Metamizol, N-Methyl-N- (2, 3-dimethyl-5-oxo-l-phenyl-3-pyrazolin-4-yl) aminomethan- sulfonsäure, stellt ein antipyretisch wirkendes Analgetikum dar. Die analgetische Wirkung erfolgt durch eine Dämpfung der zentralen Schmerzperzeption infolge einer Aktivierung von Neuronen im schmerzhemmenden System. Die Senkung der erhöhten Körpertemperatur wird durch den Angriff am hypothalamischen Wärmeregulationszentrum vermittelt, in dessen Folge eine vermehrte Wärmeabgabe über die Peripherie auftritt.

Nach oraler Zufuhr geht der Resorption von Metamizol eine Hydrolyse zu 4-Methylaminoantipyrin in der Leber voraus. 4-Methylaminoantipyrin und das daraus entstehende 4-Aminoantipyrin sind die pharmakologisch aktiven Metaboliten des Metamizol, während die weiteren Metaboliten 4-Acetylaminoantipyrin (Hauptmetabolit im Urin) und 4- Formylaminoantipyrin als pharmakologisch sehr viel schwächer wirksam oder inaktiv gelten.

Die bisher auf dem Markt befindlichen Darreichungsformen sind ausschließlich schnell freisetzend. Sie werden zur Behandlung von starken akuten und chronischen Schmerzen sowie Fieberzuständen verwendet.

Obwohl die Therapie mit schnell freisetzenden Wirkstoffen durch häufige und dabei regelmäßige Einnahme des Wirkstoffes versucht, einen andauernden therapeutisch wirksamen Blutplasmaspiegel des Wirkstoffes zu erhalten, treten doch aufgrund der sofortigen Absorption, der systemischen Ausscheidung und der hepatischen Metabolisierung des Wirkstoffes große Schwankungen des Blutplasmaspiegels auf. Dadurch kann die Effektivität des Wirkstoffes stark beeinträchtigt werden. Nach der oralen Einnahme einer schnell freisetzenden pharmazeutischen Zusammensetzung wird für kurze Zeit ein sehr hoher Blutplasmaspiegel des Wirkstoffes erreicht. Schon bald nach der Einnahme sinkt der Blutplasmaspiegel ab und eine ausreichende therapeutische Wirkung kann nicht mehr gewährleistet werden. Da Metamizol, wie oben erwähnt, nicht nur zur Behandlung von akuten sondern häufig auch von chronischen Schmerzen eingesetzt wird, kann bei der Einnahme der bisher bekannten schnell freisetzenden pharmazeutischen Zusammensetzungen keine optimale und gleichbleibende Wirkung über einen längeren Zeitraum garantiert werden.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es nun, eine Metamizol und/oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, welche über einen Zeitraum von mindestens 8 Stunden einen therapeutisch wirksamen, gleichbleibenden Blutplasmaspiegel gewährleistet.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine Metamizol und/oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung gelöst, die eine feste Konsistenz aufweist, oral zu verabreichen ist, den Wirkstoff matrixkontrolliert freisetzt und über einen Zeitraum von mindestens 8 bis 12 Stunden, gegebenenfalls bis zu 24 Stunden einen therapeutisch wirksamen Blutplasmaspiegel gewährleistet. Durch die Vermeidung der Schwankungen des Blutplasmaspiegels bezüglich des Wirkstoffes, kann eine optimale Wirksamkeit gegen die Schmerzen bei minimalen Nebenwirkungen erreicht werden. Zudem wird die Patientencompliance durch die verringerte Einnahmehäufigkeit verbessert. Da Metamizol sehr gut wasserlöslich ist, war nicht zu erwarten, daß eine matrixkontrollierte Retardformulierung eine zufriedenstellende, verzögerte Freisetzung garantieren würde.

Als pharmazeutisch unbedenkliche Salze von Metamizol kommen vor allem Alkalisalze, wie z. B. das Kalium-, Natrium-und Lithiumsalz, insbesondere das Metamizol-Natrium- Monohydrat, sowie das Ammoniumsalz in Frage.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält pro Dosierungseinheit eine analgetisch wirksame Menge an Metamizol und/oder dessen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen von 500-2500 mg.

