Detektion, Lokalisierung und Überwachung von Nekrosen oder Infarkten ist ein wichtiger Bereich in der Medizin. So ist der Myokardinfarkt nicht ein stationärer Vorgang, sondern ein dynamischer Prozeß, der sich über einen längeren Zeitraum (Wochen bis Monate) erstreckt. Die Erkrankung verläuft in etwa drei Phasen, die nicht scharf voneinander getrennt, sondern überlappend sind. Die erste Phase, die Entwicklung des Myokardinfarktes, umfaßt die 24 Stunden nach dem Infarkt, in denen die Zerstörung wie eine Stoßwelle (Wellenfrontphänomen) vom Subendokard zum Myokard fortschreitet. Die zweite Phase, der bereits bestehende Infarkt, umfaßt die Stabilisierung des Bereiches, in dem Faserbildung (Fibrose) als Heilprozeß erfolgt. Die dritte Phase, der ausgeheilte Infarkt, beginnt, nachdem alles zerstörte Gewebe durch fibröses Narbengewebe ersetzt ist. Während dieser Periode findet eine umfangreiche Restrukturierung statt.

Bis heute ist kein präzises und zuverlässiges Verfahren bekannt, das die aktuelle Phase eines Myokardinfarktes am lebenden Patienten diagnostizierbar macht. Für die Beurteilung eines Myokardinfarktes ist es von entscheidender Bedeutung, zu wissen, wie groß der Anteil des bei dem Infarkt verlorenen Gewebes ist und an welcher Stelle der Verlust erfolgte, denn von dieser Kenntnis hängt die Art der Therapie ab.

Infarkte erfolgen nicht nur im Myokard, sondern auch in anderen Geweben, besonders im Hirn.

Während der Infarkt in gewissem Umfang heilbar ist, können bei einer Nekrose, dem lokal begrenzten Gewebetod, nur die schädlichen Folgen für den Restorganismus verhindert oder wenigstens gemildert werden. Nekrosen können auf vielfache Weise entstehen : durch Verletzungen, Chemikalien, Sauerstoffdefizit oder duch Strahlung. Wie

beim Infarkt ist die Kenntnis von Umfang und Art einer Nekrose wichtig für das weitere ärztliche Vorgehen.

Schon früh erfolgten daher Versuche, die Lokalisation von Infarkten und Nekrosen durch Einsatz von Kontrastmitteln bei nichtinvasiven Verfahren wie Szintigraphie oder Kernspintomographie zu verbessern. In der Literatur nehmen die Versuche, Porphyrine für das Nekroseimaging einzusetzen, einen großen Raum ein. Die erzielten Resultate ergeben jedoch ein widersprüchliches Bild. So beschreiben Winkelman und Hoyes in Nature, 200, 903 (1967), daß sichMangan-5, 10, 15, 20-Tetrakis (4-sulfonatophenyl)- porphyrin (TPPS) selektiv im nekrotischen Teil eines Tumors anreichert.

Lyon et al. (Magn. Res. Med. 4, 24 (1987)) dagegen beobachteten, daß sich Mangan- TPPS im Körper verteilt, und zwar in Niere, Leber, Tumor und nur zu einem geringen Teil in den Muskeln. Interessant ist dabei, daß die Konzentration im Tumor erst am 4.

Tag ihr Maximum erreicht und das auch nur, nachdem die Autoren die Dosis von 0. 12 mmol/kg auf 0. 2 mmol/kg gesteigert hatten. Die Autoren sprechen daher auch von einer nichtspezifischen Aufnahme des TPPS in den Tumor. Bockhurst et al. wiederum berichten in Acta Neurochir 60, 347 (1994, Suppl.), daß MnTPPS selektiv an Tumorzellen bindet.

Foster et al. (J. Nucl. Med. 26, 756 (1985)) ihrerseits fanden, daß sich 111 In-5, 10, 15, 20- Tetrakis- (4-N-methyl-pyridinium)-Porphyrin (TMPyP) nicht im nekrotischen Teil, sondern in den lebenden Randschichten anreichert. Daraus zu folgern, daß eine Porphyrin-Gewebe-Wechselwirkung besteht, ist naheliegend, aber nicht zwingend.

In Circulation Vol. 90, No. 4, Teil 2, Seite 1468, Abstract No. 2512 (1994) berichten Ni et al., daß sie mit einem Mangan-Tetraphenyl-Porphyrin (Mn-TPP) und einem Gadolinium-Mesoporphyrin (Gd-MP) Infarktbereiche darstellen können. In der internationalen Patentanmeldung WO 95/31219 wurden beide Substanzen zum Infarkt- und Nekroseimaging eingesetzt. Die Autoren Marchal und Ni schreiben (siehe Beispiel 3), daß für die Verbindung Gd-MP der Metallgehalt der Infarkt-Niere ähnlich hoch war wie der des nichtinfarzierten Organs, daß er jedoch für das Myokard beim infarzierten Gewebe (Beispiel 1) neunmal so groß war. Erstaunlich war, daß das Verhältnis der Signalintensitäten beim MRI für infarziertes im Vergleich zum gesunden Gewebe in beiden Fällen mit 2. 10 bzw. 2. 19 vergleichbar hoch war.

Porphyrine neigen dazu, sich in der Haut abzulagern, was zu einer Photosensibilisierung führt. Die Sensibilisierung kann Tage, ja sogar Wochen andauern. Dies ist ein unerwünschter Nebeneffekt bei der Verwendung von Porphyrinen als Diagnostika.

Außerdem ist der therapeutische Index für die Porphyrine nur sehr klein, da z. B. für Mn- TPPS eine Wirkung erst bei einer Dosis von 0. 2 mmol/kg einsetzt, die LDso aber bereits bei 0. 5 mmol/kg liegt.

Bisher gibt es also keine Verbindungen, die befriedigend als Kontrastmittel beim Infarkt- und Nekroseimaging eingesetzt werden können. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, neue Verbindungen zu synthetisieren, die die Anforderungen an ein Diagnostikum für diesen speziellen Anwendungszweck erfüllen und die Nachteile der bisher bekannten Verbindungen überwinden.

Diese Aufgabe wird mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I gelöst : worin q eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, G eine direkte Bindung, eine SO2-oder eine CO-Gruppe ist, K fur einen Metallkomplex oder dessen Salze organischer und/oder anorganischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide steht, R eine unverzweigte oder verzweigte C4-C30-Kohlenwasserstoffkette ist, die gegebenenfalls substituiert ist durch 1-2 Aminogruppen, 1-5 OH-Gruppen, 1-5 ORI-Gruppen mit RI in der Bedeutung einer C 1-C6-Alkylgruppe, 1 NH-K-Gruppe, 1 - 3 Carboxygruppen, 1 - 2 aliphatische oder 1 - 3 aromatische Ringe, und die gegebenenfalls 1-6 Amidgruppen, 1-2 SO2-Gruppen, 1 - 2 Schwefelatome, 1 - 6 Sauerstoffatome, 1 - 2 aliphatische oder 1-3 aromatische Ringe enthält, wobei die aromatischen Ringe gegebenenfalls substituiert sind mit I- 2 Chloratomen, 1-2 Säuregruppen, 1-2 ORl-Gruppen oder 1-2 Cl-C6- Alkylgruppen, Y eine direkte Bindung oder eine Kette der allgemeinen Formel II oder III ist :

worin R2 ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine C1-C7- Alkylgruppe ist, die gegebenenfalls substituiert ist mit einer Carboxy-, einer Methoxy-oder einer Hydroxygruppe, Z eine Polyglycolethergruppe mit bis zu 5 Glycoleinheiten oder ein Molekülteil der allgemeinen Formel IV ist -CH(R3)- (IV), worin R3 ein C1-C10-Alkylrest, eine Carbonsäure mit 1-7 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine- (CH2) 1-5-NH-K-Gruppe ist, a die Bindung an das Stickstoffatom der Gerüstkette, ß die Bindung zum Metallkomplex K darstellt, und in der die Variablen k und m für natürliche Zahlen zwischen 0 und 10 und 1 für 0 oder I stehen.

Die neuen Verbindungen haben einige wesentliche Vorteile gegenüber den bekannten Verbindungen. So weisen sie eine hohe Relaxivity im NMR-Experiment auf, was zur Folge hat, daß die Verbindungen für kernspintomographische Untersuchungen niedrig dosiert werden können. Sie sind besonders geeignet für das Nekrose-Imaging, was durch die nachfolgenden pharmakologischen Beispiele gezeigt wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind sehr gut verträgtich und werden vollständig ausgeschieden. Im

Gegensatz zu den Porphyrinen lagern sie sich nicht in der Haut ab und erzeugen keine Photosensibilisierung. Für die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Röntgendiagnostik ist es notwendig, höhere Dosen zu applizieren. Aufgrund der guten Verträglichkeit der Verbindungen stellt dies aber kein Hindernis für die Verwendung in der Röntgendiagnostik dar.

Von den neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen mit q in der Bedeutung der Ziffer 1 bevorzugt.

In der allgemeinen Formel II ist R2 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms bevorzugt.

In der allgemeinen Formel IV ist R3 in der Bedeutung einer Carbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einer- (CH2) 1-S'NH-K-Gruppe bevorzugt.

Als Molekülteil Y seien die folgenden Strukturen beispielhaft genannt :

Bevorzugte Molekülteile Y sind die direkte Bindung sowie die folgenden Strukturen :

Die Komplexbildner bzw. Metallkomplexe haben die folgenden Strukturen :

wobei # R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein M, etallionenäquivalent der Elemente der Ordnungszahlen 20-32, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83 ist, mit der Maßgabe, daß mindestens zwei der Substituenten R4 fur ein Metallionenäquivalent der genannten Elemente stehen, # R5 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige, verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C1-c30-Alkylkette ist, die gegebenenfalls substituiert ist durch 1-5 Hydroxy-, 1 - 3 Carboxy-oder I Phenylgruppe (n) und/oder gegebenenfalls durch 1 -10 Sauerstoffatome, I Phenylen-oder 1 Phenylenoxygruppe unterbrochen ist, R6 ein Wasserstoffatom, ein geradkettiger oder verzweigter C l-C7-Alkylrest, ein Phenyl- oder Benzylrest ist, # R7 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-oder Ethylgruppe ist, die gegebenenfalls substituiert ist durch eine Hydroxy-oder Carboxygruppe, * U eine gegebenenfalls 1-5 Imino-, 1 - 3 Phenylen-, 1 -3 Phenylenoxy-, 1 - 3 Phenylenimino-, 1-5 Amid-, 1 - 2 Hydrazid-, 1-5 Carbonyl-, 1-5 Ethylenoxy-, 1 Harnstoff-, 1 Thioharnstoff-, 1 - 2 Carboxyalkylimino-, 1 - 2 Estergruppen, 1 - 10 Sauerstoff-, 1 - 5 Schwefel- und/oder 1 - 5 Stickstoffatome enthaltende und/oder gegebenenfalls durch 1 - 5 Hydroxy-, 1 - 2 Mercapto-m, 1 - 5 Oxo-, 1 - 5 Thioxo-, 1 - 3 Carboxy-, 1-5 Carboxyalkyl-, 1 - 5 Ester-und/oder 1 - 3 Aminogruppen substituierte, geradkettige, verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C1-C20- Kohlenwasserstoffkette ist, wobei die gegebenenfalls enthaltenen Phenylengruppen durch 1 - 2 Carboxy-, 1 - 2 Sulfon- oder 1 - 2 Hydroxygruppen substituiert sein können, * T für eine-CO-ß,-NHCO-ß oder-NHCS-ß-Gruppe steht, wobei ß die Bindungsstelle an Y angibt.

Der Substituent R5 ist bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine C 1-C7-Kette oder eine Phenyl-oder Benzylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist durch eine Hydroxymethyl- oder 1-2 OH-Gruppen.

Als besonders bevorzugte Substituenten R5 seien genannt : das Wasserstoffatom, die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Benzyl-, Phenylgruppe, -CH2CH20H, <BR> <BR> <BR> -CH20H,-CH2-COOH,-COOH,-CH2CHOHCH20H,-CH2O-CH2CH20CH3,<BR > <BR> <BR> <BR> -CH20CH3,-CH2-0-C6H4-COOH.

Als bevorzugte Substituenten R6 seien genannt : das Wasserstoffatom, die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Benzyl-und Phenylgruppe, wobei das Wasserstoffatom besonders bevorzugt ist.

Als bevorzugte Substituenten R7 seien genannt : das Wasserstoffatom, die Methyl-, Ethyl-, -CH2CH2OH-, -CH2-COOH-gruppe, wobei das Wasserstoffatom besonders bevorzugt ist.

Die für U stehende C1-C20-Kohlenwasserstoffkette, die bevorzugt eine C 1-C 10- Kohlenwasserstoffkette ist, enthält vorzugsweise die folgenden Gruppen : -CH2NHCO-, -NHCOCH2O-, -NHCOCH2OC6H4-, -N(CH2CO2H)-, -CH2OCH2-, -NHCOCH2C6H4-, -NHCSNHC6H4-, -CH2OC6H4-, -CH2CH2O- und/oder ist durch die Gruppen-COOH,-CH2COOH substituiert.

Als Beispiele für U seien folgende Gruppen angefuhrt : -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C6H4-M, -C6H10-, -CH2C6H4-, -CH2NHCOCH2CH (CH2C02H)-C6H4-, -CH2NHCOCH2OCH2-, -CH2NHCOCH2C6H4-,

-CH2NHC SNH-C6H4-CH (CHs COOH) CH2-,<BR> <BR> -CH20C6H4-N (CH2COOH) CH2-, -CH2NHCOCH20 (CHsCH20) 4-C6H4-, <BR> <BR> -CH20-C6H4-,<BR> <BR> -CH2CH2-0-CH2CH2-,-CH2CH2-0-CH2CH2-0-CH2CH2-, Besonders bevorzugt sind dabei die folgenden Gruppen : -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C6H4-, -C6H10-, -CH2C6H4-, -CH2NHCOCH2OCH(CH2CO2H)-C6H4-, -CH2NHCOCH2OCH2-, -CH2NHCOCH2OC6H4-, -CH2NHC SNH-C6H4-CH (CH2COOH) CH2-, -CH2OC6H4-N(CH2COOH)CH2-, -CH2NHCOCH2O(CH2CH2O)4-C6H4-, CH2O-C6H4-, -CH2CH2-O-CH2CH2-, -CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2- Als Beispiele für K seien die folgenden Strukturen aufgeführt :

wobei die fünf erstgenannten bevorzugt sind.

Als Molekülteil G ist die direkte Bindung oder die CO-Gruppe bevorzugt.

Das Molekülteil R kann eine Gruppe der allgemeinen Formel IX sein : worin p für die Zahlen 0 bis 25 und s für 0, 1 oder 2 stehen und p und s nicht gleichzeitig Null sind, und worin X ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine OH-Gruppe, eine OCH3-Gruppe, eine CONH2-Gruppe, ein Chloratom, eine C1- C10-Alkylkette, eine O-CnH2n=1-Gruppe, eine O-(2CH2)n-COOH-Gruppe, eine -O- (CH2CH2) r-CnH2n+1-gruppe oder eine NH-cO-CnH2n+l-Gruppe ist, mit n= 1- 15 und r= 1-5.

Weiterhin kann R eine der folgenden Gruppen sein : worin n= 1-15, t = 0 oder 1 ist und A ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine OCH3-Gruppe bedeutet.

Bevorzugt sind Verbindungen, in denen G und R zusammen eine der folgenden Strukturen aufweisen : -CO-C15H31,-CO-C14H29,-CO-C13H27,-CO-C10H20-NH-CO-C6H13, -CO- C6H13,

-CO-CH2-O-CH2CH2-O-C10H21,-CO-CH2-O-C13H27, -C15H31,-C14H29, -SO2-C13H27,-SO2-C14H29,-SO2-C15H31,

Ist das erfindungsgemäße Mittet zur Anwendung in der NMR-Diagnostik bestimmt, so muß das Zentralion des Komplexsalzes paramagnetisch sein. Dies sind insbesondere die zwei-und dreiwertigen Ionen der Elemente der Ordnungszahlen 21-29, 42, 44 und 58- 70. Geeignete Ionen sind beispielsweise das Chrom (III)-, Eisen (II)-, Cobalt (II)-, Nickel (II)-, Kupfer (II)-, Praseodym (III)-, Neodym (III)-, Samarium (III)- und Ytterbium (III)-ion. Wegen ihres sehr starken magnetischen Moments sind besonders bevorzugt das Gadolinium (III)-, Terbium (III)-, Dysprosium (III)-, Holmium(III)-, Erbium (III)-, Mangan (II)- und Eisen (III)-ion.

Für die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Nuklearmedizin muß das Metallion radioaktiv sein. Geeignet sind zum Beispiel Radioisotope der Elemente Kupfer, Kobalt, Gallium, Germanium, Yttrium, Strontium, Technetium, Indium, Ytterbium, Gadolinium, Samarium, Iridium, Rhenium und Bismut ; bevorzugt sind Technetium, Gallium, Indium und Rhenium.

Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der Röntgen-Diagnostik bestimmt, so muß sich das Zentralion von einem Element höherer Ordnungszahl ableiten, um eine ausreichende Absorption der Röntgenstrahlen zu erzielen. Es wurde gefunden, daß zu diesem Zweck diagnostische Mittel, die ein physiologisch vertragliches Komplexsalz mit Zentralionen von Elementen der Ordnungszahlen zwischen 21-29, 39, 42, 44, 57-83, bevorzugt 25, 26 sowie 57-83 enthalten, geeignet sind ; dies sind beispielsweise das Lanthan (III)-ion und die oben genannten Ionen der Lanthanidenreihe.

Besonders bevorzugt sind dabei Mangan (II)-, Eisen (II)-, Eisen (III)-, Praesodym (III)-, Neodym (III)-, Samarium (III)-, Gadolinium (III)-, Ytterbium (III)- oder Bismut (III)-ionen und insbesondere Dysprosium (III)-ionen.

Die restlichen aciden Wasserstoffatome, das heißt diejenigen, die nicht durch das Zentralion substituiert worden sind, können gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Kationen von anorganischen und/oder organischen Basen, Aminosäuren oder Aminosäureamiden ersetzt sein.

Geeignete anorganische Kationen sind beispielsweise das Lithiumion, das Kaliumion, das Calciumion, das Magnesiumion und insbesondere das Natriumion. Geeignete Kationen organischer Basen sind unter anderem solche von primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie zum Beispiel Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin, N, N- Dimethylglucamin und insbesondere N-Methylglucamin. Geeignete Kationen von Aminosäuren sind beispielsweise die des Lysins, des Arginins und des Ornithins sowie die Amide ansonsten saurer oder neutraler Aminosäuren.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I' worin K'für K steht mit R4 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer Carboxyschutzgruppe, nach Abspaltung der gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen in an sich bekannter Weise mit mindestens einem Metalloxid oder Metallsalz eines Elementes der Ordnungszahlen 20-32, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83 umsetzt und gegebenenfalls anschließend in den so erhaltenen Komplexverbindungen noch vorhandene acide Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Kationen von anorganischen und/oder organischen Basen, Aminosäuren oder Aminosäureamiden substituiert.

Steht K für einen Tetraazamakrocyclus, kann die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen auch in der Weise erfolgen, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I"

mit einem Komplex V'oder VI'umsetzt, wobei T'für eine-C*O-,-COOH,-N=C=O-oder-N=C=S-Gruppe und-C*O für eine aktivierte Carboxylgruppe steht und die Reste R4 bis R7 wie oben definiert sind, mit der Maßgabe, daß gewünschtenfalls weitere Carboxylgruppen in Form ihrer Salze mit anorganischen und/oder organischen Basen, Aminosäuren oder Aminosäureamiden vorliegen.

Als Beispiele für eine aktivierte Carbonylgruppe C*O seien Anhydrid, p-Nitrophenylester, N-Hydroxysuccinimidester, Pentafluorphenylester und Säurechlorid genannt.

Falls R4 für eine Säureschutzgruppe steht, kommen niedere Alkyl-, Aryl-und Aralkylgruppen, beispielsweise die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Phenyl-, Benzyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, bis- (p-Nitrophenyl)-methylgruppe, sowie Trialkylsilylgruppen in Frage.

Die gegebenenfalls gewünschte Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren (s. z. B. E. Wünsch, Methoden der Org. Chemie, Houben- Weyl, Bd XV/1, 4. Auflage 1974, S. 315), beispielsweise durch Hydrolyse, Hydrogenolyse, alkalische Verseifung der Ester in wäßrig-alkoholischer Lösung bei Temperaturen von 0 °C bis 50 °C, saure Verseifung mit Mineralsäuren oder im Fall von tert.-Butylestern mit Hilfe von Trifluoressigsäure.

