 12)yl} -N,λ/-dimethylamidophosphinit,

1 , 1 '-Bis- {[7,7 '-bis(N,λ/-dimethylamido-O-methylphosphonito)]- 1 ,7-dicarba-c/oso- dodecaboran (12)yl}-O-methylphosphinit und

1 , 1 '-Bis- {[7,7 '-bis(bis-λ/,λ/-dimethylamido)phosphonito)]- 1 ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran (12)yl}-O-methylphosphinit eignen sich als Edukte für die Darstellung von Biscarbaboranylphosphonaten.

Ein weiterer Bestandteil der Erfindung ist dementsprechend ein verkürztes Herstellungsverfahren ausgehend von den genannten Zwischenprodukten. Dieses verkürzte Verfahren umfasst somit allein die Schritte c.) bis e.) des eingangs beschriebenen Verfahrens: c.) Glycosylierung einer Verbindung gemäß Formel 15, 16, 19 oder 20 durch Reaktion mit einem bis auf eine Hydroxygruppe oder Thiolgruppe geschützten Glycosid, oder der Hydroxygruppe eines Linkers der an das Glycosid gebunden ist, unter Zusatz eines Azoliumsalzes, d.) Oxidation, Sulfurierung bzw. Selenierung, e.) Abspaltung des O-Alkylesters und/oder der Glycosidschutzgruppen.

Die Schritte c.) bis e.) werden wie oben beschrieben durchgeführt.

Die Erfindung wird nachfolgend durch Ausführungsbeispiele näher erläutert, ohne die Erfindung auf diese zu beschränken:

Ausführungsbeispiel 1: Synthese von l,7-Bis(7\yV-dimethylamidomethylphosphonito)- l,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)

3,25 g (22,5 mmol) meto-Carbaboran wurden in 100 ml Diethylether aufgelöst und unter Eisbadkühlung 19,0 ml (45,4 mmol) einer 2,39 mol/1 n-BuLi-Lösung in «-Hexan zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt und noch 2 h bei RT gerührt. Unter Eisbadkühlung wurde anschließend die Dilithiocarbaboran-Suspension langsam zu einer Lösung aus 6,45 g (45,6 mmol) N,λ/-Dimethylamidomethylchlorphosphit in 60 ml Diethylether zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde noch 30 min. im Eisbad und über Nacht bei RT gerührt. Es wurde vom ausgefallenen Lithiumchlorid abfiltriert und der Diethylether abkondensiert. Der zähflüssige Rückstand wurde einer Vakuumdestillation unterworfen. Bei einer Badtemperatur von 75 ⁰ C und einem Druck von 3 ^• 10 ³ mbar wurden die Nebenprodukte abdestilliert. Das Produkt konnte bei einem Druck von 1 ^• 10 ⁶ mbar und einer Badtemperatur von 80 ⁰ C als hellgelbes öl abdestilliert werden. Ausbeute: 4,0 g (50 %).

¹ H-NMR (400 MHz, C ₆ D ₆ ): δ = 2,43 (d, 6 H, N(CHs) ₂ , ³ J _Pη = 8,4 Hz); 3,13 (d, 3 H, OCH ₃ , ³ J _Pη = 13,6 Hz); 1,7 - 3,5 (m, 10 H, B ₁₀ Hi ₀ )

¹³ C( ¹ H)-NMR (100 MHz, C ₆ D ₆ ): δ = 36,3 (s, br, N(Cη ₃ ) ₂ ); 54,4 (d, OCH ₃ , ² J _PC = 20,8 Hz); 81,0 (C ₂ B ₁₀ H ₁₀ , ¹ JPc = 77,8 Hz)

³¹ P-NMR (162 MHz, C ₆ D ₆ ): δ = 139,6 (s, 2 P)

¹¹ B-NMR (128 MHz, C ₆ D ₆ ): δ = -4,2 (d, 2 B, C ₂ ^ ₁₀ H ₁₀ , ¹ JBH = 147,1 Hz); -9,0 (d, 3 B, C ₂ ^ ₁₀ H ₁₀ , ¹ JBH = 165,1 Hz); -10,5 (d, 3 B, C ₂ ^ ₁₀ H ₁₀ , ¹ JBH = 200,8 Hz); -14,2 (d, 2 B, C ₂ ^ ₁₀ H ₁₀ , ¹ JBH =168,7 Hz)

IR: v = 2929, 2892, 2833, 2801 (C-H- Valenzschwingungen); 2601 (B-H-Schwingung);

Nicht zugeordnet: 2378; 2161, 2048, 1958, 1849, 1778, 1649, 1482, 1451, 1409, 1345, 1287, 1193, 1141, 1088, 1034, 977, 912, 877, 848, 827, 799, 746, 675, 632, 589, 501, 462, 433

Ausführungsbeispiel 2: Synthese von l,7-Bis(λyV-diisopropylamidomethylphosphonito)- l,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)

1,48 g (10,26 mmol) meta-Carbaboran wurden in 50 ml Diethylether aufgelöst. Unter Eisbadkühlung wurden 8,74 ml (20,54 mmol) einer 2,35 mol/1 /?- ^~ BuLi-Lösung in «-Hexan zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt und noch 2 h bei RT gerührt. Unter Eisbadkühlung wurde anschließend die Dilithiocarbaboran-Suspension langsam zu einer Lösung aus 3,7 ml (20,6 mmol) λ/,λ/-Diisopropylamidomethylchlorphosphit in 10 ml Diethylether über eine Kanüle zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde noch 30 min. im Eisbad und über Nacht bei RT gerührt. Es wurde vom ausgefallenen Lithiumchlorid abfütriert und der Diethylether abkondensiert. Der zähflüssige Rückstand wurde einer Vakuumdestillation unterworfen. Bei einer Badtemperatur von 70 ⁰ C und einem Druck von 3 ^• 10 ³ mbar wurden die Nebenprodukte abdestilliert. Das Produkt blieb als hellgelbes öl zurück. Ausbeute: 3,73 g (80%).

¹ H-NMR (400 MHz, C ₆ D ₆ ): δ = 1,08 (d, 24 H, N[CH(CHs) ₂ ], ³ J _ηη = 6,4 Hz); 3,26 (d, 4 H, N[CH(CHs) ₂ ], ³ JHH = 14,4 Hz); 1,8 - 4,0 (m, 10 H, B ₁₀ Hi ₀ )

¹³ C( ¹ H)-NMR (100 MHz, C ₆ D ₆ ): δ = 24,5 (m, N[Cη(Cη ₃ ) ₂ ] ); 45,0 (m, N[CH(CH ₃ ) ₂ ] ); 55,4(OCH ₃ , ² JPc = 28,8 Hz); 80,6 (C ₂ Bi ₀ Hi ₀ , ¹ Jp ₀ = 73,3 Hz)

31 P-NMR (162 MHz, C ₆ D ₆ ): δ = 135,6 (s, 2 P)

¹¹ B-NMR (128 MHz, C ₆ D ₆ ): δ = -3,8 (s, br, 2 B, C ₂ 5ioHi _O , ¹ J _BH nicht aufgelöst); -8,4 (s, br, 2 B,

C : ₂₂ iB?i ₁ o ₀ HUi ₁ o ₀ ,, ¹¹ JJBBHH nniicchhtt aauuffggeellöösstt));; -9,6 (s, br, 4 B, C ₂ i?i _O Hio, ¹ JBH nicht aufgelöst); -13,0 (s, br, 2 B, C ₂ i?ioHio, ¹ JBH nicht aufgelöst)

Ausführungsbeispiel 3: Synthese von (Rpi,S _P i:Rp ₂ ,SP2)-0,0"-Bis(l,2:3,4-di-0- isopropyliden-6-desoxy-α-D-galacto-pyranos-6-yl)-0',0'"-dim ethyl-[l,7-dicarba-c/oso- dodecaboran(12)-l,7-diyl]bis(phosphonat)

a.) durch Glycosylierung von 1, 7-Bis(N,N-diisopropylamidomethylphosphonito)-l, 7- dicarba-closo-dodecaboran(12)

1,24 g (2,65 mmol) l,7-Bis(N,λ/-diisopropylamidomethylphosphonito)-l,7-dicarba -c/θ5θ- dodecaboran(12) (hergestellt, wie in Ausführungsbeispiel 2 beschrieben) wurden in 20 ml Acetonitril gelöst. Dann wurden 11,1 ml (10,66 mmol) einer 0,96 molaren Lösung von 1,2:3,4- Di-O-isopropyliden-α-D-galactopyranose in Acetonitril und 3,66 g (13,4 mmol) Benzimidazoliumtriflat zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde dann 4 h in der Mikrowelle bei 80 ⁰ C erhitzt. Es wurden 0,87 ml (6,36 mmol) einer 70%igen Lösung von tert- Butylhydroperoxid in Wasser zugesetzt und 30 min bei RT gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann noch 30 ml EE zugesetzt und mit 3 x 30 ml gesättigter NaCl-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfÏŠltriert und das Filtrat eingeengt. Der honigartige Rückstand wurde dann in einer

Mischung aus EE/n-Hexan (5:1) aufgenommen und säulenchromatographisch gereinigt. Das Produkt konnte als Gemisch mit Galactose isoliert werden.

b.) durch Glycosylierung von 1, 7-Bis(N,N-dimethylamidomethylphosphonito)-l, 7- dicarba-closo-dodecaboran(12)

0,73 g (2,06 mmol) l,7-Bis(N,λ/-dimethylamidomethylphosphonito)-l,7-dicarba-c/ θ5θ- dodecaboran(12) (hergestellt, wie in Ausführungsbeispiel 1 beschrieben) wurden in 10 ml Acetonitril gelöst. Dann wurden 7,7 ml (6,16 mmol) einer 0,8 molaren Lösung von 1,2:3,4-Di-O- isopropyliden-α-D-galactopyranose in Acetonitril und 1,38 g (5,15 mmol) Benzimidazoliumtriflat zugesetzt und bei RT gerührt. Der Verlauf wurde durch ³¹ P-NMR- Spektroskopie der Reaktionslösung verfolgt. Nach vollständigem Umsatz wurden 0,71 ml (6,6 mmol) einer 70%igen Lösung von te/t-Butylhydroperoxid in Wasser zugesetzt und 30 min bei RT gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann noch 30 ml EE zugesetzt und mit 3 x 30 ml gesättigter NaCl-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfÏŠltriert und das Filtrat eingeengt. Der honigartige Rückstand wurde dann in einer Mischung aus EE/n-Hexan (1 :1) aufgenommen und zuerst säulenchromatographisch und dann mittels präparativer HPLC (CH ₃ CN 100%; R _t = 8,6 min) gereinigt.

Ausbeute: 0,5 g (29%).

R _f (EE/n-Hexan = 5:1) = 0,44.

Aufgrund der Diastereomerie des P-Atoms treten in allen NMR-Spektren die Signale mehrfach auf.

¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 1,34 (s, 12 H, CH ₃ ); 1,45 (s, 6 H, CH ₃ ); 1,54 (s, 6 η, CH ₃ ); 1,8-3,5 (m, br,

10 η, B10H10 ); 3,72 (d, 6 η, POCH ₃ , ³ J _η p= 11,20 Hz); 4,10 (m, 4 H, CH ₂ O); 4,15 (m, 2 η,

CHCO); 4,21 (m, 2 η, CHO); 4,33 (m, 2 η, CHCO); 4,62 (m, 2 η, CHCO); 5,56 (m, 4 η, η-lα)

¹³ C( ¹ H)-NMR (CDCl ₃ ): δ = 25,8-27,5 (CH ₃ ); 56,3 (d, OCH ₃ , ² J _CP = 6,9 Hz); 67,6 (d, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ , ¹ JcP = 171,6 Hz); 68,8 (C-6, ² J _CP nicht bestimmbar); 71,8 (C-2); 72,0 und 72,1 (C-3 und C-A); 72,2 (C-5, ³ Jcp nicht bestimmbar); 96,2 (C-Ia); 108,5-109,6 (C _qU art aus Isopropyliden)

³¹ P( ¹ H)-NMR (CDCl ₃ ): δ = 10,5 (s); 10,4 (s); 10,0 (s); 9,9 (s) (4 Diastereomere) 1 ¹ B-NMR (C ₆ D ₆ ): δ = -9,9 (s, br, 10 B, C ₂ 5i ₀ Hi ₀ , ¹ JBH nicht aufgelöst);

MS (ESI positiv in CH ₃ CN): m/z = 839,4 [M+Na] ⁺ . Das Isotopenmuster des Signals stimmt gut mit dem berechneten überein.

IR (KBr, \T in cm ^! ): 2990 (s (C-H- Valenzschwingungen); 2625 (s) (B-H-Schwingung); nicht zugeordnet: 2248 (m); 2142 (w), 2031 (w), 1935 (w), 1835 (w), 1738 (m), 1640 (w), 1456 (s), 1385 (s), 1259 (s), 691 (w), 637 (m), 601 (w), 554 (w), 514 (w), 472 (w), 433 (w)

Elementaranalyse : berechnet für C ₂₈ H ₅₄ Oi ₆ P ₂ Bi ₀ : C 41,17%; H 6,66% gefunden: C 40,98%; H 6,60%

Ausführungsbeispiel 4: Synthese von Dinatrium-0,0 ^" -bis(6-desoxy-D-galactopyranos-6yl)- [ 1 ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)- 1 ,7-diyl] bis(phosphonat)

213 mg (0,26 mmol) (i? _P1 ,S _P1 :i?p ₂ ,Sp ₂ )-ö,ö"-Bis(l,2:3,4-di-ö-isopropyliden-6-desoxy-α-D- galacto-pyranos-6-yl)-O',O'"-dimethyl-[l,7-dicarba-c/θ5θ-d odecaboran(12)-l,7- diyl]bis(phosphonat) (hergestellt, wie in Ausführungsbeispiel 3 beschrieben) wurden in 1 ml Dioxan gelöst. Dann wurden 0,25 ml (2,4 mmol) Thiophenol und 0,5 ml (3,6 mmol) Triethylamin zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurden die flüchtigen Bestandteile abkondensiert und der Rückstand in einer 1 : 1 (v/v) Mischung aus EE und Wasser aufgenommen. Die Phasen wurden im Scheidetrichter getrennt und die wässrige Phase mit 20 ml Amberlite IR- 120 Ionenaustauscher (H ⁺ -Form) für 50 min gerührt. Es wurde abfütriert und das Ionenaustauscherharz dreimal mit 20 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten Extrakte wurden bis zur Trockene eingedampft, dann in 2 ml 90%iger TFA gelöst und 40 min bei RT gerührt. Die TFA-Lösung wurde anschließend im Vakuum abkondensiert und der Rückstand durch präparative HPLC an einer ProntoSIL ^® -Phase gereinigt (Gradient CH3CN/H2O

80:20 in 30 min auf CH ₃ CN/H ₂ O 0:100; R _t = 8,2 min). Die Produktfraktionen wurden anschließend bis zur Trockene eingeengt und mehrfach lyophilisiert. Das erhaltene weiße Pulver wurde dann in 15 ml Wasser gelöst und mit 10 ml Amberlite IR- 120 Ionenaustauscher (Na ⁺ - Form) für 48 h bei RT gerührt. Es wurde filtriert und das Harz mehrfach mit Wasser gewaschen. Durch Lyophilisieren konnte das Produkt als schwach gelbliches Pulver erhalten werden. Ausbeute: 136 mg (77,8%)

Bei der Zuordnung der Signale in den NMR-Spektren steht α bzw. ß für α- bzw. ß-Form. 1H-NMR (D ₂ O): δ = 1,6 - 3,4 (m, br, 10 H, B ₁₀ H ₁₀ ); 3,33 (m, 2 H, H-2, ß-Form); 3,51 (d, 2 H, H-3, ß-Form, ³ J _HH = 9,4 Hz); 3,67 (m, 2 H, H-5, ß-Form); 3,72 (m, 4 H, H-3 und H-A, α-Form); 3,82 (m, 2 H, H-Ia + H-4ß); 3,88 (m, 4 H, CH ₂ -O, α- + ß-Form); 4,04 (s, 2 H, H-5, α-Form); 4,45 (d, 2 η, H-I, ß-Form, ³ J _ηη = 8,0 Hz); 5,11 (s, 2 H, H-I, α-Form)

¹³ C( ¹ H)-NMR (D ₂ O): δ = 64,7 (C-6ß, ² Jc? = 6,4 Hz); 65,2 (C-6α, ² Jc? = 6,0 Hz); 68,1 (C-2, α- Form); 68,2 (C-4ß); 68,7 und 68,9 (C-3α und C-Aa); 69,3 (C-Sa, ³ Jc? = 6,8 Hz); 71,7 (C-2ß); 71,8 (d, C ₂ BI ₀ HIO, ¹ JPc = 154,6 Hz); 72,5 (C-3ß); 73,6 (C-5ß, ³ J _CP = 7,0 Hz); 92,4 (C-lα) 96,5 (C-lß)

³¹ P( ¹ H)-NMR (D ₂ O): δ = 4,9 (s)

¹¹ B-NMR (D ₂ O): δ = -10,0 (s, br, 10 B, C ₂ ^IoHi ₀ , ¹ JBH nicht aufgelöst)

IR (KBr, v~ in crrf ¹ ): 3426 (vs) (OH- Valenzschwingung), 2919 (w) (CH-Valenz-schwingungen), 2610 (m) (BH- Valenzschwingungen) nicht zugeordnet: 1638 (w), 1228 (m), 1150 (w), 1081 (m), 1038 (w),

860 (w), 813 (w), 641 (w), 538 (m)

MS (ESI positiv in CH ₃ CN): m/z = 695,1 [M+Na] ⁺ , 674,1 [M+H] ⁺ ; Die Isotopenmuster beider Signale stimmen sehr gut mit den berechneten überein.