Bevorzugt wird eine Menge von Metamizol-Natrium-Monohydrat pro Dosierungseinheit von 500-2000 mg, insbesondere 500 mg, 1000 mg und 1500 mg Metamizol-Natrium-Monohydrat pro Dosierungseinheit.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in Form von Granulaten, Pellets, Spheroiden vorliegen. Diese können entweder in Kapseln oder Sachets abgefüllt oder zu Tabletten oder Tabs verpreßt werden. Auch kann gegebenenfalls der Wirkstoff und mögliche Hilfsstoffe direkt tablettiert werden.

Die Tabs oder Sachets werden vor der Einnahme in Wasser dispergiert, daß heißt nach der Zugabe des Tabs oder des Sachets zu Wasser liegen die retardierten Teilchen fein dispers im Wasser verteilt vor und können vom Patienten getrunken werden, wobei die retardierende Wirkung erhalten bleibt und die Einnahme für den Patienten erleichtert wird, da keine Schluckbeschwerden auftreten.

Der in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendete Wirkstoff Metamizol und/oder dessen pharmazeutisch unbedenklichen Salze können in eine Matrix eingebettet sein. Diese Matrix gewährleistet die kontrollierte Freisetzung von Metamizol und/oder dessen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen über einen Zeitraum von mindestens 8 bis 12 Stunden und gegebenenfalls bis zu 24 Stunden (matrixkontrolliert).

Geeignete matrixbildende Materialien : Hydrophile oder hydrophobe Polymere, wie z. B. Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Poly (vinylalkohole), Alginate, Polydextrose, Carboxymethylen, hydrierte Hydroxyalkylcellulose, Hydroxypropylmethylcelluloseether, Polyvinylchlorid,

Ethylcellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetate, Celluloseacetatphthalate, Ethylenvinylalkohol, Alginsäure und/oder deren Derivate, Acrylsäure-und/oder Methacrylsäure-Copolymere, Methylmethacrylat-Copolymere, Ethoxyethylmethacrylat-Copolymere, Cyanoethylmethacrylate, Aminoalkylmethacrylat- Copolymere, Poly (acrylsäure), Poly (methacrylsäure), Methacrylsäurealkylamid-Copolymere, Poly (methylmethacrylate), Poly (methacrylsäureanhydride), Methylmethacrylate, Polymethacrylate, Poly (methylmethacrylat)-Copolymer, Polyacrylamide, Aminoalkylmethacrylat-Copolymere und/oder Glycidylmethacrylat-Copolymere. Bevorzugt werden in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und/oder Alginsäure und/oder deren Salze und/oder Derivate als Matrixbildner verwendet.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält 1-90 % (Gewichtsprozent) von einem oder mehreren der hydrophilen oder hydrophoben Polymeren als Matrix.

Die bevorzugte erfindungsgemäße Matrixform kann den Wirkstoff Metamizol und/oder dessen pharmazeutisch unbedenklichen Salze in eine gelbildende Matrix aus z. B.

Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Alginat und/oder Polyacrylsäure, insbesondere Methylcellulose, eingebettet enthalten. Das Polymer hydratisiert und bildet eine gelartige Schicht, welche langsam erodiert und so den Wirkstoff kontrolliert freisetzt. Gemäß dem Stand der Technik wird bei einer gelbildenden Matrix 30-35 Gew. % an Retardierungsmittel bezogen auf die verzögert freisetzende Komponete der Gesamtformulierung verwendet, wenn ein gut wasserlöslicher Wirkstoff als aktiver Bestandteil verzögert freigesetzt werden soll. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung beinhaltet dagegen 5-25 Gew. %, insbesondere 10-25 Gew. % an Retardierungsmittel bezogen auf die verzögert freisetzende Komponete der Gesamtformulierung, wobei eine ausreichende verzögerte Freisetzung gewährleistet wird.