Die Einführung der gewünschten Metallionen erfolgt in der Weise, wie sie z. B. in der Deutschen Offenlegungsschrift 34 01 052 offenbart worden ist, indem man das Metalloxid oder ein Metallsalz (beispielsweise das Nitrat, Acetat, Carbonat, Chlorid oder Sulfat) des Elements der Ordnungszahlen 20-32, 37-39, 42-44, 57-83 in Wasser und/oder einem niederen Alkohol (wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol) löst oder suspendiert und mit der Lösung oder Suspension der äquivalenten Menge des komplexbildenden Liganden umsetzt und anschließend, falls gewünscht, vorhandene acide Wasserstoffatome der Säuregruppen durch Kationen von anorganischen und/oder organischen Basen, Aminosäuren oder Aminosäureamiden substituiert.

Die Einführung der gewünschten Metallionen kann sowohl auf der Stufe der allgemeinen Formel I'oder vor der Kopplung der Strukturteile K, d. h. auf der Stufe der Herstellung der Komplexe V'oder VI'erfolgen.

Die Neutralisation erfolgt dabei mit Hilfe anorganischer Basen (zum Beispiel Hydroxiden, Carbonaten oder Bicarbonaten) von zum Beispiel Natrium, Kalium, Lithium, Magnesium oder Calcium und/oder organischer Basen wie unter anderem primärer, sekundärer und tertiärer Amine, wie zum Beispiel Ethanolamin, Morpholin, Glucamin, N-Methyl-und N, N-Dimethylglucamin, sowie basischer Aminosäuren, wie zum Beispiel Lysin, Arginin und Ornithin oder von Amiden ursprünglich neutraler oder saurer Aminosäuren, wie zum Beispiel Glycinamid.

Zur Herstellung der neutralen Komplexverbindungen kann man beispielsweise den sauren Komplexsalzen in wäl3riger Lösung oder Suspension so viel der gewünschten Basen zusetzen, daß der Neutralpunkt erreicht wird. Die erhaltene Lösung kann anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt werden. Häufig ist es von Vorteil, die gebildeten Neutralsalze durch Zugabe von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel niederen Alkoholen (Methanol, Ethanol, Isopropanol und andere), niederen Ketonen (Aceton und andere), polaren Ethern (Tetrahydrofuran, Dioxan, 1, 2-Dimethoxyethan und andere) auszufällen und so leicht zu isolierende und gut zu reinigende Kristallisate zu erhalten. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die gewünschte Base bereits während der Komplexbildung der Reaktionsmischung zuzusetzen und dadurch einen Verfahrensschritt einzusparen.

Enthalten die sauren Komplexverbindungen mehrere freie acide Gruppen, so ist es oft zweckmäßig, neutrale Mischsalze herzustellen, die sowohl anorganische als auch organische Kationen als Gegenionen enthalten.

Dies kann beispielsweise geschehen, indem man den komplexbildenden Liganden in wäßriger Suspension oder Lösung mit dem Oxid oder Salz des das Zentralion liefernden Elements und der Hälfte der zur Neutralisation benötigten Menge einer organischen Base umsetzt, das gebildete Komplexsalz isoliert, es gewünschtenfalls reinigt und dann zur vollständigen Neutralisation mit der benötigten Menge anorganischer Base versetzt. Die Reihenfolge der Basenzugabe kann auch umgekehrt werden.

Die Reinigung der so erhaltenen Komplexe erfolgt, gegebenenfalls nach Einstellung des pH-Wertes durch Zusatz einer Säure oder Base auf pH 6 bis 8, bevorzugt ca. 7, vorzugsweise durch Ultrafiltration mit Membranen geeigneter Porengröße (z. B. Amicon (YM1, Amicont) YM3), Gelfiltration an z. B. geeigneten SephadexO-Gelen oder durch HPLC an Kieselgel oder reverse-phase Material.

Im Falle von neutralen Komplexverbindungen ist es häufig von Vorteil, die oligomeren Komplexe über einen Anionenaustauscher, beispielsweise IRA 67 (OH--Form) und gegebenenfalls zusätzlich über einen Kationenaustauscher, beispielsweise IRC 50 (H+- Form) zur Abtrennung ionischer Komponenten zu geben.

Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I', d. h. die Verknüpfung von Komplexbildnern an Verbindungen der Formel I", erfolgt ebenso wie die Kopplung der Metallkomplexe der allgemeinen Formel K'an die Verbindungen der allgemeinen Formel

I"analog literaturbekannter Methoden, wie sie z. B. beschrieben sind in US-5, 135, 737, H.

Takalo et al, Bioconjugate Chem. 1994, 5, 278 ; EP 0430863 ; EP 0331616 ; WO 96/01655 ; EP 0271 1 S0 ; US-5, 364, 613 ; WO 95/17451 und WO 96/02669. Sie wird in Lösungsmitteln wie z. B. Wasser, Methylenchlorid, Acetonitril, Chloroform, DMSO, Pyridin, Ethanol/Wasser, Ethanol/Acetonitril, Dioxan, DMF, THF, niedere Alkohole, Tetramethylharnstoff, N-Methylpyrrolidon, Polyethylenglykole, 1, 2-Dimethoxyethan, Dimethylacetamid, Formamid, 1, 2-Dichlorethan oder-falls möglich-deren Mischungen mit Wasser bei Temperaturen von-10 °C bis 100 °C, bevorzugt 0 bis 50 °C, besonders bevorzugt bei Raumtemperaturen innerhalb von 5 Minuten bis 72 Stunden, bevorzugt 1 bis 24 Stunden, besonders bevorzugt 1 bis 14 Stunden, gegebenenfalls unter Zusatz einer organischen oder anorganischen Base, wie z. B. aromatischen oder aliphatischen Aminen, Alkali-oder Erdalkali-hydroxiden,-carbonaten oder-hydrogencarbonaten und quartären Ammoniumhydroxiden durchgeführt. Beispielhaft genannt seien Triethylamin, Di- isopropyl-N-ethylamin (Hünig-Base), N-Methylmorpholin, Tributylamin, Tetra- methylethylendiamin, Pyridin, Lutedin, 2, 4, 6-Trimethylpyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methylimidazol, Tetramethylguanidin, DBU, Lithium-, Natrium-, Kalium, Calcium-, Magnesium-, Bariumhydroxid,-carbonat,-hydrogencarbonat. Die Umsetzung kann auch in den dem Fachmann bekannten Pufferlösungen, vorzugsweise bei pH 8 bis 11, besonders bevorzugt bei pH 8, 5 bis 9 erfolgen. Die pH-Wert-Einhaltung erfolgt bevorzugt unter Verwendung eines pH-Staten.

Erfolgt die Kopplung mit einem Metallkomplex so wird bevorzugt Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel verwendet. Es hat sich hierbei als vorteilhaft erwiesen, Salze wie z. B.

Lithiumchlorid, Natriumbromid, Lithiumbromid und Lithiumjodid als löslichkeitsverbessernde Zusätze zu verwenden.

Wird die Kopplung mit einer in situ aktivierten Carboxylgruppe durchgeführt, so können dem Fachmann bekannte Kupplungs-Reagenzien wie z. B. DCCI, EEDQ, Staab-Reagenz, BOP, PyBOP, TBTU, TDBTU, HBTU (s. z. B. Fournic-Zaluski et al., J. Med. Chem.

1996, 39, 2596 ; Houben-Weyl, Band XV/2, Teil II, 1974 ; Y. M. Angell et al, Tetrahedron Letters 1994, 35, 5981 ; L. A. Carpino et at, J. Chem. Soc. Commun. 1994, 201 ; H-0.

Kim et al, Tetrahedron Letters 1995, 36, 6013 ; D. Papaioannou et al, Tetrahedron Letters, 1995, 36, 5187, G. Stemple et al, Bioorg. Med. Letters 1996, 6, 55 ; verwendet werden.

Die als Ausgangssubstanzen verwendeten aktivierten Komplexe bzw. Komplexbildner V', VI', VII', Vlll'und VIII'a

sind literaturbekannt oder analog literaturbekannten Methoden erhältlich : VIII'und VIII'a s. z. B. EP 263 059, VIF s. z. B. DE 19507822, DE 19580858, DE 19507819, V'und VI's. z. B. US-5, 053, 503, WO 96/02669, WO 96/01655, EP 0430863, EP 255471, US-5, 277, 895, EP 0232751, US-4, 885, 363.

Die Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel I"werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel I A

worin Sg für eine Aminoschutzgruppe steht. erhalten.

Als Aminoschutzgruppen seien die dem Fachmann geläufigen Benzyloxycarbonyl-, tertiär-Butoxycarbonyl-, Trifluoracetyl-, Fluorenylmethoxycarbonyl-, Benzyl-, Formyl-, 4-Methoxybenzyl-, 2, 2, 2-Trichlorethoxycarbonyl-, Phthaloyl-, 1, 2-Oxazolin-, Tosyl-, Dithiasuccinoyl-, Allyloxycabonyl-, Sulfat-, Pent-4-encarbonyl-, 2-Chloracetoxymethyl (bzw.-ethyl) benzoyl-, Tetrachlorphthaloyl-, Alkyloxycarbonylgruppen genannt [Th. W.

Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Syntheses, 2nd ed, John Wiley and Sons (1991), S. 309-385, E. Meinjohanns et al, J. Chem. Soc. Pekin Trans 1, 1995, 405 ; U. Ellensik et al, Carbohydrate Research 280, 1996, 251 ; R. Madsen et al, J. Org. Chem.

60, 1995, 7920 ; R. R. Schmidt, Tetrahedron Letters 1995, 5343].

Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren (s. z. B. E. Wünsch, Methoden der Org. Chemie, Houben-Weyl, Bd XV/1, 4. Auflage 1974, S. 315), beispielsweise durch Hydrolyse, Hydrogenolyse, alkalische Verseifung der Ester mit Alkali in wäßrig-alkoholischer Lösung bei Temperaturen von 0 °C bis 50 °C, saure Verseifung mit Mineralsäuren oder im Fall von Boc-Gruppen mit Hilfe von Trifluoressigsäure.

Die Herstellung der geschützten Makrocyclen der allgemeinen Formel I A kann durch Acylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I B

mit einem den gewünschten Substituenten einführenden Substrat der allgemeinen Formel IC Nu-G-R (I C) worin Nu für ein Nucelofug steht, erfolgen.

Als Nucleofug dienen vorteilhafterweise die Reste : F, Cl, Br, 1,-OTs,-OMs, OH, Die Umsetzung wird im Gemisch von Wasser und organischen Lösungsmitteln wie Isopropanol, Ethanol, Methanol, Butanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Formamid oder Dichlormethan durchgeführt. Bevorzugt sind ternäre Gemische aus Wasser, Isopropanol und Dichlormethan.

Die Umsetzung wird in einem Temperaturintervall zwischen-10 °C-100 °C, vor- zugsweise zwischen 0 °C-30 °C durchgefuhrt.

Als Säurefänger dienen anorganische und organische Basen wie Triethylamin, Pyridin, N- Methylmorpholin, Diisopropylethylamin, Dimethylaminopyridin, Alkali-und Erdalkali- hydroxyde, ihre Carbonate oder Hydrogencarbonate wie Lithiumhydroxid, Natrium- hydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kalium- hydrogencarbonat.

Steht Nu für eine OH-Gruppe, so können dem Fachmann bekannte Kupplungs- Reagenzien wie z. B. DCCI, EEDQ, Staab-Reagenz, BOP, PyBOP, TBTU, TDBTU, HBTU (s. z. B. Fournic-Zaluski et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 2596 ; Houben-Weyl, Band XV/2, Teil II, 1974 ; Y. M. Angell et al, Tetrahedron Letters 1994, 35, 5981 ; L. A.

Carpino et at, J. Chem. Soc. Commun. 1994, 201 ; H-O. Kim et al, Tetrahedron Letters 1995, 36, 6013 ; D. Papaioannou et al, Tetrahedron Letters, 1995, 36, 5187, G. Stemple et al, Bioorg. Med. Letters 1996, 6, 55 ; verwendet werden.

Die Herstellung der als Edukte für die oben genannte Acylierungsreaktion benötigten Verbindungen IB ist in der DE-OS 19549286 beschrieben.

Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel IC erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden und ist in den Beispielen hinreichend beschrieben.

Eine weitere Möglichkeit der Synthese von Makrocyclen der allgemeinen Formel IA besteht darin, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel IE mit literaturbekannten Verbindungen der allgemeinen Formel ID Nu-Y-Sg (ID)

in einer dem Fachmann bekannten Weise, wie bei der Reaktion von IB mit IC beschrieben, umsetzt.

Die oben genannte Verbindung der allgemeinen Formel IE erhält man durch Abspaltung von Aminoschutzgruppen aus Verbindungen der allgemeinen Formel IF, die zugänglich sind aus den literaturbekannten Verbindungen der allgemeinen Formel IG.

Diese sind durch Acylierung mit Substraten der allgemeinen Formel IC analog der oben beschriebenen Umsetzung von IB mit IC erhältlich.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen- gegebenenfalls unter Zugabe der in der Galenik üblichen Zusätze-in wäßrigem Medium suspendiert oder löst und anschließend die Suspension oder Lösung gegebenenfalls sterilisiert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie zum Beispiel Tromethamin), Zusätze von Komplexbildnern oder schwachen Komplexen (wie zum Beispiel Diethylentriaminpentaessigsäure oder die zu den erfindungsgemäßen Metallkomplexen korrespondierenden Ca-Oligomer-Komplexe) oder -falls erforderlich-Elektrolyte wie zum Beispiel Natriumchlorid oder-falls erforderlich-Antioxidantien wie zum Beispiel Ascorbinsäure.

Sind für die enterale bzw. parenterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoff (en) [zum Beispiel Methylcellulose, Lactose, Mannit] und/oder Tensid (en) [zum Beispiel Lecithine, Tween MydO] und/oder Aromastoff (en) zur Geschmackskorrektur [zum Beispiel ätherischen Ölen] gemischt.

Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel ohne Isolierung der Komplexe herzustellen. In jedem Fall muß besondere Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzunehmen, daß die erfindungsgemäßen Komplexe praktisch frei sind von nicht komplexierten toxisch wirkenden Metallionen.

Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitrationen wahrend des Herstellungsprozesses gewährleistet werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindungen und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine Reiningung des isolierten Komplexes.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten vorzugsweise 0, 1 J. MoI- I Mol/l des Komplexes und werden in der Regel in Mengen von 0, 0001-5 mMol/kg dosiert. Sie sind zur enteralen und parenteralen Applikation bestimmt. Die erfindungs- gemäßen Komplexverbindungen kommen zur Anwendung 1. fur die NNIR-und Röntsen-Diagnostik in Form ihrer Komplexe mit den Ionen der Elemente mit den Ordnungszahlen 21-29, 39, 42, 44 und 57- 83 ; 2. für die Radiodiagnostik und Radiotherapie in Form ihrer Komplexe mit den Radioisotopen der Elemente mit den Ordnungszahlen 27, 29, 31, 32, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 und 77.

Die erfindungsgemäßen Mittel erfüllen die vielfältigen Voraussetzungen für die Eignung als Kontrastmittel für die Kernspintomographie. So sind sie hervorragend dazu geeignet, nach oraler oder parenteraler Applikation durch Erhöhung der Signalintensität das mit Hilfe des Kernspintomographen erhaltene Bild in seiner Aussagekraft zu verbessern.

Ferner zeigen sie die hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten, und die gute Verträglichkeit, die not- wendig ist, um den nichtinvasiven Charakter der Untersuchungen aufrechtzuerhalten.

Die gute Wasserlöslichkeit und geringe Osmolalität der erfindungsgemäßen Mittel erlaubt es, hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, damit die Volumenbelastung des Kreislaufs in vertretbaren Grenzen zu halten und die Verdünnung durch die Körperflüssigkeit auszugleichen. Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen Mittel nicht nur eine hohe Stabilität in-vitro auf, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in-vivo, so dals veine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen nicht kovalent gebundenen-an sich giftigen-Ionen innerhalb der Zeit, in der die neuen Kontrastmittel vollstandig wieder ausgeschieden werden, nur äußerst langsam erfolgt.

Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Mittel für die Anwendung als NMR- Diagnostika in Mengen von 0, 0001-5 mMol/kg, vorzugsweise 0, 005-0, 5 mMol/kg, dosiert. Details der Anwendung werden zum Beispiel in H.-J. Weinmann et al., Am. J. of Roentgenology l42, 619 (1984) diskutiert.

Besonders niedrige Dosierungen (unter I mg/kg Körpergewicht) von organspezifischen NMR-Diagnostika sind zum Beispiel zum Nachweis von Tumoren und von Herzinfarkt einsetzbar.

Ferner können die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen vorteilhaft als Suszeptibilitäts-Reagenzien und als shift-Reagenzien für die in-vivo-NMR-Spektroskopie verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Mittel sind aufgrund ihrer günstigen radioaktiven Eigenschaften und der guten Stabilität der in ihnen enthaltenen Komplexverbindungen auch als Radiodiagnostika geeignet. Details ihrer Anwendung und Dosierung werden z. B. in "Radiotracers for Medical Applications", CRC-Press, Boca Raton, Florida, beschrieben.

Eine weitere bildgebende Methode mit Radioisotopen ist die Positronen-Emissions- Tomographie, die positronenemittierende Isotope wie z. B. 43Sc, 44Sc, 52Fe, 55Co und 68Ga verwendet (Heiss, W. D. ; Phelps, M. E. ; Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1983).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind überraschenderweise auch zur Differenzierung von malignen und benignen Tumoren in Bereichen ohne Blut-Hirn- Schranke geeignet.

Sie zeichnen sich auch dadurch aus, daß sie vollständig aus dem Körper eliminiert werden und gut verträglich sind.

Da sich die erfindungsgemäßen Substanzen in malignen Tumoren anreichern (keine Diffusion in gesunde Gewebe, aber hohe Durchlässigkeit von Tumorgefäßen), können sie auch die Strahlentherapie von malignen Tumoren unterstützen. Diese unterscheidet sich von der entsprechenden Diagnostik nur durch die Menge und Art des verwendeten Isotops. Ziel ist dabei die Zerstörung von Tumorzellen durch energiereiche kurzwellige Strahlung mit einer möglichst geringen Reichweite. Hierzu werden Wechselwirkungen der in den Komplexen enthaltenen Metalle (wie z. B. Eisen oder Gadolinium) mit ionisierenden Strahlungen (z. B. Röntgenstrahlen) oder mit Neutronenstrahlen ausgenutzt.

Durch diesen Effekt wird die lokale Strahlendosis am Ort, wo sich der Metallkomplex befindet (z. B. in Tumoren) signifikant erhöht. Um die gleiche Strahlendosis im malignen Gewebe zu erzeugen, kann bei Anwendung solcher Metallkomplexe die Strahlenbelastung für gesunde Gewebe erheblich reduziert und damit belastende Nebenwirkungen für die Patienten vermieden werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich deshalb auch als radiosensibilisierende Substanz bei Strahlentherapie von malignen Tumoren (z. B.

Ausnutzen von Mössbauer-Effekten oder bei Neutroneneinfangtherapie). Geeignete ß- emittierende Ionen sind zum Beispiel 46Sc, 47Sc, 48Sc, 72Ga, 73Ga und 90Y. Geeignete geringe Halbwertzeiten aufweisende a-emittierende Ionen sind zum Beispiel 211Bi, 212Bi, 213Bi und 214xi, wobei bevorzugt ist. Ein geeignetes Photonen-und Elektronen-emittierendes Ion ist 15SGd, das aus 157Gd durch Neutroneneinfang erhalten werden kann.

Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der von R. L. Mills et al. (Nature Vol.

336, (1988), S. 787] vorgeschlagenen Variante der Strahlentherapie bestimmt, so muß sich das Zentralion von einem Mößbauer-Isotop wie beispielsweise 57Fe oder 15lEu ableiten.

Bei der in-vivo-Applikation der erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel können diese zusammen mit einem geeigneten Träger wie zum Beispiel Serum oder physiologischer Kochsalzlösung und zusammen mit einem anderen Protein wie zum Beispiel Human Serum Albumin verabreicht werden. Die Dosierung ist dabei abhängig von der Art der zellulären Störung, dem benutzten Metallion und der Art der bildgebenden Methode.

Die erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel werden parenteral, vorzugsweise i. v., appliziert.

Details der Anwendung von Radiotherapeutika werden z. B. in R. W. Kozak et al.

TIBTEC, Oktober 1986, 262, diskutiert.

Die erfindungsgemäßen Mittel sind hervorragend als Röntgenkontrastmittel geeignet, wobei besonders hervorzuheben ist, daß sich mit ihnen keine Anzeichen der von den jodhaltigen Kontrastmitteln bekannten anaphylaxieartigen Reaktionen in biochemisch- pharmakologischen Untersuchungen erkennen lassen. Besonders wertvoll sind sie wegen der günstigen Absorptionseigenschaften in Bereichen höherer Röhrenspannungen für digitale Substraktionstechniken.

Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Mittel für die Anwendung als Röntgen- kontrastmittel in Analogie zu zum Beispiel Meglumin-Diatrizoat in Mengen von 0, 1-5 mMol/kg, vorzugsweise 0, 25-1 mMol/kg, dosiert.

Details der Anwendung von Röntgenkontrastmitteln werden zum Beispiel in Barke, Röntgenkontrastmittel, G. Thieme, Leipzig (1970) und P. Thurn, E. Bücheler "Einführung in die Röntgendiagnostik", G. Thieme, Stuttgart, New York (1977) diskutiert.