Elementaranalyse : berechnet für Ci ₄ H ₃₂ Oi ₆ P ₂ Bi ₀ Na ₂ * 2 H ₂ O: C 23,73%; H 5,12% gefunden: C 23,33%; H 5,10%

Ausführungsbeispiel 5: Synthese von (Rpi,Spi:Rp ₂ ,Sp2)-0,0"-Bis(l,2:3,4-di-0- isopropyliden-6-desoxy-α-D-galactopyranos-6-yl)-0',0'"-dime thyl-[l,7-dicarba-c/oso- dodecaboran(12)-l,7-diyl]bis(phosphonothioat)

0,75 g (2,12 mmol) l,7-Bis(N,λ/-dimethylamidomethylphosphonito)-l,7-dicarba-c/ θ5θ- dodecaboran(12) (hergestellt wie in Ausführungsbeispiel 1 beschrieben) wurden in 20 ml Acetonitril gelöst. Dann wurden 8,0 ml (6,40 mmol) einer 0,8 molaren Lösung von 1,2:3,4-Di-O- isopropyliden-α-D-galactopyranose und 1,42 g (5,30 mmol) Benzimidazoliumtriflat zugesetzt und bei RT gerührt. Der Verlauf wurde durch ³¹ P{ ¹ H}-NMR-Spektroskopie der Reaktionslösung verfolgt. Nach vollständigem Umsatz wurden 0,90 g (4,49 mmol) gepulvertes BEAUCAGE- Reagenz zugesetzt und 2 h bei RT gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann noch 30 ml EE zugesetzt und mit 3 x 30 ml gesättigter NaCl-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfütriert und das Filtrat eingeengt. Der honigartige Rückstand wurde dann in einer Mischung aus EE/Cyclohexan (1:2) aufgenommen und säulenchromatographisch gereinigt. Das Produkt bildet einen weißen Schaum.

Ausbeute: 0,88 g (48,9%).

R _f (EE/Cyclohexan = 1 :2) = 0,63

Aufgrund der Diastereomerie der P-Atome treten im ¹ H- und ¹³ C( ¹ H)-NMR alle Signale doppelt auf.

¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 1,33 (s, 12 H, CH ₃ ); 1,43 (s, 6 η, CH ₃ ); 1,54 (s, 6 η, CH ₃ ); 1,6 - 3,5 (m, br, 10 η, BioHio ); 3,77 (d, 6 η, POCH ₃ , ³ J _η p= 14,4 Hz); 4,0 (m, 4 H, CH ₂ O); 4,11 (m, 2 η,

CHCO); 4,20 (m, 2 H, CHCO); 4,31 (m, 2 η, CHCO); 4,62 (m, 2 η, CHCO); 5,53 (m, 4 η, anomere Protonen)

¹³ C( ¹ H)-NMR (CDCl ₃ ): δ = 24,4 - 26,9 (CH ₃ ); 54,8 (d, OCH ₃ , ² Jc? = 6,5 Hz); 67,3 (OCH ₂ , ² Jc? nicht bestimmbar); 70,3 (C-2); 70,5 und 70,7 (C-3 und C-4); 70,8 (C-5, ³ J _C p nicht bestimmbar); 73,9 (d, C ₂ B _I0 H _IO , ¹ JcP = 132,4 Hz); 70,3 - 70,8 (OCH); 96,2 (C-lα); 108,5-109,6 (C _quart aus Isopropyliden)

³¹ P( ¹ H)-NMR (CDCl ₃ ): δ = 79,46 (s); 79,52 (s); 79,75 (s), 79,83 (s); (4 Diastereomere)

¹¹ B-NMR (CDCl ₃ ): δ = -2,8 (s, br, 2 B, C ₂ ^IoHi ₀ , ¹ JBH nicht aufgelöst); -9,9 (s, br, 8 B, C ₂ i?ioHio, ¹ JBH nicht aufgelöst)

IR (KBr, \T in cm ^"1 ): 2989 (m), 2936 (w) (C-H- Valenzschwingungen), 2620 (m) (B-H- Valenzschwingungen), nicht zugeordnet: 1630 (w), 1522 (w), 1456 (w), 1438 (w), 1384 (m), 1307 (w), 1257 (m), 1213 (s), 1168 (m), 1146 (w),10 1005 (m), 967 (w), 919 (w), 905 (w), 856 (m), 840 (w), 820 (w), 769 (w), 735 (w), 693 (w), 664 (m), 612 (w), 512 (w), 495 (w), 482 (w), 415 (w)

MS (ESI positiv in CH ₃ CN): m/z = 872,33 [M+Na] ⁺ ; Das Isotopenmuster des Signals stimmt sehr gut mit dem berechneten überein.

Elementaranalyse : berechnet für C ₂₈ H ₅₄ Oi ₄ S ₂ P ₂ Bi ₀ : C 39,62%; H 6,41% gefunden: C 38,04%; H 5,85%

Ausführungsbeispiel 6: Synthese von Diastereomerenmischung Dinatrium-0,0"-bis(6- desoxy-D-galactopyranos-6yl)-[l,7-dicarba-c/oso-dodecaboran( 12)-l,7- diyl]bis(phosphonothioat)

846 mg (1 mmol) (i? _Pb 5'pi:i? _P2 , _l S'p ₂ )-O,O"-Bis(l,2:3,4-di-O-isopropyliden-6-desoxy-α-D- galactopyranos-6-yl)-O',O'"-dimethyl-[l,7-dicarba-c/θ5θ-do decaboran(12)-l,7- diyl]bis(phosphonothioat) (hergestellt wie in Ausfuhrungsbeispiel 5 beschrieben) wurden in 2 ml Dioxan gelöst. Dann wurden 1 ml (7,2 mmol) Triethylamin und 0,5 ml (4,9 mmol) Thiophenol zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden alle flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und mehrfach mit 5 ml EE coevaporiert. Der ölige Rückstand wurde in 50 ml Dichlormethan gelöst und mit 50 ml Amberlite IR-120 Ionenaustauscher (H -Form) für 50 min gerührt. Es wurde ab filtriert und das Ionenaustauscherharz dreimal mit 50 ml Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Extrakte wurden bis zur Trockene eingedampft, dann in 4 ml 90%iger TFA gelöst und 40 min bei RT gerührt. Die TFA-Lösung wurde anschließend im Vakuum abkondensiert und der Rückstand durch präparative HPLC an einer ProntoSIL ^® -Phase gereinigt (Gradient CH ₃ CN/H ₂ O 80:20 in 30 min auf CH3CN/H2O 0:100; R _t = 11 min). Die Produktfraktionen wurden anschließend bis zur Trockene eingeengt und mehrfach lyophilisiert. Das erhaltene weiße Pulver wurde dann in 15 ml Wasser gelöst und mit 10 ml Amberlite IR- 120 Ionenaustauscher (Na -Form) für 36 h bei RT gerührt. Es wurde filtriert und das Harz mehrfach mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden eingedampft, und durch Lyophilisieren konnte das Produkt als gelbliches Pulver erhalten werden. Ausbeute: 260 mg (36,9%)

Aufgrund der Diastereomerie der Verbindung treten die Signale mehrfach auf. Die Protonen- und Kohlenstoffsignale der Galactopyranosylreste können nicht mit letzter Sicherheit zugeordnet werden.

¹ H-NMR (D ₂ O): δ = 1,6 - 3,4 (m, br, 10 H, B ₁₀ H ₁₀ ); 3,48 (m, 2 H, H-2ß); 3,67 (m, 2 η, H-3ß); 3,79 (m, 2 η, H-5ß); 3,86 (m, 4 η, H-3α und H-4α); 3,88 (m, 2 η, H-2α + H-4ß); 3,99 - 4,14 (m, 6 η, CH ₂ O, α- + ß-Form, η-5α); 4,61 (d, 2 H, H- Iß, ³ J _ηη = 8,0 Hz); 5,25 (m, 2 H, H- lα) ¹³ C( ¹ H)-NMR (D ₂ O): 64,5 (C-6ß, ² Jc? = 6,2 Hz); 65,1 (C-6α, ² Jc? = 5,7 Hz); 68,3 (C-2α); 68,4 (C-4ß); 68,9 und 69,1 (C-3α und C-4α); 69,3 (C-5α, ³ J _CP = 6,7 Hz); 71,9 (C-2ß); 72,7 (C-3ß); 73,6 (C-5ß, ³ JcP = 8,3 Hz); 78,2 (d, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ , ¹ JPc = 110,5 Hz); 92,4 (C-lα) 96,5 (C-lß)

³¹ P( ¹ H)-NMR (D ₂ O): δ = 61,2 (s); 61,3 (s); (Diastereomere) 1 ¹ B-NMR (D ₂ O): δ = -10,2 (s, br, 10 B, C ₂ 5i ₀ Hi ₀ , ¹ JBH nicht aufgelöst)

IR (KBr, \T in cm ^"1 ): 3424 (vs) (O-H- Valenzschwingung), 2611 (m) (B-H- Valenzschwingungen), nicht zugeordnet: 1684 (m), 1639 (m), 1443 (w), 1259 (w), 1206 (w), 1144 (m), 1095 (m), 845 (w), 806 (w), 649 (w), 613 (w), 460 (w)

MS (ESI positiv in CH3CN): m/z = 728,1 [M+Na] ⁺ ; Das Isotopenmuster des Signals stimmt sehr gut mit dem berechneten überein.

Elementaranalyse : berechnet für Ci ₄ H ₃₂ Oi ₄ S ₂ P ₂ Bi ₀ Na ₂ : C 23,87%; H 4,58% gefunden: C 21,72%; H 4,58%

Ausführungsbeispiel 7: Synthese von l,7-Bis[bis(7V,iV-dimethylamidophosphonito)]-l,7- dicarba-c/oso-dodecaboran(12)

1 g (6,94 mmol) meta-Carbaboran wurden in 25 ml Diethylether gelöst. Unter Eisbadkühlung wurden 7,0 ml (14,0 mmol) einer 2,0 M Lösung von n-BuLi in «-Hexan zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt und 2 h bei RT gerührt.

Unter Eisbadkühlung wurde die Dilithiocarbaboran-Suspension dann langsam über eine Kanüle zu einer Lösung aus 2,16 g (14,02 mmol) Bis(N,λ/-dimethylamido)chlorphosphit in 15 ml Diethylether zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde noch 30 min. im Eisbad und über Nacht bei RT gerührt. Es wurde vom ausgefallenen Lithiumchlorid abfütriert und der Diethylether abkondensiert. Der Rückstand wurde mit «-Hexan extrahiert und der Extrakt im Tiefkühlschrank aufbewahrt, wodurch das Produkt auskristallisierte. Ausbeute: 1,58 g (60 %).

Schmelzpunkt: 72-74 ⁰ C

¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 2,56 (d, 12 H, N(CHs) ₂ , ³ J _Pη = 9,6 Hz); 2,0 - 4,3 (m, br, 10 H, BioHio )

¹³ C( ¹ H)-NMR (100 MHz, CDCl ₃ ): δ = 41,8 (d, N(Cη ₃ ) ₂ , ² Jc? = 21,2 Hz); 80,5 (d, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ , ¹ JcP = 73,3 Hz)

³¹ P-NMR (162 MHz, CDCl ₃ ): δ = 105,4 (s, 2 P)

¹¹ B-NMR (128 MHz, CDCl ₃ ): δ = -1,0 (d, br, 2 B, C ₂ 5ioHi _O , ¹ JBH = 144,0 Hz); -6,3 (d, 3 B, C ₂ 5ioHio, ¹ JBH = 132,2 Hz); -7,0 (d, 3 B, C ₂ 5i ₀ Hi ₀ , ¹ JBH = 112,3 Hz); -10,1 (d, 2 B, C ₂ 5i ₀ Hi ₀ , ¹ J _BH =HS ₅ O Hz)

IR: v = 2999, 2974 (C-H- Valenzschwingungen); 2603, 2575 (B-H- Schwingung); 1477, 1448 (C-H-Deformationsschwingungen)

nicht zugeordnet: 2886, 2837, 2791, 1615, 1272, 1190, 1079, 1061, 966, 870, 844, 817, 798, 735, 686, 650, 625, 585, 506, 486, 421

MS (EI UeV): m/z = 380,1 [M] ⁺ (100 %) 336,1 [M - NMe ₂ ]" (15 %), 294,1 [M - 2 NMe ₂ ]" (1,7 %) 119,0 [P(NMe ₂ ) ₂ ] ⁺ (12 %)

Röntgenkristallstrukturanalyse: Die Verbindung kristallisiert in der triklinen Raumgruppe P 1 mit 4 Molekülen in der Elementarzelle aus. Fig. 1 zeigt die ORTEP-Darstellung des 1,7- Bis[bis(N,λ/-dimethylamido)phosphonito]-l,7-dicarba-c/θ5θ -dodecaboran(12); Atome sind mit 50%iger Wahrscheinlichkeit dargestellt.

Ausführungsbeispiel 8: Synthese von Tetrakis(l,2:3,4-di-0-isopropyliden-6-desoxy-α-D- galactopyranos-6-yl)- [ 1 ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)- 1 ,7-diyl] bis(phosphonat)

a.) Synthese bei Raumtemperatur

0,32 g (0,84 mmol) l,7-Bis[bis(N,λ/-dimethylamidophosphonito)]-l,7-dicarba-c/Î ¸5θ- dodecaboran(12) (hergestellt wie in Ausführungsbeispiel 7 beschrieben) wurden in 15 ml Acetonitril gelöst. Dann wurden 6,3 ml (5,04 mmol) einer 0,8 molaren Lösung von 1,2:3,4-Di-O- isopropyliden-α-D-galactopyranose in Acetonitril und 1,13 g (4,21 mmol) Benzimidazoliumtriflat zugesetzt und bei RT gerührt. Der Verlauf wurde durch ³¹ P( ¹ H)-NMR-

Spektroskopie der Reaktionslösung verfolgt. Nach 3 Tagen war der Umsatz nahezu vollständig. Es wurden 0,34 ml (2,50 mmol) einer 70%igen Lösung von te/t-Butylhydroperoxid in Wasser zugesetzt und 30 min bei RT gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann noch 20 ml EE zugesetzt und mit 3 x 20 ml gesättigter NaCl-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfÏŠltriert und das Filtrat eingeengt. Der honigartige Rückstand wurde dann zuerst in einer Mischung aus EE/Cyclohexan (1 :1) aufgenommen und säulenchromatographisch gereinigt. Weitere Reinigung mittels präparativer HPLC auf einer Pronto SIL ^® - Säule (CH ₃ CN 100%; R _t = 8,0 min) lieferte das Produkt als weißen Schaum. Ausbeute: 0,75 g (70%)

R _f (EE/Cyclohexan = 1 :1) = 0,35

¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 1,16 - 1,46 (m, 48 H, CH ₃ ); 2,0 - 3,4 (m, 10 H, B ₁₀ H ₁₀ ); 3,64 (m, 8 H, CH ₂ O); 3,79 (m, 4 η, CHO); 4,20 (m, 4 η, CHO); 4,25 (m, 4 η, CHO); 4,54 (m, 4 η, CHO); 5,47 (m, 4 η, anomere Protonen)

¹³ C( ¹ H)-NMR (CDCl ₃ ): δ = 24,9 - 25,9 (CH ₃ ); 66,9 (O-CH ₂ , ² Jc _P nicht bestimmbar); 70,3 (C-2); 70, 5 und 70,6 (C-3 und C-A), 71,3 (C-5, ³ J _CP nicht bestimmbar); 70,0 (d, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ , ¹ JcP = 185,2Hz), 96,1 (C-Ia); 108,5 - 109,4 (C _qua rt aus Isopropyliden)

³¹ P-NMR (CDCl ₃ ): δ = 9,3 (s)

¹¹ B-NMR (CDCl ₃ ): δ = -9,3 (s, br, 10 B, C ₂ 5i ₀ Hi ₀ , ¹ JBH nicht aufgelöst)

IR (KBr, v~ in cm ^"1 ): 2988 (m), 2936 (m) (C-H- Valenzschwingungen), 2618 (m) (B-H- Valenzschwingungen); nicht zugeordnet: 1638 (w), 1458 (w), 1382 (m), 1278 (w), 1257 (m), 1213 (m), 1171 (m), 1117 (w), 1073 (s), 1005 (s), 965 (w), 905 (m), 864 (w), 804 (w), 764 (w), 689 (w), 644 (w), 551 (w), 512 (w), 477 (w)

MS (ESI positiv in CH ₃ CN): m/z = 1296,57 [M+Na] ⁺ ; Das Isotopenmuster des Signals stimmt sehr gut mit dem berechneten überein.

b.) Synthese in der Mikrowelle bei 80 ⁰ C

0,75 g (2,12 mmol) 43 wurden in 20 ml Acetonitril gelöst. Dann wurden 15,9 ml (12,72 mmol) einer 0,8 molaren Lösung von l,2:3,4-Di-O-isopropyliden-D-galactopyranose und 2,84 g (10,6 mmol) Benzimidazoliumtriflat zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde 3 h in der Mikrowelle bei 80 ⁰ C erhitzt. Anschließend wurden 0,87 ml (6,36 mmol) einer 70%igen Lösung von tert- Butylhydroperoxid in Wasser zugesetzt und 30 min bei RT gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann noch 30 ml EE zugesetzt und mit 3 x 30 ml gesättigter NaCl-Lösung extrahiert. Die

organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfütriert und das Filtrat eingeengt. Der honigartige Rückstand wurde dann in einer Mischung aus EE/Cyclohexan (1 :1) aufgenommen und säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute: 1,88 g (70%) Die erhaltenen spektroskopischen Daten sind mit den unter a.) aufgeführten Daten identisch.

