Progesteronantagonistisch- und antiöstrogen wirksame Verbindungen zur gemeinsamen Verwendung für die weibliche Kontrazeption

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung mindestens einer Verbindung mit progesteronantagonistischer (PA) und mindestens einer Verbindung mit antiöstrogener (AÖ) Wirkung, jeweils in nicht-ovulationshemmender Dosierung in einer einzelnen Dosiseinheit, zur Herstellung von Arzneimitteln zur weiblichen Kontrazeption.

Die erfmdungsgemäß hergestellten Arzneimittel entfalten ihre empfängnisverhütende Wirkung auf der Basis der Rezeptivitätshemmung, indem eine Einnistung einer befruchteten Eizelle in die Uterusschleimhaut verhindert wird, ohne daß die Ovulation bzw. der Zyklus gestört wird.

Bereits auf der ganzen Welt hat sich der Gebrauch von oralen Kontrazeptiva zu einem gesellschaftlichen Faktor entwickelt, der nicht mehr wegzudenken ist. Besonders unter dem Aspekt der sich nach wie vor rasant entwickelnden Weltbevölkerung ist eine Weiterentwicklung der bislang bewährten Methoden zur Fertilitätskontrolle unbedingt erforderlich.

Der Einsatz von kompetitiven Progesteronantagonisten in der weiblichen Fertilitätskontrolle wird sowohl bei diversen Tierspezies als auch am Menschen schon seit einigen Jahren diskutiert, wie den nachfolgend aufgeführten Publikationen entnommen werden kann, wobei insbesondere der Einsatz von RU 486 (llß-[4- (Dimethylamino)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl)estra-4 ,9-dien-3-on; EP-A- 0057115) in diesem Zusammenhang aufgeführt wurde:

Collins et al., Blockade of the spontaneous mid-cycle gonadotropin surge in monkeys by RU 486; A progesterone antagonist or agonist. J. Cli. Metab., 63:1270- 1276 (1986);

Croxatto, H.B., Salvatierra 1990 Cyclic use of antigestagens for fertility control. Illrd International Symposium on Contraception, Heidelberg, June 19-23,

Danford et al., Contraceptive potential of RU 486 by ovulation inhibition. III. Preliminary observations on once weekly administration. Contraception 40: 195-200 (1989);

Kekkonen et al., Lähteoenmäki P 1990 Interference with ovulation by sequential treatment with the antiprogesterone RU 486 and synthetic progestin. Fertil Steril [Fertile Sterile] ≤3: 4747 (1990);

Puri et al., Gonadal and pituitary responses to progesterone antagonist ZK 98 299 during the follicular phase of the menstral cycle in bonnet monkeys. Contraception 39(1): 227-243 (1989);

Puri et al., Contraceptive potential of a progesterone antagonist ZK 98 734 ((Z)-llß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(3-hyd roxy-l-propenyl)estra- 4,9-dien-3-on): Effect on folliculogenesis, ovulation and corpus luteum function in bonnet monkeys. In Moudgal et al., (eds) (1990).

Der kontrazeptive Effekt eines Progesteronantagonisten ist einerseits von der ovulationshemmenden Wirkung anderseits von direkten Effekten auf das Endometrium bedingt.

Hierbei ist zu erwähnen, daß diejeniege Dosierung eines kompetitiven Progesteronantagonisten, welche einen ovulationsinhibierenden Effekt hervorruft, sehr stark von dem jeweiligen kompetitiven Progesteronantagonisten abhängt:

Bei Progesteronantagonisten vom RU 486-Typ handelt sich um wenig- dissozierte Verbindungen mit einer stark ausgeprägten ovulationshemmenden Wirkung.

Bei Progesteronantagonisten vom Onapriston-Typ handelt sich um endometriumsspezifische (stark-dissozierte) Verbindungen, die die Ovulation erst bei hohen Dosierungen hemmen. Eine chronische Behandlung mit derartigen Progesteronantagonisten führt zur Wachstumsretardierung des Endometriums, wobei der ovarielle und menstruelle Zyklus nicht gestört wird. Im Endometrium kommt es zur Degeneration von endometrialen Drüsen und zur Verdichtung des Stromas, so daß die Implantation eines befruchteten Eies verhindert wird (Hemmung der Rezeptivität).

Die Klasse von llß-Aryl- oder llß,19-Arylen-substituierten Steroiden wird pharmakologisch nach ihrem stark progesteron- bzw. glukocortikoid-antagonistischen Effekt unterschieden. So kann RU 468 einerseits für einen therapeutisch induzierten Schwangerschaftsabbruch (die humane abortive Dosis in Kombination mit einem

Prostaglandin liegt bei 200-600 mg; EP-A 0 139 608), andererseits aber auch über seine antagonistische Wirkung am Glucocortikoid-Rezeptor zur Therapie des Cushing-Syndroms eingesetzt werden.