Insgesamt ist es gelungen, neue Verbindungen zu synthetisieren, die neue Möglichkeiten in der diagnostischen und therapeutischen Medizin erschließen.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des Erfindungsgegenstands.

Dabei werden folgende Abkürzungen benutzt : a) DTPA-monoanhydrid-ethylester :

b) sym-DTPA-tetra-t.butylester: c) Gly-Methyl-DOTA-tri-t. butylester (Natriumbromid-Komplex)

Beispiel 1 a) 3-(Bis (N-t. butyloxycarbonylmethyl)-b-[N-(3-aza-2-oxo-4-carboxy)-butyl]- 3, 6, 9- triaza-undecan-1,11-dicarbonsäure-di-t.butylester 50 g (81 mmol) sym.-DTPA-tetra-t. butylester und 11, 2 g (97 mmol) N-Hydroxisuccinimid werden in 300 ml Dimethylformamid gelöst und auf 0°C abgekühlt.

Man gibt 20, 6 g (100 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und rührt 30 Min. bei 0°C, anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man kühlt auf 0°C undgibt 5, 25 g (70 mmol) Glycin zu, anschließend 20, 2 g (200 mmol) Triethylamin und läßt langsam auf Raumtemperatur kommen (ca. 4 Stunden). Es wird im Vakuum zur Tockene eingedampft, der Rückstand in 400 ml Methylenchlorid aufgenommen und vom Harnstoff abfiltriert. Das Filtrat wird 3 mal mit einer wäßrigen Salzsäure (pH 3, je 600 mi) extrahiert, aber Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Methylenchlorid/MeOH = 20 : 1 + 2 % Essigsäure). Man dampft die produkthaltigen Fraktionen im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Methyl-t. Butylether um.

Ausbeute : 43 g (91 % d. Th.) eines farblosen kristallinen Feststoffes Analyse : ber. : C 56, 96 H 8, 66 N 8, 30 gef. : C 56, 75 H 8,33 N 8,13 b) 1, 4, 7-Tris {3, 9-bis (N-t. butyloxycarbonylmethyl)-6-[NJ-(3-aza-2,5-dioxo-)-pentan-1, 5- diyl]-3,6,9-triazaundecandisäure-di-t.butylester}-1,4,7,10- tetraazacyclododecan 40 g (59, 27 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel la und 3, 09 g (17, 96 mmol) Cyclen (= 1, 4, 7, 10-Tetraazacyclododecan) werden in 300 ml Dimethylformamid gelost, und bei 0°C werden 19, 8 g (80 mmol) 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin zugegeben. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. (Laufmittel : Methylenchlorid/2-Propanol=20:1).

Ausbeute : 11, 93 g (31 % d. Th.) eines farblosen, zähen Öls.

Analyse : ber. : C 58, 30 H 8, 84 N 10, 46 gef. : C 58, 12 H 9, 05 N 10, 25

c) 1, 4, 7-Tris {3, 9-bis (N-t. butyloxycarbonylmethyl)-6- [N- (3-aza-2, 5-dioxo-pentan-1, 5- diyl]-3, 6, 9-triazaundecandisäure-di-t. butylester}-10-[N-(n hexadecanoyl]-1, 4, 7, 10- tetraazacyclododecan 10 g (4, 67 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel lb und 2, 93 g (9, 33 mmol) Hexadecansäure werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst, und bei 0°C werden 3, 71 g (15 mmol) 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin zugegeben. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. (Laufmittel : Methylenchlorid/2-Propanol = 25 : 1).

Ausbeute : 10, 12 g (91 % d. Th.) eines farblosen, zähen Ols.

Analyse : ber. : C 60, 53 H 9, 23 N 9, 41 gef. : C 60, 31 H 9, 40 N 9, 27 d) 1, 4, 7-Tris {3, 9-bis (N-carboxylatomethyl)-6- [N- (3-aza-2, 5-dioxo-pentan-1, 5-diyl]- 3,6,9-triazaundecan-1-carboxylato-11-säure, Gd-Komplex, Mononatriumsalz}-10- [N-(n hexadecanoyl]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 10 g (4, 2 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel I c werden in 200 mi Trifluoressigsäure gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und mit 10 % iger aqu.

Natronlauge auf pH 4 gestellt. Anschließend gibt man 2, 28 g (6, 3 mmol) Gadoliniumoxid zu und rührt 2 Stunden bei 70°C. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und stellt mit 10 % iger Natronlauge auf pH 7, 2. Die Lösung wird mit 2 g Aktivkohle versetzt, I Stunde bei Raumtemperatur gekuhlt und filtriert. Das Filtrat wird in eine Ultrafiltrationszelle gefüllt und dialysiert (Amicon YM-1). Man dialysiert solange bis das Eluat eine Leitfähigkeit von 10 uS erreicht hat. Dann wird der Inhalt der Ultrafiltrationszelle gefriergetrocknet.

Ausbeute : 9, 02 g (96 % d. Th.) eines farblosen, amorphen Pulvers Wassergehalt : 10, 1 % Analyse (errechnet auf wasserfreie Substanz) : ber. : C 38, 67 H 4, 96 N 10, 02 Gd 21, 09 Na 3, 08 gef. : C 38, 41 H 5, 18 N 9, 85 Gd 20, 84 Na 2, 84 Relaxivity RI mmol s) in Plasma (20 MHz, 40° C, 0, 47 Tesla) : 21, 2

Beispiel 2 a) 1, 4, 7-Tris {3, 9-bis (N-t. butyloxycarbonylmethyl)-6- [N-3-aza-2, 5-dioxo-pentan-1, 5- diyl]-3, 6, 9-triazaundecandisäure-di-t. butylester}-10-[N-(n pentadecanoyl)]-1, 4, 7, 10- tetraazacyclododecan 10 g (4, 67 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel lb und 2, 26 g (9, 33 mmol) Pentadecansäure werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst, und bei 0°C werden 3, 71 g (15 mmol) 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin zugegeben. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Methylenchlorid/2-Propanol = 25 : 1).

Ausbeute : 10, 2 g (92 % d. Th.) eines farblosen, zahen Ols Analyse : ber. : C 60, 38 H 9, 20 N 9, 47 gef. : C 60, 17 H 9, 35 N 9, 31 b) 1, 4, 7-Tris {3, 9-bis (N-carboxylatomethyl)-6- [N- (3-aza-2, 5-dioxo-pentan-1, 5-diyl)]- 3,6,9-triazaundecan-1-carboxylato-11-säure, Gd-Komplex, Mononatriumsalz}-10- [N-(n pentadecanoyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 9, 94 g (4, 2 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 2a werden in 200 ml Triftuoressigsäure getost und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und mit 10 % iger aqu. Natronlauge auf pH 4 gestellt. Anschließend gibt man 2, 28 g (6, 3 mmol) Gadoliniumoxid zu und rührt 2 Stunden bei 70°C. Man kuhlt auf Raumtemperatur ab und stellt mit 10 % iger aqu. Natronlauge auf pH 7, 2. Die Lösung wir mit 2 g Aktivkohle versetzt, I Stunde bei Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird in eine Ultrafiltrationszelle gefüllt und dialysiert (Amicon6D YM-1). Man dialysiert solange, bis das Eluat eine Leitfähigkeit von 10 p S erreicht hat. Dann wird der Inhalt der Ultra- filtrationszelle gefriergetrocknet.

Ausbeute : 9, 05 g (97 % d. Th.) eines farblosen, amorphen Pulvers Wassergehalt : 9, 8 % Analyse (errechnet auf wasserfreie Substanz) : ber. : C 38, 37 H4, 90 N 10, 08 Gd21, 23 Na3, 10 gef. : C 38, 15 H 5, 11 N 9, 87 Gd 21, 03 Na 2, 85

Beispiel 3 a) 1, 4, 7-Tris {3, 9-bis (N-t. butyloxycarbonylmethyl)-6- [N- (3-aza-2, 5-dioxo-pentan-l, 5- diyl)]-3, 6, 9-triazaundecandisäure-di-t. butylester}-10-[N-(n tetradecanoyl)]-1, 4, 7, 10- tetraazacyclododecan 10 g (4, 67 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel lb und 2, 13 g (9, 33 mmol) Tetradecansäure werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst, und bei 0°C werden 3, 71 g (15 mmol) 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin zugegeben. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Methylenchlorid/2-Propanol = 25 : 1).

Ausbeute : 10 g (91 % d. Th.) eines farblosen, zahen Ols.

Analyse : ber. : C 60, 23 H 9, 17 N 9, 52 gef. : C 60, 04 H 9, 33 N 9, 36 b) 1, 4, 7-Tris {3, 9-bis (N-carboxylatomethyl)-6-[N-(3-aza-2, 5-dioxo-pentan-1, 5-diyl)]- 3, 6, 9-triazaundecan-1-carboxylato-11-säure, Gd-Komplex, Mononatriumsalz}-10- [N- (n tetradecanoyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 9, 88 g (4, 2 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 3a werden in 200 mi Trifluoressigsäure getost und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelost und mit 10 % iger aqu. Natronlauge auf pH 4 gestellt. Anschließend gibt man 2, 28 g (6, 3 mmol) Gadoliniumoxid zu und rührt 2 Stunden bei 70°C. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und stellt mit 10 % iger aqu. Natronlauge auf pH 7, 2. Die Lösung wir mit 2 g Aktivkohle versetzt, 1 Stunde bei Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird in eine Ultrafiltrationszelle gefüllt und dialysiert (AmiconX YM-1). Man dialysiert solange, bis das Eluat eine Leitfähigkeit von 10 uS erreicht hat. Dann wird der Inhalt der Ultra- filtrationszelle gefriergetrocknet.

Ausbeute : 8, 90 g (96 % d. Th.) eines farblosen, amorphen Pulvers Wassergehalt : 11, 0 % Analyse (errechnet auf wasserfreie Substanz) : ber. : C 38, 07 H 4, 84 N 10, 15 Gd 21,36 Na 3, 12 gef. : C 37, 84 H 4, 97 N 9, 93$Gd 21, 14 Na 2, 80 Relaxivity RI mmol s) in Plasma (20 MHz, 40° C, 0, 47 Tesla) : 19, 2

Beispiel 4 1, 4, 7-Tris {3, 9-bis (N-carboxylatomethyl)-6-[N-3-aza-2, 5-dioxo-pentan-1, 5-diyl]-3, 6, 9- triazaundecan-1-carboxylato-11-säure, Dy-Komplex, Mononatriumsalz}-10-[N-(n- hexadecanoyl]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 10 g (4, 2 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1 c werden in 200 ml Trifluoressigsäure gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und mit 10 % iger aqu.

Natronlauge auf pH 4 gestellt. Anschließend gibt man 2, 35 g (6, 3 mmol) Dysprosiumoxid zu und rührt 2 Stunden bei 70°C. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und stellt mit 10 % iger aqu. Natronlauge auf pH 7, 2. Die Lösung wird mit 2 g Aktivkohle versetzt, 1 Stunde bei Raumtemperatur gekühit und filtriert. Das Filtrat wird in eine Ultrafiltrationszelle ceftilit und dialysiert (AmiconX YM-1). Man dialysiert solange bis das Eluat eine Leitfähigkeit von 10 u S erreicht hat. Dann wird der Inhalt der Ultra- filtrationszelle gefriergetrocknet.

Ausbeute : 8, 18 g (93 % d. Th.) eines farblosen, amorphen Pulvers Wassergehalt : 7, 8 % Analyse (errechnet auf wasserfreie Substanz) : ber. : C 38, 40 H 4, 92 N 9, 95 Dy 21, 65 Na 3, 06 gef. : C 38, 20 H 5, 13 N 9, 84 Dy 21, 43 Na 2, 85

Beispiel 5 1, 4, 7-Tris {3, 9-bis (N-carboxylatomethyl)-6- [N-3-aza-2, 5-dioxo-pentan-1, 5-diyl]-3, 6, 9- triazaundecan-1-carboxylato-11-saure, Yb-Komplex, Mononatriumsalz}-10- [N- (n- pentadecanoyl]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 10 g (4, 2 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel Ic werden in 200 ml Trifluoressigsäure gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und mit 10 % iger aqu.

Natronlauge auf pH 4 gestellt. Anschließend gibt man 3, 31 g (6, 3 mmol) Ytterbiumcarbonat zu und rührt 2 Stunden bei 70°C. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und stellt mit 10 % iger aqu. Natronlauge auf pH 7, 2. Die Lösung wird mit 2 g Aktivkohle versetzt, I Stunde bei Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird in eine Ultrafiltrationszelle gefüllt und dialysiert (AmiconS YM-1). Man dialysiert solange bis das Eluat eine Leitfähigkeit von 10 iS erreicht hat. Dann wird der Inhalt der Ultra- filtrationszelle gefriergetrocknet.

Ausbeute : 9, 02 g (94 % d. Th.) eines farblosen, amorphen Pulvers Wassergehalt : 9, 1 % Analyse (errechnet auf wasserfreie Substanz) : ber. : C 37, 87 H 4, 85 N 9, 81 Yb 22, 73 Na 3, 02 gef. : C 37, 61 H 5, 09 N 9, 62 Yb 22, 50 Na 2, 76

Beispiel 6 1, 4, 7-Tris {3, 9-bis (N-carboxylatomethyl)-6-[N-3-aza-2,5-dioxo-pentan-1,5-diyl]- 3, 6, 9- triazaundecan-1-carboxylato-11-säure, Eu-Komplex, Mononatriumsalz}-10-[N-(n- tetradecanoyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 10 g (4, 2 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1c werden in 200 ml Trifluoressigsaure gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur cr Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und mit 10 % iger aqu.

Natronlauge auf pH 4 gestellt. Anschließend gibt man 3, 05 g (6, 3 mmol) Europiumcarbonat zu und rührt 2 Stunden bei 70°C. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und stellt mit 10 % iger aqu. Natronlauge auf pH 7, 2. Die Lösung wird mit 2 g Aktivkohle versetzt, I Stunde bei Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird in eine Ultrafiltrationszelle gefüllt und dialysiert (Amicon YM1). Man dialysiert solange bis das Eluat eine Leitfähigkeit von 10 uS erreicht hat. Dann wird der Inhalt der Ultrafiltrationszelle gefriergetrocknet.

Ausbeute : 8,67 g(93 % d. Th.) eines farblosen, amorphen Pulvers Wassergehalt : 9, 3 % Analyse (errechnet auf wasserfreie Substanz) : ber. : C38, 94 H 4, 99 N 10, 09 Eu20, 53 Na3, 11 gef. : C 38, 75 H 5, 18 N 9, 87 Eu 20, 31 Na2, 84 Beispiel 7 a) Heptansäure-N-(10-carboxy)-decylamid 10 g (49, 7 mmol) 11-Aminoundecansäure werden in einer Mischung aus 100 ml Tetra- hydrofuran/100 ml Wasser suspendiert und der pH-Wert wird durch Zugabe von 10 % iger aqu. Natronlauge auf pH 10 gebracht. Man kühlt aufO°C und tropft innerhalb 30 Minuten 8, 86 g (59, 6 mmol) n-Heptansäurechlorid gelöst in 50 ml Tetrahydrofuran zu. Dabei hält man den pH-Wert durch gleichzeitige Zugabe von Natronlauge zwischen pH 9-10. Dann rührt man 1 Stunde bei Raumtemperatur. Es wird mit 10 % iger aqu.

Salzsaure angesäuert (pH 1), 200 mi Essigsäureethylester zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wird mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird aus Diethylester umkristallisiert.

Ausbeute : 13, 87 g (89 % d. Th.) eines farblosen. wachsartigen Feststoffes.

Analyse : ber. : C 68, 97 H 11, 25 N4, 47 gef. : C 68, 75 H 11, 38 N4, 29 b) 1, 4, 7-Tris {3, 9-bis (N-t. butyloxycarbonylmethyl)-6- [N- (3-aza-2, 5-dioxo-pentan-1, 5- diyl)]-3, 6, 9-triazaundecandisäure-di-t. butylester}-10- [N- ( 12-aza-13-oxo)- nonadecanoyl]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 10 g (4, 67 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel lb und 2, 92 g (9, 33 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 7a werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst, und bei 0°C werden 3, 71 g (15 mmol) 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin zugegeben.

Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird in Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Methylenchlorid/2- Propanol = 25 : 1).

Ausbeute : 10, 47 g (92 % d. Th.) eines farblosen, zähen Öls Analyse : ber. : C 60, 10 H 9, 14 N9, 77 gef. : C 59, 91 H 9, 36 N 9, 63 <BR> <BR> c) 1, 4, 7-Tris {3, 9-bis (N-carboxylatomethyl)-6- [N- (3-aza-2, 5-dioxo-pentan-1, 5-diyl)]- 3, 6, 9-triazaundecan-1-carboxylato-11-säure, Gd-Komplex, Mononatriumsalz}-10- [N- (12-aza-13-oxo)-monodecanoyl]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 10, 24 g (4, 2 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 7b werden in 200 ml Trifluoressigsäure gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und mit 10 % iger aqu. Natronlauge auf pH 4 gestellt. Anschließend gibt man 2, 28 g (6, 3 mmol) Gadoliniumoxid zu und rührt 2 Stunden bei 70°C. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und stellt mit 10 % iger aqu. Natronlauge auf pH 7, 2. Die Lösung wird mit 2 g Aktivkohle versetzt, 1 Stunde bei Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird in eine Ultrafiltrationszelle gefullt und dialysiert (AmiconE) YM-1). Man dialysiert solange bis das Eluat eine Leitfähigkeit von 10 pS erreicht hat. Dann wird der Inhalt der Ultra- filtrationszelle gefriergetrocknet.

Ausbeute : 8, 96 g (93 % d. Th.) eines farblosen, amorphen Pulvers Wassergehalt : 9, 4 % Analyse (errechnet auf wasserfreie Substanz) : ber. : C 38, 75 H 4, 97 N 10,38 Gd 20, 57 Na 3, 01 gef : C 38, 58 H 5, 18 N 10, 15 Gd 20, 39 Na 2, 78

Beispiel 8 a) 4-(11-Oxaundecykl)-benzoesäure Zu einer Mischung aus 20 g (144, 8 mmol) 4-Hydroxybenzoesäure und 46 g (434, 4 mmol) Natriumcarbonat in 400 ml Dimethylformamid gibt man 38, 83 g (144, 8 mmol) Decyljodid und erwärmt 4 Stunden auf 70°C. Man filtriert vom Feststoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 300 ml Methylenchlorid auf und gibt 300 ml 5 % ige aqu. Salzsäure zu. Man rührt gut durch, trennt die organische Phase ab und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Anschließend wird die organische Phase zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : n-Hexan-Aceton = 20 : 1).

Ausbeute : 15, 31 g (38 % d. Th.) eines farblosen, glasigen Feststoffes Analyse : ber. : C 73, 35 H 9, 41 gef. : C 73, 17 H 9, 65 b) 1, 4, 7-Tris {3, 9-bis (N-t. butyloxycarbonylmethyl)-6-[N-(3-aza-2,5-dioxo-pentan-1, 5- diyl)]-3, 6, 9-triazaundecandisäure-di-t. butylesterl-10-<N- [4- (l I-oxaundecyl)]- benzoyl> 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 10 g (4, 67 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel lb und 2, 60 g (9, 33 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 8a werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst, und bei 0°C werden 3, 71 g (l5 mmol) 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin zugegeben.

Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (LauEmittel : Methylenchlorid/2-Propanol = 25 : 1) Ausbeute : 10, 32 g (92 % d. Th.) eines farblosen, zähen Ols Wassergehalt : 9, 4 % Analyse : ber. : C 60, 48 H 8, 89 N 9, 33 gef. : C 60, 29 H 8, 71 N 9, 15 c) 1, 4, 7-Tris {3, 9-bis (N-carboxylatomethyl)-6- [N- (3-aza-2, 5-dioxo-pentan-1, 5-diy1)]- 3,6,9-triazaundecan-1-carboxylatio-11-säure, Gd-Komkplex, Mononatriumsalz}-10- [N-4-(11-oxaundecyl)-benzoyl]-1, 4, 7, 11-tetraazacyclododecan

10, 1 g (4, 2 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 8b werden in 200 ml Trifluoressigsäure gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und mit 10 % iger aqu. Natronlauge auf pH 4 gestellt. Anschließend gibt man 2, 28 g (6, 3 mmol) Gadoliniumoxid zu und rührt 2 Stunden bei 70°C. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und stellt mit 10 % iger aqu. Natronlauge auf pH 7, 2. Die Lösung wird mit 2 g Aktivkohle versetzt, 1 Stunde bei Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird in eine Ultrafiltrationszelle gefüllt und dialysiert (AmiconX YM-1). Man dialysiert solange bis das Eluat eine Leitfähigkeit von 10 uS erreicht hat. Dann wird der Inhalt der Ultra- filtrationszelle gefriergetrocknet.