Eine weitere erfindungsgemäße Matrixform kann neben dem Wirkstoff Metamizol und/oder dessen pharmazeutisch unbedenklichen Salze bekannte, wasserlösliche Hilfsstoffe, welche, genauso wie der Wirkstoff, in ein Gerüst, gebildet aus wasserunlöslichen, unverdaulichen Hilfsstoffen, eingebettet sind, enthalten. Durch Herauslösen der löslichen Bestandteile entstehen Poren, durch die der Wirkstoff nach außen diffundiert. Als gerüstbildende Substanzen können Polymere wie Polyvinylchlorid, Polyethylen, Polyamid, Silicone, Ethylcellulose und Methacryl-Acrylat-Copolymere eingesetzt werden. Das Wirkstoff-

Hilfsstoff-Gemisch wird entweder direkt oder nach dem Feuchtgranulieren mit organischen Lösungsmitteln bzw. Bindemittellösungen zu Tabletten oder Tabs verpreßt oder in Pelletform in Kapseln oder Sachets gefüllt.

Andere pharmazeutisch geeignete Hilfsstoffe, welche nach dem Stand der Technik üblich sind, wie z. B. Verdünnungsmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Granulierungshilfsmittel, Farbstoffe, Aromastoffe, Detergenzien, Puffer, Antihaftmittel und Gleitmittel können zudem in der kontrolliert freisetzenden Matrix enthalten sein.

Die in eine kontrolliert freisetzende Matrix eingebettete erfindungsgemäße Zusammensetzung kann noch mit einem bekannten, pharmazeutisch geeigneten, nicht kontrolliert freisetzenden Überzugsmittel filmbeschichtet werden, wobei ein wässriger Filmüberzug bevorzugt wird.

Die Freisetzungsrate der erfindungsgemäßen verzögert freisetzenden Zusammensetzung in vitro beträgt 5-50 % (Gewichtsprozent) Metamizol und/oder der entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Salze nach einer Stunde, 10-75 % (Gewichtsprozent) Metamizol und/oder der entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Salze nach zwei Stunden, 20-95 % (Gewichtsprozent) Metamizol und/oder der entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Salze nach vier Stunden, 40-100 % (Gewichtsprozent) Metamizol und/oder der entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Salze nach acht Stunden, mehr als 50% (Gewichtsprozent) Metamizol und/oder der entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Salze nach zwölf Stunden, mehr als 70 % (Gewichtsprozent) Metamizol und/oder der entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Salze nach achtzehn Stunden und mehr als 80 % (Gewichtsprozent) Metamizol und/oder der entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Salze nach vierundzwanzig Stunden. Figur 1 zeigt die Freisetzung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in Wasser über einen Zeitraum von 500 Minuten.

Des weiteren wird bei der erfindungsgemäßen verzögert freisetzenden Zusammensetzung nach acht Stunden mindestens 70-95 % (Gewichtsprozent) Metamizol und/oder der entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Salze, nach zehn Stunden mindestens 77-97 % (Gewichtsprozent) Metamizol und/oder der entsprechenden pharmazeutisch

unbedenklichen Salze und nach zwölf Stunden mindestens 80-100 % Metamizol und/oder der entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Salze in vivo absorbiert.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung kann aus einer Initialdosis (ID) und einer verzögert freisetzenden Komponente bestehen. Die Initialdosis beinhaltet Metamizol und/ oder dessen pharmazeutisch unbedenklichen Salze als Pulver, Granulat und/oder Pellets, jeweils neben fakultativen Hilfsstoffen. Das in der Initialdosis beinhaltete Metamizol und/ oder dessen pharmazeutisch unbedenklichen Salze wird sofort nach der Einnahme freigesetzt.

Der therapeutisch wirksame Blutplasmaspiegel wird mittels dieser Initialdosis sehr schnell erreicht, so dal3 kurz nach der Einnahme eine therapeutische Wirkung zu verzeichnen ist. Die verzögert freisetzende Komponente enthält Metamizol und/oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze als Granulat und/oder Pellets, jeweils neben fakultativen Hilfsstoffen.