Eine andere Möglichkeit der Verwendung kompetitiver Progesteronantagonisten für die weibliche Fertilitätskontrolle, die sogenannte "LH+2"-Behandlung, wird von Swahn et al. [The effect of RU 486 administration during the early luteal phase on bleeding pattern, hormonal parameters and endometrium, Human Reproduction 5(4 ^" ) : 402-408 (1990)] vorgeschlagen, indem 2 Tage nach dem Anstieg des luteinisierenden Hormons (LH) im Menstruationszyklus der Frau (das ist im allg. am Tag 14, 15 oder 16) einmalig eine ovulationshemmende Dosiseinheit RU 486 verabreicht wird (luteale Kontrazeption). Eine Behandlung mit RU 486 in diesem Abschnitt des Menstruationszyklus führt nicht zur Störung des Zyklus. Applikation von RU 486 in anderen Phasen des Zyklus führt bei Dosierungen oberhalb von 1 mg/Tag entweder zur Amenorrhoe bzw. zu einer Abbruchblutung. Allerdings besitzt dieses Verfahren keine praktische Bedeutung, da die einfache und genaue zeitliche Bestimmung des LH-Peaks immer noch ein Problem darstellt.

Von Glasier et al. [Mifepristone (RU 486) compared with high-dose estrogen and progestogen for emergency postcoital contraception, The New England J. of Med. 327: 1041-1044 (1992)] wird auch die Verwendung von RU 486 für die postkoitale Kontrazeption (emergency postcoital contraception) beschrieben. Die Methode zeigt neben einer hohen Wirksamkeit ein geringes Ausmaß von Nebenwirkungen. Bei einem hohen Prozentsatz der Frauen dieser Studie trat eine Verlängerung des Zyklus auf. Dieser Effekt ist primär auf die antiovulatorische Wirkung von RU 486 zurückzuführen.

Des weiteren wird in WO 93/23020 beschrieben, daß kompetitive Progesteronantagonisten in einer Dosis, die sowohl unterhalb der abortiven als auch ovulationsinhibierenden Dosierung liegt, zur weiblichen Fertilitätskontrolle verwendet werden können. Es handelt sich hier um eine im allgemeinen wöchentliche, bzw. mehrfache und damit regelmäßige Applikation.

Ebenso beschreibt die EP-A 0 219 447, welche Effekte die tägliche Gabe eines Progesteronantagonisten während der follikulären, bzw. optional auch der lutealen Phase des weiblichen Zyklus in einem Zeitraum von bis zu 4 Tagen in einer Dosierung

von 10-200 mg bezüglich des endometrialen Differenzierungszustandes auslöst. Die hierbei resultierenden Veränderungen am Endometrium werden hinsichtlich des Nidationszeitpunktes für die in-vitro-Fertilisation genutzt.

Von Batista et al. [Daily administration of the progesterone antagonist RU 486 prevents implantation in the cycling guinea pig. Am. J. Obstet. Gynecol. 165: 82-86 (1991)] wird auch die Verwendung von RU 486 für die weibliche Fertilitätskontrolle beschrieben, welche durch tägliche Einnahme, präkoital und den gesamten weiteren Zyklus hindurch, in einer ovulationshemmenden Dosis die Nidation beim Meerschweinchen verhindert.

Von Kawano et al. [Effect of RU 486 on Glycogen Metabolism in Endometrium. Acta Obstetrica et Gynaecologica Japonica, 41, : 1507-1511, (1989)] wird am Rattenmodell der Einfluß von RU 486 in einer Dosierung von 30 mg/kg Körpergewicht auf den endometrialen Glykogen-Metabolismus beschrieben, so daß eine erfolgreiche Eiimplantation gestört wird. Die Applikation erfolgt allerdings am Tag 2 oder 4 der Schwangerschaft.

Die hormonelle Steuerung der Implantation ist speziesabhängig. Bei allen bisher untersuchten Säugetieren ist die Anwesenheit des ovariellen Progesterons für eine erfolgreiche Implantation notwendig. Bei postkoital ovariektomierten Ratten und Mäusen, die mit Progestron substituiert werden, kommt es allerdings ohne Östrogengabe zu keiner Implantation (Finn CA, Porter DG [1975] Implantation of ova [Chapter 6] and The control of implantation and the decidual reaction [Chapter 8]; In Finn CA and Porter [eds] The Uterus, Elek Science, L.ondon, pp 57-73; 86-95). Wird bei diesen Tierspezies Östrogen injiziert, kommt es sofort zur Implantation der Blastocyste (delayed implantation model). Diese Beobachungen deuten darauf hin, daß das ovarielle Östrogen bei Anwesenheit des Progesterons die Implantation bei Nagetieren induziert. Es war bereits bekannt, daß beim Meerschweinchen und Primaten die ovariellen Östrogene für die Implantation nicht essentiel sind. Bei Meerschweinchen, die nach Anpaarung ovariektomiert wurden, findet die Implantation nur nach einer Progesteronsubstitution (ohne zusätzlicher Östrogenbehandlung) statt (Deansley R [1972] Retarded embryonic development and pregnancy termination in ovariectomized guinea pigs: progesterone deficiency and decidual collapse; J Reprod Fert [1972] 28:241-247).