Ausbeute : 9, 2 g (94 % d. Th.) eines farblosen, amorphen Pulvers Wassergehalt : 7, 9 % Analyse (errechnet auf wasserfreie Substanz) : ber. : C 38, 82 H 4, 64 N 9, 92 Gd 20, 89 Na 3, 05 gef. : C 38, 63 H 4, 78 N 9, 70 Gd 20, 64 Na 2, 81 Beispiel 9 a) 11-Bromundecansäure-benzylester 30 g (113, 1 mmol) 11-Bromundecansäure, 18, 35 g (169, 7 mmol) Benzylalkohol und 0, 5 g p-Toluolsulfonsäure werden in 200 ml Toluol 12 Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und wäscht die organische Phase 2 mal mit je 100 ml 5 % iger aqu. Kalium-Carbonat-Lösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : n-Hexan/Aceton = 30 : 1).

Ausbeute : 32, 55 g (81 % d. Th.) eines farblosen Ols Analyse : ber. : C 60, 85 H 7, 66 Br 22, 49 gef. : C 60, 64 H 7, 83 Br 22, 31 b) 11- (4-Methylphenyl)-11-oxaundecansäurebenzylester Zu einer Mischung aus 9, 73 g (90 mmol) 4-Hydroxy-Toluol und 37, 32 g (270 mmol) Kaliumcarbonat in 200 ml Dimethylformamid gibt man 32 g (90 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 9a und erwärmt 4 Stunden auf 70°C.

Man filtriert vom Feststoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 300 mi Methylenchlorid auf und gibt 200 ml 5 % ige aqu. Salzsäure zu.

Man rührt gut durch, trennt die organische Phase ab und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Anschließend wird die organische Phase zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel = n-Hexan-Aceton = 30- : 1).

Ausbeute : 26, 5 g (77 % d. Th.) eines farblosen, zähen Ols.

Analyse : ber. : C 78, 49 H 8, 96 gef. : C 78, 49 H 8, 96 c) 11-(4-Methylphenyl)-11-oxaundecansäure 26 g (68 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 9b werden in 300 ml 2-Propanol gelöst und 4 g Palladiumkatalysator (10 % Pd/C) zugegeben. Man hydriert über Nacht bei Raumtemperatur. Es wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Ausbeute : 19, 87 g (quantitativ) eines glasigen, farblosen Feststoffes.

Analyse : ber. : C 73,93 H 9, 65 gef. : C 73, 70 H 9, 74 d) 1, 4, 7-Tris {3, 9-bis (N-t. butyloxycarbonylmethyl)-6- [N- (3-aza-2, 5-dioxo-pentan-1, 5- diyl)]-3, 6, 9-triazaundecandisäure-di-t. butylester}-10-[N-(11-(4-methylphenyl)-11- oxaundecanoyl]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 10 g (4, 67 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel lb und 2, 73 g (9, 33 mmol) der Titel- verbindung aus Beispiel 9c werden in 100 ml Dimethylformamid gelost, und bei 0°C werden 3, 71 g (15 mmol) 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin zugegeben.

Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Methylenchlorid/2-Propanol = 25 : 1) Ausbeute : 10, 61 g (94 % d. Th.) eines farblosen, zähen Ols Analyse : ber. : C 60, 62 H 8, 92 N 9, 27 gef. : C 60, 48 H 9, 10 N 9, 08

e) 1, 4, 7-Tris {3, 9-bis (N-carboxylatomethyl)-6- [N- (3-aza-2, 5-dioxo-pentan-1, 5-diyl)]- 3, 6, 9-triazaundecan-1-carboxylato-11-saure, Gd-Komplex, Mononatriumsalz}-10- <N- [11- (4-methylphenyl)-11-oxaundecanoyl] >-1, 4, 7, 1 0-tetraazacyclododecan 10, 15 g (4, 2 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 9e werden in 200 ml Trifluoressigsäure gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und mit 10 % iger aqu. Natronlauge auf pH 4 gestellt. Anschließend gibt man 2, 28 g (6, 3 mmol) Gadoliniumoxid zu und rührt 2 Stunden bei 70°C. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und stellt mit 10 % iger aqu. Natronlauge auf pH 7, 2. Die Lösung wird mit 2 g Aktivkohle versetzt, 1 Stunde bei Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird in eine Ultrafiltrationszelle gefiillt und dialysiert (Amicon YM-1). Man dialysiert solange bis das Eluat eine Leitfähigkeit von 10 IlS erreicht hat. Dann wird der Inhalt der Ultra- filtrationszelle gefriergetrocknet.

Ausbeute : 8, 97 g (94 % d. Th.) eines farblosen, amorphen Pulvers Wassergehalt : 9, 2 % Analyse (errechnet auf wasserfreie Substanz) : ber. : C 39, 11 H 4, 70 N 9, 86 Gd 20, 76 Na 3, 04 gef. : C 39, 01 H 4, 89 N 9, 70 Gd 20, 50 Na 2, 73 Beispiel 10 a) 4- 2-oxadodecansäurebenzylester)-benzoesäure Zu einer Mischung aus 30 g (217, 2 mmol) 4-Hydroxybenzoesäure und 90, 05 g (651, 6 mmol) Kaliumcarbonat in 400 ml Dimethylformamid gibt man 77, 2 g (217, 2 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 9a und erwärmt 4 Stunden auf 70°C. Man filtriert vom Feststoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 1000 ml Methylenchlorid auf und gibt 500 ml 5 % ige aqu. Salzsäure zu.

Man rührt gut durch, trennt die organische Phase ab und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Anschließend wird die organische Phase zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : n-Hexan/Aceton = 20 : 1).

Ausbeute : 48,38 g (54% d. Th.) eines farblosen, glasigen Feststoffes.

Analyse : ber. : C 72, 79 H 7, 82 gef. : C 72, 58 H 7, 97

b) 1, 4, 7-Tris {3, 9-bis (N-t. butyloxycarbonylmethyl)-6- [N- (3-aza-2, 5-dioxo-pentan-l, 5- diyl)]3,6,9-triazaundecandisäure-di-t.butylester}-10-<N- [4-(12-oxadodecansäure- benzylester)]-benzoyl>-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 20 g (9, 34 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel lb und 7, 71 g (18, 68 mmol) der Titel- verbindung aus Beispiel 10a werden in 200 ml Dimethylformamid gelöst, und bei 0°C werden 7, 42 g (30 mmol) 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin zugegeben.

Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Methylenchlorid/2-Propanol = 25 : 1) Ausbeute : 22. 04 g (93 % d. Th.) eines farblosen, zahen Öls Analyse : ber. : C 61, 07 H 8, 66 N8, 83 gef. : C 60, 94 H 8, 83 N 8, 70 c) 1, 4, 7-Tris{3, 9-bis (N-t. butyloxycarbonylmethyl)-6- [N- (3-aza-2, 5-dioxo-pentan-l, 5- diyl)]-3, 6, 9-triazaundecandisäure-di-t. butyiester}-10-<N- [4- ( 12-oxadodecansäure)]- benzoyl>-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 20 g (7, 88 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 10b werden in 300 ml 2-Propanol gelöst und 4 g Palladiumkatalysator (10 % Pd/C) zugegeben. Man hydriert über Nacht bei Raumtemperatur. Es wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt.

Ausbeute : 19, 2 g (quantitativ) eines farblosen, zähen Ols.

Analyse : ber. : C 59, 88 H 8, 73 N 9, 16 gef. : C 59, 66 H 8, 95 N 9, 04 d) 1, 4, 7-Tris {3, 9-bis (N-carboxylatomethyl)-6- [N- (3-aza-2, 5-dioxo-pentan-1, 5-diyl)]- 3,6,9-triazaundecan-1-carboxylato-11-säure, Gd-Komplex, Mononatriumsalz}-10- <N- [4- ( 12-oxadodecansäure, Natriumsalz)]-benzoyl>-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan

10, 28 g (4, 2 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 10c werden in 200 ml Trifluoressigsäure gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und mit 10 % iger aqu. Natronlauge auf pH 4 gestellt. Anschließend gibt man 2, 28 g (6, 3 mmol) Gadoliniumoxid zu und rührt 2 Stunden bei 70°C. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und stellt mit 10 % iger aqu.

Natronlauge auf pH 7, 2. Die Lösung wird mit 2 g Aktivkohle versetzt, 1 Stunde bei Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird in eine Ultrafiltrationszelle gefüllt und dialysiert (AmiconX YM-1). Man dialysiert solange, bis das Eluat eine Leitfähigkeit von 10 li S erreicht hat. Dann wird der Inhalt der Ultrafiltrationszelle gefriergetrocknet.

Ausbeute : 9, 18 g (94% d. Th.) eines farblosen, amorphen Pulvers Wassergehalt : 7, 8 % Analyse (errechnet auf wasserfreie Substanz) : ber. : C 38, 24 H 4, 47 N 9, 64 Gd 20, 30 Na 3, 96 gef. : C 38, 13 H 4, 62 N 9, 49 Gd 20, 13 Na 3, 59 Beispiel 11 a) 1, 4, 7-Tris {N-[2, 6-bis (benzyloxycarbonylamino)]-hexanoyl}-1, 4, 7, 10- tetraazacyclododecan Zu 10 g (58 mmol) 1, 4, 7, 10-Tetraazacyclododecan (= Cyclen) in 700 ml Toluol gibt man 92, 13 g (180 mmol) Di- (benzyloxycarbonyl)-Lysin-N-Hydroxysuccinimidester (=Z2- LysNHSI) und 20, 24 g (200 mmol) Triethylamin und erhitzt 12 Stunden unter Rückfluß.

Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 1000 ml Dichlormethan auf und wäscht die organische Phase 2 mal mit 5 % iger aqu.

Natriumcarbonat-Lösung. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Essigsäureethylester/Ethanol = 20 : 1).

Ausbeute : 48, 26 g (61% d. Th.) eines farblosen Schaums.

Elementaranalyse : ber. : C 65, 28 H 6, 81 N 10, 29 gef. : C 65, 15 H 6, 97 N 10, 10

b) 1, 4, 7-Tris {N- [2, 6-bis (benzyloxycarbonylamino)]-hexanoyl}-10-(N-hexadecanoyl)- 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 12, 72 g (9, 34 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1 la und 4, 79 g (18, 68 mmol) Palmitinsäure werden in 100 ml Dimethylformamid gelost, und bei 0°C werden 7, 42 g (30 mmol) 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin zugegeben. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur.

Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromato- graphiert (Laufmittel : Essigsäureethylester/Ethanol = 25 : 1) Ausbeute : 14, 2 g (95 % d. Th.) eines farblosen, zähen Öls Analyse : ber. : C 67, 56 H 7, 69 N 8, 75 gef.: C 67,38 H 7,83 N 8,60 c) 1, 4, 7-Tris-[N-(2,6-diamino)-hexanoyl]-10-(N-hexadecanoyl)-1, 4, 7, 10- tetraazacyclododecan, Hexahydrobromid 14 g (8, 75 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel I lb werden in 60 ml Essigsäure gelöst und zu einer 60°C heißen Lösung aus 150 ml Bromwasserstoff in Eisessig (33 %ig) getropft. Man ruhrt l Stunde bei 60°C. Es wird auf 0°C abgekühlt und unter Rühren 1000 ml Diethylether langsam zugetropft. Man filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht 2 mal mit 100 ml Ether nach und trocknet im Vakuumofen (60°C).

Ausbeute : 10, 87 g (97 % d. Th.) cremfarbener, kristalliner Feststoff Elementaranalyse : ber. : C 39, 39 H 7, 24 N 10, 94 Br 37, 44 gef. : C 39, 28 H 7, 35 N 10, 81 Br 37, 25

d) 1, 4, 7-Tris {N-hexanoyl-2, 6-bis<amino-N-acetyl-2- [3, 9-bis (N-t. butyloxycarboxyl- methyl)-6-yl-3,6,9-triazaundecan-1,11-dicarbonsäure-di-t.bu tylester]>}-10-(NJ- hexadecanoyl)-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan Zu 67, 42 g (109, 3 mmol) sym.-DTPA-tetra-t. butylester, gelöst in 450 ml Dimethylformamid, gibt man bei 0°C 23, 02 g (200 mmol) N-Hydroxysuccinimid und 30, 9 g (150 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid und rührt eine Stunde bei dieser Temperatur.

Anschließend rührt man 3 Stunden bei Raumtemperatur. Zu dieser Lösung gibt man 14 g (10, 93 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel l le und 30, 4 g (300 mmol) Triethylamin. <BR> <BR> <BR> <P>Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft : und der Rückstand in 600 ml Dichlormethan aufgenommen. Man filtriert vom Dicyclohexylharnstoff ab und wascht das Filtrat 2 mal mit 300 ml 5 % iger aqu. Natrium- carbonat-Lösung. Die organische Phase wird. über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufinittel : Dichlormethan/2- Propanol = 25 : 1).

Ausbeute : 32, 2 g (67 % d. Th.) eines farblosen, zahen Öls Elementaranalyse : ber. : C 60, 69 H 9, 27 N 8, 93 gef. : C 60, 48 H 9, 38 N 8, 75 e) 1, 4, 7-Tris {N-hexanoyl-2, 6-bis<amino-N-acetyl-2- [3, 9-bis (N-carboxylatomethyl)-6- yl-3, 6, 9-triazaundecan-1-carboxylato-11-säure, Gd-Komplex, Mononatriumsalz]>}-10-(N-hexadecanoyl)-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 18, 45 g (4, 2 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel l ld werden in 300 ml Trifluoressigsäure gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 150 ml Wasser gelöst und mit 10 % iger aqu. Natronlauge auf pH 4 gestellt. Anschließend gibt man 4, 56 g (12, 6 mmol) Gadoliniumoxid zu und rührt 2 Stunden bei 70°C. Man kührt auf Raumtemperatur ab und stellt mit 10 % iger aqu. Natronlauge auf pH 7, 2. Die Lösung wird mit 4 g Aktivkohle versetzt, I Stunde bei Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird in eine Ultrafiltrationszelle gefüllt und dialysiert (Amicong YM-1). Man dialysiert solange, bis das Eluat eine Leitfähigkeit von 10 liS erreicht hat. Dann wird der Inhalt der Ultra- filtrationszelle gefriergetrocknet.

Ausbeute : 16, 2 g (94 % d. Th.) eines farblosen, amorphen Pulvers Wassergehalt : 10, 1 %

Analyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) : ber. : C 36, 87 H 4, 62 N 9, 56 Gd 22, 99 Na 3, 36 gef : C 36, 65 H 4, 78 N 9, 38 Gd 22, 75 Na 3, 10 Relaxivity RI (t'mrno!'s'mPtasma (20 MHz, 40° C, 0, 47 Tesla) : 15, 9 Beispiel 12 1, 4, 7-Tris {N-hexanoyl-2, 6-bis [amino-3, 6, 9-tris (carboxylatomethyl)-3, 6, 9-triazaundecan- 1-oyl-11-säure, Gd-Komplex, Mononatriumsalz]}-10-(NJ-hexadecanoyl)-1, 4, 7, 10- tetraazacyclododecan Zu 14 g (10, 93 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 11c und 79, 1 g (1000 mmol) Pyridin in 400 ml Dimethylformamid gibt man 41, 5 g (109, 3 mmol) DTPA- monoanhydrid-ethylester und 3 g (24, 6 mmol) 4- (Dimethylamino)-pyridin. Man rührt 24 Stunden bei 50°C. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 400 ml Wasser aufgenommen und stellt mit 3N aqu. Natriumhydroxid auf pH 13. Man rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur. Man stellt mit 10 % iger aqu. Salzsäure auf pH 4 und gibt 21, 94 g (65, 6 mmol) Gadoliniumacetat zu. Anschließend rürt man 1 Stunde bei 60°C. Man la3t auf Raumtemperatur abkühlen, stellt mit 2N aqu. Natronlauge auf pH 7, 2 und dialysiert die Lösung in einer Ultrafiltrationszelle (ArniconX YM-1) (6 Durch-läuSe).

Der Inhalt der Ultrafiltrationszelle wird gefriergetrocknet.

Ausbeute : 40, 8 g (91 % d. Th.) Wassergehalt: 11,3 % Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) : ber. : C 36, 87 H 4, 62 N 9, 56 Gd 22, 99 Na 3, 36 gef. : C 36, 67 H 4, 74 N 9, 48 Gd 22, 75 Na 3, 12

Beispiel 13 a) 1, 4, 7-Tris {N-hexanoyl-2, 6-bis<amino- [1, 4, 7-tris (N-t. butyloxycarbonylmethyl)-10- [N-(1-methyl-3-aza-2,5-dioxo-pentan-1,5-diyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan>]}- 10-(N-hexadecanoyl)-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan Zu 81, 62 g (109, 3 mmol) Gly-Methyl-DOTA-tri-t. butylester (Natriumbromid-Komplex), gelöst in 500 ml Dimethylformamid, gibt man bei 0°C 23, 02 g (200 mmol) N-Hydroxysuccinimid und 30, 9 g (150 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid und rührt eine Stunde bei dieser Temperatur. Anschließend rührt man 3 Stunden bei Raumtemperatur.

Zu dieser Lösung gibt man 14 g (10, 93 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 11c und 30, 4 g (300 mmol) Triethylamin. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 600 ml Dichlormethan aufgenommen. Man filtriert vom Dicyclohexylharnstoff ab und wäscht das Filtrat 2 mal mit 300 ml 5 % iger aqu. Natriumcarbonat-Lösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Dichlormethan/Methanol = 25 : 1).

Ausbeute : 37, 3 g (75 % d. Th.) eines farblosen, zähen Öls Elementaranalyse : ber. : C 60,19 H 9, 22 N12, 31 gef. : C 60, 05 H 9, 41 N 12, 18

b) 1, 4, 7-Tris {N-hexanoyl-2, 6-bis<amino- [1, 4, 7-tris (N-carboxylatomethyl)-10- [N- (1- methyl-3-aza-2, 5-dioxo-pentan-1, 5-diyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan, Gd- Komplex]>}-10-(N-hexadecanoyl)-1,4,7,10-tetraazacyclodode can 19, 11 g (4, 2 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 13a werden in 300 mi Trifluoressigsäure gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 150 ml Wasser gelöst und mit 5 % iger aqu.

Natronlauge auf pH 3, 3 eingestellt. Anschließend gibt man 4, 56 g (12, 6 mmol) Gadoliniumoxid zu und rührt 3 Stunden bei 90°C. Man IdBt auf Raumtemperatur kommen, stellt mit 5 % iger aqu. Natronlauge auf pH 7, 0 und dialysiert die Lösung in einer Ultrafiltrationszelle (AmiconX YM-1), 6 Durchläufe. Der Inhalt der Ultrafiltrationszelle wird gefriergetrocknet.

Ausbeute : 17, 82 g (95 % d. Th.) eines farblosen, amorphen Feststoffes Wassergehalt : 9, 6 % Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) : ber. : C 41, 96 H5, 73 N 12, 55 Gd21, 13 gef. : C 41, 85 H 5, 86 N 12, 45 Gd 21, 02 Beispiel 14 a) 3, 5-Bis [2-(benzyloxycarbonylamino)-acetylamino] benzoesäure Zu30 g (197, 2 mmol) 3, 5-Diaminobenzoesaure und 59, 85 g (591, 5 mmol) Triethylamin in 400 ml Dimethylformamid gibt man 122, 5 g (400 mmol) N-(Benzyloxycarbonyl)- Glycin-N-Hydroxysuccinimidester und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, lost den Rückstand in 1000 ml Dichlormethan und extrahiert 2 mal mit je 5 % iger aqu. Salzsäure. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Diiopsopylether umkristallisiert.

Ausbeute : 95, 92 g (91 % d. Th.) eines kristallinen Feststoffes

Elementaranalyse : ber. : C 60, 67 H4, 90 N 10, 48 gef. : C 60,48 H 5, 10 N 10, 33 b) 1, 4, 7-Tris {N-3, 5-bist (2-benzyloxyzarbonylamino)-acetylamino]-benzoyí}-1, 4, 7, 10- tetraazacyclododecan 90 g (168, 4 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 14a und 8, 79 g (51 mmol) 1, 4, 7, 10- Tetraazacyclododecan (= Cyclen) werden in 400 ml Dimethylformamid gelöst und bei<BR> 0°C werden 74, 2 g (300 mmol) 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin zugegeben. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Essigsäureethylester/Ethanol = 20 : 1) Ausbeute : 50, 93 g (58 % d. Th.) eines farblosen Feststoffs Elementaranalyse : ber. : C 62, 08 H 5, 39 N 13, 02 gef. : C 61.91 H 5, 51 N 12, 85 c) 1, 4, 7-Tris {N-3, 5-bis [(2-benzyloxycarbonylamino)-acetylamino]-benzOyl}-I 0-(N- tetradecanoyl)-1, 4, 7, 1 0-tetraazacyclododecan 16, 08 g (9, 34 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 14b und 3,81 g (16, 68 mmol) Tetradecansäure werden in 150 ml Dimethylformamid gelöst, und bei 0°C werden 7, 42 g (30 mmol) 2-Ethoxy-I-ethoxycarbonyl-l, 2-dihydrochinolin zugegeben. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur.

Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromato- graphiert (Laufmittel : Essigsäureethylester/Ethanol = 20 : 1) Ausbeute : 16, 6 g (92 % d. Th.) eines farblosen, zähen Öls Analyse : ber. : C 64, 03 H 6, 16 N11, 60 gef. : C 63, 87 H 6, 28 N 11, 43 d) 1, 4, 7-Tris {N-3, 5-bis [(2-amino)-acetylamino]-benzoyl}-1 0-(N-tetradecanoyl)- 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan, Hexahydrobromid 15 g (7, 76 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 14c werden in 70 ml Essigsäure gelöst und zu einer 60°C heißen Lösung aus 200 ml Bromwasserstoffin Eisessig (33 % ig)<BR> getropft. Man rührt I Stunde bei 60°C. Es wird auf 0°C abgekühlt und unter Rühren

1000 ml Diethylether langsam zugetropft. Man filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht 2 mal mit 100 ml Ether nach und trocknet im Vakuumofen (60°C).

Ausbeute : 12, 26 g (98 d. Th.) cremfarbener, kristalliner Feststoff Elementaranalyse : ber. : C 40, 96 H 5, 50 N 13, 90 Br 29, 73 gef. : C 40, 85 H 5, 71 N 13, 72 Br 29, 41 e) 1,4,7-Tris{N-3,5-bis<[1,4,7-tris(N-t.butyloxycarbonylamin omethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan-10-(N4,7-diaza-3,6,9-trioxa-nonan-2,9-d iyl)]amino<- benzoyl}-10-(N-tetradecanoyl)-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan Zu 81, 62 g (109, 3 mmol) Gly-Methyl-DOTA-tri-t. butylester (Natriumbromid-Komplex), gelöst in 500 ml Dimethylformamid, gibt man bei 0°C 23, 02 g (200 mmol) N-Hydroxysuccinimid und 30, 9 g (150 mmol) Dicyclohexylcarbodiinid und rührt I Stunde bei dieser Temperatur. Anschließend rührt man 3 Stunden bei Raumtemperatur.

Zu dieser Lösung gibt man 17, 63 g (10, 93 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 14d und 30, 4 g (300 mmol) Triethylamin. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 600 ml Dichlormethan aufgenommen. Man filtriert vom Dicyciohexylharnstoff ab und wäscht das Filtrat 2 mal mit 300 ml 5 %iger aqu. Natriumcarbonat-Lösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel = Dichlormethan/Methanol = 95 : 1).

Ausbeute : 40, 02 g (75 % d. Th.) eines farblosen Feststoffs Elementaranalyse : ber. : C 59, 29 H 8, 51 N 13, 20 gef. : C 59, 05 H 8, 75 N 13, 01 f) 1, 4, 7-Tris {N-3, 5-bis< [1, 4, 7-tris- (N-carboxylatomethyl)-1, 4, 7, 10- tetraazacyclododecan-10-(N-4,7-diaza-3, 6, 9-trioxa-nonan-2, 9-diyl)]-amino>-benzoyl, Gd-Komplex}-10-(N-tetradecanoyl)-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 20, 51 g (4, 2 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 14e werden in 300 ml Trifluoressigsäure getost und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 150 mi Wasser gelöst und mit 5 % iger aqu.

Natronlauge auf pH 3, 3 eingestellt. Anschließend gibt man 4, 56 g (12, 6 mmol) Gadoliniumoxid zu und rührt 3 Stunden bei 90°C. Man läßt auf Raumtemperatur kommen, stellt mit 5 % iger aqu. Natronlauge auf pH 7, 0 und dialysiert die Lösung in

einer Ultrafiltrationszelle (AmiconX YM-1), 6 Durchlaufe. Der Inhalt der Ultra- filtrationszelle wird gefriergetrocknet.

Ausbeute : 18, 94 g (94 % d. Th.) eines farblosen, amorphen Feststoffes Wassergehalt : 10, 1 % Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) : ber. : C 42, 31 H 5, 25 N 13, 43 Gd 19, 67 gef : C 42, 17 H 5, 41 N 13, 28 Gd 19, 45 Beispiel 15 a) 1, 4, 7-Tris [N-(2-benzoyloxycarbonylamino)-acetyl]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan Zu 8, 79 g (51 mmol) 1, 4, 7, 10- Tetraazacyclododecan (= Cyclen) in 400 ml Toluol gibt man 47, 5 g (15 mmol) N-(Benzyloxycarbonyl)-Glycin-N-Hydroxysuccininidester und 25, 3 g (250 mmol) Triethylamin und erhitzt 12 Stunden unter Rückfluß. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 500 ml Dichlormethan auf und wäscht die organische Phase 2 mal mit 5 % iger aqu. Natriumcarbonat-Lösung. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Essigsäureethylester/Ethanol =20 : 1).

Ausbeute : 20, 92 g (55 % d. Th.) eines farblosen Schaums.

Elementaranalyse : ber. : C 61, 20 H 6, 35 N 13, 15 gef. : C 61, 03 H 6, 48 N 13, 02 b) 1, 4, 7-Tris [N- (2-amino)-acetyl]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan, Tetrahydrobromid 20 g (26, 82 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 15a werden in 100 ml Essigsäure gelöst und zu einer 60°C heißen Lösung aus 350 ml Bromwasserstoff in Eisessig (33 % ig) getropft. Man rührt 1 Stunde bei 60°C. Es wird auf 0°C abgekühlt und unter Rühren 1500 ml Diethylether langsam zugetropft. Man filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht 2 mal mit 200 ml Ether nach und trocknet im Vakuumofen (60°C).

Ausbeute : 17,35 g (97 d. Th.) cremfarbener, kristalliner Feststoff Elementaranalyse : ber. : C 25, 21 H 4, 99 N 14,70 Br 47, 91 gef. : C 25,03 H 5, 14 N 14, 53 Br47, 65

c) 1, 4, 7-Tris { 1, 4, 7-tris (N-t. butyloxycarbonylmethyl)-10-[N-(4,7-diaza-3, 6, 9-trioxo- nonan-2, 9-diyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan}-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan Zu 67, 16 g (89, 94 mmol) Gly-Methyl-DOTA-tri-t. butylester (Natriumbromid-Komplex), gelöst in 500 ml Dimethylformamid, gibt man bei 0°C 20, 72 g (180 mmol) N-Hydroxysuccinimid und 41, 3 g (200 mmol) Dicyclohexylcarbodiinid und rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur. Anschließend rührt man 3 Stunden bei Raumtemperatur.

Zu dieser Lösung gibt man 15 g (22, 49 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 15b und 30, 4 g (300 mmol) Triethylamin. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 500 ml Dichlormethan aufgenommen. Man filtriert vom Dicyclohexylharnstoff ab und wäscht das Filtrat 2 mal mit 300 ml 5 % iger aqu. Natriumcarbonat-Lösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft; der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel = Dichlormethan/Methanol = 20 : 1).

Ausbeute : 38, 96 g (78 % d. Th.) eines farblosen, zahen Öls Elementaranalyse : ber. : C 57, 87 H 8, 80 N 13, 88 gef. : C 57, 65 H 8, 97 N 13, 64 d) 1, 4, 7-Tris {1, 4, 7-tris (N-t. butyloxycarbonylmethyl)-10-[N-(4,7-diaza-3, 6, 9-trioxo- nonan-2, 9-diyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan}-10-(N-hexadecanoyl)-1, 4, 7, 10- tetraazacyclododecan 20, 74 g (9, 34 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 15c und 4, 28 g(16, 68 mmol) Palmitinsäure werden in 150 ml Dimethylformamid gelöst, und bei 0°C werden 7, 42 g (30 mmol) 2-Ethoxy-I-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin zugegeben. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1) Ausbeute : 21, 13 g(92 % d. Th.) eines farblosen, zähen Öls Analyse : ber. : C 60, 07 H 9, 18 N 12,53 gef. : C 60, 10 H 9, 35 N 12,37

e) 1, 4, 7-Tris{1, 4, 7-tris (N-carboxylatomethyl)-10- [N- (4, 7-diaza-3, 6, 9-trioxo-nonan- 2, 9-diyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan, Gd-Komplex}-10-(N-hexadecanoyl)- 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 10, 33 g (4, 2 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 15d werden in 200 ml Trifluoressigsäure gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und mit 5 % iger aqu.

Natronlauge auf pH 3, 3 eingestellt. Anschließend gibt man 2, 28 g (6, 3 mmol) Gadoliniumoxid zu und rührt 3 Stunden bei 90°C. Man läßt auf Raumtemperatur kommen, stellt mit 5 % iger aqu. Natronlauge auf pH 7, 0 und dialysiert die Lösung in einer Ultrafiltrationszelle (Amicon (E YM-1), 6 Durchläufe. Der Inhalt der Ultrafiltrationszelle wird gefriergetrocknet.

Ausbeute : 9, 44 g (93 % d. Th.) eines farblosen, amorphen Feststoffes Wassergehalt : 10, 2 % Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) : ber. : C 43, 23 H 5, 96 N 12, 75 Gd 19, 52 gef. : C 43, 36 H 6, 18 N 12, 49 Gd 19, 28 RetaxivityRi(t'mmos')inPtasma (20 MHz, 40° C, 047 Tesla) : 27, 7 Beispiel 16 a) 1, 4, 7-Tris {1, 4, 7-tris (N-t. butyloxycarbonylmethyl)-10- [N- (4, 7-diaza-3, 6, 9-trioxo- nonan-2, 9-diyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan}-10-(N-pentadecanoyl)-1, 4, 7, 10- tetraazacyclododecan 10, 37 g (4, 67 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 15c und 2, 26 g (9, 33 mmol) Pentadecansäure werden in 100 mi Dimethylformamid gelöst, und bei 0°C werden 3, 71 g (15 mmol) 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin zugegeben. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1) Ausbeute : 10, 73 g (94 % d. Th.) eines farblosen, zähen Ols Analyse : ber. : C 59, 93 H 9, 15 N 12, 60 gef. : C 59, 71 H 9, 34 N 12, 43

b) 1, 4, 7-Tris (1, 4, 7-tris (N-carboxylatomethyl)-10- [N- (4, 7-diaza-3, 6, 9-trioxo-nonan- 2, 9-diyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan, Gd-Komplex}-10- (N-pentadecanoyl)- 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 10, 27 g (4, 2 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 16a werden in 200 ml Trifluoressigsäure gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und mit 5 % iger aqu.

Natronlauge auf pH 3, 3 eingestellt. Anschließend gibt man 2, 28 g (6, 3 mmol) Gadoliniumoxid zu und rührt 3 Stunden bei 90°C. Man läßt auf Raumtemperatur kommen, stellt mit 5 % iger aqu. Natronlauge auf pH 7, 0 und dialysiert die Lösung in einer Ultrafiltrationszelle (AmiconX YM-1), 6 Durchlaufe. Der Inhalt der Ultra- filtrationszelle wird gefriergetrocknet.

Ausbeute : 9, 69 g (96 % d. Th.) eines farblosen, amorphen Feststoffes Wassergehalt: 11,4% Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) : ber. : C 42, 99 H 5, 91 N 12, 82 Gd 19, 63 gef. : C 42, 75 H 6, 15 N 12, 64 Gd 19, 47 Beispiel 17 a) 3-Oxa-hexadecansäure-t. butylester Zu einer Mischung aus 4, 32 g (21, 55 mmol) Tridecan-l-ol und 0, 73 g (2, 15 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 100 ml 60 % iger Kalilauge/50 ml Toluol tropft man unter starkem Rühren bei 0°C 10, 51 g (53, 9 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester zu. Man rührt I Stunde bei 0°C. Es werden 200 ml Toluol zugegeben, die wässrige Phase abgetrennt und 2 mal mit je 50 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organische Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Hexan/Dichlormethan/Aceton = 20 : 10 : 1).

Ausbeute : 5, 29 g (78 % d. Th.) eines farblosen, viskosen Öls Elementaranalyse : ber. : C 72, 56 H 12, 18 gef : C 72, 34 H 12, 39

b) 3-Oxa-hexadecansäure 30 g (95, 39 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 17a werden in 300 ml Trifluoressigsäure gelöst und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Hexan/Ether kristallisiert.

Ausbeute : 22, 92 g (93 % d. Th.) eines farblosen Feststoffs.

Elementaranalyse : ber. : C 69, 72 H 11, 70 gef. : C 69, 57 H 11, 84 c) 1, 4, 7-Tris {1, 4, 7-tris (N-t. butyloxycarbonylmethyl)-10- [N- (4, 7-diaza-3, 6, 9-trioxo- nonan-2, 9-diyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan}-10-(N-3-oxa-hexadecanoyl)- 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 10, 37 g (4, 67 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 15c und 2, 41 g (9, 33 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 17b werden in 100 mi Dimethylformamid gelost, und bei 0°C werden 3, 71 g (15 mmol) 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin zugegeben. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1) Ausbeute : 10, 57 g (92 % d. Th.) eines farblosen, zähen Ols Analyse : ber. : C 59, 94 H 9, 09 N 12, 52 gef. : C 59, 31 H 9, 30 N 12, 40 d) 1, 4, 7-Tris {I, 4, 7-tris (N-carboxylatomethyl)-10- [N- (4, 7-diaza-3, 6, 9-trioxo-nonan- 2,9-diyl)]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gd-Komplex}-10-(N-3-oxa- hexadecanoyl)-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 10, 34 g (4, 2 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 17c werden in 200 ml Trifluoressigsäure gelost und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelost und mit 5 % iger aqu.

Natronlauge auf pH 3, 3 eingestellt. Anschließend gibt man 2, 28 g (6, 3 mmol) Gadoliniumoxid zu und rührt 3 Stunden bei 90°C. Man IdBt auf Raumtemperatur kommen, stellt mit 5 %piger aqu. Natronlauge auf pH 7, 0 und dialysiert

die Lösung in einer Ultrafiltrationszelle (Amicon YM-1), 6 Durchlaufe. Der Inhalt der Ultrafiltrationszelle wird gefriergetrocknet.

Ausbeute : 9, 75 g (96 % d. Th.) eines farblosen, amorphen Feststoffes Wassergehalt : 11, 0 % Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) : ber. : C 42, 70 H 5, 88 N 12, 74 Gd 19, 50 gef. : C 42, 54 H 5, 99 N 12, 61 Gd 19, 32 Beispiel 18 a) 1, 4, 7-Tris {1, 4, 7-tris ( (N-t. butyloxycarbonylmethyl)-10- [N- (4, 7-diaza-3, 6, 9-trioxo- nonan-2, 9-diyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan}-10-(N-tetradecanoyl)-1, 4, 7, 10- tetraazacyclododecan 10, 37 g (4, 67 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 15c und 2, 13 g (9, 33 mmol) Tetradecansäure werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst, und bei 0°C werden 3, 71 g (15 mmol) 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin zugegeben. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1) Ausbeute : 10, 79 g (95 % d. Th.) eines farblosen, zähen Ols Analyse : ber. : C 59, 78 H 9, 12 N 12, 67 gef. : C 59, 65 H 9, 30 N 12, 44 b) 1, 4, 7-Tris {1, 4, 7-tris (N-carboxylatomethyl)-10- [N- (4, 7-diaza-3, 6, 9-trioxo-nonan- 2, 9-diyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan, Gd-Komplex}-10-(N-tetradecanoyl)- 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 10, 21 g (4, 2 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 18a werden in 200 ml Trifluoressigsaure gelost und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelost und mit 5 % iger aqu.

Natronlauge auf pH 3, 3 eingestellt. Anschließend gibt man 2, 28 g (6, 3 mmol) Gadoliniumoxid zu und rührt 3 Stunden bei 90°C. Man IdBt auf Raumtemperatur kommen, stellt mit 5 % iger aqu. Natronlauge auf pH 7, 0 und dialysiert die Lösung in einer Ultrafiltrationszelle (AmiconX YM-1), 6 Durchlaufe.

Der Inhalt der Ultrafiltrationszelle wird gefriergetrocknet.

Ausbeute : 9, 73 g (97 % d. Th.) eines farblosen, amorphen Feststoffes Wassergehalt : 9, 6 % Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) : ber. : C 42, 74 H 5, 86 N 12, 90 Gd 19, 75 gef. : C 42, 55 H 5, 99 N 12, 68 Gd 19, 54 Relaxivity RI (t'mmol's) in Plasma (20 MHz, 40° C, 0, 47 Tesla) : 24, 3 Beispiel 19 a) 2-Amino-heptadecansäure In einer Druckflasche gibt man eine kalt gesättigte Lösung von 29, 42 g (0, 55 mol) Ammoniumchlorid, 100 ml konz. Ammoniaklösung und eine Lösung von 26, 95 g (0, 55 mol) Natriumcyanid in 50 ml Wasser. Dann wird in Eiswasser gekühlt und 48, 1 g (0, 2 mol) Hexadecanaldehyd gelost, in 100 ml Isopropanol, werden zugegeben. Man verschließt die Druckflasche und rührt über Nacht bei 80 °C. Man engt im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand und in 300 ml Salzsäure 100 ml Ethanol auf und kocht 8 Stunden unter Rückfluß. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, extrahiert den Rückstand 3 mal mit je 200 mi Methanol und vereinigt die Filtrate. Man engt zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an RP-18 (Laufmittel : gradiert aus AcetonitriVTetrahydrofuran/Wasser).

Ausbeute : 21, 7 g (38 % d. Th.) eines farblosen Feststoffs Elementaranalyse : ber. : C 71, 53 H 12, 36 N 4, 91 gef. : C 71, 30 H 12, 51 N4, 81 b) 2-Benzyloxycarbonylamino-heptadecansäure Zu 10 g (35, 03 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 19a und 8, 86 g (87, 57 mmol) Triethylamin in 200 mi Tetrahydrofuran tropft man bei 0°C 6, 82 g (40 mmol) Chlorameisensäurebenzylester (Z-CI). Man rührt 5 Stunden bei 0°C. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 300 ml Dichlormethan aufgenommen und 2 mal mit je 200 ml 5 %iger aqu. Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Diosopropylether umkristallisiert.

Ausbeute : 11, 02 g (75 % d. Th.) eines farblosen, kristallinen Feststoffes

Analyse : ber. : C 71, 56 H 9, 85 N 3,34 gef. : C 71, 43 H 10, 04 N 3, 25 c) 1, 4, 7-Tris {l, 4, 7-tris (N-t. butyloxycarbonylmethyl)-10- [N- (4, 7-diaza-), 6, 9-trioxo- nonan-2, 9-diyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan}-10- [N- (2-benzyloxycarbonyl- amino)-heptadecanoyl]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 10, 37 g (4, 67 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 15c und 3, 91 g (9, 33 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 19b werden in 100 mi Dimethylformamid gelöst, und bei 0°C werden 3, 71 g (15 mmol) 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin zugegeben. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1) Ausbeute : 11, 63 g (95 % d. Th.) eines farblosen, zähen Ols Analyse : ber. : C 60, 46 H 8, 96 N 12, 28 gef. : C 60, 25 H 8, 92 N 12, 05 d) 1, 4, 7-Tris{1, 4, 7-tris (N-t. butyloxycarbonylmethyl)-10- [N- (4, 7-diaza-3, 6, 9-trioxo- nonan-2, 9-diyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan}-10- (N-2-aminoheptadecanoyl)- 1, 4, 7, 1 0-tetraazacyclododecan 11, 5 g (4, 39 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 19c werden in 300 ml 2-Propanol gelöst und 3 g Palladiumkatalysator (10 % Pd/C) zugegeben. Man hydriert 6 Stunden bei Raumtemperatur. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Ausbeute : 10, 91 g (quantitativ) eines farblosen, zähen Öts Elementaranalyse : ber. : C 59, 85 H 9, 19 N 12, 95 gef. : C 59, 75 H 9, 31 N 12, 74

e) 1, 4, 7-Tris {1, 4, 7-tris (N-t. butyloxycarbonylmethyl)-10- [N- (4, 7-diaza-3, 6, 9-trioxo- nonan-2, 9-diyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan}-10- {N-heptadecanoyl-2-amino- < 1, 4, 7-tris (N-t. butyloxycarbonylmethyl)-10- [N- ( 1-methyl-3-aza-2, 5-dioxo-pentan- 1, 5-diyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan>}-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan Zu 5, 97 g (8 mmol) Gly-Methyl-DOTA-tri-t. butylester (Natriumbromid-Komplex), gelöst in 100 ml Dimethylformamid, gibt man bei 0°C 1, 84 g (16 mmol) N-Hydroxysuccinimid und 2, 48 g (12 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid und rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur. Anschließend rührt man 3 Stunden bei Raumtemperatur. Zu dieser Lösung gibt man 10 g (4, 02 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 19d und 2 g (20 mmol) Triethylamin. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 300ml Dichlormethan aufgenommen. Man filtriert vom Dicyclohexylharnstoffab und wäscht das Filtrat 2 mal mit 300 ml 5 % iger aqu. Natrium- carbonat-Lösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel = Dichlormethan/Methanol = 20 : 1).