Ausführungsbeispiel 9: Synthese einer Diastereomerenmischung Tetrakis(6-desoxy-D- galactopyranos-6-yl)-[l,7-dicarba-c/0S0-dodecaboran(12)-l,7- diyl]bis(phosphonat)

1,62 g (0,77 mmol) Tetrakis(l,2:3,4-di-O-isopropyliden-6-desoxy-α-D-galactopyr anos-6-yl)- [l,7-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)-l,7-diyl]bis(phosphonat ) (hergestellt wie in

Ausführungsbeispiel 8 beschrieben) wurden in 4 ml 90%iger TFA gelöst und 45 min bei RT gerührt. Anschließend wurde die TFA-Lösung im Vakuum entfernt und der Rückstand durch präparative HPLC an einer ProntoSIL ^® -Phase gereinigt (Gradient CH ₃ CN/H ₂ O 80:20 in 30 min auf CH3CN/H2O 0:100; R _t = 4,8 min). Die Produktfraktionen wurden anschließend bis zur Trockene eingeengt und mehrfach lyophilisiert, wodurch ein weißer pulverförmiger Feststoff erhalten werden konnte. Ausbeute: 464 mg (38%)

Aufgrund der Diastereomerie treten alle NMR-Signale mehrfach auf. Die Protonen- und Kohlenstoffsignale der Galactopyranosylreste können nicht mit letzter Sicherheit zugeordnet werden.

¹ H-NMR (D ₂ O): δ = 1,6 - 3,4 (m, br, 10 H, B ₁₀ H ₁₀ ); 3,48 (m, 4 H, H-2ß); 3,67 (m, 4 η, H-3ß); 3,82 (m, 4 η, H-5ß); 3,86 - 4,0 (m, 16 η, H-3α und H-4α, H-2α +H-4ß); 4,30 (m, 12 η, CH ₂ O, α- + ß-Form, H-5α); 4,57 (m, 4 η, H-lß, ³ J _ηη nicht aufgelöst); 5,24 (m, 4 H, H-lα)

¹³ C( ¹ H)-NMR (D ₂ O): δ = 61,0 (C-6ß, ² J _CP nicht aufgelöst); 61,2 (C-6α, ² J _CP nicht aufgelöst); 67,0 (d, C2B10η10, ¹ JcP = 182,5 Hz); 68,2-68,4 (C-2α + C-4ß); 68,8 und 69,0 (C-3α und C-Aa);

69.3 (CSa, ³ JcP nicht aufgelöst); 71,9 (C-2ß); 72,7 (C-3ß); 73,2 (C-5ß, ³ J _CP nicht aufgelöst);

92.4 (C- lα); 96,5 (C- Iß)

³¹ P( ¹ H)-NMR (D ₂ O): mehrere überlagerte Singuletts zwischen δ = 10,0 und 10,2 (Diastereomere)

¹¹ B-NMR (D ₂ O): δ = -9,7 (s, br, 10 B, C ₂ ^IoHi ₀ , ¹ JBH nicht aufgelöst)

IR (KBr, \T in cm ^"1 ): 3421 (vs) (OH- Valenzschwingung), 2921 (m) (CH- Valenzschwingungen), 2617 (m) (BH- Valenzschwingungen); nicht zugeordnet: 1637 (w), 1255 (m), 1148 (w), 1062 (s), 1027 (m), 872 (w), 797 (w), 775 (w), 638 (w), 551 (w)

MS (ESI positiv in CH ₃ CN): m/z = 976,3 [M+Na] ⁺ , 971,4 [M+NH ₄ ] ⁺ ; Die Isotopenmuster beider

Signale stimmen sehr gut mit den berechneten überein.

Elementaranalyse : berechnet für C ₂₆ H ₅₄ O ₂₆ P ₂ Bi ₀ x H ₂ O: C 32,17%; H 5,81% gefunden: C 32,14%; H 5,81%

Ausführungsbeispiel 10: Synthese von 0,0', O", O "-Tetrakis(l,2:3,4-di-0-isopropyliden-6- desoxy-α-D-galactopyranos-6-yl)-[l,7-dicarba-c/oso-dodecabo ran(12)-l,7- diyl]bis(phosphonothioat) in der Mikrowelle bei 80 ⁰ C

a.) Sulfurierung mit BEAUCAGE-Reagenz

0,31 g (0,81 mmol) l,7-Bis[bis(N,λ/-dimethylamidophosphonito)]-l,7-dicarba-c/Î ¸5θ- dodecaboran(12) (hergestellt wie in Ausführungsbeispiel 7 beschrieben) wurden in 15 ml Acetonitril gelöst. Dann wurden 6,1 ml (4,88 mmol) einer 0,8 molaren Lösung von 1,2:3,4-Di-O- isopropyliden-α-D-galactopyranose in Acetonitril und 1,09 g (4,06 mmol) Benzimidazoliumtriflat zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde dann 3 h in der Mikrowelle bei 80 ⁰ C erhitzt. Anschließend wurden 0,35 g (1,75 mmol) gepulvertes BEAUCAGE-Reagenz zugesetzt und 2 h bei RT gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann noch 20 ml EE zugesetzt und mit 3 x 20 ml gesättigter NaCl-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfütriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde dann in einer Mischung aus EE/Cyclohexan (1 :2) aufgenommen und zuerst säulenchromatographisch gereinigt. Anschließend wurde die Verbindung mittels RP- HPLC (CH ₃ CN 100%; R _t = 8,7 min) weiter gereinigt, wodurch ein weißer Schaum erhalten wurde.

Ausbeute: 0,14 g (13%)

R _f (EE/Cyclohexan = 1 :2) = 0,29

¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 1,12 - 1,48 (m, 48 H, CH ₃ ); 2,0 - 3,4 (m, 10 η, B ₁₀ H ₁₀ ); 3,93 (m, 8 η, CH ₂ O); 4,10 (m, 4 η, CHO); 4,15 (m, 4 η, CHO); 4,22 (m, 4 η, CHO); 4,53 (m, 4 η, CHO); 5,45 (m, 4 η, H-I α)

¹³ C( ¹ H)-NMR (CDCl ₃ ): δ = 24,3 - 26,1 (CH ₃ ); 66,0 - 70,6 (m, C-6, 3 x OCH); 73,9 (d, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ , ¹ JPc = 134,2 Hz), 96,1 (C- lα); 108,7 - 109,4 (C _quart aus Isopropyliden)

³¹ P( ¹ H)-NMR (CDCl ₃ ): δ = 77,8 (s, br)

¹¹ B-NMR (CDCl ₃ ): δ = -9,9 (s, br, 10 B, C ₂ ^i ₀ Hi ₀ , ¹ JBH nicht aufgelöst)

IR (KBr, \T in cm ^"1 ): 2989 (m), 2936 (m) (C-H- Valenzschwingungen); 2620 (m) (B-H- Schwingung); nicht zugeordnet: 1637 (w), 1458 (m), 1383 (s), 1258 (s), 1213 (s), 1168 (m), 1072 (s), 1005 (s), 905 (w), 858 (w), 769 (w), 670 (w), 512 (w)

MS (ESI positiv in CH ₃ CN): m/z = 1328,53 [M+Na] ⁺ ; Das Isotopenmuster des Signals stimmt sehr gut mit dem berechneten überein.

Elementaranalyse : berechnet für C ₅₀ H ₈₆ O ₂₄ S ₂ P ₂ Bi ₀ : C 46,00%; H 6,64% gefunden: C 46,42%; H 6,66%

b.) Sulfurierung mit Bis[3-(triethoxysilyl)n-propyl]tetrasulfid (TEST)

1,02 g (2,68 mmol) l,7-Bis[bis(N,λ/-dimethylamidophosphonito)]-l,7-dicarba-c/Î ¸5θ- dodecaboran(12) (hergestellt wie in Ausführungsbeispiel 7 beschrieben) wurden mit 20 ml (16,08) mmol einer 0,8 molaren Lösung von l,2:3,4-Di-O-isopropyliden-α-D-galactopyranose in Acetonitril und 3,6 g (13,4 mmol) Benzimidazoliumtriflat in der Mikrowelle für 3 h auf 80 ⁰ C erhitzt. Dann wurden 2,96 ml (5,89 mmol) TEST und 1,41 ml (17,7 mmol) JV-Methylimidazol zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde 1 h bei RT gerührt, dann wurden 20 ml EE zugesetzt und einmal mit 20 ml ges. NaHCO ₃ -Lösung und dreimal mit 20 ml ges. NaCl-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet, das Trockenmittel abfütriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde dann in einer Mischung aus EE/Cyclohexan (1 :2) aufgenommen und säulenchromatographisch gereinigt. Anschließend wurde die Verbindung mittels RP-HPLC (R _t = 7 min) weiter gereinigt, wodurch ein weißer Schaum erhalten wurde.

Ausbeute: 0,46 g (13%)

Die analytischen Daten des Produktes sind mit den unter a.) aufgeführten identisch.

Ausführungsbeispiel 11: Diastereomerenmischung 0,0',0",0'"-Tetrakis(6-desoxy-D- galactopyranos-6-yl)-[l,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-l,7- diyl]bis(phosphonothioat)

460 mg (0,35 mmol) O,O',O",O'"-Tetrakis(l,2:3,4-di-O-isopropyliden-6-desoxy-α- D- galactopyranos-6-yl)-[ 1 ,7-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran( 12)- 1 ,7-diyl]bis(phosphonothioat) (hergestellt wie in Ausführungsbeispiel 10 beschrieben) wurden in 4 ml 90%iger TFA gelöst und 45 min bei RT gerührt. Anschließend wurde die TFA-Lösung im Vakuum entfernt und der Rückstand durch präparative HPLC an einer ProntoSIL ^® -Phase gereinigt (Gradient CH3CN/H2O 80:20 in 30 min auf CH ₃ CN/H ₂ O 0:100; R _t = 4,8 min). Die Produktfraktionen wurden anschließend bis zur Trockene eingeengt und mehrfach lyophilisiert, wodurch ein weißer pulverförmiger Feststoff erhalten werden konnte.

Ausbeute: 184 mg (53%)

Aufgrund der Diastereomerie treten alle NMR-Signale mehrfach auf. Die Protonen- und

Kohlenstoffsignale der Galactopyranosylreste können nicht mit letzter Sicherheit zugeordnet werden.

¹ H-NMR (D ₂ O): δ = 1,65 - 3,30 (m, br, 10 H, Bi ₀ Hi ₀ ); 3,37 (m, 4 η, H-2, ß-Form); 3,53 (m, 4 η,

H-3, ß-Form); 3,71 (m, 4 η, H-5, ß-Form); 3,75 - 3,95 (m, 16 η, H-3 und H-4, α-Form, H-2, α-

+ ß-Form); 4,20 (m, 12 η, CH ₂ O, CC- + ß-Form, H-5 α-Form); 4,47 (m, 4 η, H-I, ß-Form, ³ J _ηη nicht aufgelöst); 5,14 (m, 4 H, H-I, α-Form)

¹³ C( ¹ H)-NMR (D ₂ O): δ = 65,9 (m, C-6ß, ² J _CP nicht aufgelöst); 67,0 (m, C-6α, ² J _CP nicht aufgelöst); 67,9 - 69,3 (m, C-5, C-3, C-4, C-2 α-Form, C-4ß); 71,7 (C-2ß); 72,7 (C-3ß); 73,3 (C- 5ß, ³ JcP = 7,4 Hz); 73,7 (d, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ , ¹ JcP = 136,4 Hz); 92,3 (C-lα); 96,5 (C-lß)

³¹ P( ¹ H)-NMR (D ₂ O): mehrere überlagerte Singuletts zwischen δ = 78,3 und 78,5 (Diastereomere)

¹¹ B-NMR (D ₂ O): δ = -9,7 (s, br, 10 B, C ₂ ^i ₀ Hi ₀ , ¹ JBH nicht aufgelöst)

IR (KBr, \T in cm ^"1 ): 3405 (vs) (OH- Valenzschwingungen), 2920 (m) (CH- Valenzschwingungen), 2619 (m) (BH- Valenzschwingungen); nicht zugeordnet: 1674 (w), 1420 (w), 1205 (m), 1146 (m), 1051 (s), 901 (w), 872 (w), 797 (w), 775 (w), 638 (w), 551 (w)

MS (ESI positiv in H ₂ O/MeOH): mlz = 1008,3 [M+Na] ⁺ ; 1003,3 [M+NH ₄ ] ⁺ ; Die Isotopenmuster der Signale stimmen mit den berechneten überein.

Elementaranalyse : berechnet für C ₂₆ H ₅₄ O ₂₄ S ₂ P ₂ Bi ₀ : C 31,71%; H 5,53% gefunden: C 31,55%; H 5,51%

Ausführungsbeispiel 12: Synthese von 7,7'-Bis-[7VyV-dimethylamido-0- methylphosphonito] -1,1 -bis [ 1 ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)]

0,57 g (1,99 mmol) 1 , 1 '-Bis(meto-Carbaboran) (hergestellt gemäß der Vorschrift aus L. I. Zakharkin und A. I. Kovredov, Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim., (1973) 1428) wurden in 20 ml Diethylether aufgelöst. Unter Eisbadkühlung wurden 1,85 ml (4,38 mmol) einer 2,37 mol/1 n- BuLi-Lösung in «-Hexan zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt und noch 2 h bei RT gerührt. Unter Eisbadkühlung wurde anschließend die Dilithiobiscarbaboran- Suspension langsam zu einer Lösung aus 0,52 ml (4,38 mmol) N,N-

Dimethylamidomethylchlorphosphit in 10 ml Diethylether über eine Kanüle zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde noch 30 min. im Eisbad und über Nacht bei RT gerührt. Es wurde vom ausgefallenen Lithiumchlorid abfiltriert und der Diethylether abkondensiert. Der Rückstand wurde mit «-Hexan extrahiert und der Extrakt im Tiefkühlschrank aufbewahrt, wodurch das Produkt auskristallisierte. Die beiden Diastereomere kristallisierten gleichzeitig aus. Von einem Kristall wurde eine Röntgenkristallstrukturanalyse angefertigt. Dabei handelte es sich um die meso-Foπn. Ausbeute: 0,60 g (60%)

Schmelzpunkt: 116-118 ⁰ C

¹ H-NMR (400 MHz, C ₆ D ₆ ): δ = 2,31 (d, 12 H, N(CHs) ₂ , ³ J _Pη = 8,4 Hz); 3,42 (d, 3 H, OCH ₃ , ³ J _Pη = 13,6 Hz); 1,8 - 3,7 (br m, 20 H, 2 x Bi ₀ Hi ₀ );

¹³ C( ¹ H)-NMR (100 MHz, CDCl ₃ ): δ = 36,0 (s, br, N(CH ₃ ) ₂ ); 54,4 (d, OCH ₃ , ² J _PC = 20,8 Hz); 76,3 (s, CB _{1 n} HmC-CBmHmC); 80,1 (d, PCBi ₀ H ₁₀ , ¹ JcP = 81,3 Hz)

³¹ P-NMR (162 MHz, CDCl ₃ ): δ = 138,7 (s, 2 P)

¹¹ B-NMR (128 MHz, CDCl ₃ ): δ = -3,2 (s, br, 2 B, Ci?i ₀ Hi ₀ C-Ci?i ₀ Hi ₀ C, ¹ JBH nicht aufgelöst); -9,8 (d, 10 B, CäioHioC-CäioHioC, ¹ JBH = 150,7 Hz); -11,9 (d, 8 B, CAI ₀ HI ₀ C-CAI ₀ HI ₀ C, ¹ JBH = 137,4 Hz)

IR: v = 3452 (H ₂ O), 2975, 2932, 2895, 2843, 2833, 2801 (C-H- Valenzschwingungen); 2665, 2652, 2615, 2598, 2579 (B-H- Schwingungen); nicht zugeordnet: 1648, 1482, 1463, 1449, 1410, 1288, 1262, 1190, 1140, 1083, 1064, 1028, 975, 934, 906, 894, 860, 836, 812, 765,748, 728, 678, 629, 604, 514, 494, 456, 433

MS (EI positiv; 70 eV): m/z = 496,5 (100) [M] ⁺ ; 465,5 (28) [M-OMe] ⁺

Elementaranalyse : berechnet für Ci ₀ H ₃₈ N ₂ O ₂ P ₂ B ₂₀ : C 24,19%; H 7,71%; N 5,64% gefunden: C 25,13%; H 7,89%; N 5,04%

Röntgenkristallstrukturanalyse: Das meso-Diastereomer kristallisiert in der monoklinen Raumgruppe P2 _\ /n mit zwei Molekülen in der Elementarzelle aus. Fig. 2 zeigt die ORTEP- Darstellung des 7,7'-Bis-[N,λ/-dimethylamido-O-methylphosphonito]-l,r-bis[l ,7-dicarba-c/θ5θ- dodecaboran(12)]; Atome sind mit 50%iger Wahrscheinlichkeit dargestellt.