Sowohl Antiöstrogene als auch Ostrogene in hoher Dosierung hemmen die Implantation bei Ratten und Mäusen (Martin L, Cox RJ, Emmens CW [1963] Further studies in the effects of estrogens and antiestrogens on early pregnancy in mice. J Reprod Fertil 5:239-247; Singh MM Kamboj VP [1992] Fetal resoption in rats treated with an antiestrogen in relation to luteal phase nidatory estrogen secretion. Acta endocrinol 126:444-50). Die implantationshemmende Wirkung von Antiöstrogenen mit östrogenen Partialwirkungen (Nafoxidine, Centchroman, Tamoxifen) wurde auch beim Meerschweinchen beschrieben (Wisel MS, Datta JK, Saxena RN [1994] Int J Fertil 39:156-163). Es ist unklar, ob die implantationshemmende Wirkung der oben genannten Antiöstrogene auf die antagonistische oder agonistische Wirkung zurückzuführen ist, da auch hochdosierte Ostrogene die Implantation beim Meerschweinchen verhindern.

Die Verwendung von Östrogenantagonisten (Centchroman) zur Kontrazeption beim Menschen ist ebenfalls beschrieben (Nittyanand S, Kamboj VP [1992] Centchroman: contraceptive efficacy and safety profile. International Conference on Fertility Regulation, November 5-S, 1992 Bombay, India, Programme and abstracts). Allerdings treten bei wirksamen Dosierungen unerwünschte Nebenwirkungen vor, die auf die systemische Wirkung der Östrogenantagonisten zurückzuführen sind. Die Östrogendeprivation, die nach einer Langzeitbehandlung mit einem Antiöstrogen auftreten kann, limitiert zumindest deren regelmäßige Anwendung zur Kontrazeption.

Schließlich geht aus der DE-A 42 13 005 die Verwendung von Aromatasehemmern zur Empfängnisverhütung bei weiblichen Primaten im fortpflanzungsfähigen Alter in einer Dosierung, bei der der menstruelle Zyklus des weiblichen Primaten im wesentlichen unbeeinflußt bleibt, hervor. Aromatasehemmer blockieren die Biosynthese von Estrgenen aus deren metabolischen Vorstufen. Die Absoluthöhe der für die kontrazeptive Wirkung erforderlichen Tagesdosen hängt dabei ganz von der Art des verwendeten Aromatasehemmers ab. Für hochaktive Aromatasehemmer liegen die Tagesdosen in der Regel zwischen etwa 0,05 bis etwa 30 mg. Bei weniger aktiven Aromatasehemmern können die Tagesdosen auch höher liegen.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Präparat für die endometriale Kontrazeption bereitzustellen (Hemmung der endometrialen Rezeptivität, postkoitale Anwendung, "Bedarfspille"), welches die oben genannte unerwünschte Nebenwirkung nicht zeigt und gleichzeiting eine höhere kontrazeptive

Sicherheit aufweist als die getrennte Applikation der entsprechenden Einzelkomponenten.

Unter "Bedarfspille" soll ein oral zu verabreichendes Arzneimittel verstanden werden, welches bei vorzugsweise einmaliger und praekoitaler bedarfsweiser Anwendung eine Konzeption verhindert. Ein derartiges Mittel, hergestellt unter ausschließlicher Verwendung eines kompetitiven Progesteronantagonisten, ist in der nicht veröffentlichten deutschen Patentanmeldung P 44 38 820.9 beschrieben.

Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß mindestens eine Verbindung mit progesteronantagonistischer (PA) und mindestens eine Verbindung mit antiöstrogener (AÖ) Wirkung, jeweils in nicht-ovulationshemmender Dosierung in einer einzelnen Dosiseinheit, gemeinsam zur Herstellung von Arzneimitteln zur weiblichen Kontrazeption verwendet werden.

Es wurde nunmehr gefunden, daß die Kombination eines Progesteronantagonisten und Antiöstrogens synergistisch die Endometriumsproliferation und -differenzierung hemmt, so daß der antifertile Effekt der Einzelkomponenten bei entsprechender Dosierung in der Kombination entweder verstärkt wird oder zur Erzielung eines mit den Einzelkomponenten bei deren separaten Anwendung vergleichbaren Effektes die Einzelkomponenten in der Kombination entsprechend niedriger dosiert werden können.

Mittel, enthaltend mindestens eine Verbindung mit antigestagener und mindestens eine Verbindung mit antiöstrogener Wirkung, insbesondere zur Geburtseinleitung und zum Schwangerschaftsabbruch sowie zur Behandlung gynäkologischer Störungen sowie die Verwendung mindestens einer Verbindung mit antigestagener und mindestens einer Verbindung mit antiöstrogener Wirkung zur Herstellung von Arzneimitteln für die angegebenen Indikationen, sind bereits Gegenstand der EP-A 0 310 541.