Diese verzögert freisetzende Komponente ist für die Aufrechterhaltung des therapeutisch wirksamen Blutplasmaspiegels über mehrere Stunden verantwortlich. Dem Patienten kann somit über mehrere Stunden ein gleichmäßig hoher Blutplasmaspiegel garantiert werden. Das Granulat oder die Pellets können retardierende Hilfsstoffe enthalten, welche eine kontrolliert freisetzende Matrix bilden. Als geeignete Stoffe, welche eine kontrolliert freisetzende Matrix bilden, können die oben erwähnten Matrixbildner verwendet werden. Die oben erwähnten Angaben bezüglich der Menge an Retardierungsmittel und Wirkstoffgehalt gelten ebenso für die ID-Formulierung.

Bei der Initialdosis kann der Gehalt an Metamizol und/oder dessen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen 5-50 Gew.-% des Gesamtwirkstoff-Gehaltes betragen.

Das Verhältnis von Wirkstoffgehalt in der Initialdosis zu Wirkstoffgehalt in der verzögert freisetzender Komponente kann 1 : 1 bis 1 : 5 betragen. Bevorzugt wird ein Verhältnis von 1 : 1, 1 : 2,1 : 3 oder 1 : 4.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in Form von Sachets vorliegen, wobei das Sachet die Initialdosis und die retardierende Komponete, wie oben beschrieben, beinhalten.

Die Initialdosis kann als Pulver, Granulat und/oder Pellets vorliegen. Die retardierende Komponente kann als Granulat und/oder Pellets vorliegen. Der Sachetinhalt wird vor der Einnahme in Wasser gelöst, so daß die Initialdosis in Lösung vorliegt und die retardierten Partikel fein dispers verteilt in der Lösung vorliegen.

Die erfindungsgemäße Zubereitung kann in Form von Tabs vorliegen, wobei die Initaldosis mit der retardierenden Komponente verpreßt wird. Die Initialdosis kann in Form von Pulver, Granulat und/oder Pellets verpreßt werden. Die retardierende Komponente kann in Form von Granulat und/oder Pellets verpreßt werden. Die Tabs werden vor der Einnahme in Wasser gelöst, so daß die Initialdosis in Lösung vorliegt und die retardierten Partikel fein dispers verteilt in der Lösung vorliegen.

Die erfindungsgemäße Zubereitung kann in Form einer Zweischichttablette vorliegen. Die erste Schicht stellt die Initialdosis dar, welche aus Pulver und gegebenenfalls Hilfsstoffen, dem oben beschriebenen Granulat und/oder Pellets gepreßt wird. Die zweite Schicht beinhaltet die oben beschriebene verzögert freisetzende Komponente, welche aus dem entsprechenden Granulat und/oder Pellets gepreßt wird.

Die Freisetzungsrate der erfindungsgemäßen verzögert freisetzenden Zusammensetzung mit Initialdosis (ID-Formulierung) in vitro beträgt 15-30 % (Gewichtsprozent) Metamizol und/ oder der entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Salze nach 30 Minuten, 30-60 % (Gewichtsprozent) Metamizol und/oder der entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Salze nach drei Stunden und mehr als 70% (Gewichtsprozent) Metamizol und/oder der entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Salze nach acht Stunden.

Zur Herstellung der oben genannten Dosierungsformen können die nach dem Stand der Technik bekannten pharmazeutischen Hilfsstoffe, wie Tablettenbinder, Füllstoffe, Konservierungsmittel, Tablettensprengmittel, Fließregulierungsmittel, Weichmacher, Netzmittel, Dispergiermittel, Emulgator, Retardierungsmittel und/oder Antioxidantien, und/ oder sonstige bekannte Träger-und Verdünnungsmittel verwendet werden.

Die Erfindung wird durch nachstehende Beispiele näher erläutert ohne aber den Erfindungsumfang damit einzuschränken.