Ausführungsbeispiel 13: Synthese von 7,7'-Bis-[bis(7V _r /V-dimethylamido)phosphonito]-l,l' bis[l,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)]

0,57 g (1,99 mmol) 1 , 1 '-Bis(meta-Carbaboran) wurden in 20 ml Diethylether gelöst. Unter Eisbadkühlung wurden 1,85 ml (4,38 mmol) einer 2,37 M Lösung von n-BuLi in «-Hexan zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt und 2 h bei RT gerührt. Unter Eisbadkühlung wurde die Dilithiobiscarbaboran-Suspension dann langsam über eine Kanüle zu einer Lösung aus 0,58 ml (4,39 mmol) Bis(N,λ/-dimethylamino)chlorphosphan in 15 ml Diethylether zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde noch 30 min. im Eisbad und über Nacht bei RT gerührt. Es wurde vom ausgefallenen Lithiumchlorid abfütriert und der Diethylether abkondensiert. Der Rückstand wurde mit «-Hexan extrahiert und der Extrakt im Tiefkühlschrank aufbewahrt, wodurch das Produkt auskristallisierte. Die erhaltenen Kristalle waren für eine Röntgenkristallstrukturanalyse geeignet. Ausbeute: 0,65 g (62 %) Schmelzpunkt: 162-164 ⁰ C

¹ H-NMR (400 MHz, C ₆ D ₆ ): δ = 2,47 (d, 24 H, N(CHs) ₂ , ³ J _Pη = 9,60 Hz); 1,8 - 3,8 (m, br, 20 H,

2 x B ₁₀ Hi ₀ )

¹³ C( ¹ H)-NMR (100 MHz, CDCl ₃ ): δ = 41,3 (d, N(Cη ₃ ) ₂ , ² Jc? = 22,1 Hz); 76,2 (s, CBi ₀ Hi ₀ CL CBi ₀ Hi ₀ C); 80,1 (d, PCBi ₀ Hi ₀ , ¹ JcP = 79,5 Hz)

³¹ P-NMR (162 MHz, CDCl ₃ ): δ = 105,7 (s, 2 P)

¹¹ B-NMR (128 MHz, CDCl ₃ ): δ = -4,0 (s, br, 4 B, Ci?i ₀ Hi ₀ C-Ci?i ₀ Hi ₀ C, ¹ JBH nicht aufgelöst); -9,8 (d, 16 B, C^ioHioC-C^ioHioC, ¹ JBH = 140,2 Hz)

IR: v = 2975, 2887, 2840 (C-H- Valenzschwingungen); 2653, 2605, 2574 (B-H- Schwingung); nicht zugeordnet: 3021, 2793, 1628, 1449, 109, 1272, 1189, 1136, 1080, 1058, 968, 856, 831, 796, 744, 730, 684, 647, 606, 579, 488, 419

MS (ESI positiv in THF/CH3CN): m/z = 523,5 (M ⁺ ) Das Isotopenmuster des Signals stimmt sehr gut mit dem berechneten überein.

Röntgenkristallstrukturanalyse: Die Verbindung kristallisiert in der monoklinen Raumgruppe P 1 mit einem Molekül in der Elementarzelle aus. Fig. 3 zeigt die ORTEP-Darstellung des 7,7'- Bis-[bis(N,λ/-dimethylamido)phosphonito]-l,r-bis[l,7-dicarb a-c/θ5θ-dodecaboran(12)]; Atome sind mit 50%iger Wahrscheinlichkeit dargestellt.

Ausführungsbeispiel 14: Synthese von Tetrakis(l,2:3,4-di-0-isopropyliden-6-desoxy-α-D- galactopyranos-6-yl)- {1,1 -bi [1 ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-7,7 -diyl] bis(phosphonat)

0,30 g (0,57 mmol) 7,7'-Bis-[bis(N,λ/-dimethylamido)phosphonito]-l,r-bis[l,7-d icarba-c/θ5θ- dodecaboran(12)] (hergestellt wie in Ausführungsbeispiel 13 beschrieben) wurden in 5 ml Acetonitril suspendiert. Dann wurden 3,60 ml (2,88 mmol) einer 0,8 molaren Lösung von l,2:3,4-Di-O-isopropyliden-α-D-galactopyranose in Acetonitril und 0,77 g (2,87 mmol) Benzimidazoliumtriflat zugesetzt. Es wurde kurz zum Rückfluss erhitzt, wodurch sich der Feststoff vollständig auflöste. Dann wurde bei RT gerührt. Der Verlauf wurde durch ³¹ P-NMR- Spektroskopie der Reaktionslösung verfolgt. Nach 3 Tagen war der Umsatz vollständig. Es wurden 0,23 ml (1,68 mmol) einer 70%igen Lösung von te/t-Butylhydroperoxid in Wasser zugesetzt und 30 min bei RT gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann noch 30 ml EE zugesetzt und mit 3 x 30 ml gesättigter NaCl-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfütriert und das Filtrat

eingeengt. Der honigartige Rückstand wurde dann in einer Mischung aus EE/n-Hexan (1 :1) aufgenommen und säulenchromatographisch gereinigt. Eine zweite säulenchromatographische Reinigung in EE/Cyclohexan (1 :1) ergab das Produkt als weißen Schaum.

Ausbeute: 0,23 g (29%)

R _f (EE/Cyclohexan = 1 :1) = 0,46

¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 1,33 (s, 24 H, CH ₃ ); 1,43 (s, 12 η, CH ₃ ); 1,54 (s, 12 η, CH ₃ ); 1,9 - 3,4 (m, 20 η, 2 x BioHio ); 4,0 (m, 8 η, CH ₂ O); 4,13 (m, 4 η, CHO); 4,22 (m, 4 η, CHO); 4,32 (m, 4 η, CHO); 4,61 (m, 4 η, CHO); 5,53 (m, 4 η, H-Ia)

¹³ C( ¹ H)-NMR (CDCl ₃ ): δ = 24,4 - 26,1 (CH ₃ ); 66,7 (d, PCB10H10C-CB10H10CP, ¹ JcP = 176,9 Hz); 67,0 (C-6); 70,4 - 70,7 (m, OCH); 75,2 (s, CBioHioC-CBioHioC); 96,2 (C-lα); 108,8 - 109,6 (Cquart aus Isopropyliden)

³¹ P( ¹ H)-NMR (CDCl ₃ ): δ = 9,3 (s)

¹¹ B-NMR (CDCl ₃ ): δ = -10,2 (s, br, 20 B, C5ioHioC-C5ioHi _O C, ¹ JBH nicht aufgelöst)

IR (KBr, \T in cm ^"1 ): 2988, 2936 (C-H- Valenzschwingungen); 2621 (B-H- Schwingung); nicht zugeordnet: 2250 (w), 1630 (w), 1457 (w), 1382 (m), 1257 (s), 1213 (s), 1170 (m), 1146 (w), 1115 (w), 1073 (s), 1006 (s), 905 (w), 862 (w), 806 (w), 764 (w), 731 (w), 689 (w), 645 (w), 554 (w), 512 (w), 478 (w)

MS (ESI positiv in CH ₃ CN): m/z = 1438,76 [M+Na] ⁺ Das Isotopenmuster des Signals stimmt mit dem berechneten überein.

Elementaranalyse : berechnet für C ₅₂ H ₉₆ O ₂₆ P ₂ B ₂₀ : C 44, 12%; H 6,84% gefunden: C 44,06%; H 6,83%

Ausführungsbeispiel 15: Diastereomerenmischung Tetrakis(6-desoxy-D-galactopyranos-6- yl)- {1,1 -bi [1 ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-7,7 -diyl] bis(phosphonat)

200 mg (0,14 mmol) Tetrakis(l,2:3,4-di-O-isopropyliden-6-desoxy-α-D-galactopyr anos-6-yl)- (l,r-bi[l,7-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)-7,7'-diyl]bis(ph osphonat) (hergestellt wie in Ausführungsbeispiel 14 beschrieben) wurden in 4 ml 90%iger TFA gelöst und 1 h bei RT gerührt. Dann wurden die flüchtigen Bestandteile abkondensiert. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und filtriert. Anschließend wurde der Rückstand durch präparative HPLC an einer ProntoSIL ^® -Phase gereinigt (Gradient CH ₃ CN/H ₂ O 80:20 in 30 min auf CH ₃ CN/H ₂ O 0:100; R ₁ = 5,8 min). Die Produktfraktionen wurden anschließend bis zur Trockene eingeengt und mehrfach lyophilisiert, wodurch ein weißer, watteartiger Feststoff erhalten werden konnte.

Ausbeute: 140 mg (87,4%)

Aufgrund der vielen Diastereomere treten in den NMR-Spektren alle Signale mehrfach auf. Eine Zuordnung der ¹ H- und ¹³ C-NMR-Signale ist nicht mit letzter Sicherheit möglich.

¹ H-NMR (D ₂ O): δ = 1,6 - 3,4 (m, br, 20 H, 2 x Bi ₀ Hi ₀ ); 3,45 (m, 4 H, H-2, ß-Form); 3,58 (m, 4 η, H-3ß); 3,70 - 4,00 (m, 20 η, H-3 und H-4 α-Form, H-2α + H-4ß, H-5ß); 4,27 (m, 12 η, CH ₂ O, α- + ß-Form, H-5α); 4,54 (m, 4 η, H-lß, ³ J _ηη nicht aufgelöst); 5,21 (m, 4 H, H-lα)

¹³ C( ¹ H)-NMR (D ₂ O): δ = 67,9 (C-6, α + ß-Form); 66,0 (d, PCB _I0 H _I0 C-CB _I0 H _I0 CP, ¹ J _0P = 181,4 Hz); 68,4 (m, C-2α + C-4ß); 68,6 (m, C-3α und C-4α); 69,2 (C-5α, ³ J _CP nicht aufgelöst); 71,9 (C-2ß); 72,8 (C-3ß); 73,2 (m, C-5ß, ³ J _CP nicht aufgelöst); 75,5 (s, CB _I0 H _I0 C-CB _I0 H _I0 C); 92,4 (C- lα); 96,5 (C- Iß)

³¹ P( ¹ H)-NMR (D ₂ O): mehrere überlagerte Singuletts zwischen δ = 9,5 und 9,9 (Diastereomere)

11 B-NMR (D ₂ O): δ = -5,6 (s, br, 2 B, C5ioHioC-C5ioHi _O C, ¹ JBH nicht aufgelöst); -12,3 (s, br, 10 B, C5ioHioC-C5i _O HioC, ¹ JBH nicht aufgelöst); -16,1 (s, br, 8 B, C5ioHioC-C5ioHi _O C, ¹ JBH nicht aufgelöst)

IR (KBr, \T in cm ^"1 ): 3404 (s) 0-H- Valenzschwingung), 2925 (m) (C-H- Valenzschwingungen); 2621 (m) (B-H-Schwingung); nicht zugeordnet: 1676 (m), 1638 (m), 1401 (m), 1247 (s), 1155 (s), 1077 (s), 896 (w), 804 (w), 727 (w), 639 (w), 555 (w), 504 (w)

MS (ESI positiv in CH ₃ CN): m/z = 1118,51 [M+Na] ⁺ , 1095,53 [M+H] ⁺ ; Die Isotopenmuster der Signale stimmen mit den berechneten überein.

Elementaranalyse : berechnet für C ₂₈ H ₆₄ O ₂₆ P ₂ B ₂₀ : C 30,71%; H 5,89% gefunden: C 30,61%; H 5,87%

Ausführungsbeispiel 16: Synthese von 0,0',0",0 '-Tetrakis(l,2:3,4-di-0-isopropyliden-6- desoxy-α-D-galactopyranos-6-yl)- {1,1 -bi [1 ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-7,7 '- diyl]bis(phosphonothioat) in der Mikrowelle bei 80 ⁰ C

a.) Sulfurierung mit BEAUCAGE-Reagenz

0,41 g (0,78 mmol) l,7-Bis[bis(N,λ/-dimethylamidophosponito)]-l,7-dicarba-c/θ 5θ-dodeca- boran(12) (hergestellt, wie in Ausführungsbeispiel 13 beschrieben) wurden in 7 ml Acetonitril suspendiert. Dann wurden 5,9 ml (4,72 mmol) einer 0,8 molaren Lösung von 1,2:3,4-Di-O-

isopropyliden-α-D-galactopyranose in Acetonitril und 1,05 g (3,92 mmol) Benzimidazoliumtriflat zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde dann 3 h in der Mikrowelle bei 80 ⁰ C erhitzt. 0,33 g (1,65 mmol) gepulvertes BEAUCAGE Reagenz (3/-/-1 ,2-Benzodithiol-3-on- 1 ,1 -dioxid) zugesetzt und 2 h bei RT gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann noch 20 ml EE zugesetzt und mit 3 x 20 ml ges. NaCl- Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfÏŠltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde dann in einer Mischung aus EE/Cyclohexan (1 :2) aufgenommen und säulenchromatografÏŠsch gereinigt, wodurch ein weißer Schaum erhalten wurde. Rf = 0,49

Ausbeute: 0,10 g (9 %)

¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 1,33 (s, 24 H, CH ₃ ); 1,43 (s, 12 η, CH ₃ ); 1,54 (s, 12 η, CH ₃ ); 1,9-3,4 (m, 20 η, 2 x BioHio ); 4,0 (m, 8 η, CH ₂ O); 4,13 (m, 4 η, CHO); 4,22 (m, 4 η, CHO); 4,32 (m, 4 η, CHO); 4,61 (m, 4 η, CHO); 5,53 (m, 4 η, anomere Protonen)

¹³ C( ¹ H)-NMR (CDCl ₃ ): δ = 24,3 - 26,0 (CH ₃ ); 66,7 (d, PCB10H10C-CB10H10CP, ¹ JPc = 135,0 Hz); 67,0 (C-6); 70,3 (C-2); 70,4 und 70,5 (C-3 und C-A); 70,7 (C-5); 75,2 (s, CBi ₀ Hi ₀ C- CBioHioC); 96,2 (C-Ia); 108,8 - 109,6 (C _qua rt aus Isopropyliden)

³¹ P-NMR (CDCl ₃ ): δ = 77,4 (s)

¹¹ B-NMR (CDCl ₃ ): δ = -10,2 (s, br, 20 B, C5ioHioC-C5ioHi _O C, ¹ JBH nicht aufgelöst)

IR (KBr, v~ in cm ^"1 ): 2989 (m), 2933 (m) (C-H- Valenzschwingungen); 2621 (m) (B-H- Schwingung); nicht zugeordnet: 1735 (w), 1637 (w), 1458 (m), 1383 (s), 1257 (s), 1213 (s), 1168 (s), 1117 (m), 1073 (s), 1006 (s), 968 (w), 906 (w), 889 (w), 858 (w), 770 (w), 671 (w), 513 (w), 465 (w)

MS (ESI positiv in CH ₃ CN): m/z = 1470,72 [M+Na] ⁺ , 1466,75 [M+NH ₄ ] ⁺ ; Die Isotopenmuster beider Signale stimmen mit den berechneten überein.

Elementaranalyse : berechnet für C ₅₂ H ₉₆ O ₂₄ S ₂ P ₂ B ₂₀ : C 43,14%; H 6,68% gefunden: C 42,95%; H 6,65%

b.) Sulfurierung mit Bis[3-(triethoxysilyl)n-propyl]tetrasulfid (TEST) 0,20 g (0,38 mmol) l,7-Bis[bis(N,λ/-dimethylamidophosponito)]-l,7-dicarba-c/θ 5θ-dodeca- boran(12) (hergestellt, wie in Ausfuhrungsbeispiel 13 beschrieben) wurden in 5 ml Acetonitril suspendiert. Dann wurden 2,87 ml (2,3 mmol) einer 0,8 molaren Lösung von 1,2:3,4-Di-O- isopropyliden-D-galactopyranose in Acetonitril und 0,51 g (1,96 mmol) Benzimidazoliumtriflat zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde dann 3 h in der Mikrowelle bei 80 ⁰ C erhitzt. Dann wurden 0,41 ml (0,82 mmol) TEST und 0,43 ml JV-Methylimidazol zugesetzt und 1 h bei RT gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann 20 ml EE zugesetzt und einmal mit 20 ml ges. NaHCO ₃ -Lösung und dreimal mit 20 ml ges. NaCl-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfütriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde dann durch zweimalige Säulenchromatographie (EE/Cyclohexan = 1 :2 und EE/n-Hexan = 1 :3) gereinigt, und das Produkt als weißer Schaum erhalten.