Pharmazeutische Zusammensetzungen zur postkoitalen Fertilitätskontrolle, die einen kompetitiven Progesteronantagonisten (Antigestagen) sowie einen Progesteron- und Östrogensyntheseblocker enthalten, sind bereits im US-Patent 4,670,426 beschrieben. Als typische Vertreter für den zu verwendenden kompetitiven Progeste¬ ronantagonisten sind Fluocrnolonacetonid, Triamcinolonacetonid, Steroide mit einem zyklischen 16,17-Acetal mit Aceton und llß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17ß-

hydroxy-17α-(l-propinyl)estra-4,9-dien-3-on (RU 38 486) und äquivalente Derivate erwähnt. Der typische Gehalt liegt dabei zwischen 20 und 50 mg. Als Beispiele für den Progesteron- und Östrogensyntheseblocker sind Aminoglutethimid, 4ß,17α- Dimethyl-17ß-hydroxy-3-oxo-4α,5-epoxy-5α-androstan-2 -carbonitril, 20,25-

Diazocholesterol und Verbindungen mit äquivalenter Aktivität angeführt und zwar in einer Dosis von 300 bis 1000 mg. Die Anwendung der Zusammensetzung hat gemäß US-Patent 4,670,426 möglichst früh innerhalb der ersten Woche nach dem Geschlechtsverkehr über einen Zeitraum von 3 Tagen zu erfolgen; am besten sollte die Behandlung 2 bis 6 Tage fortgesetzt werden. Die Verhinderung der Nidation und somit einer Schwangerschaft wird durch den synergistischen Effekt bei der gemeinsamen Anwendung der beiden Bestandteile der Zusammensetzung bewirkt, und zwar mit einer Erfolgsrate in der Größenordnung von 90% oder mehr.

Es wurde nunmehr gefunden, daß neben Antigestagenen (kompetitiven Progesteronantagonisten) auch reine Östrogenantagonisten, wie 7α-[9-[(4,4,5,5,5- Pentafluorpentyl)sulfinyl]nonyl]estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß -diol (ICI 182780), die Implantation beim Meerschweinchen hemmen. Dieser Befund deutet darauf hin, daß beim Meerschweinchen, anders als bisher angenommen, auch Ostrogene eine wichtige Rolle bei der Implantation spielen.

Weiter wurde gefunden, daß beim Meerschweinchen überraschenderweise eine kombinierte Behandlung mit Progesteronantagonisten und Antiöstrogenen während der Periimplantationsphase (Tag 1-7 post coitum) eine synergistische Wirkung aufweisen. Diese _. Beobachtungen deuten darauf hin, daß bei dieser Spezies die Ostrogene in der Blastozyste gebildet werden. Eine ähnliche Situation kann beim Menschen existieren.

Die wesentlichen Vorteile der vorliegenden Erfindung liegen nicht zuletzt in der niedrigen Dosierung der Wirkstoffe begründet, einerseits durch die mögliche Verringerung der bei einer Monotherapie erforderlichen wirksamen Mengen durch den synergistischen Effekt, andererseits durch die Verwendung niedrigerer, nicht- ovulationsinhibierender Dosierungen. So wird der weibliche Menstruationszyklus in keiner Weise in seiner Zyklizität beeinträchtigt (wie durch ovulationshemmende Substanzen wie RU 486 verursacht) und der Organismus nicht durch unnötig hohe Mengen des kompetitiven Progesteronantagonisten bzw. des Antiöstrogens belastet. Die Verwendung einer solchen Progesteronantagonisten/Antiöstrogen-Kombination

bietet eine sichere Empfängnisverhütung, d.h. die regelmäßige Einnahme eines derartigen Medikamentes (täglich, regelmäßig alle 3 bis 7 Tage) verhindert die Einnistung der Blastozyste ohne Beeinflußung des Zyklus. Ferner wird die kontrazeptive Sicherheit nach einer einmaligen, bedarfsorientierten präkoitalen Einahme unabhängig von dem Einnahmetag im Zyklus ("Bedarfspille") bzw. nach einer postkoitalen Behandlung erhöht.

Durch die Dosisreduktion des Antiöstrogens ist nicht mit einer Ostrogendeprivation zu rechnen. Es kann so eine endometriumselektive Wirkung des Antiöstrogens erreicht und eine ungünstige Wirkung aufgrund einer Ostrogendeprivation an anderen Organen, beispielsweise am Knochen, vermieden werden.

Das Gewichtsverhältnis beider Komponenten in dem neuen Arzneimittel kann dabei in weiten Grenzen variiert werden. So können sowohl gleiche Mengen PA und AÖ als auch ein Überschuß einer der beiden Komponenten eingesetzt werden. PA und AÖ werden gemeinsam, getrennt, gleichzeitig in einem Gewichtsverhältnis von im wesentlichen 50:1 bis 1:50, vorzugsweise 25:1 bis 1:25, und insbesondere 10:1 bis 1:10 verwendet. Die gleichzeitige Gabe ist bevorzugt. Vorzugsweise können PA und AÖ kombiniert in einer Dosiseinheit appliziert werden.

Die beiden Komponenten können einmal täglich oder intermittierend alle 3-6 Tage über den gesamten Zyklus appliziert werden. Sie können auch einmalig präkoital (nach Bedarf; "Bedarfs-Pille") unabhängig vom Zeitpunkt des Menstruationszyklus oder postkoital angewandt werden. Bei der präkoitalen Anwendung wird der Progesteronantagonist höher dosiert, allerdings unterhalb der ovulationshemmenden Dosierung.