Beispiel 1 : Inhaltsstoffe Gewicht in mg/Tablette Metamizol-Natrium l H2O 500 Methylcellulose 200 Lactose 100 Polyvinylpyrrolidon 50 mikrokristallineCellulose 130 Magnesiumstearat 20 Aerosil 4 Metamizol-Natrium 1 H20, Methylcellulose und Lactose werden gemischt und über ein Sieb gegeben. Anschließend wird diese Mischung mit einer Lösung aus PVP und Wasser befeuchtet. Dann wird im Wirbelschichtgranulator granuliert. Das Granulat wird mit mikrokristallinen Cellulose, Magnesiumstearat und Aerosil gemischt und zu Tabletten verpreßt.

Beispiel 2 : Inhaltsstoffe Gewicht in mgl'Tablette Metamizol-Natrium 1 H20 500 Methylcellulose 200 Lactose 200 Polyvinylpyrrolidon 50 mikrokristalline Cellulose 130 Magnesiumstearat 20 Aerosil 4 Metamizol-Natrium 1 H2O, Methylcellulose und Lactose werden gemischt und über ein Sieb gegeben. Anschließend wird diese Mischung mit einer Lösung aus PVP und Wasser befeuchtet. Dann wird im Wirbelschichtgranulator granuliert. Das Granulat wird mit mikrokristallinen Cellulose, Magnesiumstearat und Aerosil gemischt und zu Tabletten verpreßt.

Beispiel 3 : Inhaltsstoffe Gewicht in rnglSachet Metamizol-Natrium 1 H20 1500 Methylcellulose 200 Lactose 200 Polyvinylpyrrolidon 50 Magnesiumstearat 20 Aerosil 4 Metamizol-Natrium 1 H2O, Methylcellulose und Lactose werden gemischt und über ein Sieb gegeben. Anschließend wird diese Mischung mit einer Lösung aus PVP und Wasser befeuchtet. Dann wird im Wirbelschichtgranulator granuliert. Das Granulat wird mit Magnesiumstearat und Aerosil gemischt und in Sachets abgefüllt.

Beispiel 4 : Die folgenden Stoffe werden zur Herstellung von 1000 Tabletten [1350mg Gesamtgewicht, 500mg Metamizol-Natrium 1 H20] verwendet. Inhaltsstoffe Prazent Gewiclt'). Metamizol-Natrium 1 H2O 37 500 Mannitol 11, 1 150 Lactose wasserfrei 12, 9 175 Hydroxyethylcellulose(Natrosol 250 HX) 10, 0 133 Hydroxypropylcellulose (Klucel HF) 9 125 Cetostearylalkohol 20 267 Metamizol-Natrium 1 H20, Mannitol, Lactose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylcellulose (15g als Bindemittel) werden trocken gemischt. Die Mischung wird anschließend mit Wasser angefeuchtet, bis eine feuchte Granuliermasse erhalten wird. Die angefeuchtete Mischung wird dann in einem Fluid Bed Dryer (FBD) bei 60 °C leicht angetrocknet, granuliert und durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 12 gesiebt. Das Granulat wird anschließend vollständig in einem FBD bei 60 °C getrocknet, regranuliert und durch ein 1,25 mm Sieb (Maschengröße 16) gesiebt. Zu dem warmen Metamizol-Natrium 1 H2O granulat wird geschmolzener Cetylstearylalkohol hinzugefügt und durchgemischt. Die Mischung wird im Luftstrom abgekühlt, regranuliert und durch ein 1,25 mm Sieb gesiebt.

Die restliche Hydroxypropylcellulose (10 g) wird zu der Mischung hinzugefügt und mit dem Granulat gemischt, bis das Granulat einen ausreichend dicken Überzug aus Hydroxypropylcellulose aufweist. Anschließend wird das Granulat zu Tabletten verpreßt. Die Tabletten können bei Bedarf noch mit Standardbeschichtungen überzogen werden.