Ausbeute: 158 mg (28%)

R _f (EE/n-Hexan = 1 :3) = 0,09

Die erhaltenen NMR-Daten sind mit den unter a.) aufgeführten Daten identisch.

Ausführungsbeispiel 17: Synthese von Diastereomerenmischung 0,0',0",0'"-Tetrakis(6- desoxy-D-galactopy ranos-6-yl)- {1,1 -bi [1 ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-7,7 '- diyl]bis(phosphonothioat)

128 mg (0,09 mmol) O,O',O",O'"-Tetrakis(l,2:3,4-di-O-isopropyliden-6-desoxy-α- D- galactopyranos-6-yl)-{l,r-bi[l,7-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran (12)-7,7'-diyl]bis(phosphonothioat) (hergestellt wie ins Ausführungsbeispiel 16 beschrieben) wurden in 4 ml 90%iger TFA gelöst

und 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde die TFA-Lösung im Vakuum entfernt und der Rückstand durch präparative HPLC an einer ProntoSIL ^® -Phase gereinigt (Gradient CH3CN/H2O 80:20 in 30 min auf CH ₃ CN/H ₂ O 0:100; R _t = 5,5 min). Die Produktfraktionen wurden anschließend bis zur Trockene eingeengt und mehrfach lyophilisiert, wodurch ein weißer pulverförmiger Feststoff erhalten werden konnte.

Ausbeute: 83,4 mg (84%)

Aufgrund der vielen Diastereomere treten alle NMR- Signale mehrfach auf. Die Protonen- und Kohlenstoffsignale der Galactopyranosylreste können nicht mit letzter Sicherheit zugeordnet werden.

¹ H-NMR (D ₂ O): δ = 1,6 - 3,4 (m, br, 20 H, 2 x Bi ₀ Hi ₀ ); 3,48 (m, 4 η, H-2ß); 3,64 (m, 4 η, H- 3ß); 3,72 - 4,05 (m, 20 η, H-3 und H-4, α-Form, H-2α + η-4ß, H-5ß); 4,05 - 4,48 (m, 12 η, CH ₂ -O, OC- + ß-Form, H-Sa); 4,58 (m, 4 η, H-lß, ³ J _ηη nicht aufgelöst); 5,26 (m, 4 H, H-lα) ¹³ C( ¹ H)-NMR (D ₂ O): δ = 64,1 (C-6α); 65,6 (C-6ß); 67,5 - 68,6 (m, C-2α + C-4ß, C-3α und C- 4α); 69,0 (C-5α, ³ J _CP nicht aufgelöst); 71,9 (C-2ß); 72,8 (C-3ß); 73,5 (m, C-5ß, ³ J _CP nicht aufgelöst); 74,4 (d, PCB _I0 H _I0 C-CB _I0 H _I0 CP, ¹ JcP = 108,3 Hz); 75,3 (s, CB _I0 H _I0 C-CB _I0 H _I0 C); 92,4 (m, C- lα); 96,7 (m, C- Iß)

³¹ P( ¹ H)-NMR (D ₂ O): δ = 78,2 (s, br) (Diastereomere)

¹¹ B-NMR (D ₂ O): δ = -6,2 (s, br, 2 B, C5i ₀ Hi ₀ C-C5i ₀ Hi ₀ C, ¹ JBH nicht aufgelöst); -12,9 (s, br, 10 B, CgioHioC-CgioHioC, ¹ JBH nicht aufgelöst); -16,2 (s, br, 8 B, C5i ₀ Hi ₀ C-C5i ₀ Hi ₀ C, ¹ JBH nicht aufgelöst);

IR (KBr, v~ in cm^):3420 (vs) (OH- Valenzschwingung), 2921 (w) (CH-Valenz-schwingungen),

2622 (w) (BH- Valenzschwingungen) nicht zugeordnet: 1635 (w), 1401 (w), 1147 (w), 1064 (s), 853 (w), 660

(w), 495 (w)

MS (ESI positiv in CH ₃ CN): m/z = 1145,51 [M+NH ₄ ] ⁺ , 1150,46 [M+Na] ⁺ ; Die Isotopenmuster beider Signale stimmen gut mit den berechneten überein.

Elementaranalyse : berechnet für C ₂₈ H ₆₄ O ₂₄ S ₂ P ₂ B ₂₀ : C 29,84%; H 5,72% gefunden: C 29,87%; H 5,62%

Ausführungsbeispiel 18: Synthese von (Rpi,Spi:Rp ₂ ,Sp2)-0,0"-Bis(l,2:3,4-di-0- isopropyliden-6-desoxy-α-D-galactopyranos-6-yl)-0 ,0 ^{' '} -dimethyl- {1,1 -bi [1 ,7-dicarba- c/oso-dodecaboran(12)]-7,7'-diyl}bis(phosphonothioat)

0,27 g (0,54 mmol) 7,7'-Bis-[N,λ/-dimethylamido-O-methylphosphonito]-l,r-bis[l ,7-dicarba- c/oso-dodecaboran(12)] (hergestellt, wie in Ausführungsbeispiel 12 beschrieben) wurden in 7 ml Acetonitril suspendiert. Dann wurden 2,0 ml (1,60 mmol) einer 0,8 molaren Lösung von l,2:3,4-Di-O-isopropyliden-α-D-galactopyranose in Acetonitril und 0,36 g (1,35 mmol) Benzimidazoliumtriflat zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde dann kurzzeitig zum Rückfluss erhitzt, wodurch sich der Feststoff vollständig auflöste. Der Reaktionsverlauf wurde durch ³¹ P- NMR-Spektroskopie der Reaktionslösung verfolgt. Nach ca. 3 Stunden war der Umsatz vollständig. Anschließend wurden 0,22 g (1,10 mmol) gepulvertes BEAUCAGE Reagenz (3H- 1 ,2- Benzodithiol-3-on-1 ,1 -dioxid) zugesetzt und 2 h bei RT gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann noch 20 ml EE zugesetzt und mit 3 x 20 ml ges. NaCl-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfütriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde dann in einer Mischung aus EE/Cyclohexan (1 :2) aufgenommen und säulenchromatografisch gereinigt, wodurch ein weißer Schaum erhalten wurde. R _f = 0,49. Ausbeute: 0,22 g (41 %) Aufgrund der Diastereomerie treten alle NMR- Signale mehrfach auf.

¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 1,33 (s, 24 H, CH ₃ ); 1,43 (s, 12 η, CH ₃ ); 1,54 (s, 12 η, CH ₃ ); 1,9 - 3,4 (m, 20 η, 2 x BioHio ); 4,0 (m, 8 η, CH ₂ O); 4,13 (m, 4 η, CHO); 4,22 (m, 4 η, CHO); 4,32 (m, 4 η, CHO); 4,61 (m, 4 η, CHO); 5,53 (m, 4 η, H-Ia)

¹³ C( ¹ H)-NMR (CDCl ₃ ): δ = 24,4 - 26,1 (CH ₃ ); 54,7 (d, OCH3, ² J _CP = 6,5 Hz); 66,7 (d, PCBioHioC-CBioHioCP, ¹ JcP = 132,3 Hz); 67,0 (d, C-6, ² J _CP =8,2 Hz); 67,5 (d, C-5, ² J _CP = 6,5 Hz); 70,4 - 70,7 (m, CHO); 75,2 (s, CBioHioC-CBioHioC); 96,2 (C-lα); 108,8 - 109,6 (C _qua rt aus Isopropyliden)

³¹ P( ¹ H)-NMR (CDCl ₃ ): δ = 79,2 (s); 79,0 (s) (Diastereomere)

¹¹ B-NMR (CDCl ₃ ): δ = -10,6 (s, br, 20 B, C5i ₀ Hi ₀ C-C5i ₀ Hi ₀ C, ¹ JBH nicht aufgelöst)

IR (KBr, \T in cm ¹ ): 2989 (m), 2937 (m) (C-H- Valenzschwingungen), 2621 (s) (B-H- Valenzschwingungen) ; nicht zugeordnet: 1860 (w), 1456 (w), 1382 (m), 1306 (w), 1256 (m), 1213 (w), 1171 (m), 1146 (w), 1072 (w), 1029 (w), 1006 (w), 905 (w), 888 (w), 838 (m), 768 (w), 730 (w), 691 (w), 665 (w), 608 (w), 570 (w), 512 (w), 492 (w)

MS (ESI positiv in CH ₃ CN): m/z = 1014,6 [M+Na] ⁺ ; Das Isotopenmuster des Signals stimmt mit dem berechneten überein.

Elementaranalyse : berechnet für C ₃₀ H ₆₄ Oi ₄ S ₂ P ₂ B ₂₀ : C 36,35%; H 6,51% gefunden: C 33,64%; H 7,00%

Ausführungsbeispiel 19: Diastereomerenmischung Dinatrium-0,0"-bis(6-desoxy-D- galactopyranos-6-yl)- (1,1 -bi [1 ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)] -7,7 '- diyl}bis(phosphonothioat)

312 mg (0,31 mmol) (i? _Pb 5'pi:i?p ₂ ,5'p ₂ )-O,O"-Bis(l,2:3,4-di-O-isopropyliden-6-desoxy-α-D- galactopyranos-6-yl)-O',O" '-dimethyl- (1,1 '-bi[l ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)]-7,7'- diyl)bis(phosphonothioat) (hergestellt wie ins Ausführungsbeispiel 18 beschrieben) wurden in 1 ml Dioxan gelöst. Dann wurden 0,5 ml (3,6 mmol) Triethylamin und 0,25 ml (2,4 mmol) Thiophenol zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden alle flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und mehrfach mit 5 ml EE coevaporiert. Der ölige Rückstand wurde in 50 ml Dichlormethan gelöst und mit 50 ml Amberlite IR- 120 Ionenaustauscher (H ⁺ -Form) für 50 min gerührt. Es wurde ab filtriert und das Ionenaustauscherharz dreimal mit 50 ml Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Extrakte

wurden bis zur Trockene eingedampft, dann in 4 ml 90%iger TFA gelöst und 40 min bei RT gerührt. Die TFA-Lösung wurde anschließend im Vakuum abkondensiert und der Rückstand mit Essigester mehrfach extrahiert. Dann wurde durch präparative HPLC an einer ProntoSIL ^® -Phase gereinigt (Gradient CH ₃ CN/H ₂ O 80:20 in 30 min auf CH ₃ CN/H ₂ O 0:100; R ₁ = 15 min). Die Produktfraktionen wurden anschließend bis zur Trockene eingeengt und mehrfach lyophilisiert. Das erhaltene weiße Pulver wurde dann in 15 ml Wasser gelöst und mit 10 ml Amberlite IR- 120 Ionenaustauscher (Na ⁺ -Form) für 48 h bei RT gerührt. Es wurde filtriert und das Harz mehrfach mit Wasser gewaschen. Durch Lyophilisieren konnte das Produkt als gelbliches Pulver erhalten werden.

Ausbeute: 162,2 mg (61%)

Aufgrund der Diastereomerie treten alle NMR-Signale mehrfach auf. Die Protonen- und

Kohlenstoffsignale der Galactopyranosylreste können nicht mit letzter Sicherheit zugeordnet werden.

¹ H-NMR (D ₂ O): δ = 1,6 - 3,4 (m, br, 20 H, B ₁₀ H ₁₀ ); 3,46 (m, 2 H, H-2ß); 3,71 (d, 2 H, H-3ß,

V _HH = 8,5 Hz); 3,77 - 3,88 (m, 6 H, H-A und H-3 α-Form, H-5, ß-Form); 4,00 (s, 2 H, H-2a +

H-4ß); 4,10 (m, 4 H, CH ₂ O, CC- + ß-Form); 4,22 (s, 2 H, H-5α); 4,63 (m, 2 η, H- Iß, ³ J _ηη nicht bestimmbar); 5,24 (m, 2 H, H- lα)

¹³ C( ¹ H)-NMR (D ₂ O): δ = 64,0 (m, C-6ß, ² Jc? nicht aufgelöst); 65,1 (C-6α, ² Jc? nicht aufgelöst); 68,2 (C-2α + C-4ß); 68,4 und 68,5 (C-3α und C-Aa); 69, 1 (m, C-5α, ³ J _CP nicht aufgelöst); 71,9 (C-2ß); 72,6 (C-3ß); 73,6 (C-5ß, ³ J _CP = 8,9 Hz); 75,0 (s, CB _JO H _JO C-CB _IO H _JO C); 77,5 (d, PCBioHioC-CBioHioCP, ¹ JcP = 106,7 Hz); 92,4 (C- lα) 96,5 (C- Iß)

³¹ P( ¹ H)-NMR (D ₂ O): δ = 60,5 (s) und 60,6 (s) (Diastereomere) 1 ¹ B-NMR (D ₂ O): δ = -10,9 (s, br, 10 B, C ₂ ^IoHi ₀ , ¹ JBH nicht aufgelöst)

IR (KBr ₅ V ^" in cm ¹ ): 3416 (s) (O-H- Valenzschwingung), 2928 (w) (C-H- Valenzschwingungen), 2617 (B-H- Valenzschwingungen); nicht zugeordnet: 1637 (m), 1407 (m), 1368 (w), 1206 (w), 1138 (m), 1091 (w), 1040 (w), 870 (w), 813 (w), 771 (w), 729 (w), 650 (w), 617 (w), 462 (w), 419 (w)

MS (ESI positiv in H ₂ O/CH ₃ OH): m/z = 826,3 [M-Na+2H] ⁺ ; 848,2 [M+H] ⁺ ; 870,2 [M+Na] ⁺ ; Die Isotopenmuster der Signale stimmen sehr gut mit den berechneten überein.

Elementaranalyse :

berechnet für C16H42O14S2P2B20: C 22,69%; H 5,00% gefunden: C 21,22%; H 4,99%

Ausführungsbeispiel 20: Synthese von (Rpi,Spi:Rp ₂ ,Sp2)-0,0"-Bis(l,2:3,4-di-0- isopropyliden-6-desoxy-α-D-galactopyranos-6-yl)-0 ,0 ^{' '} -dimethyl- {1,1 -bi [1 ,7-dicarba- c/oso-dodecaboran(12)]-7,7'-diyl}bis(phosphonat)

0,33 g (0,66 mmol) 7,7'-Bis-[N,λ/-dimethylamido-O-methylphosphonito]-l,r-bis[l ,7-dicarba- c/θ5θ-dodecaboran(12)] (hergestellt, wie in Ausfuhrungsbeispiel 12 beschrieben) wurden in 5 ml Acetonitril suspendiert. Dann wurden 2,5 ml (2,0 mmol) einer 0,8 molaren Lösung von 1,2:3,4- Di-O-isopropyliden-α-D-galactopyranose in Acetonitril und 0,45 g (1,68 mmol) Benzimidazoliumtriflat zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde dann kurzzeitig zum Rückfluss erhitzt, wodurch sich der Feststoff vollständig auflöste. Der Reaktionsverlauf wurde durch ³¹ P{ ¹ H}-NMR-Spektroskopie der Reaktionslösung verfolgt. Nach ca. 3 Stunden war der Umsatz vollständig. Es wurden 0,22 ml (1,45 mmol) einer 70%igen Lösung von te/t-Butylhydroperoxid in Wasser zugesetzt und 40 min bei RT gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann noch 20 ml EE zugesetzt und mit 3 x 20 ml ges. NaCl-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfÏŠltriert und das Filtrat eingedampft. Zweimalige säulenchromatographische Reinigung mit Aceton/n-Hexan (2:3) lieferte das Produkt als weißen Schaum.

Ausbeute: 236 mg (22%)

R _f (Aceton/n-Hexan = 2:3) = 0,54.

Aufgrund der Diastereomerie der Verbindung treten alle Signale in den NMR-Spektren doppelt auf.

¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 1,26 (s, 12 H, CH ₃ ); 1,38 (s, 6 η, CH ₃ ); 1,47 (s, 6 η, CH ₃ ); 1,5 - 3,6 (m, 20 η, 2 x BioHio ); 3,77 (d, 6 η, POCH ₃ , ³ J _η p= 11,2 Hz); 4,0 (m, 8 H, CH ₂ O); 4,13 (m, 4 η, CHO); 4,22 (m, 4 η, CHO); 4,32 (m, 4 η, CHO); 4,61 (m, 4 η, CHO); 5,53 (m, 4 η, H-Ia)

¹³ C( ¹ H)-NMR (CDCl ₃ ): δ = 24,4 - 26,1 (CH ₃ ); 54,7 (d, OCH ₃ , ² J _CP = 6,9 Hz); 66,6 (d, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ , ¹ JcP = 176,2 Hz); 67,1 (C-6, ² J _CP = 4,1 Hz); 70,4 (C-2); 70,5 und 70,6 (C-3 und C-A); 70,7 (C-5, ³ JcP = 6,8 Hz); 75,0 (s, CBioHioC-CBioHioC); 96,3 (C-Ia); 108,8 - 109,8 (C _qua rt aus Isopropyliden)

³¹ P( ¹ H)-NMR (CDCl ₃ ): δ = 10,5 (s); 10,0 (s) (Diastereomere)

¹¹ B-NMR (CDCl ₃ ): δ = -10,2 (s, br, 20 B, CäioHioC-CäioHioC, ¹ JBH nicht aufgelöst)

IR (KBr, \T in cm ^"1 ): 3429 (s) (OH- Valenzschwingung), 2990 (m) (CH- Valenzschwingungen), 2621 (BH- Valenzschwingungen); nicht zugeordnet: 1638 (m), 1458 (m), 1384 (w), 1277 (w), 1259 (w), 1138 (m), 1091 (w), 1040 (w), 870 (w), 813 (w), 771 (w), 729 (w), 650 (w), 617 (w), 462 (w), 419 (w)

MS (ESI positiv in CH ₃ CN): m/z = 982,5 [M+Na] ⁺ ; Das Isotopenmuster des Signals stimmt mit dem berechneten überein.

Elementaranalyse : berechnet für C ₃ OH ₆₄ OiOP ₂ B ₂ O: C 37,57%; H 6,73% gefunden: C 35,72%; H 6,19%

Ausführungsbeispiel 21: Dinatrium-0,0' -bis(6-desoxy-D-galactopyranos-6-yl)-{l,l -bi[l,7- dicarba-c/oso-dodecaboran(12)]-7,7'-diyl}bis(phosphonat)

3.) Entschützung durch Tήmethylsilylbromid

Unter Stickstoffatmosphäre wurden 300 mg (0,31 mmol) (i? _PL 5'pi:i?p ₂ ,5'p ₂ )-O,O"-Bis(l,2:3,4-di-

O-isopropyliden-6-desoxy-α-D-galactopyranos-6-yl)-O',O" '-dimethyl- (1,1 '-bi[l ,7-dicarba-

c/o5o-dodecaboran(12)]-7,7'-diyl}bis(phosphonat) (hergestellt wie in Ausführungsbeispiel 20 beschrieben) in 3 ml Dichlormethan gelöst. Dann wurden 125 μl (0,95 mmol) Trimethylsilylbromid zugesetzt und für 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden alle flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 4 ml 90%iger TFA versetzt und 2 h bei RT gerührt. Die TFA-Lösung wurde anschließend im Vakuum abkondensiert, dann wurden 10 ml Wasser zugesetzt und für 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde im Vakuum auf etwa 4 ml eingeengt und dann durch präparative HPLC an einer ProntoSIL ^® -Phase gereinigt (Gradient CH ₃ CN/H ₂ O 80:20 in 30 min auf CH ₃ CN/H ₂ O 0:100; R ₁ = 8,9 min) Die Produktfraktionen wurden anschließend bis zur Trockene eingeengt, das erhaltene weiße Pulver in 15 ml Wasser gelöst und mit 15 ml Amberlite IR- 120 Ionenaustauscher (Na ⁺ - Form) für 48 h bei RT gerührt. Es wurde filtriert und das Harz mehrfach mit Wasser gewaschen. Durch Lyophilisieren konnte das Produkt als hellgelbes Pulver erhalten werden.

Ausbeute: 125,6 mg (49%)

¹ H-NMR (D ₂ O): δ = 1,6 - 3,4 (m, br, 20 H, B ₁₀ H ₁₀ ); 3,42 (m, 2 H, H-2ß); 3,60 (d, 2 H, H-3ß, V _HH = 8,5 Hz); 3,74 (m, 2 H, H-5ß); 3,82 (m, 4 H, H-3a und H-4cc); 3,90 (s, 2 H, H-2a + H-4ß); 3,97 (m, 4 H, CH ₂ O, CC- + ß-Form); 4,14 (s, 2 H, H-5α); 4,55 (m, 2 η, H-lß, ³ J _ηη = 7,5 Hz); 5,20 (m, 2 H, H-I α)

¹³ C( ¹ H)-NMR (D ₂ O): δ = 64,8 (C-6ß, ² Jc? = 5,7 Hz); 65,5 (C-6cc, ² Jc? = 6,1 Hz); 68,2 (C-2cc); 68,3 (C-4ß); 68,9 und 69,0 (C-3 und C-4, cc-Form); 69,2 (CSa, ³ J _CP = 7,2 Hz); 71,8 (C-2ß); 72,6 (C-3ß); 70,9 (d, PCBioHi _O C-CBi _O HioCP, ¹ JcP = 153,3 Hz); 73,6 (C-5ß, ³ J _CP = 7,6 Hz); 76,5 (s, CBjoHjoC-CBioHjoC); 92,4 (C- lα) 96,5 (C- Iß)

³¹ P( ¹ H)-NMR (D ₂ O): δ = 4,3 (s) und 4,2 (s) (eventuell Konformere) 1 ¹ B-NMR (D ₂ O): δ = -11,2 (s, br, 20 B, C ₂ ^IoHi ₀ , ¹ JBH nicht aufgelöst)

IR (KBr, v~ in cm ^"1 ): 3424 (s) (OH- Valenzschwingung), 2924 (w), 2857 (w), (CH- Valenzschwingungen), 2620 (BH- Valenzschwingungen); nicht zugeordnet: 1686 (m), 1636 (w), 1444 (w), 1384 (w), 1210 (s), 1145 (m), 1088 (m), 1042 (w), 880 (w), 840 (w), 804 (w), 726 (w), 636 (w), 607 (w), 547 (m)

MS (ESI positiv in H ₂ O/CH ₃ OH): m/z = 837,37 [M+Na] ⁺ ; 854,34 [M+K] ⁺ ; 869,32 [M+CH ₃ OH+Na] ⁺ ; Die Isotopenmuster der Signale stimmen gut mit den berechneten überein.

Elementaranalyse : berechnet für Ci ₆ H ₄₂ Oi ₆ P ₂ B ₂₀ Na ₂ : C 23,59%; H 5,20% gefunden: C 22,98%; H 4,99%

b.) Entschützung durch Thiophenol/Triethylamin

327 mg (0,34 mmol) (i? _PL 5'pi:i?p ₂ ,5'p ₂ )-O,O"-Bis(l,2:3,4-di-O-isopropyliden-6-desoxy-α-D- galactopyranos-6-yl)-O',O" '-dimethyl- {1,1 '-bi[l ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)]-7,7'- diyl}bis(phosphonat) (hergestellt wie in Ausführungsbeispiel 20 beschrieben) wurden in 1 ml Dioxan gelöst. Dann wurden 0,5 ml (3,6 mmol) Triethylamin und 0,25 ml (2,4 mmol) Thiophenol zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden alle flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und mehrfach mit 5 ml EE coevaporiert. Der Rückstand wurde in 4 ml 90%iger TFA gelöst und 40 min bei RT gerührt. Die TFA-Lösung wurde anschließend im Vakuum abkondensiert und der Rückstand mehrfach mit Essigester extrahiert. Dann wurde durch präparative HPLC an einer ProntoSIL ^® -Phase gereinigt (Gradient CH ₃ CN/H ₂ O 80:20 in 30 min auf CH ₃ CN/H ₂ O 0:100; Rt = 11 min). Die Produktfraktionen wurden anschließend bis zur Trockene eingeengt und mehrfach lyophilisiert. Das erhaltene weiße Pulver wurde dann in 15 ml Wasser gelöst und mit 10 ml Amberlite IR- 120 Ionenaustauscher (Na ⁺ -Form) für 48 h bei RT gerührt. Es wurde filtriert und das Harz mehrfach mit Wasser gewaschen. Durch Lyophilisieren konnte das Produkt als hellgelbes Pulver erhalten werden.

Ausbeute: 55,2 mg (20%) Die analytischen Daten stimmen mit den unter a.) aufgeführten überein.

Ausführungsbeispiel 22: Synthese von l,l'-Bis[l,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)yl]-7V^V- dimethylamidophosphinit

2,00 g (13,9 mmol) meto-Carbaboran wurden in 10 ml wasserfreiem Toluol gelöst. Dann wurden 6,55 ml (15,7 mmol) einer 2,4 molaren "BuLi- Lösung in «-Hexan bei Raumtemperatur

zugetropft und die Reaktionsmischung für 2 h bei 60 ⁰ C gerührt. Nach Abkühlung auf RT wurden 0,90 ml (7,8 mmol) Bis(λ/,λ/-dimethylamido)chlorphosphit langsam unter Eiskühlung zugetropft. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Entfernung des

Lithiumchlorids wurden dem Ansatz 30 ml Diethylether hinzugefügt und mit 2 x 30 ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und am Hochvakuum eingeengt. Der Rückstand wurde anschließend säulenchromatographisch gereinigt (Diethylether/n-Pentan/Triethylamin = 2:7:1). Die

Produktfraktionen wurden in «-Hexan unter Erwärmen gelöst und im Tiefkühlschrank bei

-18 ⁰ C aufbewahrt. Der entstandene kristalline Niederschlag wurde abfÏŠltriert, mit wenig eiskaltem n-Pentan gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.

Ausbeute: 0,37 g (15%).

R _f (Diethylether/n-Pentan/Triethylamin = 2:7:1) = 0,63

Schmelzpunkt: 157 - 159 ⁰ C

¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 1,5 - 3,5 (m, br, 10 H, Bi ₀ Hi ₀ ); 2,69 (s, 3 η, CH ₃ (I)); 2,84 (d, 3 η,

CH ₃ (2), ³ JPH = 16,8 Hz); 2,99 (s, 2 H, HCCBi ₀ Hi ₀ )

¹³ C( ¹ H)-NMR (CDCl ₃ ): δ = 41,2 (d, CH ₃ (I), ² Jc? = 10,2 Hz); 47,5 (d, CR ₃ (I), ² Jc? = 57,4 Hz);

56,1 (s, HCCBi ₀ Hi ₀ ); 76,7 (d, HCCBi ₀ Hi ₀ , ¹ J ₀ P = 100,2 Hz)

³¹ P( ¹ H)-NMR (CDCl ₃ ): δ = 103,8 (s, 1 P)

¹¹ B( ¹ H)-NMR (CDCl ₃ ): δ = -3,4 (s, 1 B, HC ₂ ^i ₀ Hi ₀ ); -4,9 (s, 1 B, HC ₂ ^i ₀ Hi ₀ ); -9,8 (s, 2 B, HC ₂ ^i ₀ Hi ₀ ); -10,5 (s, 2 B, HC ₂ ^i ₀ Hi ₀ ); -12,4 (s, 2 B, HC ₂ ^i ₀ Hi ₀ ); -14,9 (s, 2 B, HC ₂ ^i ₀ Hi ₀ )

IR (KBr, \T in cm ^"1 ): 3059 (m) (v(C-H) in H-CCBi ₀ Hi ₀ ,), 2931 (m), 2894 (m), 2847 (w)(v(C-H) in N(CH ₃ ) ₂ ); 2603 (s) (v(B-H)); 1477 (m), 1447 (m) (δ(C-H) in N(CH ₃ ) ₂ ), 1080 (m), 1041 (m) (v(C-N)), 989 (s) (v(P-N)); nicht zugeordnet: 1637 (m), 1284 (m) 1181 (m), 1134 (m), 923 (w), 852 (w), 822

(w), 734 (m), 675 (w), 628 (w)

MS (EI positiv, 14eV): m/z (%) = 361,4 (35) [M] ⁺ , 218,2 (100) [M-HCCBi ₀ Hi ₀ ] ⁺ ; Das Molekülionensignal weist die berechnete Isotopenverteilung auf.

Röntgenkristallstrukturanalyse: Die Verbindung kristallisiert in der triklinen Raumgruppe P 1 mit 2 Molekülen in der Elementarzelle aus. Fig. 8 zeigt die ORTEP-Darstellung des 1,1 '- Bis[l,7-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)yl]-N,λ/-dimethylami dophosphinites; Atome sind mit 50%iger Wahrscheinlichkeit dargestellt.

Ausführungsbeispiel 23: Synthese von l,l'-Bis-{[7,7'-bis(7V _r /V-dimethylamido-0- methylphosphonito)]-l,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)yl-7V _r /V-dimethylamidophosphinit

0,65 g (1,8 mmol) l,l '-Bis[l,7-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)yl]-N,λ/-dimethyla midophosphinit (hergestellt, wie in Ausführungsbeispiel 22 beschrieben) wurden in 10 ml Diethylether gelöst. Unter Eisbadkühlung wurden 1,50 ml (3,6 mmol) einer 2,37 mol/1 Lösung von n-BuLi in n-Hexan zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt und noch 2 h bei RT gerührt. Unter Eisbadkühlung wurde anschließend das Dilithiosalz langsam zu einer Lösung aus 0,43 ml (3,6 mmol) N,λ/-Dimethylamidomethylchlorphosphit in 10 ml Diethylether zukanüliert. Nach beendeter Zugabe wurde noch 30 min. im Eisbad und über Nacht bei RT gerührt. Es wurde vom ausgefallenen Lithiumchlorid abfÏŠltriert und der Diethylether abkondensiert. Der zähflüssige Rückstand wurde einer Vakuumdestillation unterworfen. Bei einer Badtemperatur von 70 ⁰ C und einem Druck von 3-10 ^" mbar wurden die meisten Nebenprodukte abdestilliert. Das Produkt blieb als hellgelbes öl mit einer Reinheit von 87% It. ³¹ P-NMR zurück. Ausbeute: 0,67 g (65 %).

¹ H-NMR (400 MHz, C ₆ D ₆ ): δ = 1,26 (s, br, 6 H, (CB) ₂ P-N(CHs) ₂ ); 2,0 - 3,8 (m, br, 20 η, 2 x B ₁₀ Hi ₀ ); 2,40 (m, 12 η, (CH3) ₂ N(OMe)P-CB ₁₀ η ₁₀ C-P(NMe ₂ )-CB ₁₀ η ₁₀ C-P(OMe)N(CH3) ₂ ); 3,1 (m, 6 η, (Cη ₃ ) ₂ N(OCH3)P-CB ₁₀ η ₁₀ C-P(NMe ₂ )-CB ₁₀ η ₁₀ C-P(OCH3)N(Cη ₃ ) ₂ )

³¹ P( ¹ H)-NMR (162 MHz, C ₆ D ₆ ): δ = 77,7 (s, 1 P, CB _I0 H _I0 C-P-CB _I0 H _I0 C);

139,5 (s, 2 P, P-CB ₁₀ H ₁₀ C-P-CB ₁₀ H ₁₀ C-P)

Ausführungsbeispiel 24: Synthese von l,l'-Bis[l,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)yl] methylphosphinit

3,00 g (20,8 mmol) meta-Carbaboran wurden in 15 ml wasserfreiem Toluol gelöst. Nach Zugabe von 8,70 ml (20,9 mmol) einer 2,4 molaren "BuLi-Lösung in «-Hexan wurde der Ansatz für 2 h bei 60 ⁰ C gerührt, worauf sich ein farbloser Niederschlag bildete. Anschließend wurde 1,00 ml (10,3 mmol) Dichlormethylphosphit unter Eiskühlung langsam zugetropft. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Entfernung des Lithiumchlorids wurden dem Ansatz 30 ml Diethylether hinzugefügt und mit 2 x 30 ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und am Hochvakuum eingeengt. Der Rückstand wurde anschließend mit einem Gemisch aus Diethylether/n-Pentan (1 :9) säulenchromatographisch gereinigt. Die so erhaltene farblose Substanz wurde in n- Hexan/Chloroform (5:1) gelöst und im Tiefkühlschrank bei -18 ⁰ C aufbewahrt. Die erhaltenen Kristalle wurden abfÏŠltriert und im Hochvakuum getrocknet.