Als kompetitive Progesteronantagonisten kommen alle Verbindungen in Frage, die die Wirkung des Progesterons am Gestagenrezeptor (Progesteronrezeptor) kompetitiv blockieren und dabei keine eigene gestagene Aktivität zeigen; die Blockade kann durch die verabreichte Substanz selbst oder durch deren Metaboliten bewirkt werden.

Bei den kompetitiven Progesteronantagonisten handelt sich gemäß vorliegender Erfindung vorzugsweise um endometriumsspezifische (dissozierte) Verbindungen die höchstenfalls eine schwache antiovulatorische Aktivität aufweisen. Es können auch nicht-dissozierte Progesteronantagonisten angewandt werden, wobei dann deren

Dosierung unterhalb der ovulationsinhibierenden Dosis liegt. Beispielsweise kommen folgende Steroide infrage:

llß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(l-propi nyl)estra-4,9-dien-3-on (RU 38

486), llß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl )-18a-homoestra-4,9-dien-3- on und llß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17aß-hydroxy-17aα-(l-propin yl)-17a-homoestra-4,9,16- trien-3-on (alle EP-A 0 057 115),

17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-llß-(4-methoxyphenyl)estra-4,9 -dien-3-on (Steroids 37 (1981),

361-382), llß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl)estra-4, 9-dien-3-on (EP-A 0 190 759),

4',5'-Dihydro-llß-[4-(dimethylamino)phenyl]-6ß-methylsp iro[estra-4,9-dien-17ß,2'(3'H)- furan]-3-on

4',5'-Dihydro-llß-[4-(dimethylamino)phenyl]-7ß-methylsp iro[estra-4,9-dien-17ß,2'(3'H)- furan]-3-on

Uß-(4-Acetylphenyl)-19,24-dinor-17,23-epoxy-17α-chola-4 ,9,20-trien-3-on (alle US-A

4,386,085) sowie die in der EP-A 0 277 676 beschriebenen llß-Aryl-14ß-estradiene und -triene, die 19,1 lß- überbrückten Steroide, die Gegenstand der EP-A-0 283 428 sind, die aus der EP-A-0 289

073 hervorgehenden llß-Aryl-6-alkyl (bzw. 6-Alkenyl oder 6-alkinyl)-estradiene und - pregnadiene und die aus der EP-A-0 321 010 bekannten llß-Aryl-7-methyl (bzw. 7-ethyl)- estradiene sowie die lOß-Η-Steroide der EP-A-0 404 283, beispielsweise (Z)-llß-[4-

(Dimethylamino)phenyl]-17α-(3-hydroxy-l-propenyl)estr-4- en-17ß-ol.

Weiterhin seien als typische Vertreter erfindungsgemäß zu verwendender, kompetitiver Progesteronantagonisten beispielsweise genannt: llß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17α-hydroxy-17ß-(3-hydroxyp ropyl)-13α-estra-4,9- dien-3-on (EP-A-0 129 499);

(-Z)-llß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-l -propenyl)estra-4,9-dien-3- on (EP-A-0 190 759);

(Z)-6'-(4-CyanphenyI)-9,llα-dihydro-17ß-hydroxy-17α-(3 -hydroxy-l-propenyl)-4'H- naphth[3',2 ^* ,l ^, :10,9,ll]estra-4,9(ll)-dien-3-on und

(Z)-9,llα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-l-propenyl)- 6 ^, -(3-pyridinyl)-4'H- naphth[3',2*,l':10,9,ll]estra-4,9(ll)-dien-3-on

17α-Ηydroxy-17ß-(3-hydroxypropyl)-llß-[4-(l-methyleth enyl)phenyl]-13α-estra-4,9-dien-

3-on (ZK 131 535) llß-[4-(3-Furanyl)phenyl]-17α-hydroxy-17ß-(3-hydroxypropy l)-13α-estra-4,9-dien-3-on

(ZK 135 695)

(Z)-llß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(3-h ydroxy-l-propenyl)estr-4-en-3- on

(E)-llß-[4-[[(Acetyloxy)imino]methyl]phenyl]-17ß-methox y-17α-(methoxymethyl)estra- 4,9-dien-3-on

(E)-llß-[4-[[[(Εthoxycarbonyl)oxy]imino]methyl]phenyl]- 17ß-methoxy-17 - (methoxymethyl)estra-4,9-dien-3-on

Bei den letztgenannten PAs handelt es sich um solche vom dissoziierten Typ, bei denen bei einer bestimmten Schwellendosis Veränderungen des Endometriums beobachtet werden, während die Ovulation (zentrale Wirkung) nicht gehemmt wird. Der Quotient aus ovulationshemmender und abortiver Dosis (Dissoziationsfaktor) kann als ein Maß für die Dissoziation dienen. Dissoziierte PAs sind im Rahmen vorliegender Erfindung bevorzugt.