Ausbeute : 12, 29 g (94 % d. Th.) eines farblosen, zahen Öls Elementaranalyse : ber. : C 59, 78 H 9, 13 N 12, 59 gef. : C 59, 61 H 9, 31 N12, 38 <BR> <BR> f) 1, 4, 7-Tris {1, 4, 7-tris (N-carboxylato)-10- [N- (4, 7-diaza-3, 6, 9-trioxo-nonan-2, 9-diyl)]- 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan, Gd-Komplex}-10-{N-heptadecanoyl-2-amino- < 1, 4, 7-tris (N-carboxylatomethyl-10-[N-(I-methyl-3-aza-2, 5-dioxo-pentan-1, 5-diyl)]- 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan, Gd-Komplex>}-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 10 g (3, 21 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 19e werden in 200 ml Trifluoressigsäure gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und mit 5 % iger aqu.

Natronlauge auf pH 3, 3 eingestellt. Anschließend gibt man 2, 33 g (6, 42 mmol) Gadoliniumoxid zu und rührt 3 Stunden bei 90°C. Man läßt auf Raumtemperatur kommen, stellt mit 5 % iger aqu. Natronlauge auf pH 7, 0 und dialysiert die Lösung in einer Ultrafiltrationszelle (Amicon YM-1), 6 Durchläufe. Der Inhalt der Ultra- filtrationszelle wird gefriergetrocknet.

Ausbeute : 9, 42 g (96 % d. Th.) eines farblosen, amorphen Feststoffes Wassergehalt : 9, 2 %

Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) : ber. : C 42, 03 H 5, 74 N12, 83 Gd 20, 57 gef : C 42, 19 H 5, 61 N 12, 64 Gd 20, 3S Beispiel 20 a) 1, 4, 7-Tris [N- (2-benzyloxycarbonylamino)-acetyl]-10- [N- (2-benzyloxy- carbonylamino)-heptadecanoyl]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 20 g (26, 82 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 15a und 16, 78 g (40 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 19b werden in 150 ml Dimethylformamid gelbst, und bei 0°C werden 17, 3 g (70 mmol) 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin zugegeben. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Methylenchlorid/2-Propanol = 25 : 1) Ausbeute : 26, 16 g (85 % d. Th.) eines farblosen, zähen Öls Analyse : ber. : C 65, 95 H 7, 55 N 9, 77 gef. : C 65, 78 H 7, 73 N 9, 52 b) 1, 4, 7-Tris [N- (2-amino)-acetyl]-10- [N-2-aminoheptadecanoyl]-1, 4, 7, 10- tetraazacyclododecan, Tetrahydrobromid 20 g (17, 43 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 20a werden in 100 ml Essigsäure gelöst und zu einer 60°C heißen Lösung aus 300 ml Bromwasserstoff in Eisessig (33 % ig) getropft. Man rührt 1 Stunde bei 60°C. Es wird auf 0°C abgekühlt und unter Rühren 2000 ml Diethylether langsam zugetropft. Man filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht 2 mal mit 200 ml Ether nach und trocknet im Vakuumofen (60°C).

Ausbeute : 15, 8 g (97 d. Th.) farbloser, kristalliner Feststoff Elementaranalyse : ber. : C 39, 84 H 7, 12 N 11, 99 Br 34, 20 gef. : C 39, 65 H 7, 29 N 11, 84 Br 34, 06

c) 1, 4, 7-Tris {N- [3, 9-bis (N-t. butyloxycarbonylmethyl)-6- (N-3-aza-1, 4-dioxo-pentan- 1, 5-diyl)-3, 6, 9-triazaundecandisäure-di-t.butylester]}-10-<N-heptadeca noyl-2- amino- [3, 9-bis (N-t. butyloxycarbonylmethyl)-6-(N-3-aza-1,4-dioxo-pentan-1,5-diyl )- 3, 6, 9-triazaundecandisäure-di-t. butylester] <-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan Zu 24, 79 g (40, 2 mmol) sym.-DTPA-tetra-t. butylester gelöst in 300 ml Dimethyl- formamid gibt man bei 0°C 9, 21 g (80 mmol) N-Hydroxysuccinimid und 12, 38 g (60 mmol) Dicyclohexylcarbodiinid und rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur.

Anschließend rührt man 3 Stunden bei Raumtemperatur. Zu dieser Lösung gibt man 3, 76 g (4, 02 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 20b und 5, 06 g (50 mmol) Triethylamin. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 300 ml Dichlormethan aufgenommen. Man filtriert vom Dicyclohexylharnstoff ab und wäscht das Filtrat 2 mal mit 200 ml 5 % iger aqu.

Natriumcarbonat-Lösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel = Dichlormethan/Ethanol = 30 : 1).

Ausbeute : 10, 77 g (89 % d. Th.) eines farblosen, zähen Ols Elementaranalyse : ber. : C 60, 26 H 9, 18 N 9, 31 gef. : C 60, 05 H 9, 37 N 9, 15 d) 1, 4, 7-Tris {N- [3, 9-bis (N-carboxylatomethyl)-6- (N-3-aza-1, 4-dioxo-pentan-1, 5-diyl)- 3,6,9-triazaundecan-1-carboxylato-11-säure, $Gd-Komplex, Mononatriumsalz]}-10- <N-heptadecanoyl-2-amino- [3, 9-bis(N-carboxylatomethyl)-6-(N-3-aza-1, 4-dioxo- pentan-1,5-diyl)-3,6,9-triazaundecan-1-carboxylato-11-säure , Gd-Komplex, Mononatriumsalz] >-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 9, 66 g (3, 21 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 20c werden in 200 ml Trifluoressigsäure gelost und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und mit 10 % iger aqu. Natronlauge auf pH 4 gestellt. Anschließend gibt man 2, 33 g (6, 42 mmol) Gadoliniumoxid zu und rührt 2 Stunden bei 70°C. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und stellt mit 10 % iger aqu. Natronlauge auf pH 7, 2. Die Lösung wird mit 2 g Aktivkohle versetzt, 1 Stunde bei Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird in eine Ultrafiltrationszelle gefüllt und dialysiert (AmiconX YM-1). Man dialysiert solange, bis das Eluat eine Leitfähigkeit von 10 uS erreicht hat. Dann wird der Inhalt der Ultra- filtrationszelle gefriergetrocknet.

Ausbeute : 8, 68 g (96 % d. Th.) eines farblosen, amorphen Pulvers Wassergehalt : 10, 5 % Analyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) : ber. : C 37, 09 H 4, 65 N 9, 94 Gd 22, 33 Na 3, 26 gef. : C 36, 91 H 4, 82 N 9, 75 Gd 22, 18 Na 3, 01 Beispiel 21 a) 1, 4, 7-Tris [N-succinoyl- (3-benzyloxycarbonylamino-4-benzylester)]-1, 4, 7, 10- tetraazacyclododecan 34, 23 g (95, 78 mmol) N-(Benzyloxycarbonyl)-asparaginsäure-benzylester und 5 g (29, 02 mmol) 1, 4, 7, 10-Tetraazacyclododecan (= Cyclen) werden in 200 mi Dimethylformamid gelöst, und bei 0°C werden 29, 68 g (120 mmol) 2-Ethoxy-l- ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin zugegeben. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Chloroform/Methanol = 30 : 1) Ausbeute : 13, 47 g (39 % d. Th.) eines farblosen Feststoffs Elementaranalyse : ber. : C 65, 59 H 6, 01 N 8, 24 gef. : C 65, 41 H 6, 18 N 8, 13 b) 1, 4, 7-Tris [N-succinoyl- (3-benzyloxycarbonylamino-4-benzylester)]-10- [N- hexadecanoyl)-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 13 g (10, 92 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 21 a und 4, 10 g (16 mmol) Palmitinsäure werden in 100 ml Dimethylformamid gelost, und bei 0°C werden 6, 18 g (25 mmol) 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin zugegeben. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Methylenchlorid/2-Propanol = 25 : 1) Ausbeute : 14, 53 g (93 % d. Th.) eines farblosen, zähen Ols Analyse : ber. : C 68, 00 H 7, 26 N 6, 85 gef : C 67, 85 H 7, 41 N 6, 66

c) 1, 4, 7-Tris [N- (3-amino)-bernsteinsäure-halbamid]-10- (N-hexadecanoyl)-1, 4, 7, 10- tetraazacyclododecan 14, 3 g (10 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 21b werden in 300 ml Methanol und 30 ml Wasser gelöst und 3 g Palladiumkatalysator (10 % Pd/C) zugegeben. Man hydriert 6 Stunden bei Raumtemperatur. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Ausbeute : 7, 55 g (quantitativ) eines farblosen Farbstoffs.

Elementaranalyse : ber. : C 57, 20 H 8, 67 N 12, 97 gef. : C 57, 03 H 8, 78 N 12, 84 d) 1, 4, 7-Tris { 1, 4, 7-tris (N-t. butyloxycarbonylmethyl)-10- [N- (4, 7-diaza-3, 6, 10-trioxo-8- carboxy-decan-2, 10-diyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan}-10-(N-hexadecanoyl)- 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan Zu 55, 26 g (74 mmol) Gly-methyl-DOTA-tri-t. butylester (Natriumbromid-Komplex), gelöst in 300 ml Dimethylformamid, gibt man bei 0°C 11, 51 g (100 mmol) N-Hydroxysuccinimid und 16, 51 g (80 mmol) Dicyclohexylcarbodiinid und rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur. Anschließend rührt man 3 Stunden bei Raumtemperatur.

Zu dieser Lösung gibt man 7 g (9, 26 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 21c und 10, 12 g (100 mmol) Triethylamin. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 500 ml Dichlormethan aufgenommen. Man filtriert vom Dicyclohexylharnstoff ab und wäscht das Filtrat 2 mal mit 300 ml 5 % iger aqu. Natriumcarbonat-Lösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel = Dichlormethan/Methanol = 10 : 1 ; + 1 % Essigsäure).

Ausbeute : 21, 21 g (87 % d. Th.) eines farblosen Feststoffs Elementaranalyse : ber. : C 58, 84 H 8, 80 N 11, 70 gef. : C 58, 65 H 8, 97 N 11, 53

e) 1, 4, 7-Tris { 1, 4, 7-tris (N-carboxylatomethyl)-10- [N- (4, 7-diaza-3, 6, 10-trioxo-8- carboxy-decan-2, 10-diyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan, Gd-Komplex, Mononatriumsalz}-10- (N-hexadecanoyl)-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 11, 06 g (4, 2 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 21 d werden in 200 ml Trifluoressigsäure gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und mit 5 % iger aqu.

Natronlauge auf pH 3, 3 eingestellt. An-schließend gibt man 2, 28 g (6, 3 mmol) Gadoliniumoxid zu und rührt 3 Stunden bei 90°C. Man läl3t auf Raumtemperatur kommen, stellt mit 5 % iger aqu. Natronlauge auf pH 7, 2 und dialysiert die Lösung in einer Ultrafiltrationszelle (AmiconS) YM-1). Der Inhalt der Ultrafiltrationszelle wird gefriergetrocknet.

Ausbeute : 10, 5 g (94 % d. Th.) eines farblosen, amorphen Feststoffs Wassergehalt : 10, 5 % Analyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) : ber. : C 41, 99 H 5, 65 N 11, 58 Gd 17, 73 Na 2, 59 gef. : C 41, 71 H 5, 81 N 11, 37 Gd 17, 51 Na 2,32 Beispiel 22 a) 1, 4, 7-Tris [N-succinoyl- (3-benzyloxycarbonylamino-4-benzylester)]-10- [N- (3-oxa- hexadecanoyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 13 g (10, 92 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 21a und 4, 13 g (16 mmol) der Titel- verbindung aus Beispiel 17b werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst, und bei 0°C werden 6, 18 g (25 mmol) 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin zugegeben.

Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Methylenchlorid/2-Propanol = 25 : 1) Ausbeute : 14, 69 g (95 % d. Th.) eines farblosen, zähen Öls Analyse : ber. : C 67, 82 H 7, 19 N 6, 92 gef. : C 67, 64 H 7, 34 N 6, 71 b) 1, 4, 7-Tris [N-(3-amino)-bernsteinsäurehalbamid]-10-[N-(3-oxa)-hexadeca noyl]- 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan

14, 5 g (10, 23 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 22a werden in 300 ml Methanol und 30 ml Wasser gelöst und 3 g Palladiumkatalysator (10 % Pd/C) zugegeben. Man hydriert 6 Stunden bei Raumtemperatur. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Ausbeute : 7, 76 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs Elementaranalyse : ber. : C 55, 47 H 8, 38 N 12, 94 gef. : C 55, 31 H 8, 49 N 12, 75 c) 1, 4, 7-Tris {l, 4, 7-tris (N-t. butyloxycarbonylmethyl)-10- [N- (4, 7-diaza-3, 6, 10-trioxo- 8-carboxy-decan-2, 10-diyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan}-10- [N- (3-oxa)- hexadecanoyl]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan Zu 55, 26 g (74 mmol) Gly-Methyl-DOTA-tri-t. butylester (Natriumbromid-Komplex), gelost in 300 ml Dimethylformamid, gibt man bei 0°C 11, 51 g(100 mmol) N-Hydroxysuccinimid und 16, 51 g (80 mmol) Dicyclohexylcarbodiinid und rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur. Anschließend rührt man 3 Stunden bei Raumtemperatur.

Zu dieser Lösung gibt man 7, 02 g (9, 26 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 22a und 10, 12 g (100 mmol) Triethylamin. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 500 ml Dichlormethan aufgenommen. Man filtriert vom Dicyclohexylharnstoff ab und wäscht das Filtrat 2 mal mit 300 ml 5 % iger aqu. Natriumcarbonat-Lösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Chloroform/Methanol = 15 : 1).

Ausbeute : 22, 2 g (91 % d. Th.) eines farblosen Feststoffs Elementaranalyse : ber. : C 58, 34 H 8, 72 N 11, 69 gef. : C 58, 23 H 8, 89 N 11, 60

d) 1, 4, 7-Tris { 1, 4, 7-tris (N-carboxylatomethyl)-10- [N- (4, 7-diaza-3, 6, 10-trioxo-8- carboxy-decan-2,10-diyl)]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gd-Kompiex, Mononatriumsalz}-10- (N- (3-oxa)-hexadecanoyl]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 11, 07 g (4, 2 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 22c werden in 200 ml Trifluoressigsäure gelost und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und mit 5 % iger aqu.

Natronlauge auf pH 3, 3 eingestellt. Anschließend gibt man 2, 28 g (6, 3 mmol) Gadoliniumoxid zu und rührt 3 Stunden bei 90°C. Man lä#t auf Raumtemperatur kommen, stellt mit 5 % iger aqu. Natronlauge auf pH 7, 2 und dialysiert die Lösung in einer Ultrafiltrationszelle (Amicont) YM-1). Der Inhalt der Ultrafiltrationszelle wird gefriergetrocknet.

Ausbeute : 10, 62 g (95 % d. Th.) eines farblosen, amorphen Feststoffs Wassergehalt : 7, 8 % Analyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) : ber. : C 41, 51 H 5, 57 N 11, 58 Gd 17, 72 Na2, 59 gef. : C 41, 35 H 5, 72 N 11, 39 Gd 17, 52 Na 2, 33 Beispiel 23 a) 1, 4, 7-Tris [N-succinoyl- (3-benzyloxycarbonylamino-4-benzylester)]-10- (N- tetradecanoyl)-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 13 g (10, 92 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 21 a und 3, 65 g (16 mmol) Tetradecansäure werden in 100 ml Dimethylformamid gelost, und bei 0°C werden 6, 18 g (25 mmol) 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin zugegeben. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Methylenchlorid/2-Propanol = 25 : 1) Ausbeute : 14, 24 g (93 % d. Th.) eines farblosen, zähen Ols Analyse : ber. : C 67, 65 H 7, 11 N 6, 99 gef. : C 67, 48 H 7, 29 N 6, 78 b) 1, 4, 7-Tris [N- (3-amino)-bernsteinsäurehalbamid]-10- (N-tetradecanoyl)-1, 4, 7, 10- tetraazacyclododecan

14 g (9, 98 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 23a werden in 300 ml Methanol und 30 ml Wasser gelöst und 3 g Palladiumkatalysator (10 % Pd/C) zugegeben. Man hydriert 6 Stunden bei Raumtemperatur. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Ausbeute : 7, 26 g (quantitativ) eines farblosen zähen vols Elementaranalyse : ber. : C 56, 10 H 8, 45 N 13, 47 gef. : C 56, 03 H 8, 63 N 13, 30 c) 1, 4, 7-Tris {1, 4, 7-tris (N-t. butyloxycarbonylmethyl)-10- [N- (4, 7-diaza-3, 6, 10-trioxo- 8-carboxy-decan-2, 10-diyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan}-10-(N-tetradecanoyl)- 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan Zu 55, 26 g (74 mmol) Gly-Methyl-DOTA-t. butylester (Natriumbromid-Komplex), gelöst in 300 ml Dimethylformamid, gibt man bei 0°C 11, 51 g (100 mmol) N-Hydroxysuccinimid und 16, 51 g (80 mmol) Dicyclohexylcarbodiinid und rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur. Anschließend rührt man 3 Stunden bei Raumtemperatur.

Zu dieser Lösung gibt man 6, 74 g (9, 26 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 23b und 10, 12 g (100 mmol) Triethylamin. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 500 ml Dichlormethan aufgenommen. Man filtriert vom Dicyclohexylharnstoff ab und wäscht das Filtrat 2 mal mit 300 mi 5 % iger aqu. Natriumcarbonat-Lösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel = Chloroform/Methanol = 15 : 1).

Ausbeute : 21, 95 gy (91 % d. Th.) eines farblosen Feststoffs Elementaranalyse : ber. : C 58, 55 H 8, 74 N. 11,83 gef. : C 58, 35 H 8, 91 N 11, 66 d) 1, 4, 7-Tris { 1, 4, 7-tris (N-carboxylatomethyl)-10- [N- (4, 7-diaza-3, 6, 10-trioxo-8- carboxy-decan-2, 10-diyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan, Gd-Komplex, Mononatriumsalz}-10-(N-tetradecanoyl]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 10, 94 g (4, 2 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 23c werden in 200 mi Trifluoressigsäure gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelost und mit 5 % iger aqu.

Natronlauge auf pH 3, 3 eingestellt. Anschliessend gibt man 2, 28 g (6, 3 mmol)

Gadoliniumoxid zu und rührt 3 Stunden bei 90°C. Man läßt auf Raumtemperatur kommen, stellt mit 5 % iger aqu. Natronlauge auf pH 7, 2 und dialysiert die Lösung in einer Ultrafiltrationszelle (AmiconX YM-1). Der Inhalt der Ultrafiltrationszelle wird gefriergetrocknet.

Ausbeute : 10, 72 g (97 % d. Th.) eines farblosen, amorphen Feststoffs Wassergehalt : 11, 2 % Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) : ber. : C 41, 53 H 5, 55 N 11, 71 Gd 17, 92 Na 2, 62 gef. : C 41, 41 H 5, 72 N 11, 55 Gd 17, 74 Na2, 41 Beispiel 24 a) 1, 4, 7, 10-Tetrakis [3, 9-bis (N-t. butyloxycarbonylmethyl)-3, 6, 9-triaza-undecan-1, 11- dicarbonsäure-di-t.butylester-6-(2-oxo-methyl)]-1,4,7,10,13 -pentaazacyclopenta- decan <BR> <BR> 46, 25 g (75 mmol sym.-DTPA-tetra-t. butylester und 2 g(9, 29 mmol) 1, 4, 7, 10, 13-Penta- azacyclopentadecan werden in 300 ml Dimethylformamid gelöst, und bei 0°C werden 37, 1 g (150 mmol) 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin zugegeben. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man gibt 1000 ml Wasser zu und extrahiert 2 mal. mit je 300 ml Chloroform. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufinittel : Methylenchlorid/Methanol = 25 : 1) Ausbeute : 17, 97 g (74 % d. Th.) eines farblosen, zähen Öls Elementaranalyse : ber. : C 59, 72 H 9, 14 N 9, 11 gef. : C 59, 51 H 9, 32 N 8, 95

b) 1, 4, 7, 10-Tetrakis [3, 9-bis (N-t. butyloxycarbonylmethyl)-3, 6, 9-triaza-undecan-1, 11- dicarbonsäure-di-t. butylester-6-(2-oxo-methyl)]-13-<N-[4-(11-oxaundecyl)]- benzoyl>-1, 4, 7, 10, 13-pentaazacyclopentadecan 17 g (6, 50 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 24a und 3, 06 g (11 mmol) der Titel- verbindung aus Beispiel 8a werden in 100 mi Dimethylformamid gelöst, und bei 0°C werden 3, 71 g (15 mmol) 2-Ethoxy-I-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin zugegeben.

Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Methylenchlorid/2-Propanol = 25 : 1) Ausbeute : 17, 19 g (92 % d. Th.) eines farblosen, zähen Ols Analyse : ber. : C 61, 42 H 9, 15 N 8, 28 gef. : C 61, 27 H 9, 30 N 8, 05 c) 1, 4, 7, 10-Tetrakis { [3, 9-bis (N-carboxylatomethyl)-3, 6, 9-triaza-undecan-1-1 carboxylato-11-säure-6-(2-oxo-methyl)]-Gd-Komplex, Natriumsalz}-13-<N-[4-(11- oxaundecyl)]-benzoyl<-1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadecan 10 g (3, 48 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 24b werden in 200 ml Trifluoressigsäure gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 mi Wasser gelost und mit 10 % iger aqu. Natronlauge auf pH 4 gestellt. Anschließend gibt man 2, 52 g (6, 96 mmol) Gadoliniumoxid zu und rührt 2 Stunden bei 70°C. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und stellt mit 10 % iger aqu. Natronlauge auf pH 7, 2. Die Lösung wird mit 3 g Aktivkohle versetzt, I Stunde bei Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird in eine Ultrafiltrationszelle gefüllt und dialysiert (AmiconX YM-1). Man dialysiert solange, bis das Eluat eine Leitfähigkeit von 10 uS erreicht hat. Dann wird der Inhalt der Ultra- filtrationszelle gefriergetrocknet.

Ausbeute : 9, 05 g (97 % d. Th.) eines farblosen, amorphen Pulvers Wassergehalt : 9, 6 % Analyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) : ber. : C 37, 17 H 4, 40 N 8, 88 Gd 23, 45 Na 3, 43 gef. : C 36, 94 H 4, 60 N 8, 71 Gd 23,23$Na 3, 17

Beispiel 25 a) 1, 4, 7, 10, 13-Pentakis {1, 4, 7-tris (N-t. butyloxycarbonylmethyl)-10- [N- (4-aza-3, 6- dioxo-hexan-2, 6-diyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan}-1, 4, 7, 13, 16-hexaaza- cyclooctadecan 47, 5 g (77 mmol) sym.-DTPA-tetra-t. butylester und 2 g (7, 74 mmol) 1, 4, 7, 10, 13, 16- Hexaazacyclooctadecan werden in 300 ml Dimethylformamid gelost, und bei 0°C werden 37, 1 g (150 mmol) 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin zugegeben. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man gibt 1000 ml Wasser zu und extrahiert 2 mal. mit je 300 ml Chloroform. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Methylenchlorid/Methanol = 25 : 1) Ausbeute : 18, 61 g (71 % d. Th.) eines farblosen, zähen Ois Elementaranalyse : ber. : C 59, 21 H 9, 08 N 12, 82 gef. : C 59, 01 H 9, 24 N 12, 71 b) 1, 4, 7, 10, 13-Pentakis {l, 4, 7-tris (N-t. butyloxycarbonylmethyl)-10- [N- (4-aza-3, 6- dioxo-hexan-2, 6-diyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan}-16-(N-hexadecanoyl)- 1, 4, 7, 13, 16-hexaaza-cyclooctadecan 18 g (5, 31 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 25a und 2, 31 g (9 mmol) Palmitinsäure werden in 100 ml Dimethylformamid gelost, und bei 0°C werden 4, 2 g (17 mmol) 2-Ethoxy-I-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin zugegeben. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Methylenchlorid/2-Propanol = 25 : 1).

Ausbeute : 18, 29 g (95 % d. Th.) eines farblosen, zähen Ols Analyse : ber. : C 60, 62 H9, 31 N 11, 98 gef. : C 60, 47 H 9, 48 N 11, 75

c) 1, 4, 7, 10, 13-Pentakis {1, 4, 7-tris (N-carboxylatomethyl)-10- [N- (4-aza-3, 6-dioxo- hexan-2, 6-diyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan, Gd-Komplex}-16-(N- hexadecanoyl)-1, 4, 7, 13, 16-hexaaza-cyclooctadecan 12, 61 g (3, 48 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 25b werden in 200 ml Trifluoressigsäure gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und mit 5 % iger aqu.

Natronlauge auf pH 3, 3 eingestellt. Anschliessend gibt man 3, 15 g (8, 7 mmol) Gadoliniumoxid zu und rührt 3 Stunden bei 90°C. Man lä#t auf Raumtemperatur kommen, stellt mit 5 % iger aqu. Natronlauge auf pH 7, 2 und dialysiert die Lösung in einer Ultrafiltrationszelle (AmiconO YM-1). Der Inhalt der Ultrafiltrationszelle wird gefriergetrocknet.

Ausbeute : 12, 21 g (96 % d. Th.) eines farblosen, amorphen Feststoffs Wassergehalt : 10, 2 % Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) : ber. : C 40, 43 H 5, 52 N 11, 88 Gd 21, 52 Na 3, 15 gef. : C 40, 21 H 5, 75 N 11, 67 Gd 21, 35 Na 2, 84 Beispiel 26 a) 3-Oxa-tridecan-l-ol Zu 32, 93 g (200 mmol) des Tetrahydropyranylethers von 2-Chlorethanol, l g (3, 6 mmol) Tetrabutylamoniumchlorid und 20 g (126, 36 mmol) Decan-l-ol in 300 ml Toluol gibt man 44, 88 g (800 mmol) fein gepulvertes Kaliumhydroxid und kocht 24 Stunden unter Rückfluß. Man filtriert vom Feststoff ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Zum so erhaltenen Rückstand (Öl) gibt man 500 ml Ethanol/50 ml 10 %ige aqu. Salzsäure und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel : Hexan/Aceton = 20 : 1).

Ausbeute : 21, 73 g (85 % d. Th.) eines farblosen Öls Elementaranalyse : ber. : C 71, 23 H 12, 95 gef. : C 71, 05 H 13, 10

b) 3, 6-Dioxa-hexadecansaure-t. butylester Zu einer Mischung aus 4, 36 g (21, 55 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 26a und 0, 73 g (2, 15 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 100 ml 60 % iger Kalilauge/50 mi Toluol tropft man unter starkem Rühren bei 0°C 10, 51 g (53, 9 mmol) Bromessigsäure-tert. butylester zu. Man rührt 1 Stunde bei 0°C. Es werden 200 ml Toluol zugegeben, die wässrige Phase abgetrennt und 2 mal mit je 50 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organische Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Hexan/Dichlormethan/Aceton - 20 : 10 : 1).

Ausbeute : 6,34 g(93 % d. Th.) eines farblosen, viskosen Ols Elementaranalyse : ber. : C 68, 31 H 11, 46 gef : C68, 15 H 11, 28 c) 3, 6-Dioxa-hexadecansåure 6, 2 g (19, 59 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 26b werden in 100 ml Triftuoressigsäure gelost und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Hexan/Ether kristallisiert.

Ausbeute : 4, 69 g (92 % d. Th.) eines farblosenFeststoffs Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) : ber. : C 64, 58 H 10, 84 gef.: C 64,37 H 11,15 d) 1, 4, 7-Tris { 1, 4, 7-tris (N-t. butyloxycarbonylmethyl)-10- [N- (4, 7-diaza-3, 6, 9-trioxo- nonan-2, 9-diyl)]-l, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan}-10- [N- (3, 6-dioxa-hexanoyl)]- 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 20, 74 g (9, 34 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 15c und 3, 65 g (14 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 26c werden in 150 ml Dimethylformamid gelost, und bei 0°C werden 7, 42 g (30 mmol) 2-Ethoxy-I-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin zugegeben.

Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1) Ausbeute : 20, 02 g (87% d. Th.) eines farblosen, zahen Ols

Analyse : ber. : C 59, 00 H9, 00 N 12, 51 gef. : C 58, 78 H 9, 17 N 12, 35 e) 1, 4, 7-Tris {1, 4, 7-tris (N-carboxylatomethyl)-10- [N- (4, 7-diaza-3, 6, 9-trioxo-nonan- 2, 9-diyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan, Gd-Komplex}-10- [N- (3, 6-dioxa- hexanoyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 10, 35 g (4, 2 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 26d werden in 200 ml Trifluoressigsäure gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und mit 5 % iger aqu.

Natronlauge auf pH 3, 3 eingestellt. Anschließend gibt man 2, 28 g (6, 3 mmol) Gadoliniumoxid zu und rührt 3 Stunden bei 90°C. Man läßt auf Raumtemperatur kommen, stellt mit 5 % iger aqu. Na tronlauge auf pH 7, 0 und dialysiert die Lösung in einer Ultrafiltrationszelle (Amicont) YM-1), 6 Durchläufe. Der Inhalt der Ultra- filtrationszelle wird gefriergetrocknet.

Ausbeute : 9, 66 g (95 % d. Th.) eines farblosen, amorphen Feststoffs Wassergehalt : 11, 1 % Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) : ber. : C 42, 17 H 5, 79 N12, 73 Gd 19, 49 gef. : C 42, 01 H 5, 94 N 12, 60 Gd 19, 28 Relaxivity RI (I'mmol's') in Plasma (20 MHz, 40° C, 0, 47 Tesla) : 22, 0 Beispiel 27 a) 1, 4, 7-Tris [N- (2-benzyloxycarbonylamino-3-phenyl)-propionyl]-1, 4, 7, 10- tetraazacyclododecan Zu 5 g (29, 02 mmol) 1, 4, 7, 10- Tetraazacyclododecan (= Cyclen) in 300 ml Toluol gibt man 35, 66 g (89, 96 mmol) N-(Benzyloxycarbonyl)-Phenylalanin-N- Hydroxysuccinimidester und 10, 12 g (100 mmol) Triethylamin und erhitzt 12 Stunden unter Rückfluß. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 400 ml Dichlormethan auf und wäscht die organische Phase 2 mal mit 5 % iger aqu.

Natriumcarbonat-Lösung. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Essigsäureethylester/Ethanol = 20 : 1).

Ausbeute : 18, 58 g (63 d. Th.) eines farblosen Schaums

Elementaranalyse : ber. : C 69, 73 H 6, 45 N 9, 65 gef. : C 69, 41 H 6, 63 N 9, 47 b) 1, 4, 7-Tris [N-(2-benzyloxycarbonylamino-3-phenyl)-propionyl]-10-(N-hept anoyl)- 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 18 g (17, 71 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 27a und 3, 25 g (25 mmol) Heptansäure werden in 100 ml Dimethylformamid gelost, und bei 0°C werden 9, 89 g (40 mmol) 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin zugegeben. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Methylenchlorid/2-Propanol = 25 : 1) Ausbeute : 18, 19 g (91 % d. Th.) eines farblosen, zähen Ols Analyse : ber. : C 70, 25 H 6, 88 N 8, 69 gef. : C 70, 11 H 6, 99 N 8, 70 c) 1, 4, 7-Tris [N- (2-amino-')-phenyl)-propionyl]-10- (N-heptanoyl)-1, 4, 7, 10- tetraazacyclododecan, Trihydrobromid 18 g (15, 95 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 27b werden in 100 mi Essigsäure gelöst und zu einer 60°C heißen Lösung aus 300 ml Bromwasserstoffin Eisessig (33 % ig) getropft. Man rührt I Stunde bei 60°C. Es wird auf 0°C abgekühlt und unter Rühren 2000 mi Diethylether langsam zugetropft. Man filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht 2 mal mit 200 ml Ether nach und trocknet im Vakuumofen (60°C).

Ausbeute : 14, 83 g (96 d. Th.) farbloser, kristalliner Feststoff Elementaranalyse : ber. : C 52, 08 H 6, 45 N 10, 12 Br 24, 75 gef. : C 51, 85 H 6, 61 N 10, 00 Br 24, 48

d) 1, 4, 7-Tris {N- [3-phenylpropionyl-2-amino-<N- (2-benzyl-3, 6-diaza-7-oxo-8-yl- nonanoyl-8-yl- [1, 4, 7-tris (N-t. butyloxycarbonylmethyl)-1, 4, 7, 10- tetraazacyclododecan-10-yl>]} 10- (N-heptanoyl)-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan Zu 55, 26 g (74 mmol) Gly-Methyl-DOTA-tri-t. butylester (Natriumbromid-Komplex), gelöst in 300 ml Dimethylformamid, gibt man bei 0°C 11, 51 g (100 mmol) N-Hydroxysuccinimid und 16, 51 g (80 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid und rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur. Anschließend ührt man 3 Stunden bei Raumtemperatur.

Zu dieser Lösung gibt man 8, 97 g (9, 26 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 27c und 10, 12 g (100 mmol) Triethylamin. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 800 ml Dichlormethan aufgenommen. Man filtriert vom Dicyclohexylharnstoff ab und wäscht das Filtrat 2 mal mit 300 ml 5 %iger aqu. Natriumcarbonat-Lösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Dichlormethan/Methanol = 20 : 1).

Ausbeute : 21, 7 g (90 °,'o d. Th.) eines farblosen, zähen Ols Elementaranalyse: ber. : C 62, 28 H 8, 67 N 11, 84 gef. : C 62, 09 H 8, 84 N 11, 69 e) 1, 4, 7-Tris {N- [3-phenylpropionyl-2-amino-<N- (2-benzyl-3, 6-diaza-7-oxo)-nonanoyl- -Yl-[1,4,7-tris[N-carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclod odecan-10-yl]<]}-10- (N-heptanoyl)-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 10, 93 g (4, 2 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 27d werden in 200 ml Trifluoressigsäure aelost und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und mit 5 % iger aqu.

Natronlauge auf pH 3, 3 eingestellt. Anschließend gibt man 2, 28 g (6, 3 mmol) Gadoliniumoxid zu und rührt 3 Stunden bei 90°C. Man läßt auf Raumtemperatur kommen, stellt mit 5 %piger aqu. Natronlauge auf pH 7, 0 und dialysiert die Lösung in einer Ultrafiltrationszelle (AmiconS) YM-1), 6 Durchlaufe. Der Inhalt der Ultra- filtrationszelle wird gefriergetrocknet.

Ausbeute : 10, 43 g (97 % d. Th.) eines farblosen, amorphen Feststoffs Wassergehalt : 12, 0 % Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) : ber. : C 46,43 H 5, 63 N 12, 03 Gd 18, 42 gef. : C 46, 22 H 5, 75 N 11, 85 Gd 18, 23

Relaxivity RI (i'mmoi's) in Plasma (20 MHz, 40° C, 0, 47 Tesla) : 12, 8 Beispiel 28 a) 1, 4, 7-Tris {3, 9-bis (N-t. butyloxycarbonylmethyl)-6-[N-(3-aza-2, 5-dioXo)-pentan-1, 5- diyl]-3, 6, 9-triazaundecandisäure-di-t. butylester}-10-(N-pentadecyl)-1, 4, 7, 10- tetraazacyclododecan Zu 20 g (9, 33 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel lb, 6, 91 g (50 mmol) Kaliumcarbonat und 5, 07 g (15 mmol) Pentadecyl-1 jodid gibt man 150 ml Acetonitril und erhitzt 12 Stunden auf 60°C. Man filtriert vom Feststoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel : Dichlormethan/2-Propanol = 20 : 1) Ausbeute : 17, 78 g (81 % d. Th.) eines farblosen, zähen Ols Elementaranalyse : ber. : C 60, 74 H 9, 34 N 9, 52 gef. : C 60, 54 H 9, 51 N 9, 37 b) 1, 4, 7-Tris {3, 9-bis (N-carboxylatomethyl)-6-[N-(3-aza-2, 5-dioxo)-pentan-1, 5-diyl]- 3, 6, 9-triazaundecan-1-carboxylato-11-saure, Gd-Komplex}-dinatriumsalz-10- [N- (pentadecyl)]-1, 4, 7, 1 0-tetraazacyclododecan 9, 88 g (4, 2 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 28a werden in 200 ml Trifluoressigsaure gelost und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und mit 10 % iger aqu. Natronlauge auf pH 4 gestellt. Anschliel3end gibt man 2, 28 g (6, 3 mmol) <BR> <BR> <BR> Gadoliniumoxid zu und rührt 2 Stunden bei 70°C. Man kuhit auf Raumtemperatur ab und stellt mit 10 % iger aqu. Natronlauge auf pH 7, 2. Die Lösung wird mit 2 g Aktivkohle versetzt, 1 Stunde bei Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird in eine Ultrafiltrationszelle gefüllt und dialysiert (AmiconX YM-1). Man dialysiert solange, bis das Eluat eine Leitfähigkeit von 10 uS erreicht hat. Dann wird der Inhalt der Ultra- filtrationszelle gefriergetrocknet.

Ausbeute : 8, 81 g (96 % d. Th.) eines farblosen, amorphen Pulvers Wassergehalt : 7, 6 % Analyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) : ber. : C 39, 00 H 5, 12 N 10, 25 Gd 21, 58 Na 2, 10 gef. : C 38, 83 H 5, 29 N 10, 11 Gd 21, 39 Na 1, 87

Beispiel 29 a) 1, 4, 7-Tris {1, 4, 7-tris (N-t. butyloxycarbonylmethyl)-10-1 [N- (4, 7-diaza-3, 6, 9-trioxo- nonan-2, 9-diyl)]-1, 4, 7, 10-tetrazacyclododecan}-10-(N-tetradecyl)-1, 4, 7, 10- tetraazacyclododecan Zu 20 g (9, 33 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 15c, 6, 91 g (50 mmol) Kaliumcarbonat und 4, 86 g (15 mmol) Tetradecyl-1-jodid gibt man 150 ml Acetonitril und erhitzt 12 Stunden auf 60°C. Man filtriert vom Feststoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel : Dichlormethan/Methanol = 20 : 1) Ausbeute : 20, 52 g (91 % d. Th.) eines farblosen, zähen Ots Elementaranalyse : ber. : C 60, 12 H 9, 26 N 12, 75 gef. : C 59, 87 H 9, 48 N 12, 55 b) 1, 4, 7-Tris{1, 4, 7-tris (N-carboxylatomethyl)-10- [N- (4, 7-diaza-3, 6, 9-trioxo-nonan- 2, 9-diyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan, Gd-Komplex}-10-(N-tetradecyl)-1, 4, 7, 10- tetraazacyclododecan 10, 15 g (4, 2 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 29a werden in 200 ml Trifluoressigsäure gelost und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelost und mit 5 % iger aqu.

Natronlauge auf pH 3, 3 eingestellt. Anschließend gibt man 2, 28 g(6,3 mmol) Gadoliniumoxid zu und rührt 3 Stunden bei 90°C. Man lä#t auf Raumtemperatur kommen, stellt mit 5 % iger aqu. Natronlauge auf pH 7, 0 und dialysiert die Lösung in einer Ultrafiltrationszelle (AmiconX YM-1), 6 Durchlaufe. Der Inhalt der Ultra- filtrationszelle wird gefriergetrocknet.

Ausbeute : 9, 47 g (95 % d. Th.) eines farblosen, amorphen Feststoffs Wassergehalt : 11, 5 % Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) : ber. : C 42, 99 H 5, 98 N 12, 98 Gd 19, 86 gef. : C 42, 75 H 6, 18 N 12, 75 Gd 19, 64

Beispiel 30 a) 7,7-Diphenyl-hept-6-en-carbonsäure Zu 13, 54 g (120, 7 mmol) Kalium-t.-butylat, gelöst in 35 ml Dimethylsulfoxid/35 ml Tetrahydrofuran, tropft man bei 0°C eine Lösung bestehend aus 10 g (54, 9 mmol) Benzophenon und 25, 10 g (54, 9 mmol) 6- (Triphenylphosphonium)-hexansäurebromid gelöst in 150 ml Dimethylsulfoxid/150 ml Tetrahydrofuran. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Die Lösung wird auf 2 l Eiswasser gegeben und mit 20 % iger aqu.

Salzsäure auf pH 2 gestellt. Man extrahiert 3 mal mit je 200 ml Diethylether. Die vereinigten organischen Phasen werden 2 mal mit je 200 ml gesättigter aqu.

Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Hexan/Essigsäureethylester = 5 : 1/+ I % Essigsäure).

Ausbeute : 12 g (78 % d. Th.) eines farblosen Feststoffs Elementaranalyse : ber. : C 81, 40 H 7, 19 gef. : C 81, 17 H 7, 38 b) 7,7-Diphenylheptansäure 11, 5 g (41 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 30a werden in 200 ml 2-Propanol gelöst und 3 g Palladiumkatalysator (10 % Pd/C) zugegeben. Man hydriert 6 Stunden bei Raumtemperatur. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Ausbeute : 11, 58 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs.

Elementaranalyse : ber. : C 80, 82 H 7, 85 gef. : C 80, 65 H 7, 99

c) 1, 4, 7-Tris {1, 4, 7-tris (N-t. butyloxycarbonylmethyl)-1 [N- (4, 7-diaza-3, 6, 9-trioxo- nonan-2, 9-diyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan}-10- [N- (7, 7-diphenylheptanoyl)]- 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 2, 63 g (9, 33 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 30b und 10, 37 g (4, 67 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 15c werden in 100 ml Dimethylformamid gelost, und bei 0°C werden 3, 71 g (15 mmol) 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin zugegeben.

Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Methylenchlorid/Methanol = 25 : 1) Ausbeute : 11, 03 g (95 % d. Th.) eines farblosen, zähen Öls Analyse : ber. : C 60, 90 H 8, 68 N 12, 40 gef. : C 60, 75 H 8, 83 N 12, 27 d) 1, 4, 7-Tris {l, 4, 7-tris (N-carboxylatomethyl)-10- [N- (4, 7-diaza-3, 6, 9-trioxo-nonan- 2, 9-diyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan, Gd-Komplex}-10- [N- (7, 7- diphenylheptanoyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 10, 44 g (4, 2 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 30c werden in 200 ml Trifluoressigsäure gelost und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und mit 5 % iger aqu.