Beispiel 5 : Inhaltsstoffe :. Gewicht in Grarnm' Metamizol-Natrium 1 Ho 1000 Carboxymethylcellulose 400 Dioctylnatriumsulphosuccinat 22 (Ultrawet 40DS) Talk 7 Magnesiumstearat 4 Lactose 80 Dioctylnatriumsulphosuccinat wird in Isopropanol gelöst. Carboxymethylcellulose wird mit dieser Lösung gemischt bis die Mischung homogen ist. Die Mischung wird dann granuliert und durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 16 gesiebt. Das Granulat wird im Luftstrom getrocknet bis das gesamte Isopropanol verdampft ist. Metamizol-Natrium 1 H20 und Lactose werden hinzugefügt und gemischt. Anschließend wird Magnesiumstearat und Talk beigemengt und solange gemischt, bis eine homogene Mischung vorliegt. Im Anschluß wird die Mischung regranuliert und durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 16 gesiebt. Das erhaltene Granulat wird zu Tabletten verpreßt bzw. in Sachets abgefüllt. Die Menge pro Tablette oder Sachet an Metamizol-Natrium 1 H20 beträgt 1000mg. Es werden 1000 Stück mit je einem Gesamtgewicht von 1513mg hergestellt.

Beispiel 6 : I stoffey Gi ep iM, osiseiicit Metamizol-Natrium 1 H20 800 Polyvinylpyrrolidon 27 Eudragit RS 160 Aceton/Isopropanol q. s. Cetostearylalkohol 350 Magnesiumstearat 10 Talk 20 Metamizol-Natrium 1 H20 und Polyvinylpyrrolidon (PVP) werden zügig in einer entsprechenden Apparatur gemischt. Eudragit wird in Aceton/Isopropanol (50 : 50) gelöst (Granulierungsfluid). Dieses Granulierungsfluid wird nun langsam während des Mischvorganges von Metamizol-Natrium 1 H2O und PVP hinzu gegeben bis eine feuchte Granulierungsmasse entsteht. Das entstandene Granulat wird anschließend getrocknet und durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 12 gesiebt. Der bei einer Temperatur von 60-70 °C geschmolzene Cetostearylalkohol wird zu dem noch warmen Granulat gegeben und gemischt. Nach dem Abkühlen wird das Granulat durch ein 1,7 mm Sieb gesiebt.

Anschließend wird der Talk und das Magnesiumstearat beigemengt und untergemischt. Das Granulat wird entweder zu Tabletten verpreßt oder in Sachets gefüllt.

Beispiel 7 : 500g Metamizol-Natrium 1 H2O wird mit 40 g Ethylcellulose und 25 g Polyvinylpyrrolidon vermischt. Danach werden 140 g Lactose und 203 g Talk hinzugefügt, mit einer ausreichenden Menge an Alkohol angefeuchtet und granuliert sowie anschließend getrocknet. Das erhaltene Granulat wird entweder zu Tabletten verpreßt oder in Kapseln gefüllt. Eine derart hergestellte Dosiseinheit enthält 500 mg Metamizol-Natrium 1 H2O.

Beispiel 8 : Zweischichttablette : Initialdosis : inhaltsstoffe Meng Stacl Metamizol-Natrium 1 Ho0 500 mg Lactose 60 mg Dicalciumphosphatdihydrat 80 mg mikrokristalline Cellulose 100 mg Natriumcarboxymethylcellulose 16 mg Magnesiumstearat 4 mg Aerosil 200 2 mg Retarddosis : InhaltsoNc -".". : SM. : w"' :- Inhaltsstoffe lVleugelSttick : Metamizol-Natrium 1 H20 500 mg Lactose D20 128,5 mg Metolose 90 SH-100000 60 mg Kollidon 25 30 mg Grünlack 25 mg Wasser 5,41 Magnesiumstearat 5 mg Aerosil 200 5 mg Herstellung des Retardgranulats : Kollidon wird in Wasser gelöst und der Grünlack darin dispergiert. Metamizol-Natrium 1 H2O, Lactose und Metolose werden in einem Wirbelschichtgranulator vorgelegt und mit der vorher hergestellten Lösung granuliert. Zu dem erhaltenen Granulat wird Magnesiumstearat und Aerosil dazugegeben und durch ein 1,0 mm Zwangssieb gegeben und im Containermischer homogenisiert.