Die Aufzählung der PAs ist nicht abschließend; auch andere in den genannten Veröffentlichungen beschriebene kompetitive Progesteronantagonisten sowie solche aus hier nicht genannten Veröffentlichungen sind geeignet. Neuerdings sind auch nicht-steroidale, am Progesteronrezeptor als Antagonisten wirksame Verbindungen bekannt geworden (WO-A 93/21145), die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung verwendet werden können.

Die kompetitiven Progesteronantagonisten können zum Beispiel lokal, topisch, enteral, transdermal oder parenteral appliziert werden. Für die bevorzugte orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage, die in üblicher Weise mit den in der Galenik gebräuchlichen Zusätzen und Trägersubstanzen hergestellt werden können. Für die lokale oder topische Anwendung kommen beispielsweise Vaginalzäpfchen, Vaginalgels, Implantate, Vaginalringe, intrauterine Freisetzungssysteme (IUDs) oder transdermale Systeme wie Hautpflaster in Frage.

Eine Dosierungseinheit enthält etwa 0,25 bis 50 mg llß-[4-(Dimethylamino)phenyl]- 17α-hydroxy-17ß-(3-hydroxypropyl)-13α-estra-4,9-dien-3-on oder eine biologisch äquivalente Menge eines anderen kompetitiven Progesteronantagonisten. Wirkäquivalente Mengen werden im Niditationshemmtest am Meerschweinchen (Behandlung Tag 1-7 post coitum) ermittelt.

Erfolgt die Applikation des erfindungsgemäß hergestellten pharmazeutischen Mittels durch ein Implantat, einen Vaginalring, ein IUD oder ein transdermales System, so müssen diese Applikationssysteme derart ausgebildet sein, daß die durch sie täglich freigesetzte Dosis des kompetitiven Progesteronantagonisten in diesem Bereich von 0,25 bis 50 mg liegt.

Die erfindungsgemäß zu applizierende Dosis eines kompetitiven Progesteronantagonisten kann im nicht-ovulationshemmenden sowie nicht- abortauslösenden Dosisbereich des betreffenden Progesteronantagonisten liegen.

Als antiöstrogen wirkende Verbindungen kommen erfindungsgemäß in erster Linie Östrogenantagonisten (kompetitive Antiöstrogene) infrage. Östrogenantagonisten gemäß vorliegender Erfindung können sowohl von Steroiden abgeleitet oder nicht- steroidale Verbindungen sein. Unter Östrogenantagonisten gemäß vorliegender Erfindung sollen nur solche Verbindungen verstanden werden, die möglichst selektiv wirken, d.h. die im wesentlichen nur die Wirkung von Östrogenen hemmen und/oder deren Konzentration senken. Die Östrogenantagonisten wirken, indem sie Östrogen vom Rezeptor verdrängen.

Als Östrogenantagonisten kommen alle gebräuchlichen Verbindungen mit kompetitiver antiöstrogener Wirkung am Rezeptor in Betracht. Sie können etwa in gleichen Mengen eingesetzt werden wie die bereits im Handel befindlichen Östrogenantagonisten, das heißt die tägliche Dosis beträgt etwa 5-100 mg für Tamoxifen oder die biologisch äquivalente Menge eines anderen Östrogenantagonisten.

Als nicht-steroidale Östrogenantagonisten seien beispielsweise genannt: (Z)-N _r N-Dimethyl-2-[4-(l,2-diphenyl-l-butenyl)phenoxy]ethana min (Tamoxifen), l-[2-[4-(3,4-Dihydro-6-methoxy-2-phenyl-l-naphthalinyl)pheno xy]ethyl]pyrrolidin- hydrochlorid (Νafoxidin),

_α .[4-[2-(Diethylamino)ethoxy]phenyl]-4-methoxy-α-pheny lbenzenethanol (Mer-25), [6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-benzothienyl][4-[2-(l- piperidinyl)ethoxy]phenyl]methanon-hydrochlorid (Raloxifen), (3R-trflΛs)-3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-3-phenyl-4-[ 4-[2-(l- pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-2H-l-benzopyran (Centchroman),

weiter Verbindungen vom 1,1,2-Triphenylbut-l-en-Typ, insbesondere das 3,3'-(2- Phenyl-l-buten-l-yliden)bis[phenol]-diacetat [J. Cancer Res. Clin. Oncol., (1986), 112, S. 119-124];

ferner kommen als steroidale Östrogenantagonisten beispielsweise infrage: 17α-Ethinyl-llα-methylestra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol und 16ß-Ethylestra-l,3,5(10)-trien- 3,17ß-diol,

N-Butyl-ll-(3,17ß-dihydroxyestra-l,3,5(10)-trien-7α-yl) -N-methylundecansäureamid und 7α-[9-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfinyl]nonyl]estra-l,3 ,5(10)-trien-3,17ß-diol.

Erfindungsgemäß bevorzugt sind in jedem Fall solche Östrogenantagonisten, die besonders stark und möglichst selektiv am Endometrium wirken (beispielsweise Tamoxifen, Νafoxidin, 7α-[9-[(4, 4,5,5, 5-Pentafluorpentyl)sulfinyl]nonyl]estra- l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol).