Ausbeute: 0,94 g (25%)

R _f (n-Hexan/Chloroform = 5:1) = 0,51

Schmp.: 112 - 113 ⁰ C

¹ H-NMR (D ₂ O): δ = 1,5 - 3,8 (m, br, 10 H, Bi ₀ Hi ₀ ) 3,01 (s, 2 η, HCCBi ₀ Hi ₀ ); 3,67 (d, 3 H, OCH ₃ , ³ JPH = 14,0 Hz)

¹³ C( ¹ H)-NMR (D ₂ O): δ = 56,3 (s, HCCBi ₀ Hi ₀ ); 61,4 (d, OCH ₃ , ² Jc? = 30,2 Hz); 75,4 (d, HCCBi ₀ Hi ₀ , ¹ JcP = 80,8 Hz)

³¹ P( ¹ H)-NMR (D ₂ O): δ = 147,9 (s)

¹¹ B-NMR (D ₂ O): δ = -4,2 (d, 2 B, HC ₂ ^i ₀ Hi ₀ , ¹ JBH = 158,4 Hz); -9,7 (d, 3 B, HC ₂ ^i ₀ Hi ₀ , ¹ JBH = 158,9 Hz); -12,2 (d, 3 B, HC ₂ ^i ₀ Hi ₀ , ¹ JBH = 150,7 Hz); -15,4 (d, 2 B, HC ₂ ^i ₀ Hi ₀ , ¹ JBH =181,4 Hz)

IR (KBr, \T in cm ⁴ ): 3059 (m) (C-H- Valenzschwingung in H-CCBi ₀ Hi ₀ ,), 2935 (m), 2835 (w) (C-H in OCH ₃ ); 2600 (s) (B-H- Valenzschwingung); 1457 (w), 1440 (w) (δ(C-H) in OCH ₃ ), 1081 (m) (v(C-O)), 1034 (s) (v(P-O)); nicht zugeordnet: 1648 (w), 1262 (w) 1178 (w), 1133 (m), 923 (w), 863 (m), 824 (m), 730 (m), 628 (m)

MS (EI positiv, UeV): m/z (%) = 348,4 (100) [M] ⁺ , 318,4 (25) [M-OCH ₂ ] ⁺ , 205,2 (20) [M-HCCBioHio] ⁺ ; Das Molekülionensignal weist die berechnete Isotopenverteilung auf.

Röntgenkristallstrukturanalyse: Die Verbindung kristallisiert in der orthorhombischen Raumgruppe P2i2i2i mit 4 Molekülen in der Elementarzelle aus.

Fig. 9 zeigt die ORTEP-Darstellung des l,l '-Bis[l,7-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)yl]- methylphosphinites; Atome sind mit 50%iger Wahrscheinlichkeit dargestellt.

Ausführungsbeispiel 25: 1,1 -Bis[7,7'-bis(7\yV'-dimethylamidomethylphosphonito)-l,7- dicarba-c/oso-dodecaboran(12)yl] methylphosphinit

0,45 g (1,3 mmol) von l,r-Bis[l,7-dicarba-c/o5o-dodecaboran(12)yl]methylphosphinit (hergestellt wie in Ausführungsbeispiel 24 beschrieben) wurden in 5 ml Diethylether gelöst. Nach Zugabe von 1,10 ml (2,64 mmol) einer 2,4 molaren "BuLi- Lösung in «-Hexan wurde die Reaktionslösung für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 0,305 ml (2,6 mmol) λ/,λ/-Dimethylamidomethylchlorphosphit unter Eiskühlung zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde über eine ca. 3 cm dicke Kieselgelschicht inert filtriert, um das ausgefallene Lithiumchlorid und nicht umgesetztes Amidophosphit abzutrennen. Das Lösungsmittel wurde im Hochvakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung zur Synthese von O,O'-Bis(l,2:3,4-di-O-isopropyliden-6-desoxy-α-D-galactopyr anos- 6-yl)-O',O' "-dimethyl- {(methoxyphosphoryl)bis[l ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-7, 1- diyl]}bis(phosphonat) (Ausführungsbeispiel 26) verwendet.

¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 1,5 - 3,5 (m, br, 10 H, B ₁₀ H ₁₀ ); 2,64 (d, 12 H, N(CHs) ₂ , ³ J _η p = 8,4 Hz); 3,47 (d, 6 H, terminal OCH ₃ , ³ J _PH = 14,0 Hz); 3,67 (d, 3 H, intern OCH ₃ , ³ J _Pη = 13,6 Hz)

¹³ C( ¹ H)-NMR (CDCl ₃ ): δ = 35,5 (d, N(CH ₃ ) ₂ , ³ J _CP = 100 Hz); 55,1 (d, terminal OCH ₃ , ² J _CP = 20,7 Hz); 61,3 (d, intern OCH ₃ , ² J _CP = 30,1 Hz) 76,4 (d, (MeO)P(-CCBi ₀ Hio) ₂ , ¹ JcP = 80,1 Hz); 81,1 (d, (MeO)(Me ₂ N)P-CCBioHio, ¹ Jc? = 78,7 Hz)

³¹ P( ¹ H)-NMR (CDCl ₃ ): δ = 138,8 (s, P(OMe)(NMe ₂ )); 148,9 (s, P(OMe)(CCBi ₀ Hi ₀ ) ₂ )

¹¹ B-NMR (CDCl ₃ ): δ = -3,2 (s, 4 B); -9,2 (d, 4 B, ¹ JBH = 157,6 Hz); -10,6 (d, 4 B, ¹ JBH = 164,5 Hz); -14,2 (d, 4 B, ¹ JBH = 151,1 Hz)

Ausführungsbeispiel 26: Diastereomerenmischung 0,0"-Bis(l,2:3,4-di-0-isopropyliden-6- desoxy-α-D-galactopyranos-6-yl)-0',0'"-dimethyl-{(methoxyph osphoryl)bis[l,7-dicarba- c/oso-dodecaboran(12)-7,l-diyl]}bis(phosphonat)

Das Rohprodukt von l,r-Bis[7,7'-bis(N,N'-dimethylamidomethylphosphonito)-l,7-di carba- c/oso-dodecaboran(12)yl]methylphosphinit (hergestellt wie in Ausfuhrungsbeispiel 25 beschrieben) wurde in Acetonitril gelöst und mit 4,85 ml (3,88 mmol) einer 0,8 molaren Lösung von l,2:3,4-Di-O-isopropyliden-α-D-galactopyranose in in Acetonitril versetzt. Nach Zugabe von 1,04 g (3,88 mmol) BIT wurde für 3 h bei RT gerührt. Anschließend wurden 0,75 ml (5,76 mmol) einer 70%igen Lösung von te/t-Butylhydroperoxid in Wasser zugesetzt und über Nacht gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann noch 30 ml EE zugesetzt und mit 3 x 20 ml ges. NaCl-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde dann in einer Mischung aus Aceton/n-Pentan (1 :2) aufgenommen und säulenchromatographisch gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und im Hochvakuum eingeengt. Die weitere Reinigung mittels RP-HPLC (CH ₃ CN 100%; R _t = 7,5 min) ergab das Produkt als lackartigen Feststoff.

Ausbeute: 66 mg (5%)

R _f (Aceton/n-Pentan = 1 :2) = 0,56

Aufgrund der Diastereomerie der Verbindung treten im ¹ H- und ¹³ C-NMR-Spektrum alle Signale mehrfach auf. Die Protonen- und Kohlenstoffsignale der Galactopyranosylreste können nicht mit letzter Sicherheit zugeordnet werden.

¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 1,32; 1,43; 1,54 (s, 24 H, C(CHs) ₂ ), 1,5 - 3,5 (m, br, Bi ₀ Hi ₀ ), 3,33 (m, 4 H, CH ₂ O), 3,85 - 4,00 (m, 11 η, H-5 und POCH ₃ ), 4,20 (m, 2 η, H-4, 4,33 (m, 2 η, H-2), 4,62 (m, 2 η, H-3), 5,47 (m, 2 η, H-I)

¹³ C( ¹ H)-NMR (CDCl ₃ ): δ = 24,3 - 25,0 (s, CH ₃ ), 54,8 (m, OCH ₃ ), 67,3 (d, (MeO)(GalO)(0)PCCBioHio, ¹ JcP = 108,5 Hz ), 67,6 (m, C-6), 70,4 (d, P(CCBi ₀ Hi ₀ ) ₂ , ¹ JcP = 102,5 Hz ), 70,2; 70,3; 70,4; 70,6 (C-2, C-3, C-4, C-5), 96,2 (m, C-I), 108,7; 108,8 (C _qua rt aus Isopropyliden)

³¹ P( ¹ H)-NMR (CDCl ₃ ): δ = 9,8 und 10,3 G ^' eweils s, Diastereomere, P(O)(OMe)(OGaI)); 19,5 (m, P(O)(OMe)(CCB ₁₀ H ₁ O) ₂ )

¹¹ B-NMR (CDCl ₃ ): δ = -3,1 (br, 4 B, 2 x C ₂ 5i ₀ Hi ₀ ); -10,4 (br, 16 B, 2 x C ₂ 5i ₀ Hi ₀ )

MS (ESI positiv): mlz (%) = 1043,6 (70) [M+Li] ⁺ ; Das Molekülionensignal weist die berechnete Isotopenverteilung auf.

Ausführungsbeispiel 27: Synthese von l,12-Bis[bis(7\yV-dimethylamidophosphonito)]-l,12- dicarba-c/oso-dodecaboran(12)

0,5 g (3,47 mmol) /?αra-Carbaboran wurden in 10 ml Diethylether gelöst. Unter Eisbadkühlung wurden 2,9 ml (7,0 mmol) einer 2,4 M Lösung von n-BuLi in «-Hexan zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt und 2 h bei RT gerührt.

Unter Eisbadkühlung wurde die Dilithiocarbaboran-Suspension dann langsam über eine Kanüle zu einer Lösung aus 1,08 g (7,01 mmol) Bis(N,λ/-dimethylamido)chlorphosphit in 10 ml Diethylether zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde noch 30 min. im Eisbad und über Nacht bei RT gerührt. Es wurde vom ausgefallenen Lithiumchlorid abfϊltriert und der Diethylether abkondensiert. Der Rückstand wurde mit «-Hexan extrahiert und der Extrakt im Tiefkühlschrank aufbewahrt, wodurch das Produkt auskristallisierte. Ausbeute: 0,72 g (55 %).

Schmelzpunkt: 70-72 ⁰ C

¹ H-NMR (400 MHz, C ₆ D ₆ ): δ = 2,50 (d, 12 H, N(CHj) ₂ , ³ J _Pη = 9,6 Hz); 1,9- 3,7 (m, br, 10 H, BioHio )

¹³ C( ¹ H)-NMR (100 MHz, CDCl ₃ ): δ = 41,4 (d, N(Cη ₃ ) ₂ , ² J _CP = 21,9 Hz); 88,9 (d, C ₂ B _I0 H _IO , ¹ JcP = 74,6 Hz)

³¹ P-NMR (162 MHz, CDCl ₃ ): δ = 107,1 (s, 2 P)

11 B-NMR (128 MHz, CDCl ₃ ): δ = -11,7 (d, 10 B, C ₂ 5ioHi _O , ¹ JBH = 161,0 Hz)

IR: v = 2999, 2974 (C-H- Valenzschwingungen); 2603, 2575 (B-H-Schwingung); 1477, 1448 (C-H-Deformationsschwingungen) nicht zugeordnet: 2886, 2837, 2791, 1615, 1272, 1190, 1079, 1061, 966, 870, 844, 817,

798, 735, 686, 650, 625, 585, 506, 486, 421

Röntgenkristallstrukturanalyse: Die Verbindung kristallisiert in der monoklinen Raumgruppe P2i/n mit 2 Molekülen in der Elementarzelle aus. Fig. 10 zeigt die ORTEP-Darstellung des 1,12- Bis[bis(N,λ/-dimethylamido)phosphonito]-l,12-dicarba-c/θ5Î ¸-dodecaboran(12)s; Atome sind mit 50%iger Wahrscheinlichkeit dargestellt.

Ausführungsbeispiel 28: Synthese von Tetrakis(l,2:3,4-di-0-isopropyliden-6-desoxy-α-D- galactopyranos-6-yl)-[l,12-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-l,1 2-diyl]bis(phosphonat)

0,72 g (1,89 mmol) l,12-Bis[bis(N,λ/-dimethylamidophosphonito)]-l,12-dicarba-c /θ5θ- dodecaboran(12) (hergestellt wie in Ausführungsbeispiel 27 beschrieben) wurden mit 11,8 ml (9,46 mmol) einer 0,8 molaren Lösung von 1,2:3, 4-Di-O- isopropyliden-α-D-galactopyranose in Acetonitril und 2,54 g (9,46 mmol) Benzimidazoliumtriflat vermischt. Die Reaktionslösung wurde 3 h in der Mikrowelle bei 81 ⁰ C erhitzt. Anschließend wurden 0,65 ml (6,36 mmol) einer 70%igen Lösung von te/t-Butylhydroperoxid in Wasser zugesetzt und 30 min bei RT gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann noch 20 ml EE zugesetzt und mit 3 x 20 ml gesättigter NaCl- Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet.

Das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der honigartige Rückstand wurde dann säulenchromatographisch mit Aceton/ «-Hexan (1 :1) gereinigt. Eine zweite säulenchromatographische Reinigung in EE/Cyclohexan (1 :1) ergab das Produkt als weißen Schaum.

Ausbeute: 0,75 g (70%)

R _f (EE/Cyclohexan = 1 :1) = 0,52

¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 1,16 - 1,46 (m, 48 H, CH ₃ ); 1,9 - 3,3 (m, 10 η, Bi ₀ Hi ₀ ); 3,64 (m, 8 η, CH ₂ O); 3,79 (m, 4 η, CHO); 4,20 (m, 4 η, CHO); 4,25 (m, 4 η, CHO); 4,54 (m, 4 η, CHO); 5,47 (m, 4 η, anomere Protonen)

¹³ C( ¹ H)-NMR (CDCl ₃ ): δ = 24,9 - 25,9 (CH ₃ ); 66,9 (O-CH ₂ , ² Jc _P nicht bestimmbar); 70,3 (C-2); 70, 5 und 70,6 (C-3 und C-A), 71,3 (C-5, ³ J _CP nicht bestimmbar); 70,0 (d, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ , ¹ J ₀ P = 185,4 Hz), 96,1 (C- lα); 108,5 - 109,4 (C _qua rt aus Isopropyliden)

³¹ P-NMR (CDCl ₃ ): δ = 9,8 (s)

¹¹ B-NMR (CDCl ₃ ): δ = -10,3 (s, br, 10 B, C ₂ ^i ₀ Hi ₀ , ¹ JBH nicht aufgelöst)

IR (KBr, v in cm ^"1 ): 2988 (m), 2936 (m) (C-H- Valenzschwingungen), 2618 (m) (B-H- Valenzschwingungen); nicht zugeordnet: 1638 (w), 1458 (w), 1382 (m), 1278 (w), 1257 (m), 1213 (m), 1171 (m), 1117 (w), 1073 (s), 1005 (s), 965 (w), 905 (m), 864 (w), 804 (w), 764 (w), 689 (w), 644 (w), 551 (w), 512 (w), 477 (w)

MS (ESI positiv in CH ₃ CN): mlz = 1296,57 [M+Na] ⁺ ; Das Isotopenmuster des Signals stimmt sehr gut mit dem berechneten überein.

Ausführungsbeispiel 29: Synthese von (Rpi,Spi:Rp2,Sp2)-0,0"-Bis(l-propyl-2,3:4,6-di-0- isopropyliden-ß-D-manno-pyranos-l-yl)-O',0 "-dimethyl-[l,7-dicarba-c/oso- dodecaboran(12)-l,7-diyl]bis(phosphonat)

0,3 g (0,85 mmol) l,7-Bis(N,λ/-dimethylamidomethylphosphonito)-l,7-dicarba-c/ θ5θ- dodecaboran(12) (hergestellt, wie in Ausführungsbeispiel 1 beschrieben) wurden in 10 ml Acetonitril suspendiert. Dann wurden 0,60 g (1,88 mmol) l-Hydroxypropyl-2,3:4,6-di-O- isopropyliden-ß-D-mannopyranose in Acetonitril und 0,57 g (2,12 mmol) Benzimidazoliumtriflat zugesetzt und bei RT für 3 h gerührt. Dann wurden 0,29 ml (2,12 mmol) einer 70%igen Lösung von te/t-Butylhydroperoxid in Wasser zugesetzt und 30 min bei RT gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann noch 20 ml EE zugesetzt und mit 3 x 20 ml gesättigter NaCl- Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfϊltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde dann in einer Mischung aus EE/PE (1:1) aufgenommen und säulenchromatographisch gereinigt.

R _f (EE/PE = 1 :1) = 0,44.

Aufgrund der Diastereomerie des P-Atoms treten in allen NMR-Spektren die Signale mehrfach auf.

¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 1,26 (s, 6 H, CH ₃ ); 1,43 (s, 6 H, CH ₃ ); 1,55 (d, 12 η, CH ₃ ); 1,6-3,5 (m, br,

10 η, BioHio); 1,85 (m, 4 η, CH ₂ ); 3,55 (m, 10 η, 2 x OCH ₂ + 2 x CH ₂ OP + 2 x OCH); 3,73 (m,

6 η, POCH ₃ , ³ J _HP nicht bestimmbar); 3,84 (m, 4 H, CH ₂ O); 4,15 (m, 6 η, OCH); 5,02 (m, 2 η,

η-lß)

³¹ P( ¹ H)-NMR (CDCl ₃ ): δ = 11,3 (s); 11,2 (s) (Diastereomere)

¹¹ B{ ¹ H}-NMR (CDCl ₃ ): δ = -4,3 (s, br, 2 B, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ); -9,8 (s, br, 2 B, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ); -11,4 (s, br, B, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ); -12,1 (s, br, 3 B, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ); -15,2 (s, br, 2 B, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ );

Ausführungsbeispiel 30: Synthese von Diastereomerenmischung Hexanatrium 0,0"-

Bis(l,2:3,4-di-0-isopropyliden-6-desoxy-α-D-galacto-pyra nos-6-yl)-0',0 ' -dimethyl-[l,7- dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-l,7-diyl]bis(triphosphonat)

0,5 g (1,31 mmol) l,7-Bis[bis(N,λ/-dimethylamidophosphonito)]-l,7-dicarba-c/Î ¸5θ- dodecaboran(12) (hergestellt wie in Ausführungsbeispiel 7 beschrieben) wurden mit 3,28 ml (2,63 mmol) einer 0,8 molaren Lösung von 1,2:3, 4-Di-O- isopropyliden-α-D-galactopyranose in in Acetonitril und 0,88 g (3,28 mmol) Benzimidazoliumtriflat vermischt. Die Reaktionslösung wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 1,09 g (2,8 mmol) Bis(tri-n- butylammonium)diphosphat und 0,88 g (3,28 mmol) Benzimidazoliumtriflat zugesetzt und für 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 0,45 ml (3,28 mmol) einer 70%igen Lösung von te/t-Butylhydroperoxid in Wasser zugesetzt und 30 min bei RT gerührt. Der Reaktionslösung wurden dann noch 20 ml EE zugesetzt und mit 3 x 20 ml gesättigter NaCl- Lösung extrahiert. Zur organischen Phase wurden 50 ml Amberlite IR- 120 Ionenaustauscher (H ⁺ -Form) zugesetzt und für 50 min gerührt. Es wurde ab filtriert und das Ionenaustauscherharz dreimal mit 50 ml Acetonitril gewaschen. Die vereinigten Extrakte wurden bis zur Trockene eingedampft, dann in 4 ml 90%iger TFA gelöst und 40 min bei RT gerührt. Die TFA-Lösung wurde anschließend im Vakuum abkondensiert und der Rückstand durch präparative HPLC an einer ProntoSIL ^® -Phase gereinigt. Die Produktfraktionen wurden anschließend bis zur Trockene eingeengt und mehrfach lyophilisiert. Das erhaltene weiße Pulver wurde dann in 15 ml Wasser gelöst und mit 10 ml Amberlite IR- 120 Ionenaustauscher (Na ⁺ -Form) für 36 h bei RT gerührt. Es wurde filtriert und das Harz mehrfach mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen

wurden eingedampft, und durch Lyophilisieren konnte das Produkt als gelblicher Feststoff erhalten werden.

31n P( (\ ¹ H)-NMR (D ₂ O): δ = 10,2 (m); -10,2 (m); -21,2 (s)

Ausführungsbeispiel 31: Bestimmung der Cytotoxizität von (R _PI ,S _PI :R _P2 ,S _P2 )-O,O ^" - Bis(l,2:3,4-di-0-isopropyliden-6-desoxy-α-D-galacto-pyranos -6-yl)-0',0 ' -dimethyl-[l,7- dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-l,7-diyl]bis(phosphonat) durch Colony formation assay

Die Bestimmung der Cytotoxizität der Diastereomerenmischung (Rpl,Spl:Rp2,Sp2)-O,O"- Bis(l,2:3,4-di-O-isopropyliden-6-desoxy-α-D-galacto-pyranos -6-yl)-O',O'"-dimethyl-[l,7- dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)-l,7-diyl]bis(phosphonat) erfolgte in einem

Koloniebildungsfähigkeitstest (Colony formation assay - Clonogenic assay) gemäß der Vorschrift von H. NAKASAWA et al., Anticancer Res., 2003, 23, 4427. Dazu wurden jeweils 3 Proben mit 250 Kolonien (Seed) der Zelllinie EMT6/KU in einer Zellkulturschale mit verschiedenen Konzentrationen der zu testenden Substanz und 3 Kontrollproben ohne die zu testende Substanz 24 Stunden inkubiert. Nach der Inkubation wurde die Anzahl der überlebenden Kolonien bestimmt. Die Ergebnisse werden in den nachfolgenden Tabellen 1 und 2, sowie Fig. 4 und 5 zusammengefasst:

Fig. 4 zeigt den Anteil der überlebenden Kolonien, dividiert durch den Anteil der überlebenden Kolonien in der Kontrollplatte („Surviving fraction") in Abhängigkeit von der Konzentration der Diastereomerenmischung des (Rpi,Spi:Rp2,Sp2)-O,O '-Bis(l,2:3,4-di-O-isopropyliden-6-desoxy- α-D-galacto-pyranos-6-yl)-O\O'''-dimethyl-[l,7-dicarba-c/os o-dodecaboran(12)^ diyl]bis(phosphonat)es (x-Achse conc = Konzentration, μM = μmol/L).

Fig. 5 zeigt die absolute Anzahl der überlebenden Koloniezahl/Schale („Plating effϊciency") in Abhängigkeit von der Konzentration an der Diastereomerenmischung Rpi,Spi:Rp2,Sp2)-O,O"- Bis(l,2:3,4-di-O-isopropyliden-6-desoxy-α-D-galacto-pyranos -6-yl)-O',O'"-dimethyl-[l,7- dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)-l,7-diyl]bis(phosphonat) x- Achse conc = Konzentration, μM = μmol/L). Die Ergebnisse zeigen, dass die Verbindung bis zu einer Konzentration von mindestens 10 μmol/L keine toxische Wirkung hat.

Ausführungsbeispiel 32: Bestimmung der Cytotoxizität von der Diastereomerenmischung des (Rpi,Spi:Rp2,Sp2)-0,0' -Bis(l,2:3,4-di-0-isopropyliden-6-desoxy-α-D-galacto-pyrano s-6- yl)-0 ,0 ' ' -dimethyl- [ 1 ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)- 1 ,7-diyl] bis(phosphonat)es durch MTT-Assay

Die Bestimmung der akuten Cytotoxizität der Diastereomerenmischung (Rpi,Spi:Rp2,Sp2)-O,O"- Bis(l,2:3,4-di-O-isopropyliden-6-desoxy-α-D-galacto-pyranos -6-yl)-O',O'"-dimethyl-[l,7- dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)-l,7-diyl]bis(phosphonat) erfolgte in einem kolorimetrischen Test (MTT-Assay), gemäß der Vorschrift von H. HORI et al, Bioorg. & Med. Chem., 2002, 10, 3257. Dazu wurden jeweils 3 Proben mit 2500 bzw. 5000 Zellen der Zelllinie H1299 in einer Zellkulturschale mit verschiedenen Konzentrationen der zu testenden Substanz 24 Stunden inkubiert. Nach der Inkubation wurde MTT ((3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5- diphenyltetrazoliumbromid) zugefügt und nach 30 min. das gebildete Formazan isoliert. Die Absorption der Formazanlösung wurde durch spektrophotometrische Messung bestimmt. Die Ergebnisse werden in der nachfolgenden Tabelle 3 und 4, sowie Fig. 6 und 7 zusammengefasst:

Tabelle 3: Messung mit 2500 Zellen und 30 min. Messzeit

E: Anteil der überlebenden Zellen; Eo: Anteil der überlebenden Zellen im Vergleich mit der Probe mit einer Konzentration von 0 μmol/L.

Fig. 6 zeigt für 2500 Zellen den Anteil der überlebenden Zellen dividiert durch den Anteil der überlebenden Zellen („viability") in der Probe mit 0 μM in Abhängigkeit von der Konzentration der Diastereomerenmischung des (Rpi,Spi:Rp2,Sp2)-O,O"-Bis(l,2:3,4-di-O-isopropyliden-6- desoxy-α-D-galacto-pyranos-6-yl)-O',O'"-dimethyl-[l,7-dicar ba-c/θ5θ-dodecaboran(12)-l,7- diyl]bis(phosphonat)es (x-Achse conc = Konzentration, μM = μmol/L).

Tabelle 4: Messung mit 5000 Zellen und 30 min. Messzeit

Fig. 7 zeigt für 5000 Zellen den Anteil der überlebenden Zellen dividiert durch den Anteil der überlebenden Zellen („viability") in der Probe mit 0 μM in Abhängigkeit von der Konzentration der Diastereomerenmischung des (Rpi,Spi:Rp2,Sp2)-O,O"-Bis(l,2:3,4-di-O-isopropyliden-6- desoxy-α-D-galacto-pyranos-6-yl)-O',O'"-dimethyl-[l,7-dicar ba-c/θ5θ-dodecaboran(12)-l,7- diyl]bis(phosphonat)es (x-Achse conc = Konzentration, μM = μmol/L).

Die Ergebnisse zeigen, dass die Verbindung bis zu einer Konzentration von 100 μmol/L keine toxische Wirkung hat.

Ausführungsbeispiel 33: Resazurin-Assay zur Bestimmung der Zellvitalität

Die Zervixkarzinomazellen der Linie HeLa wurden in 96-Well-Mikrotiterplatten ausgesät und 24 h bei 37 ⁰ C und 7,5% Cθ ₂ -Begasung in Luft kultiviert. Anschließend wurde mit mehreren Konzentrationen der zu untersuchenden Substanz in fötalem Kälberserum über 24 h inkubiert. Dann wurde das Medium entfernt und für 2 h mit einer Mischung aus Resazurin/Medium (1 :10) inkubiert. Der Anteil an gebildetem Resofurin ist dem Anteil der lebenden, stoffwechselaktiven Zellen direkt proportional und kann im Multiwellreader bei 550 nm gegen 595 nm fluorimetrisch gemessen werden. Angegeben sind die Mittelwerte aus zwei Messungen.

Tabelle 5: Messwerte für die Cytotoxizität von Dinatrium-O,O"-bis(6-desoxy-D-galactopyranos- 6yl)-[l,7-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)-l,7-diyl]bis(phosp honat)

Im untersuchten Konzentrationsbereich 0 - 13,45 mg/ml (0 - 20 mM) ist keine cytozide Wirkung nachweisbar.

Bei in vivo Untersuchungen zur akuten Tiertoxizität an weiblichen Swissmäusen verursachte die Substanz bei einer injizierten Dosis von 100 mg Bor pro kg Körpergewicht keinerlei toxische Effekte.

Tabelle 6: Messwerte für die Cytotoxizität der Diastereomerenmischung von Dinatrium-O,O' bis(6-desoxy-D-galactopyranos-6yl)-[l,7-dicarba-c/θ5θ-dode caboran(12)-l,7- diyl]bis(phosphonothioat)

Im untersuchten Konzentrationsbereich 0 - 14,1 mg/ml (0 - 20 rnM) ist keine cytozide Wirkung nachweisbar.

Bei in vzvo-Untersuchungen zur akuten Tiertoxizität an weiblichen Swissmäusen verursachte die Substanz bei einer injizierten Dosis von 100 mg Bor pro kg Körpergewicht keinerlei toxische Effekte.

Fig. 11 zeigt den Anteil der überlebenden Zellen, dividiert durch den Anteil der überlebenden Zellen in der Kontrollplatte in Abhängigkeit von der Konzentration an Dinatrium-O,O"-bis(6- desoxy-D-galactopyranos-6yl)-[l,7-dicarba-c/θ5θ-dodecabora n(12)-l,7-diyl]bis(phosphono- thioat) und Dinatrium-O,O"-bis(6-desoxy-D-galactopyranos-6yl)-[l,7-dicar ba-c/θ5θ-dodeca- boran(12)-l,7-diyl]bis(phosphonat). Die Ergebnisse zeigen, dass beide Verbindungen bis zu einer Konzentration von 20 mM keine Cytotoxizität aufweisen.

Tabelle 7: Messwerte für die Cytotoxizität der Diastereomerenmischung von Tetrakis(6-desoxy- D-galactopyranos-6-yl)-[l,7-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)- l,7-diyl]bis(phosphonat)

Tabelle 8: Messwerte für die Cytotoxizität der Diastereomerenmischung von 0,0 ,0 ",O'

Tetrakis(6-desoxy-D-galactopyranos-6-yl)-[l,7-dicarba-c/Î ¸5θ-dodecaboran(12)-l,7-diyl]bis-

(phosphonothioat)

Fig. 12 zeigt den Anteil der überlebenden Zellen, dividiert durch den Anteil der überlebenden Zellen in der Kontrollplatte in Abhängigkeit von der Konzentration an der Diastereomerenmischung von O,O', O", O" '-Tetrakis(6-desoxy-D-galactopyranos-6-yl)-[ 1 ,7- dicarba-c/θ5θ-dodecaboran( 12)- 1 ,7-diyl]bis(phosphonothioat) und Tetrakis(6-desoxy-D- galactopyranos-6-yl)-[l,7-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)-l, 7-diyl]bis(phosphonat). Die

Ergebnisse zeigen mit EC50-Werten von 29,0 bzw. 14,0 mM eine sehr niedrige Zelltoxizität für beide Verbindungen.

Tabelle 9: Messwerte für die Cytotoxizität von Dinatrium-O,O"-bis(6-desoxy-D- galactopyranos-6-yl)- {1,1 '-bi[ 1 ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)]-7,7 '-diyl}bis(phosphonat)

Tabelle 10: Messwerte für die Cytotoxizität der Diastereomerenmischung von Dinatrium-O,O' bis(6-desoxy-D-galactopyranos-6-yl)- {1,1 '-bi[ 1 ,7-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)]-7,7 '- diyl}bis(phosphonothioat)

Fig. 13A zeigt den Anteil der überlebenden Zellen, dividiert durch den Anteil der überlebenden Zellen in der Kontrollplatte in Abhängigkeit von der Konzentration an Dinatrium-O,O"-bis(6- desoxy-D-galactopyranos-6-yl)- {1,1 '-bi[ 1 ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)]-7,7 '-diyl}bis- (phosphonat). Der ECso-Wert von 19,5 mM zeigt eine sehr niedrige Zelltoxizität für diese Verbindung an. Dagegen zeigt Fig. 13B zeigt den Anteil der überlebenden Zellen, dividiert durch den Anteil der überlebenden Zellen in der Kontrollplatte in Abhängigkeit von der Konzentration der Diastereomerenmischung von Dinatrium-O,O"-bis(6-desoxy-D- galactopyranos-6-yl)- {1,1 '-bi[ 1 ,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)]-7,7 '-diyl} - bis(phosphonothioat) eine höhere Zelltoxizität mit einem ECso-Wert von 2,1 mM.

In der Erfindungsbeschreibung werden folgende Abkürzungen verwendet: bzw. beziehungsweise z.B. zum Beispiel

BIT Benzimidazo liumtriflat

Bu Butyl tert-Bvi tertiär Butyl

/7-BuLi n-Butyllithium

DGaIOH l,2:3,4-Di-O-isopropyliden-D-galactopyranose

EE Essigester (Ethylacetat)

PE Petrolether

Et Ethyl

TFA Trifluoressigsäure

Konz. Konzentration μM Mikromolar (μmol/L)

Me Methyl

MeLi Methyllithium eV Elektronenvolt keV Kiloelektronenvo It

MeV Megaelektronenvo It

IR Infrarotspektroskopie

MS Massenspektrometrie

EI Elektronenstossionisation

ESI Elektrosprayionisation

IR Infrarotspektroskopie

NMR Kernmagnetresonanzspektroskopie

RKSA Röntgenkristallstrukturanalyse

ORTEP Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot

RT Raumtemperatur (25 ⁰ C)

RP-HPLC Reversed Phase High Pressure Liquid Chromatographie br breit

S Singulett d Dublett t Triplett m Multiplett

er Erfindungsbeschreibung wird folgende Nichtpatentliteratur zitiert:

G. L. Locher, Am. J. Roentgenol. Radium Ther., 1936, 36, 1. A. H. Soloway, W. Tjarks, B. A. Barnum, F.-G. Rong, R. F. Barth, I. M. Codogni, J. G. Wilson, Chem. Rev., 1998, 98, 1515. J. F. Valliant, K. J. Guenther, A. S. King, P. Morel, P. Schaffer, O. O. Sogbein, K. A. Stephenson, Coord. Chem. Rev., 2002, 232, 173. R. A. Bechtold, A. Kaczmarczyk, J. Med. Chem., 1975, 18, 371. R. G. Kultyshev, J. Liu, S. Liu, W. Tjarks, A. H. Soloway, S. G. Shore, J. Am. Chem. Soc, 2002, 124, 2614. W. Tjarks, R. F. Barth, J. H. Rotaru, D. M. Adams, W. Yang, R. G. Kultyshev, J. Forrester, B. A. Barnum, A. H. Soloway, S. G. Shore, Anticancer Res., 2001, 21, 841. A. A. Semioshkin, P. Lemmen, S. Inyushin, L. Ermanson, Advances in Boron Chemistry p. 311, W. Siebert, Ed., The Royal Society of Chemistry, Cambridge (1997 A. A. Semioshkin, P. Lemmen et al, Russ. Chem. Bull., 1998, 47, 1985. M. S. Wadhwa, K. G. Rice, J. Drug Target. 1995, 3, 111. H. Lis, N. Sharon, Chem. Rev. 1998, 98, 637. N. Yamazaki, S. Kojima, N. V. Bovin, S. Andre, S. Gabius, H. -J. Gabius, Adv. Drug Del. Rev. 2000, 43, 225. B. Dean, H. Oguchi, S. Cai, E. Otsuji, K. Tashiro, S. Hakomori, T. Toyokuni,

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