Herstellung der Initialdosis : Die gesamten Inhaltsstoffe der Initialdosis werden durch ein 0,8 mm Zwangssieb gegeben und im Containermischer homogenisiert.

Das Retardgranulat wird mit der Initialdosis auf einer geeigneten Rundlauftablettenmaschine zu Zweischichttabletten verpreßt.

Beispiel 9 : ID-Sachet : Für das Metamizol-Natrium 1 H2O-ID-Sachet werden die folgenden zwei Komponenten vorgesehen.

Komponentel (Initialdosis ! : Metamizol-Natrium 1 H20 500,00mg Mikrokristalline Cellulose 40,00mg Komponente 2 (Retarddosis) : Metamizol-Natrium 1 H20 1000,00mg Mikrokristalline Cellulose 81,60 mg Opadry, weiß, bestehend aus Lactose H20 5,50 mg Hydroxypropylmethylcellulose 6,25 mg Titandioxid 2,45 mg Macrogol 4000 1,50 mg Eudragit S 100 150,00 mg Dibutylphthalat 5,00 mg Diese beiden Granulat-oder Pelletarten, welche aus den Komponenten 1 und 2 hergestellt wurden, werden in Sachets gefüllt. Die Wirkstoffkonzentration von Metamizol-Natrium 1 H2O pro Sachet beträgt 1500mg.

Beispiel 10 : ID-Tab : Für das Metamizol-Natrium 1 H2O-ID-Tab werden die folgenden zwei Komponenten vorgesehen.

Komponente(Initialdosis-Pulver) : Metamizol-Natrium 1 H, O 500, 00mg Komponente 2 (Retarddosis) : Metamizol-Natrium 1 H2O 1000,00mg Mikrokristalline Cellulose 130,00 mg Lactose 100,00 mg Methylcellulose 200,00 mg Polyvinylpyrrolidon 50,00 mg Magnesiumstearat 20,00 mg Das Retard-Granulat-oder die Retard-Pellets, welche aus der Komponente 2 hergestellt wurden, werden mit der Komponente 1 zu einem Tab verpreßt. Die Wirkstoffkonzentration von Metamizol-Natrium 1 H20 pro Sachet beträgt 1500mg.

Beispiel 11 : ID-Tab : Für das Metamizol-Natrium 1 H2O-ID-Tab werden die folgenden zwei Komponenten vorgesehen.

Komponentel (Initialdosis-Gamulat) : Metamizol-Natrium 1 H20 500,00 mg mikrokristalline Cellulose 50,00 mg Komponente 2 (Retarddosis : Metamizol-Natrium 1 H2O 1500,00 mg Mikrokristalline Cellulose 130,00 mg Lactose 100,00 mg Methylcellulose 200,00 mg Polyvinylpyrrolidon 50,00 mg Magnesiumstearat 20,00 mg Diese beiden Granulat-oder Pelletarten, welche aus den Komponenten 1 oder 2 hergestellt wurden, werden gemischt und zu einem Tab verpreßt. Die Wirkstoffkonzentration von Metamizol-Natrium 1 H2O pro Sachet beträgt 2000mg.

Beispiel 12 : Inhaltsstoffe Menge/Stiick Metamizol-Natrium 1 H20 500 mg L-Hydroxypropylcellulose 90 mg Metolose 90 SH-100000 142 mg mikrokristalline Cellulose 100 mg Aerosil 200 9 mg Magnesiumstearat 9 mg Dieser Tablettenkern kann noch mit einem Filmüberzug versehen werden.

Beispiel 13 : Inhaltsstoffe Gwiclit W-tg% Tabs Metamizol-Natrium 1 H20 1000 Methylcellulose 200 Lactose 200 Polyvinylpyrrolidon 50 Magnesiumstearat 20 Aerosil 4 Metamizol-Natrium 1 H2O, Methylcellulose und Lactose werden gemischt und über ein Sieb gegeben. Anschließend wird diese Mischung mit einer Lösung aus PVP und Wasser befeuchtet. Dann wird im Wirbelschichtgranulator granuliert. Das Granulat wird mit Magnesiumstearat und Aerosil gemischt und zu Tabs verpreßt.