Die Schwellendosis für endometriumselektive Wirkung wird an ovarektomierten, estradiolsubstituierten Ratten ermittelt. Als Parameter dient die mitotische Aktivität (Proliferationsmarker: PCΝA). Als Schwellendosis gilt diejeniege Menge des Östrogenantagonisten, bei der nur ein Effekt am Uterus, nämlich eine Hemmung der estrogeninduzierten Proliferation des Endometriums, beobachtet wird.

Als Antiöstrogene gemäß vorliegender Erfindung können auch Aromatasehemmer in Verbindung mit Progesteronantagonisten verwendet werden. Aromatasehemmer unterdrücken die Synthese der Ostrogene aus deren Vorstufen. Beispiele für Aromatasehemmer sind Atamestan = l-Methylandrosta-l,4-dien-3,17-dion (DE-A 33 22 285), Pentrozol = 5-[Cyclopentyliden(lH-imidazol-l-yl)methyl]-2- thiophencarbonitril (EP-A 0 411 735) oder 4-(5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[l,5- --]pyridin-5-yl)benzonitril-monohydrochlorid (Cancer Res., 48, S. 834-838, 1988). Die Verwendung von Östrogenantagonisten ist aber gegenüber derjenigen von Aromatasehemmern in jedem Fall bevorzugt, da die Östrogenantagonisten die Serum-

Östrogenkonzentration nicht beeinflussen und somit eine Beeinträchtigung des Zyklus vermieden wird.

Eine AÖ-Dosiseinheit enthält 0.01-100 mg Tamoxifen oder eine biologisch äquivalente Menge einer anderen antiöstrogen wirksamen Verbindung.

Ihre Formulierung kann analog wie die der Progesteronantagonisten erfolgen.

Progesteronantagonistisch- und antiöstrogen wirksame Verbindungen können z. B. lokal, topisch, enteral oder parenteral appliziert werden.

Vorzugsweise kommen der Progesteronantagonist und das Antiöstrogen in einer gemeinsamen Dosierungseinheit zur Anwendung.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung:

Beispiel 1

10,0 mg llß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17α-hydroxy-17ß-(3-hydroxyp ropyl)-

13α-estra-4,9-dien-3-on

140,5 mg Laktose

69,5 mg Maisstärke

2,5 mg Polyvinylpyrrolidon

2,0 mg Aerosil

0.5 mg Magnesiumstearat

225,0 mg Gesamtgewicht der Tablette

Beispiel 2

20,0 mg Tamoxifen (Antiestrogen mit agonistischer Partialwirkung)

50,0 mg llß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17α-hydroxy-17ß-(3-hydroxyp ropyl)-

13α-estra-4,9-dien-3-on 105,0 mg Laktose 40,0 mg Maisstärke 2,5 mg Poly-N-Vinylpyrrolidon 25 2,0 mg Aerosil 0.5 mg Magnesiumstearat 220,0 mg Gesamtgewicht der Tablette, die in üblicher Weise auf einer

Tablettenpresse hergestellt wird. Gegebenenfalls können auch die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit jeweils der Hälfte der oben angegebenen Zusätze getrennt zu einer Zweischichtentablette gepreßt werden.

Beispiel 3

5,0 mg 7α-[9-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-l,3,5 (10)-trien- 3,17ß-diol (reines Antiestrogen) 50,0 mg llß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17α-hydroxy-17ß-(3-hydroxyp ropyl)- 13α-estra-4,9-dien-3-on

110,0 mg Lactose 50,0 mg Maisstärke 2,5 mg Poly-N-Vinylpyrrolidon 25 2,0 mg Aerosil 0.5 mg Magnesiumstearat 220,0 mg Gesamtgewicht der Tablette, die in üblicher Weise auf einer

Tablettenpresse hergestellt wird. Gegebenenfalls können auch die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit jeweils der Hälfte der oben angegebenen Zusätze getrennt zu einer Zweischichtentablette gepreßt werden.

Beispiel 4

0,5 mg llß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17α-hydroxy-17ß-(3-hydroxyp ropyl)-

13α-estra-4,9-dien-3-on

0,2 mg 7α-[9-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)-nonyl]-estra-l,3 ,5(10)-trien-

3,17ß-diol (reines Antiestrogen)

159,5 mg Lactose

54,8 mg Maisstärke

2,5 mg Poly-N-Vinylpyrrolidon 25

2,0 mg Aerosil

0.5 mg Magnesiumstearat

220,0 mg Gesamtgewicht der Tablette, die in üblicher Weise auf einer

Tablettenpresse hergestellt wird. Gegebenenfalls können auch die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit jeweils der Hälfte der oben ngegebenen Zusätze getrennt zu einer Zweischichtentablette gepreßt werden.