Natronlauge auf pH 3, 3 eingestellt. Anschließend gibt man 2, 28 g (6, 3 mmol) Gadoliniumoxid zu und rührt 3 Stunden bei 90°C. Man läßt auf Raumtemperatur kommen, stellt mit 5 % iger aqu. Natronlauge auf pH 7, 0 und dialysiert die Lösung in einer Ultrafiltrationszelle (AmiconX YM-1). Der Inhalt der Ultrafiltrationszelle wird gefriergetrocknet.

Ausbeute : 9, 85 g (96 % d. Th.) eines farblosen, amorphen Feststoffs Wassergehalt : 9, 7 % Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) : ber. : C 44, 25 H 5, 49 N 12, 61 Gd 19, 31 gef. : C 44, 09 H 5, 72 N 12, 40 Gd 19, 13

Beispiel 31 a) 7-(Biphen-4-yl)-hept-6-en-säure Zu 13, 54 g (120, 7 mmol) Kalium-t.-butylat, gelöst in 35 ml Dimethylsulfoxid/35 ml Tetrahydrofuran, tropft man bei 0°C eine L6sung bestehend aus 10 g (54, 9 mmol) 4-Biphenylaldehyd und 25, 10 g (54, 9 mmol) 6-(Triphenylphosphonium)- hexansäurebromid, gelost in 150 ml Dimethylsulfoxid/150 ml Tetrahydrofuran. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Die Lösung wird auf 2 1 Eiswasser gegeben und mit 20 % iger aqu. Salzsäure auf pH 2 gestellt. Man extrahiert 3 mal mit je 200 ml Diethylether. Die vereinigten organischen Phasen werden 2 mal mit je 200 mi gesättigter aqu. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : a-Hexan/Essigsäureethylester = 5 : 1/+ I % Essigsäure).

Ausbeute : 12, 47 g (81 % d. Th.) eines farblosen Feststoffs Elementaranalyse : ber. : C 81, 40 H 7, 19 gef. : C 81,28 H 7, 31 b) 7-(Biphen-4-yl)-heptansäure 12 g (42, 8 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 31a werden in 200 mi 2-Propanol gelöst und 3 g Palladiumkatalysator (10 % Pd/C) zugegeben. Man hydriert 6 Stunden bei Raumtemperatur. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Ausbeute : 12, 07 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs.

Elementaranalyse : ber. : C 80, 82 H 7, 85 gef. : C 80, 68 H 7, 99

c) 1, 4, 7-Tris{1, 4, 7-tris (N-t. butyloxycarbonylmethyl)-10- [N- (4, 7-diaza-3, 6, 9-trioxo- nonan-2, 9-diyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan}-10-[N-7-(biphen-4-yl-heptanoyl]- 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 2, 63 g (9, 33 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 31b und 10, 37 g (4, 67 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 15c werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst, und bei 0°C werden 3, 71 g (15 mmol) 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin zugegeben.

Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Methylenchlorid/Methanol = 25 : 1) Ausbeute : 10, 79 g (93 % d. Th.) eines farblosen, zähen Öls Analyse : ber. : C 60, 90 H 8, 68 N 12, 40 gef. : C 60, 57 H 8, 89 N 12, 18 d) 1, 4, 7-Tris { 1, 4, 7-tris (N-carboxylatomethyl)-10- [N- (4, 7-diaza-3, 6, 9-trioxo-nonan- 2, 9-diyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan, Gd-Komplex}-10- [N-7- (biphen-4-yl- heptanoyl]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 10, 44 g (4, 2 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 31c werden in 200 ml Trifluoressigsäure gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und mit 5 % iger aqu.

Natronlauge auf pH 3, 3 eingestellt. Anschließend gibt man 2, 28 g (6, 3 mmol) Gadoliniumoxid zu und rührt 3 Stunden bei 90°C. Man läßt auf Raumtemperatur kommen, stellt mit 5 % iger aqu. Natronlauge auf pH 7, 0 und dialysiert die Lösung in einer Ultrafiltrationszelle (AmiconX YM-1), 6 Durchläufe. Der Inhalt der Ultra- filtrationszelle wird gefriergetrocknet.

Ausbeute : 9, 95 g (97 % d. Th.) eines farblosen, amorphen Feststoffs Wassergehalt : 8, 4 % Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) : ber. : C 44, 25 H 5, 49 N 12, 61 Gd 19, 31 gef. : C 44, 08 H 5, 68 N 12, 43 Gd 19, 12

Beispiel 32 a) 7-(2,3,4-Trihydronaphtalin-1-yl)-hept-6-en-säure Zu 13, 54 g (120, 7 mmol) Kalium-t.-butylat gelöst in 35 ml Dimethylsulfoxid/35 ml Tetra- hydrofuran, tropft man bei 0°C eine Lösung bestehend aus 8, 03 g (54, 9 mmol) a-Tetralon und 25, 10 g (54, 9 mmol) 6-(Triphenylphosphonium)-hexansäurebromid, gelöst in 150 ml Dimethylsulfoxid/150 ml Tetrahydrofuran. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Die Lösung wird auf 2 1 Eiswasser gegeben und mit 20 % iger aqu.

Salzsäure auf pH 2 gestellt. Man extrahiert 3 mal mit je 200 ml Diethylether. Die vereinigten organischen Phasen werden 2 mal mit je 200 ml gesättigter aqu.

Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Hexan/Essigsäureethylester = 5 : 1/+ I % Essigsäure).

Ausbeute : 10, 33 g (77 % d. Th.) eines farblosen Feststoffs Elementaranalyse : ber. : C 78, 65 H 8, 25 gef. : C 78, 49 H 8, 37 b) 7-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-1-yl)-heptansäure 10 g (40, 93 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 32a werden in 200 ml 2-Propanol gelöst und 3 g Palladiumkatalysator (10 % Pd/C) zugegeben. Man hydriert 6 Stunden bei Raumtemperatur. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Ausbeute : 10, 08 g (quantitativ) eines farblosen, zähen Öls Elementaranalyse : ber. : C 78, 01 H 9, 00 gef. : C 77, 88 H 9, 19

c) 1, 4, 7-Tris {1, 4, 7-tris (N-t. butyloxycarbonylmethyl)-10-[N-(4,7-diaza-3, 6, 9-trioxo- nonan-2, 9-diyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan}-10-<N-[7-(1,2,3, 4- tetrahydronaphthalin-1-yl)-heptanoyl] >-1, 4, 7, 1 0-tetraazacyclododecan 2, 29 g (9, 33 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 32b und 10, 37 g (4, 67 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 15c werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst, und bei 0°C werden 3, 71 g (15 mmol) 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin zugegeben.

Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Methylenchlorid/Methanol = 25 : 1) Ausbeute : 10, 75 g (94 % d. Th.) eines farblosen, zähen Ols Analyse : ber. : C 60, 32 H 8, 81 N 12, 58 gef. : C 60, 17 H 8, 95 N 12, 39 d) 1, 4, 7-Tris {l, 4, 7-tris (N-carboxylatomethyl)-10-[N-(4,7-diaza-3, 6, 9-trioxo-nonan- 2, 9-diyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan, Gd-Komplex}-10-<N-[7-(1,2,3, 4- tetrahydronaphthalin-1-yl)-heptanoly]>-1,4,7,10-tetraazac yclododecan 10, 29 g (4, 2 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 32c werden in 200 ml Trifluoressigsäure getost und 12 Stunden bei Raumtemperatur geruhrt. Man dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und mit 5 % iger aqu.

Natronlauge auf pH 3, 3 eingestellt. Anschließend gibt man 2, 28 g (6, 3 mmol) Gadoliniumoxid zu und rührt 3 Stunden bei 90°C. Man låßt auf Raumtemperatur kommen, stellt mit 5 % iger aqu. Natronlauge auf pH 7, 0 und dialysiert die Lösung in einer Ultrafiltrationszelle (Amicon YM-1), 6 Durchlaufe. Der Inhalt der Ultrafiltrationszelle wird gefriergetrocknet.

Ausbeute : 9, 81 g (97 % d. Th.) eines farblosen, amorphen Feststoffs Wassergehalt : 10, 4 % Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) : ber. : C 43, 42 H 5, 57 N 12, 80 Gd 19, 60 gef. : C 43, 26 H 5, 73 N 12, 61 Gd 19, 42

Beispiel 33 a) 3-(4, 4-Diphenylcyclohexyl)-3-oxapropionsäure-t. butylester Zu einer Mischung aus 5, 44 g (21, 55 mmol) 4, 4-Diphenyl-cyclohexanol und 0, 73 g (2, 15 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 100 ml 60 % iger Kalilauge/50 ml Toluol tropft man unter starkem Rühren bei 0°C 10, 51 g (53, 9 mmol) Bromessigsäure- tert. butylester zu. Man rührt l Stunde bei 0°C. Es werden 200 ml Toluol zugegeben, die wässrige Phase abgetrennt und 2 mal mit je 50 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organische Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Hexan/Dichlormethan/Aceton = 20 : 10 : 1).

Ausbeute : 6, 16 g (78 % d. Th.) eines farblosen, viskosen Öls Elementaranalyse : ber. : C 78, 65 H 8, 25 gef. : C 78, 48 H 8, 41 b) 3-(4, 4-Diphenylcyclohexyl)-3-oxapropionsäure 6 g (16, 37 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 33a werden in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. (Laufmittel : Hexan/Diethylether = 5 : 1 / + 2 % Essigsäure) Ausbeute : 4, 7 g (93 % d. Th.) eines farblosen Feststoffs Elementaranalyse : ber. : C 77, 39 H 7, 14 gef. : C 77, 18 H 7, 38

c) 1, 4, 7-Tris {1, 4, 7-tris (N-t. butyloxycarbonyimethyl)-10- [N- (4, 7-diaza-3, 6, 9-trioxo- nonan-2,9-diyl)]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan}-10-<N-[3- (4,4- diphenylcyclohexyl)-3-oxapropionyl]>-1,4,7,10-tetraazacyc lododecan 2, 90 g (9, 33 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 33b und 10, 37 g (4, 67 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 15c werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst, und bei 0°C werden 3, 71 g (15 mmol) 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin zugegeben.

Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Methylenchlorid/Methanol = 25 : 1) Ausbeute : 10, 84 g (93 % d. Th.) eines farblosen, zähen Ols Analyse : ber. : C 61, 08 H 8, 64 N 12, 34 gef. : C 60, 91 H 8, 85 N 12, 21 d) 1, 4, 7-Tris {1, 4, 7-tris (N-carboxylatomethyl)-10- [N- (4, 7-diaza-3, 6, 9-trioxo-nonan- 2, 9-diyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan, Gd-Komplex}-10-<N-[3-(4,4- diphenylcyclohexyl)-3-oxapropionyl]>-1,4,7,10-tetraazacyc lododecan 10, 49 g (4, 2 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 33c werden in 200 ml Trifluoressigsäure gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 mi Wasser gelost und mit 5 % iger aqu.

Natronlauge auf pH 3, 3 eingestellt. Anschließend gibt man 2, 28 g (6, 3 mmol) Gadoliniumoxid zu und rührt 3 Stunden bei 90°C. Man IdBt auf Raumtemperatur kommen, stellt mit 5 % iger aqu. Natronlauge auf pH 7, 0 und dialysiert die Lösung in einer Ultrafiltrationszelle (Amicon@ YM-1), 6 Durchlaufe. Der Inhalt der Ultra- filtrationszelle wird gefriergetrocknet.

Ausbeute : 9, 86 g (95 % d. Th.) eines farblosen, amorphen Feststoffs Wassergehalt : 10, 1 % Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) : ber. : C 44, 23 H 5, 43 N 12,47 Gd 19, 09 gef. : C 44, 08 H 5, 65 N12, 28 Gd 18, 91

Beispiel 34<BR> <BR> a) 3-(4-Nonanyiphenyl)-3-oxapropionsäure-t. butylester Zu einer Mischung aus 4, 75 g (21, 55 mmol) 4- (Nonanyl)-phenol und 0, 73 g (2, 15 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 100 ml 60 % iger Kalilauge/50 ml Toluol tropft man unter starkem Rühren bei 0°C 10, 51 g (53, 9 mmol) Bromessigsäure-tert. butylester zu. Man rührt 1 Stunde bei 0°C. Es werden 200 ml Toluol zugegeben, die wässrige Phase abgetrennt und 2 mal mit je 50 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organische Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Hexan/Dichlormethan/Aceton = 20 : 10 : 1).

Ausbeute : 6, 7 g (93 % d. Th.) eines farblosen, viskosen Ols Elementaranalyse : ber. : C 75, 41 H 10, 24 gef. : C 75, 28 H 10, 39 b) 3-(4-Nonanylphenyl)-3-oxapropionsäure 6, 6 g (19, 73 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 34a werden in 100 mlo Trifluoressigsaure gelost und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. (Laufmittel : Hexan/Diethylether = 5 : 1/+ 2 % Essigsäure) Ausbeute : 5, 16 g (94 % d. Th.) eines farblosen Feststoffs Elementaranalyse : ber. : C 73, 35 H 10, 24 gef. : C 73, 21 H 10, 41

c) 1, 4, 7-Tris{1, 4, 7-tris (N-t. butyloxycarbonylmethyl)-10- [N- (4, 7-diaza-3, 6, 9-trioxo- nonan-2, 9-diyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan}-10-<N- [3- (4-Nonanylphenyl)-3- oxapropionyl] >-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 2, 59 g (9, 33 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 34b und 10, 37 g (4, 67 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 8a werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst, und bei 0°C werden 3, 71 g (15 mmol) 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin zugegeben.

Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel : Methylenchlorid/2-Propanol = 25 : 1) Ausbeute : 10,34 g (93 % d. Th.) eines farblosen, zähen Ols Elementaranalyse: ber. : C 61, 42 H 9, 15 N 8, 28 gef. : C 61, 27 H 9, 30 N 8, 05 d) 1, 4, 7-Tris{1, 4, 7-tris (N-carboxylatomethyl)-10- [N- (4, 7-diaza-3, 6, 9-trioxo-nonan- 2, 9-diyl)]-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan, Gd-Komplex}-10-<N- [3- (4- Nonanylphenyl)-3-oxapropionyl] >-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan 10 g (4, 2 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 34c werden in 200 mi Trifluoressigsäure gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und mit 5 % iger aqu.

Natronlauge auf pH 3, 3 eingestellt. Anschließend gibt man 2, 28 g (6, 3 mmol) Gadoliniumoxid zu und rührt 3 Stunden bei 90°C. Man läßt auf Raumtemperatur kommen, stellt mit 5 %piger aqu. Natronlauge auf pH 7, 0 und dialysiert die Lösung in einer Ultrafiltrationszelle (Amicont) YM-1), 6 Durchläufe. Der Inhalt der Ultra- filtrationszelle wird gefriergetrocknet.

Ausbeute : 9, 93 g (97 % d. Th.) eines farblosen, amorphen Feststoffs Wassergehalt : 11, 0 % Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) : ber. : C 43, 34 H 5, 66 N 12, 63 Gd 19, 34 gef. : C 43, 18 H 5, 81 N 12, 47 Gd 19, 15

Beispiel 35 : MRI Experimente an Tieren mit induzierten Niereninfarkten Das Enhancement im MRI Experiment wurde nach einmaliger intravenöser Applikation der Substanz aus Beispiel Id an Tieren mit experimentell erzeugten Nieren-Nekrosen bzw.-Infarkten untersucht.

Die Induktion der Niereninfarkte erfolgte an narkotisierten (Rompun0/Ketavet, i. p.) Ratten (Han. Wistar, Schering SPF, ca. 200 g Körpergewicht) durch Okklusion eines (caudalen) Astes der linken Nierenarterie. Die Kontrastmittelapplikation (Dosis : 100 µmol Gd / kg Köpergewicht) erfolgte ca. 24 h nach der Infarktinduktion. Die Tiere wurden vor und bis 24 h nach Kontrastmittelapplikation MR-tomographisch (SISCO SIS 85, 2 Tesla ; SE-Sequenz, TR : 400 ms, TE : 15 ms, nt=4, ni=128, FOV : 12-7 cm, SD # 3 mm, je l Schicht axial bzw. coronar) untersucht.

Nach Abschluß der MRI-Experimente wurden die narkotisierten Tiere durch Entbluten (via V. cava) getötet und beide Nieren präpariert. Zur Verifizierung des Infarktes (Gröl3e und Lage) wurde die linke (infarzierte) Niere entnommen, in Scheiben geschnitten und anschließend eine NBT ("Vital-") Färbung durchgefiihrt.

Direkt nach der Substanzapplikation stellte sich der nicht-perfundierte Anteil der Niere jeweils als hypointenses Areal dar (s. Fig. 1, Teil a). Ab ca. 15-30 min p. i. stieg allerdings die Signalintensität im nicht-perfundierten Areal etwas an bzw. die Größe des abgegrenzten (signalarmen) Areals nahm ab (langsame Diffusion in die Nekrose).

In der späten Phase (24 h p. i.) war bei allen untersuchten Tieren ein deutliches Enhancement im nekrotischen Areal der Niere festzustellen (s. Fig. 1, Teil b). Die Abgrenzung des nekrotischen Areals im MRI-Experiment korreliert sehr gut mit den Ergebnissen der histologischen"Vital"-Färbung.

Beispiel 36 : MRI Experimente an Tieren mit ethanol-induzierter Nekrose Das Enhancement nach einmaliger Applikation der Substanz aus Beispiel Id wurde im MRI Experiment an Tieren mit experimentell erzeugten Leber-Nekrosen untersucht.

Die Induktion der Nekrose erfolgte an Ratten (Han.. Wistar, Schering SPF, ca. 200 g Körpergewicht) durch percutane Applikation von 200 µl Ethanol (80 %) in die Leber.

Die Kontrastmittelapplikation (Dosis : 100 umol Gd/kg Körpergewicht) erfolgte ca. 24 h nach der Nekroseinduktion. Die Tiere wurden vor und bis 24 h nach Kontrastmitteiapplikation MR-tomographisch (SISCO SIS 85, 2 Tesla ; SE-Sequenz, TR : 400 ms, TE : 15 ms, nt=4, ni=128, FOV : 7*7 cm, SD = 3 mm, je 1 Schicht axial) untersucht.

Nach Abschluß der MRI-Experimente wurden die narkotisierten Tiere durch Entbluten (via V. cava) getötet, die Leber präpariert und zur Beurteilung der Lebernekrose (hinsichtlich Größe und Lage) wurde eine NBT-("Vital-") Fårbung durchgeRihrt.

Direkt nach der Substanzapplikation stellte sich der nekrotische Anteil der Leber jeweils als schlecht abzugrenzendes, schwach hypointenses Areal dar (s. Fig. 2, Teil b). In der späten Phase (24 h p. i.) war dagegen bei allen untersuchten Tieren ein deutliches Enhancement im nekrotischen Areal der Leber festzustellen (s. Fig. 2, Teil c). Die Abgrenzung des nekrotischen Areals im MRI-Experiment korreliert sehr gut mit den Ergebnissen der histologischen"Vital"-Färbung.

Beispiel 37 : MRI Experimente an Tieren mit induziertem Myocardinfarkt Das Enhancement im MRI Experiment wurde nach einmaliger intravenöser Applikation der Substanz aus Beispiel 18b an Tieren mit experimentell erzeugtem Myocardinfarkt untersucht.

Die Induktion der Herzinfarkte erfolgte an narkotisierten (Rompun#/Ketavet#, i. p.) Ratten (Han. Wistar, Schering SPF, ca. 200 g Körpergewicht) durch Okklusion der linken Coronararterie. Die Kontrastmittelapplikation (Dosis : 200 pmol Gd/kg Körpergewicht) erfolgte ca. 24 h nach der Infarktinduktion. Die Tiere wurden vor und bis 24 h nach Kontrastmittelapplikation MR-tomographisch (SISCO SIS 85, 2 Tesla ; SE- Sequenz, TR : 400 ms, TE : 15 ms, nt=4, ni=128, FOV : 12*7 cm, SD # 3 mm, je I Schicht axial bzw. coronar) untersucht.

Nach Abschlul3 der MRI-Experimente wurden die narkotisierten Tiere durch Entbluten (via V. cava) getötet und das Herz präpariert. Zur Verifizierung des Infarktes (Größe und Lage) wurde das Herz entnommen, in Scheiben geschnitten und anschließend eine NBT ("Vital-") Färbung durchgeführt.

Direkt nach der Substanzapplikation stellte sich der nicht-perfundierte Anteil des Myocards jeweils als hypointenses Areal dar (s. Fig. 3, Teil a). Ab ca. 30 min p. i. stieg allerdings die Signalintensität im nicht-perfundierten Areal etwas an bzw. die Größe des abgegrenzten (signalarmen) Areals nahm ab (langsame Diffusion in die Nekrose). In der späten Phase (24 h p. i.) war ein deutliches Enhancement im nekrotischen Areal des Myocards festzustellen (s. Fig. 3, Teil b). Die Abgrenzung des Myocards festzustellen (s. Fig. 3, Teil b). Die Abgrenzung des nekrotischen Areals im MRI-Experiment korreliert sehr gut mit den Ergebnissen der histologischen"Vital"- Färbung.