Beispiel 5

Zusammensetzung einer öligen Lösung:

100,0 mg Tamoxifen 343,4 mg Rizinusöl 608.6 mg Benzylbenzoat 1052,0 mg = 1 ml

Die Lösung wird in eine Ampulle gefüllt

Beispiel 6

5,0 mg llß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl )estra-

4,9-dien-3-on (RU-38486), 10,0 mg (Z)-N,N-Dimethyl-2-[4-(l,2-diphenyl-l-butenyl)phenoxy]ethana min, (Tamoxifen; Antiestrogen mit agonistischer Partialwirkung) 140,0 mg Laktose 60,5 mg Maisstärke 2,5 mg Poly-Ν-Vinylpyrrolidon 25 2,0 mg Aerosil

220,0 mg Gesamtgewicht der Tablette, die in üblicher Weise auf einer

Tablettenpresse hergestellt wird. Gegebenenfalls können auch die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit jeweils der Hälfte der oben angegebenen Zusätze getrennt zu einer Zweischichtentablette gepreßt werden.

Pharmakologische Beobachtungen

Versuch 1:

Die Versuche wurden an intakten Meerschweinchen mit normalem Zyklus durchgeführt. Die Behandlung wurde am Tag 1 post coitum angefangen. Die Tiere wurden über 6 Tage mit Vehikel (Benzylbenzoat/Rizinusöl), bzw. dem Tamoxifen in einer Dosis von 0,3, 1, 3 mg/Tag Tier oder der progesteronantagonistisch wirksamen Verbindung Onapriston (0.3, 1,0, 3,0 mg/Tag/Tier), jeweils alleine, oder mit einer Kombination beider Verbindungen behandelt. Die Substanzen wurden subkutan appliziert. Als Parameter dient die Zahl der Implantationstellen am Tag 12 post coitum.

Die Kombination von Schwellendosen beider Komponenten (AG 0,3, 1 mg/ AÖ ca. 0,3, 1 mg) führt zu einer signifikanten Zunahme der Wirksamkeit (100%ige Implantations hemmung bei 1 mg AG + 1 mg AÖ und 1 mg AG + 0,3 mg AÖ) nach sechstägiger Behandlung (Abb. 1). Die synergistische Wirkung beider Komponenten ist nach einer Behandlung über S Tage noch stärker ausgeprägt.

Versuch 2

Die Versuche wurden an intakten Meerschweinchen mit normalem Zyklus durchgeführt. Die Behandlung wurde an Tag 1 p.c. angefangen. Die Tiere (n=6/Gruppe) wurden über 6 Tage mit Vehikel (Benzylbenzoat/Rizinusöl), bzw Tamoxifen/Antigestagen in einer Dosis von 0,3, 1, 3 mg/kg Tier oder der progesteronantagonistisch wirksamen Verbindung (Z)-llß-[4-

(Dimethylamino)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-l-pro penyl)estr-4-en-3-on jeweils alleine oder mit einer Kombination beider Verbindungen behandelt. Die Substanzen wurden s.c. appliziert. Als Parameter dient die Zahl der nichtgraviden Tiere an Tag 12.

Die Kombination von Schwellendosen (0,3 mg (Z)-llß-[4-(Dimethylamino)phenyl]- 17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-l-propenyl)estr-4-en-3-on (ZK 137.316) + 0,3 mg AÖ) führt zu einer signifikanten Zunahme der Wirksamkeit (ca. 80% Rezeptivitätshemmung, Abb. 2)

Versuch 3

Die Versuche wurden an intakten Meerschweinchen mit normalem Zyklus über einen

Behandlungszeitraum von 2 Zyklen durchgeführt. Die Anpaarung fand im zweiten

Zyklus statt.

Dosen von Onapriston: 0,1, 0,25, 0,5, 1,0 und 3,0 mg täglich s.c.

Dosen von Tamoxifen: 0,1, 0,25, 0,5, 1,0, 3,0 und 10,0 mg täglich s.c.

Die Kombination jeweils nur marginal wirksamer Einzeldosen (Onapriston 0,5 mg;

Tamoxifen 0,5 mg) führt zu einer deutlichen Wirkungsverstärkung (Synergismus).

Nur bei Verwendung einer Kombination im Sinne vorliegender Erfindung läßt sich eine vollständige Vermeidung von Schwangerschaften erzielen. In dem genannten

Dosisbereich von Tamoxifen (0,1 - 10,0 mg/Tier) konnte keine vollständige

Hemmung der Rezeptivität erreicht werden. Normale Schwangerschaften wurden bei

30% (10,0 mg) und 90% bis 100% (<1,0 mg) beobachtet. Auch nach der Behandlung mit hohen Onapriston-Dosen sind gelegentlich Schwangerschaften aufgetreten.

Nach einer Kombinationsbehandlung mit Onapriston und Tamoxifen (jeweils 1,0 mg) wird in allen Fällen eine vollständige Hemmung der Rezeptivität beobachtet. 100%ige

Rezeptivitätshemmung bedeutet eine vollständige Vermeidung von

Schwangerschaften.

Bei niedrigeren Dosen von Tamoxifen und Onapriston (<1,0 mg), die alleine keine bzw. eine marginale Wirkung aufweisen, lag die Rezeptivitätshemmrate bei 80% bis

100% aller Tiere.